JPH11504638A - 低溶解性の薬剤の経口投与のためのナノ粒子 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、低溶解性を有する薬剤の経口投与に適した医薬組成物に関する。これらの薬剤を、活性剤を胃腸管の特異的標的領域に放出する、ナノ粒子の製造に適したポリマー、特にEUDRAGIT LおよびSシリーズに溶解する。

Description

【発明の詳細な説明】 低溶解性の薬剤の経口投与のためのナノ粒子 本発明は、低水溶性の薬剤の経口投与のための医薬組成物およびそのような医 薬組成物の製造法に関する。 錠剤、カプセルまたは糖衣錠として製剤された医薬の経口投与は、ｉ.ｖ.また はｉ.ｍ.のような非経口投与よりもある利点を有する。ある生理学的態様は無視 できない。“痛い”注射可能製剤での処置を必要とする疾病は、他の経口投与形 で処置する疾病よりもはるかに“重い”と見なされる。経口投与の本当に重要な 利点は、ほとんどの場合医者または二次的医学関係者により投与されなければな らない非経口投与に対して、患者が自分自身で投与するのに適していることであ る。 経口投与形は、投与後分解され、次いで胃液および腸液のような胃腸管に存在 する液体の作用に付される。経口投与活性剤の大きなグループは親油性特性を有 し、従って、それらの液体ではほとんど溶けない。これは吸収に利用可能な量を 減じ、次いで、投与した活性剤の生物学的利用能を減少させる。このような生物 学的利用能の減少を補うために、高用量の投与が必要となる。しかしながら、Ｎ ＳＡＩＤ、例えば、アセチルサリチル酸またはイブプロフェン、またはビスホス フォネート、例えば、パミドロン酸ナトリウムのような多くの低水溶性を有する 活性剤の多くの活性剤の高用量は、消化性潰瘍のような副作用のため、望ましく ない。 従って、本発明が関与する問題は、下記のように定義し得る：生理学的に許容 される量で、低水溶性の活性剤の経口投与形を提供することが望ましい。この問 題を解決するために、経口投与形で投与する活性剤の溶解性を促進することが必 要である。 活性剤の、特に、胃腸管に存在する液体(ＧＩＴ)での溶解性を増加させるため に、先行技術で多くの試みがなされている。一つの試みは、いわゆる溶解性促進 剤または溶解剤、例えば、エタノールまたはプロピレングリコール、液体ポリエ チレングリコールのような親水性共溶媒、またはレシチン、脂肪酸のポリグリコ ールエステルまたは脂肪酸グリセリのポリグリコールエステルのような親油性溶 解剤の添加である。これらの溶解剤の使用は、他の問題例えば、製剤の個々の成 分の相分離による安定性の減少、または低い胃腸耐容性を生む。 上記溶解剤の添加が活性剤の溶解性の促進にまだ足りない場合、均質脂質分散 への取り込みが提案されている。このような分散において、活性剤は１μm以下 の粒子サイズを有する脂質粒子にカプセル包含されていえる。“充填”脂質粒子 は、次いで、水性担体液体と共に、コロイド状に分散するか、または好ましくは 、細かく分散する特性の水性相を形成し、これは分子分散レベルで溶質の真の均 質分散とは異なるが、それでも静脈内または経口投与形の製造に充分な均質性で ある。 多くの刊行物が、低溶解性の活性薬剤をミセル、混合ミセル、逆ミセル、一層 または多層リポソーム、ナノカプセルまたはナノ粒子に取り込むことを示してい る。 これらの方法は、著しく低い溶解性を有する活性剤の溶解性の改善に明らかな 利点がある。残念ながら、これらの利点は、また、個々の成分への相の分離によ る水性システムの低安定性、カプセル化活性剤の不十分な量、用いる方法および 条件への粒子サイズの大きな依存性、不十分な均質性および得られる生産物の不 十分な再現性および他の問題を含む、問題により低減される。 驚くべきことに、本発明により、選択された薬理学的に許容されるポリマーが 、低溶解性の活性剤を治療的有効量でカプセル化し、胃腸管の標的領域に活性剤 を放出するナノ粒子の製造に適していること判明した。 本発明は、 ａ）活性剤が水性製剤基材に分散する；および ｂ）溶解剤がナノ粒子の水性分散の形成に適している； 溶解剤が、胃液に耐性であり、腸液に可溶性である、薬学的に許容されるポリマ ーであることを特徴とする、低水溶性を有する活性剤の経口投与用医薬組成物に 関する。 本発明の医薬組成物は、経口投与形で投与する活性剤の促進された溶解性およ び生理学的利用能の提供において利点を有する。活性剤は、小腸のような、胃腸 管の選択評定領域に放出される。これらの領域での放出は、上皮の広い領域を通 る改善された吸収の観点、および、胃吸収と比較して潰瘍の危険性を減少させる 腸に存在する大量の液の観点から、望ましい。 本発明の明細書で使用する一般的用語は、好ましくは下記のように定義する： 医薬組成物なる用語は、示される疾病または状態を処置する治療法において、 宿主に経口投与形で投与すべき低水溶性の活性剤を含む混合物を意味する。 経口投与なる用語は、経口投与形として通常知られている投与形の経腸投与を 意味する。 経口投与形は、カプセルまたはサシェットのような特に決定された量の活性剤 を含む固体経口投与形だけでなく、小滴、懸濁液または乳濁液のような液体投与 形も含む。カプセルは、ゼラチン、特に硬ゼラチンで作られた乾燥充填カプセル であり、適当な場合、固体賦形剤の添加により製造し、成分ａ）およびｂ）の放 出のために、胃液の作用により時間的遅延なく溶解する。ソルビトール、ラクト ース、澱粉またはステアリン酸マグネシウムのような適当な賦形剤を混同し得る 。軟カプセルは、記載の液体投与形、特に懸濁液または乳濁液を含み得る。それ らは、添加剤として、グリセロール、レシチン、脂肪、油、パラフィン油または 液体ポリエチレングリコールを含み得る。サイズ０−４、好ましくは０−２の乾 燥充填カプセルが、投与すべき量に依存して好ましい。Ｅli Ｌilly、Ｅlanco、 Ｃapsugel、塩野義またはＳchererにより販売されている製品が適している。 サシェットは、容器、例えば、ポリエチレン、裏打ちされた紙またはアルミホ イルで作られた袋であり、成分ａ）およびｂ）および所望によりラクトースまた は澱粉のような添加剤を含む。組成物は、サシェットを開いた直後に除き、例え ば、水と混合して経口で投与する。 低水溶性の活性剤は、好ましくは、５００mg／１０００ml、特に２００mg／１ ０００ml以下の水溶性を有し、免疫抑制剤、非ステロイド系抗炎症剤(ＮＳＡＩ Ｄ)、カルシウムチャンネル阻害剤、免疫調節剤、抗生物質等のような治療グル ープから選択し得る。 低水溶性を有する特に好ましい活性剤は、以下の式： に属すＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤から選択される。 ＨＩＶ−１プロテアーゼは、最初、Ｋramer et al.(Ｓcience 231，1580-1584 ，(1986))により、ＡＩＤＳ処置の標的として示された。それ以降、幾つかのタ イプのＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤が知られてきている。ペプチド様構造の他 の活性剤と同様、このＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤(Ａ)はあるインビボ医薬モ デル(マウス)において比較的短い半減期を有し、不十分な経口生物学的利用能に 苦しんでいる。後者は、現在、非常に低い水溶性に帰す(ｐＨ７.４で８mg／１０ ００ml)。 以下の命名法は、上記式(Ａ)のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤に属す： Ｂoc−Ｐhe[Ｃ]−(ｐ−ＣＨ₃Ｏ)Ｐhe−(Ｌ)−(Ｐhe−モルホリン−４−イル)− アミドまたは５(Ｓ)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４(Ｓ)−ヒドロキシ− ２(Ｒ)−４−メトキシフェニルメチル−６−フェニル−ヘキサノイル−(Ｌ)−Ｖ al−(Ｌ)−Ｐhe−モルホリン−４−イルアミド。この化合物は、本明細書で、式 ＡのＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤または、適当な場合、活性剤と呼ぶ。この化 合物の製造は、公開欧州特許出願(ＥＰ−Ａ)第６１８２２２号(公開日１９９４ 年１０月５日)に記載されている。 “溶解した”なる用語は、ナノ粒子の製造に適した薬学的に許容可能な溶解剤 の助けを借りた、低水溶性を有する活性剤の水性相への均質分散を意味する。 ナノ粒子は、約１０から１０００nmのサイズの範囲の固体球形粒子である。水 性相に分散した場合、コロイド状特性を有する。ナノ粒子は、ナノスフェおよび ナノカプセルを含む総称的用語である。ナノスフェアは、ポリマーマトリックス タイプ構造を有し、一方ナノカプセルは内部液体コアを囲む殻形ポリマーを有す る。ナノ粒子は、低水溶性の活性剤をカプセル化する。 “カプセル化”なる用語は、低水溶性を有する活性剤がナノ粒子内に存在する ことを意味する。ナノスフェアにおいて、活性剤はその表面に吸着しているか、 または、例えば、微小結晶として、ポリマーマトリックスに挿入されているか、 その中に溶解している。ナノカプセルにおいて、活性剤は内部コアに存在する液 体に分散しているが、また表面に吸着し得る。 “水性製剤基材”なる用語は、低溶解性を有する活性剤を含むナノ粒子が均質 に分散している水性担体液体を意味する。担体液体は、シロップまたは小滴の形 で直接投与するか、またはカプセルのような小容器の助けを借手投与する、液体 経口投与形の製造に慣習的に使用される慣用添加剤を含み得る。 ナノ粒子の水性分散の製造に適した溶解剤は、例えば、胃液に耐性であり、腸 液で溶解する、薬学的に許容されるコポリマーである。このコポリマーは、活性 剤の遊離を、胃液に存在する強い酸性条件下で阻害するが、ナノ粒子からの活性 剤(標的医薬)の制御された放出を、小腸に存在するｐＨ−中性から僅かに塩基性 液で可能にする。大量の活性剤が十二指腸で放出されるが、空腸でのある放出も また可能である。 胃液に耐性であり、腸液で可溶性の適当なコポリマーは、メタクリル酸、メタ クリル酸エステル、アクリル酸、アクリル酸エステルからなる群から選択される rmanyから商品として入手可能である。 特に好ましいポリマーは、メタクリル酸およびメタクリル酸メチルの１：１か ら１：２までのコポリマーのような、胃液に耐性であり、腸液に溶解性であり、 メタクリル酸およびメタクリル酸低級アルキルエステルからなる群から選択され るモノマーから形成される、１：１から１：２までのコポリマーである。１：１ コポリマーは、EUDRAGIT Lシリーズとして販売されている。対応する１：２コポ リマーは、EUDRAGIT Sシリーズとして販売されている。 特に好ましいポリマーは、メタクリル酸およびアクリル酸エチルエステルの１ ：１コポリマーである。ポリマーは、商品名EUDRAGIT L 100-55で販売されてい る。 ナノ粒子の形成に適した他のポリマーは、ポリビニルアセテートフタレート( ＰＶＡＰ)またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート( ＨＰＭＣＡＳ)、ヒドロキシプロピルメチルセルロールフタレート(ＨＰＭＣＰ) 、セルロースアセテートフタレート(ＣＡＰ)およびセルロースアセテートトリメ リテート(ＣＡＴ)からなる群から選択される薬学的に許容されるセルロース誘導 体である。 ＨＰＭＣＰは、Ｅastman Ｋodak Ｃorp.より水性分散として販売されている。 ＨＰＭＣＰ５０(ＵＳＰ／ＮＦタイプ220824)およびＨＰＭＣＰ５５(ＵＳＰ／Ｎ Ｆタイプ220731)が特に好ましい。 ＣＡＰは、AQUATERIC(ＦＭＣ Ｃorp.の登録商標)の商品名で水性分散として販 売されているか、またはＥastmanから商品として入手可能である(組成：フタリ ル３５％、アセチル２４％、水分１％、遊離酸０.５％(フタル酸として))。 ＣＡＴは、Ｅastmanから商品として入手可能である(組成：トリメリチル２９ ％、アセチル２２％、水分１％、遊離酸０.５％(フタル酸として))。 本発明は、また、ａ）溶解する活性剤およびｂ）ナノ粒子の水性分散の形成に 適した溶解剤を含むナノ粒子の水性分散を形成する；および分散は、更に、経口 投与の投与形に取り込むのに適した薬学的に許容される添加剤ｃ）の任意の添加 下で処理することを特徴とする、医薬組成物の製造法にも関する。 l.，Ｊ．Ｐharm．Ｂiopham．39(5)，173-191(1993)に集められている。ナノスフ ェアの製造法が特に好ましい。 特に好ましい方法は、水溶性塩の任意の添加下の親水性ポリマーを含む水性ゲ ルの製造を含む。次いで、このゲルを、活性剤を含む非毒性有機溶媒の液および ナノ粒子の水性分散の形成に適したポリマーと合わせる。相分離が観察され、水 添加後、形成したナノ粒子は水性相に均質に分散する。次いで、水性相を、意図 する医薬投与形に、例えば、既知の精製および分離法を適用することにより更に 処理する。 記載されており、その参考文献を本明細書に包含する。ゲルを、親水性ポリマー への水の添加により形成する。適当な親水性ポリマーは、商品名ＭＯＷＩＯＬ( Ｈoechst ＡＧ，Ｇermanyの登録商標)で販売されているもののようなポリビニル アルコールである。７０％以上(部分的加水分解率)、特に８７％以上の加水分解 率を有するポリビニルアルコール、例えば、ＭＯＷＩＯＬの８８および９２シリ ーズ、例えば、４−８８、５−８８、１８−８８、２３−８８、２６−８８およ び４０−８８が好ましい。その後に添加した有機相からの相分離を容易にするた め、塩化マグネシウムまたは酢酸マグネシウムのような薬学的に許容可能な塩の ゲル相への添加が好ましい。 ゲル相は、活性剤、例えば、上記式(Ａ)のＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤およ び上記で定義のナノ粒子の形成に適した薬学的に許容されるポリマー、特にEUDR AGITのＬおよびＳシリーズ、特にEUDRAGIT L 100、L 100-55またはS 100を含む 非毒性有機溶媒、例えば、アセトンまたはベンジルアルコールに、撹拌下添加す る。 純水を添加し、有機相の水性相への分散を可能にし、ナノ粒子が形成し、その 中に均質に分散する。水性相は、所望の投与形の製造をもたらす、既知の精製お よび分離法で更に処理し得る。 得られた分散は、低水溶性を有する活性剤を含むナノ粒子の水性懸濁液と定義 し得る。水性ゲルの有機溶媒からの好ましい相分離法に従い、ナノスフェアの均 質分散を得る。ナノスフェアは、例えば、COULTER NANO-SIZER、レーザー光分散 法による光子相関関係スペクトル(ＰＣＳ)、または液体結晶、ミセル、逆ミセル 、リポソーム、マイクロスフェアまたはマイクロカプセルのような他の微小粒子 の電子顕微鏡法のような物理的方法で明らかに区別できる。８０％以上、好まし くは９０％の統計的平均について、６０および３００nmの間の平均粒子サイズが 測定される。得られるナノ粒子のサイズは、その製造に選択した確立されたおよ び 既知の方法に依存する。 ナノ粒子を含む均質分散を、次いで、更に、超遠心、クロス−フロー濾過、ま たは滅菌濾過のようなナノ粒子の精製の分野で既知の標準精製法を適用すること により、慣用の医薬投与形に処理する。分散は、慣用法で凍結乾燥し、凍結乾燥 物を所望の医薬投与形に再構成できる。 経口投与形は、Ｈagers Ｈandbuch der Ｐharmazeutischen Ｐraxis or Ｒemi ngton Ｐharmaceutical Ｓciencesに記載のような、既知の方法を適用すること により製造する。経口投与形の製造に通常使用されている添加剤は、必要であれ ば添加し得る。その選択は、必要な投与形、例えば、固体または液体投与形に依 存する。 ナノスフェアを含む均質分散をまた凍結乾燥物に変換し得、それを分散を投与 する前に水を添加することにより再構成する。凍結乾燥物を再構成した後でさえ 、均質ナノ分散は再び形成する。凍結乾燥物を製造した時、計算した量の水可溶 性添加剤の添加が推薦される。 所望により標準量まで濃縮した後、または凍結乾燥物である均質分散を、次い で、バイアルのような単位投与形の適当な容器に入れる。 胃かの実施例は、範囲を限定することなく、本明細書に記載の発明を説明する ；温度は、摂氏で示す；全ての記載のパーセントは重量パーセント(ｗ／ｗ)であ る：実施例１ １ａ）６０％塩化マグネシウム６水和物および１１％ポリビニルアルコール(MOW ２％EUDRAGIT S 100および１.８％式ＡのＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤を含む アセトン溶液(１７ｇ)に添加し、水中油型エマルジョンの形成をさせる。純水( ５０ｇ)を添加し、アセトンを水性相に分散させ、一分散ポリマーナノ粒子の形 成をもたらす。 １ｂ）次いで、ナノ粒子分散を、１００nm孔サイズのポリオレフィンカートリッ rmany)を使用したクロス−フロー濾過により精製する。濾過工程を、１０１の濾 液を得た後停止する。水性分散を、最後に、１０分、−５５°で凍結し、２４時 間、０.０５mbarで凍結乾燥する。 １ｃ）凍結乾燥物を、穏やかに撹拌しながら、水中に再構成させる。クロス−フ ロー濾過で精製前にCOULTER NANO-SIZERで測定した平均粒子サイズは、２６４nm (多分散性指数：２)および凍結乾燥物の再構成後は２６８nm(多分散性指数：３) である。凍結乾燥ナノ粒子は９.８％の活性剤を含む。実施例２ 撹拌(１２００rpm)下、１２.８％EUDRAGIT L 100および１.４２％活性剤を含む ベンジルアルコール溶液(１７ｇ)に添加し、水中油型エマルジョンの形成をさせ る。純水(６６０ｇ)を添加し、ベンジルアルコールを水性相に分散させ、一分散 ポリマーナノ粒子の形成をもたらす。 ナノ粒子の水性分散を、実施例１ｂ）に記載のように、精製し、４６時間凍結 乾燥させる。凍結乾燥物を、穏やかに撹拌しながら、水中に再構成させる。クロ ス−フロー濾過で精製前にCOULTER NANO-SIZERで測定した平均粒子サイズは、２ ６５nm(多分散性指数：２)および凍結乾燥物の再構成後は２７１nm(多分散性指 数：１)である。凍結乾燥ナノ粒子は１０.０％の活性剤を含む。実施例３ 上記実施例１ａ）および１ｂ）に記載のように、ナノ粒子を製造し、精製し、 凍結乾燥させる。EUDRAGIT S 100をEUDRAGIT L 100-55に代える。凍結乾燥物を 、穏やかに撹拌しながら、水中に再構成させる。クロス−フロー濾過で精製前に COULTER NANO-SIZERで測定した平均粒子サイズは、２４０nm(多分散性指数：２) および凍結乾燥物の再構成後は２４６nm(多分散性指数：２)である。凍結乾燥ナ ノ粒子は９.６％の活性剤を含む。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ， ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 リルー，ジャン−クリストフェール スイス、ツェーハー−1207ジュネーブ、リ ュ・ウィリアム−ファーブル10番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ａ）活性剤が水性製剤基材に分散する；および ｂ）溶解剤がナノ粒子の水性分散の形成に適している； 溶解剤が、胃液に耐性であり、腸液に可溶性である、薬学的に許容されるポリマ ーであることを特徴とする、低水溶性を有する活性剤の経口投与用医薬組成物。 ２．胃液に耐性であり、腸液で可溶性のコポリマーが、メタクリル酸、メタク リル酸エステル、アクリル酸、アクリル酸エステルからなる群から選択されるモ ノマーから形成される、請求項１記載の医薬組成物。 ３．胃液に耐性であり、腸液で可溶性のポリマーが、ポリビニルアセテートフ タレート(ＰＶＡＰ)またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサク シネート(ＨＰＭＣＡＳ)、ヒドロキシプロピルメチルセルロールフタレート(Ｈ ＰＭＣＰ)、セルロースアセテートフタレート(ＣＡＰ)およびセルロースアセテ ートトリメリテート(ＣＡＴ)からなる群から選択される薬学的に許容されるセル ロース誘導体である、請求項１記載の医薬組成物。 ４．ポリマーが、メタクリル酸およびメタクリル酸低級アルキルエステルから なる群から選択されるモノマーから形成される、１：１から１：２までのコポリ マーである、請求項２記載の医薬組成物。 ５．コポリマーが、メタクリル酸およびメタクリル酸メチルの１：１から１： ２までのコポリマーである、請求項４記載の医薬組成物。 ６．コポリマーが、メタクリル酸およびアクリル酸エチルエステルの１：１コ ポリマーである、請求項２記載の医薬組成物。 ７．溶解剤がナノスフェアの形成に適している、請求項１記載の医薬組成物。 ８．製剤基材が経口投与に意図される投与形に取り込むのに適した水溶性添加 剤を含む、請求項１記載の医薬組成物。 ９．ａ）溶解する活性剤およびｂ）ナノ粒子の水性分散の形成に適した溶解剤 を含むナノ粒子の水性分散を形成する；および分散は、更に、経口投与の投与形 に取り込むのに適した薬学的に許容される添加剤ｃ）の任意の添加下で処理する ことを特徴とする、請求項１記載の医薬組成物の製造法。 １０．ナノ粒子の水性分散を、更に凍結乾燥して処理する、請求項９記載の方 法。 １１．ナノ粒子の水性分散が澱粉、硬ゼラチンまたは軟ゼラチンカプセルに充 填されている、請求項９記載の方法。