JP2022542222A - 抗体薬物複合体、その中間体、製造方法及び使用 - Google Patents

抗体薬物複合体、その中間体、製造方法及び使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、抗体薬物複合体、その中間体、製造方法及び使用を開示する。本発明は、抗体薬物複合体を提供し、その構造式はＡｂ－（Ｌ３－Ｌ２－Ｌ１－Ｄ）ｍである。当該抗体薬物複合体は、優れた生物学的活性、安定性及び均一性を有し、毒性副作用を減らし、且つ腫瘍細胞内でより速い酵素切断の放出速度を持っている。このような新規な抗体薬物複合体の使用により、微小管類ＡＤＣに耐性のある腫瘍患者を治療するための、細胞阻害性薬物、特にＡＤＣ分野でのカンプトテシンの幅広い使用を実現することができる。

Description

本出願は出願日が２０１９年６月２８である中国特許出願ＣＮ２０１９１０５７７９０９６の優先権を主張する。本出願は上記の中国特許出願の全文を引用する。
本発明は、バイオテクノロジー及び医学の分野に属し、特に抗体薬物複合体、その中間体、製造方法及び使用に関する。
抗体薬物複合体（ＡＤＣ）は、近年、製薬業界で注目されているテーマの一つである。多くの抗体薬物の不十分な臨床効果のために、多くの業界の巨人はますますＡＤＣ薬に注意を向けている。現在、海外では、すでに７つのＡＤＣ薬の販売が承認されている。２０００年５月１７日、ＦＤＡはＰｆｉｚｅｒ社のＧｅｍｔｕｚｕｍａｂ Ｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ（商品名Ｍｙｌｏｔａｒｇ）を、初めて掛かり、６０歳以上で、ＣＤ３３＋、細胞阻害性化学療法に適合しない急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）患者の治療薬として上場を承認し、２０１０年には市場から撤退したものの、２０１７年に再上場し、同年、Ｐｆｉｚｅｒ社のＩｎｏｔｕｚｕｍａｂ ｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ（商品名Ｂｅｓｐｏｎｓａ）も、成人の再発難治性Ｂ細胞性ＡＬＬの治療薬として、ＦＤＡから上場承認を取得した。２０１１年８月１９日、ＦＤＡは、Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ社が開発したＢｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ Ｖｅｄｏｔｉｎ（商品名Ａｄｃｅｔｒｉｓ）をＣＤ３０陽性のホジキンリンパ腫（ＨＬ）及び希少疾患の全身性未分化大細胞リンパ腫（ＳＡＬＣＬ）の治療薬として、上場を承認した。２０１３年２月２２日、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ社が開発したａｄｏ－ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｅｍｔａｎｓｉｎｅ（Ｔ－ＤＭ１、商品名Ｋａｄｃｙｌａ）は、ＦＤＡによる販売が承認され、主にＨｅｒ２陽性の進行性（転移性）乳癌の治療に使用されている。特に２０１９年には、ｐｏｌａｔｕｚｕｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ（商品名Ｐｏｌｉｖｙ）、ｅｎｆｏｒｔｕｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ（商品名Ｐａｄｃｅｖ）及びｆａｍ－ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂｄｅｒｕｘｔｅｃａｎ（商品名Ｅｎｈｅｒｔｕ）の上場が続々承認された。更に、国内外で１００種類以上のＡＤＣ医薬品が臨床及び前臨床開発段階にある。
抗体薬物複合体の基本モジュールには、抗体、リンカー、エフェクター分子が含まれており、抗体を利用し、エフェクター分子を腫瘍に転移させて濃縮し、腫瘍細胞を死滅させる。従来のエフェクター分子は主に高活性の微小管タンパク質阻害剤であり、通常は比較的大きな毒性副作用があり、ＡＤＣの使用を制限した。最近では、Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ社が、エフェクター分子としてカンプトテシン化合物を用いた新規なＡＤＣ薬ＩＭＭＵ－１３２（ＺＬ２００９８０１５６２１８）を発明し、優れた抗腫瘍効果を示し、第一三共は、エフェクター分子のＡＤＣ薬ＤＳ－８２０１ａ（ＺＬ２０１３８００５３２５６）として他のカンプトテシン化合物を発明し、同様に優れた抗腫瘍効果を示した。既存のＡＤＣ技術では、カンプトテシン化合物と抗体を接続するために使用されるリンカーは殆ど研究されていない。一般的に、ＡＤＣの理想的なリンカーは、以下の要件を満たす必要があり：まず、血漿の中で小分子薬が抗体から分離しないことを確認し、細胞に入った後、リンカーは適切な条件下で切断され、活性小分子薬を素早く放出する；次に、リンカーは抗体に接続してコンジュゲートを形成できるように、優れた理化学的性質を備える必要があり；また、リンカーはＡＤＣの規模化生産の基礎を築くために製造が容易でなければならない。ＩＭＭＵ－１３２は、ｐＨ感受性リンカーを使用し、安定性が低い。ＤＳ－８２０１ａはグリシン－グリシン－フェニルアラニン－グリシン（ＧＧＦＧ）を含有したテトラペプチド構造を使用しており、一般的なカテプシンＢ基質配列（例えば、バリン－シトルリン）に比べて酵素切断反応が遅く、理化学的性質が悪く、合成が難しいなどの問題がある。
本発明が解決しようとする技術的課題は、既存の抗体薬物複合体の種類が単一化である欠点を克服するための、抗体薬物複合体、その中間体、調製方法及び使用を提供することである。抗体薬物複合体は、微小管類ＡＤＣに耐性のある腫瘍患者を治療するための、ＡＤＣ分野での細胞阻害性薬物の幅広い使用を実現することができる。
本発明は、哺乳動物腫瘍の増殖を阻害することができ、様々な癌を治療するために使用することができる、複数特定の構造リンカーを有する抗体薬物複合体を提供する。前記抗体薬物複合体は、より良い生物学的活性、安定性及び均一性を有し、毒性副作用を減らし、且つ腫瘍細胞内でより速い酵素切断の放出速度を持っている。
本発明は、以下の技術的解決手段を通じて上記の技術的問題を解決する。
本発明は、抗体薬物複合体を提供し、その構造式はＡｂ－（Ｌ３－Ｌ２－Ｌ１－Ｄ）ｍであり；
ここで、Ａｂは抗体であり；
Ｄは細胞阻害性薬物であり；
ｍは２～８であり；
Ｌ１の構造は式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶで表される通りであり、そのａ端は上記細胞阻害性薬物に接続され、ｅ端は上記Ｌ２のｃ端に接続され；
Figure 2022542222000001
ここで、Ｌは独立してフェニルアラニン残基、アラニン残基、グリシン残基、グルタミン酸残基、アスパラギン酸残基、システイン残基、グルタミン酸残基、ヒスタミン酸残基、イソロイシン残基、ロイシン残基、リジン残基、メチオニン残基、プロリン残基、セリン残基、スレオニン残基、トリプトファン残基、チロシン残基又は、バリン残基であり；ｐは２～４であり；
Ｒ１は－ＮＲ１－１Ｒ１－２置換のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｒ１－３Ｓ（Ｏ）２－置換のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１４アリール又は、５～１４員ヘテロアリールであり；前記５～１４員のヘテロアリールのヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数は１、２、３、又は４であり；
前記Ｒ１－１、Ｒ１－２及びＲ１－３は独立してＣ１～Ｃ６アルキルであり；
Ｌ２は
Figure 2022542222000002
Figure 2022542222000003
又は、
Figure 2022542222000004
であり、ここで、ｎは独立して１～１２であり、ｃ端は前記Ｌ１のｅ端に接続され、ｆ端は前記Ｌ３のｄ端に接続され；
Ｌ３は
Figure 2022542222000005
又は、
Figure 2022542222000006
であり、ここで、ｂ端は前記Ａｂに接続され、ｄ端は前記Ｌ２のｆ端に接続され；
前記Ｌ１の構造が式Ｉで表される通りである場合、前記Ｌ３が
Figure 2022542222000007
である場合、前記Ｌ２は
Figure 2022542222000008
ではない。
本発明の好ましい実施形態において、前記抗体薬物複合体において、特定の基は以下の定義を有し、言及されていない群の定義は、上記の方案のいずれかに記載される通りである（以下、本段落の内容を「本発明の好ましい実施形態において」という）。
前記の抗体は、抗腫瘍ＡＤＣの分野における従来の抗体であり得、本発明は、好ましくは、抗ＨＥＲ２抗体Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ又はそのバリアント、抗Ｂ７－Ｈ３抗体Ｐ２Ｅ５又はそのバリアント、抗Ｃｌａｕｄｉｎ１８．２抗体ＩＭＡＢ３６２又はそのバリアント又は、抗Ｔｒｏｐ２抗体ＲＳ７又はそのバリアントであり、より好ましくは、抗ＨＥＲ２抗体Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ又はそのバリアント、抗Ｂ７－Ｈ３抗体Ｐ２Ｅ５又はそのバリアント、又は抗Ｃｌａｕｄｉｎ１８．２抗体ＩＭＡＢ３６２又はそのバリアントであり、更により好ましくは、抗ＨＥＲ２抗体ＨＥＲ２抗体Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ又はそのバリアント、又は抗Ｃｌａｕｄｉｎ１８．２抗体ＩＭＡＢ３６２又はそのバリアントであり、最も好ましくは、抗ＨＥＲ２抗体Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ又は、抗Ｃｌａｕｄｉｎ１８．２抗体ＩＭＡＢ３６２である。前記抗ＨＥＲ２抗体Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂの軽鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号５に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号６に示された通りである。前記抗Ｂ７－Ｈ３抗体Ｐ２Ｅ５の軽鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号７に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号８に示された通りである。前記抗Ｃｌａｕｄｉｎ１８．２抗体ＩＭＡＢ３６２の軽鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号１に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号２に示された通りである。前記抗Ｔｒｏｐ２抗体ＲＳ７の軽鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号３に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号４に示された通りである。前記抗ＨＥＲ２抗体Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂバリアントは、前記抗ＨＥＲ２抗体Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂの配列と比較して、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％又は９９％以上の相同性を有し；前記抗Ｂ７－Ｈ３抗体Ｐ２Ｅ５バリアントは前記抗Ｂ７－Ｈ３抗体Ｐ２Ｅ５と比較して、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％又は９９％以上の相同性を有し；前記抗Ｔｒｏｐ２抗体ＲＳ７バリアントは、前記抗Ｔｒｏｐ２抗体ＲＳ７の配列と比較して、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％又は９９％以上の相同性を有し；前記抗Ｃｌａｕｄｉｎ１８．２抗体ＩＭＡＢ３６２バリアントは、前記抗Ｃｌａｕｄｉｎ１８．２抗体ＩＭＡＢ３６２の配列と比較して、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％又は９９％以上の相同性を有する。
本発明の好ましい実施形態において、前記Ｌ３のｂ端は、好ましくは、前記抗体のスルフヒドリル基と、チオエーテル結合の形態で接続されている。
Figure 2022542222000009
を例として、
Figure 2022542222000010
と前記抗体のシステイン残基との接続形態は
Figure 2022542222000011
である。
本発明の好ましい実施形態において、前記細胞阻害性薬物はＡＤＣ分野における従来の細胞阻害性薬物であり得、本発明は、特に好ましくは、ヒドロキシル基を含むトポイソメラーゼ阻害剤であり、より好ましくは、ヒドロキシル含むトポイソメラーゼＩ阻害剤であり、更により好ましくは、カンプトテシン化合物であり、又、更に好ましくは、
Figure 2022542222000012
である。
前記Ｌ１は、好ましくは、前記細胞阻害性薬物のヒドロキシル基とエーテル結合の形態で接続されている。前記Ｌ１と
Figure 2022542222000013
とが接続した後、前記抗体薬物複合体に残っている細胞阻害性薬物の断片は、好ましくは、
Figure 2022542222000014
又は、
Figure 2022542222000015
である。
Figure 2022542222000016
及び
Figure 2022542222000017
を例として、前記－Ｌ１－Ｄは
Figure 2022542222000018
又は、
Figure 2022542222000019
であり得る。
本発明の好ましい実施形態において、前記Ｒ１が－ＮＲ１－１Ｒ１－２置換のＣ１～Ｃ６アルキルである場合、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルは、好ましくは、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、より好ましくは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル又は、ｔｅｒｔ－ブチルであり、最も好ましくは、エチルである。前記Ｒ１－１及びＲ１－２は、それぞれ独立して、好ましくはＣ１～Ｃ４アルキル基であり、より好ましくは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、最も好ましくは、メチルである。
本発明の好ましい実施形態において、前記Ｒ１がＲ１－３Ｓ（Ｏ）２－置換のＣ１～Ｃ６アルキルである場合、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルは、好ましくは、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、より好ましくは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル又は、ｔｅｒｔ－ブチルであり、最も好ましくは、エチルである。前記Ｒ１－３は、好ましくは、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、より好ましくは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、最も好ましくは、メチルである。
本発明の好ましい実施形態において、前記Ｒ１がＣ１～Ｃ６アルキルである場合、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルは、好ましくは、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、より好ましくは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、最も好ましくは、メチル又はエチルである。
本発明の好ましい実施形態において、前記ｍは、好ましくは、４～８であり、より好ましくは、７～８である（例えば、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、８．０）。
本発明の好ましい実施形態において、前記Ｌは、好ましくは、バリン残基又はアラニン残基であり、ｐは好ましくは、２である。前記（Ｌ）ｐは更に好ましくは、
Figure 2022542222000020
であり、ここで、アミノ端は前記式ＩＩＩで表されるカルボニル端に接続されている。
本発明の好ましい実施形態において、前記ｎは、好ましくは、８～１２である（例えば、８及び１２）。
本発明の好ましい実施形態において、前記Ｒ１－１、Ｒ１－２及びＲ１－３は、独立して、好ましくは、Ｃ１～Ｃ４アルキル基であり、より好ましくは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、最も好ましくは、メチルである。
本発明の好ましい実施形態において、前記Ｒ１は、好ましくは、－ＮＲ１－１Ｒ１－２置換のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｒ１－３Ｓ（Ｏ）２－置換のＣ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、より好ましくは、－ＮＲ１－１Ｒ１－２置換のＣ１～Ｃ６アルキル又は、Ｒ１－３Ｓ（Ｏ）２－置換のＣ１～Ｃ６アルキルであり、最も好ましくは、Ｒ１－３Ｓ（Ｏ）２－置換のＣ１～Ｃ６アルキルである。Ｒ１がＣ１～Ｃ６アルキル基である場合、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルは、好ましくは、メチル又はエチルである。前記Ｒ１－３Ｓ（Ｏ）２－置換のＣ１～Ｃ６アルキルは、好ましくは、
Figure 2022542222000021
である。前記－ＮＲ１－１Ｒ１－２置換のＣ１～Ｃ６アルキルは、好ましくは、
Figure 2022542222000022
である。
本発明の好ましい実施形態において、前記
Figure 2022542222000023
は、好ましくは、
Figure 2022542222000024
である。
本発明の好ましい実施形態において、前記Ｌ３は、好ましくは、
Figure 2022542222000025
である。
本発明の好ましい実施形態において、Ｌ１の構造が式Ｉで表される通りである場合、前記Ｌ２は、好ましくは、
Figure 2022542222000026
であり；前記Ｌ３は、好ましくは、
Figure 2022542222000027
である。
本発明の好ましい実施形態において、Ｌ１の構造が式ＩＩで表される通りである場合、前記Ｌ２は、好ましくは、
Figure 2022542222000028
であり；前記Ｌ３は、好ましくは、
Figure 2022542222000029
である。
本発明の好ましい実施形態において、Ｌ１の構造が式ＩＩＩで表される通りである場合、前記Ｌ２は、好ましくは、
Figure 2022542222000030
であり；前記Ｌ３は、好ましくは、
Figure 2022542222000031
である。
本発明の好ましい実施形態において、Ｌ１の構造が式ＩＶで表される通りである場合、前記Ｌ２は、好ましくは、
Figure 2022542222000032
又は、
Figure 2022542222000033
であり；前記Ｌ３は、好ましくは、
Figure 2022542222000034
である。
本発明の好ましい実施形態において、前記Ｌ１の構造は式Ｉ又はＩＩＩで表される通りである。
本発明の好ましい実施形態において、Ｌ１の構造が式Ｉで表される通りである場合、前記Ｌ２は
Figure 2022542222000035
である。
本発明の好ましい実施形態において、前記Ｌ１の構造が式Ｉで表される通りである場合、前記Ｌ２は
Figure 2022542222000036
である。
本発明の好ましい実施形態において、Ｌ１の構造が式ＩＩＩで表される通りである場合、前記Ｌ２は
Figure 2022542222000037
である。
本発明の好ましい実施形態において、Ｌ１の構造が式ＩＩＩで表される通りである場合、前記Ｌ２は
Figure 2022542222000038
である。
本発明の好ましい実施形態において、Ｌ１の構造が式ＩＩＩで表される通りである場合、前記Ｌ２は
Figure 2022542222000039
である。
本発明の好ましい実施形態において、前記Ｌ１の構造が式ＩＩＩで表される通りである場合、好ましくは、
Figure 2022542222000040
である。
本発明の好ましい実施形態において、前記抗体薬物複合体において、前記Ａｂは、抗ＨＥＲ２抗体Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ、抗Ｂ７－Ｈ３抗体Ｐ２Ｅ５又はそのバリアントであり、又は抗Ｃｌａｕｄｉｎ１８．２抗体ＩＭＡＢ３６２又はそのバリアントであり；前記Ｄは細胞阻害性薬物であり；前記ｍは２～８であり；
Ｌ１の構造は式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶで表される通りである。
Figure 2022542222000041
前記Ｌ２は
Figure 2022542222000042
Figure 2022542222000043
であり、前記ｎは独立して８～１２であり；
前記Ｌ３は
Figure 2022542222000044
であり；
前記Ｌは独立してバリン残基又はアラニン残基であり；前記ｐは２～４であり；
前記Ｒ１は－ＮＲ１－１Ｒ１－２置換のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｒ１－３Ｓ（Ｏ）２－置換のＣ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６アルキルであり；
前記Ｒ１－１、Ｒ１－２及びＲ１－３はそれぞれ独立してＣ１～Ｃ６アルキルであり；
ここで、前記抗ＨＥＲ２抗体Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂの軽鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号５に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号６に示された通りであり；前記抗Ｂ７－Ｈ３抗体Ｐ２Ｅ５の軽鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号７に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号８に示された通りであり；前記抗Ｃｌａｕｄｉｎ１８．２抗体ＩＭＡＢ３６２の軽鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号１に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号２に示された通りである。
本発明の好ましい実施形態において、前記抗体薬物複合体において、前記Ａｂは、抗ＨＥＲ２抗体Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ、抗Ｂ７－Ｈ３抗体Ｐ２Ｅ５又はそのバリアント、又は抗Ｃｌａｕｄｉｎ１８．２抗体ＩＭＡＢ３６２又はそのバリアントであり；前記Ｄは
Figure 2022542222000045
であり；前記ｍは７～８であり；
前記Ｌ１の構造は式Ｉ又はＩＩＩで表される通りであり、
Figure 2022542222000046
である；
前記Ｌ１の構造が式Ｉで表される通りである場合、前記Ｌ２は
Figure 2022542222000047
であり；前記ｎは独立して８～１２であり；
前記Ｌ１の構造が式ＩＩＩで表される通りである場合、前記Ｌ２は
Figure 2022542222000048
であり；前記ｎは独立して８～１２であり；
前記Ｌ３は
Figure 2022542222000049
であり；
前記Ｌは独立してバリン残基又はアラニン残基であり；前記ｐは２～４であり；
前記Ｒ１は－ＮＲ１－１Ｒ１－２置換のＣ１～Ｃ４アルキル、Ｒ１－３Ｓ（Ｏ）２－置換のＣ１～Ｃ４アルキル、又はＣ１～Ｃ４アルキルであり；前記Ｒ１－１、Ｒ１－２及びＲ１－３は独立してＣ１～Ｃ４アルキルであり；
前記抗ＨＥＲ２抗体Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂの軽鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号５に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号６に示された通りであり；前記抗Ｂ７－Ｈ３抗体Ｐ２Ｅ５の軽鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号７に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号８に示された通りであり；前記抗Ｃｌａｕｄｉｎ１８．２抗体ＩＭＡＢ３６２の軽鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号１に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号２に示された通りである。
本発明の好ましい実施形態において、Ａｂは抗体であり、Ｄは
Figure 2022542222000050
であり；
Ｌ１は
Figure 2022542222000051
であり；ここで、Ｌはバリン残基又はアラニン残基であり、ｐは２であり、（Ｌ）ｐは好ましくは、
Figure 2022542222000052
であり；Ｒ１は－ＮＲ１－１Ｒ１－２置換のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｒ１－３Ｓ（Ｏ）２－置換のＣ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、好ましくは、－ＮＲ１－１Ｒ１－２置換のＣ１～Ｃ６アルキル、又はＲ１－３Ｓ（Ｏ）２－置換のＣ１～Ｃ６アルキル、より好ましくは、Ｒ１－３Ｓ（Ｏ）２－置換のＣ１～Ｃ６アルキルであり；前記Ｒ１－１、Ｒ１－２及びＲ１－３は独立してＣ１～Ｃ４アルキルであり、好ましくは、メチルであり；前記－ＮＲ１－１Ｒ１－２置換のＣ１～Ｃ６アルキルは、好ましくは、
Figure 2022542222000053
であり；前記Ｒ１－３Ｓ（Ｏ）２－置換のＣ１～Ｃ６アルキルは、好ましくは、
Figure 2022542222000054
であり；
Ｌ２は
Figure 2022542222000055
であり、ここで、ｎは好ましくは、８であり；Ｌ２は好ましくは、
Figure 2022542222000056
であり；Ｌ３は
Figure 2022542222000057
である。
本発明の好ましい実施形態において、前記Ｌ２は
Figure 2022542222000058
である。
本発明の好ましい実施形態において、前記Ｌ２は
Figure 2022542222000059
である。
本発明の好ましい実施形態において、前記Ｌ２は
Figure 2022542222000060
である。
本発明の好ましい実施形態において、前記Ｌ２は
Figure 2022542222000061
である。
本発明の好ましい実施形態において、前記Ｌ２は
Figure 2022542222000062
である。
本発明の好ましい実施形態において、前記Ｌ２は
Figure 2022542222000063
である。
本発明の好ましい実施形態において、前記Ｌ２は
Figure 2022542222000064
である。
本発明の好ましい実施形態において、前記Ｌ２は
Figure 2022542222000065
である。
本発明の好ましい実施形態において、前記Ｌ２は
Figure 2022542222000066
である。
本発明の好ましい実施形態において、前記Ｌ２は
Figure 2022542222000067
である。
本発明の好ましい実施形態において、前記Ｌ２は
Figure 2022542222000068
である。
本発明の好ましい実施形態において、前記Ｌ２は
Figure 2022542222000069
である。
本発明の好ましい実施形態において、前記Ｌ２は
Figure 2022542222000070
である。
本発明の好ましい実施形態において、前記Ｌ２は
Figure 2022542222000071
である。
本発明の好ましい実施形態において、前記Ｌ２は
Figure 2022542222000072
である。
本発明の好ましい実施形態において、前記Ｌ２は
Figure 2022542222000073
である。
本発明の好ましい実施形態において、前記Ｌ２は
Figure 2022542222000074
である。
本発明の好ましい実施形態において、前記Ｌ１の構造が式ＩＩＩで表される通りである場合、前記Ｌ２は
Figure 2022542222000075
である。
本発明の好ましい実施形態において、前記抗体薬物複合体は、好ましくは、以下に示されるいずれか一つの化合物であり：
Figure 2022542222000076
Figure 2022542222000077
Figure 2022542222000078
Figure 2022542222000079
であり、
ここで、ｍは２～８、好ましくは、７～８であり、例えば７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８又は８．０であり；
Ａｂは抗ＨＥＲ２抗体Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ、抗Ｂ７－Ｈ３抗体Ｐ２Ｅ５又は抗Ｃｌａｕｄｉｎ１８．２抗体ＩＭＡＢ３６２であり；前記Ａｂの軽鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号５に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号６に示された通りであり；前記抗Ｂ７－Ｈ３抗体Ｐ２Ｅ５の軽鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号７に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号８に示された通りであり；前記抗Ｃｌａｕｄｉｎ１８．２抗体ＩＭＡＢ３６２の軽鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号１に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号２に示された通りである。
本発明の好ましい実施形態において、前記抗体薬物複合体は、好ましくは、以下に示されるいずれか一つの化合物であり：
Figure 2022542222000080
Figure 2022542222000081
ここで、Ａｂは抗ＨＥＲ２抗体Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂであり；又は、Ａｂの軽鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号５に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号６に示された通りであり；ここで、ｍは２～８、好ましくは、７～８であり、例えば７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８又は８．０である。
本発明の好ましい実施形態において、前記抗体薬物複合体は、好ましくは、以下に示されるいずれか一つの化合物であり：
Figure 2022542222000082
Figure 2022542222000083
であり、好ましくは、
Figure 2022542222000084
Figure 2022542222000085
であり；
ここで、Ａｂは抗ＨＥＲ２抗体Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂであり；又は、Ａｂにおける軽鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号５に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号６に示された通りである。
本発明の好ましい実施形態において、前記抗体薬物複合体は、好ましくは、以下に示されるいずれか一つの化合物であり：
Figure 2022542222000086
であり；
ここで、Ａｂは抗ＨＥＲ２抗体Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂであり；又は、Ａｂの軽鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号５に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号６に示された通りである。
本発明の好ましい実施形態において、前記抗体薬物複合体は、好ましくは、以下に示されるいずれか一つの化合物であり：
Figure 2022542222000087
Figure 2022542222000088
であり；
ここで、Ａｂは抗Ｂ７－Ｈ３抗体Ｐ２Ｅ５であり；又は、Ａｂの軽鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号７に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号８に示された通りであり；ここで、ｍは２～８、好ましくは、７～８であり、例えば７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８又は８．０である。
本発明の好ましい実施形態において、前記抗体薬物複合体は、好ましくは、以下に示されるいずれか一つの化合物であり：
Figure 2022542222000089
Figure 2022542222000090
であり；
ここで、Ａｂは抗Ｂ７－Ｈ３抗体Ｐ２Ｅ５であり；又は、Ａｂの軽鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号７に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号８に示された通りである。
本発明の好ましい実施形態において、前記抗体薬物複合体は、好ましくは、以下に示されるいずれか一つの化合物であり：
Figure 2022542222000091
Figure 2022542222000092
であり、
ここで、Ａｂは抗Ｃｌａｕｄｉｎ１８．２抗体ＩＭＡＢ３６２であり；又は、Ａｂの軽鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号１に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号２に示された通りであり；ここで、ｍは２～８、好ましくは、７～８であり、例えば７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８又は８．０である。
本発明の好ましい実施形態において、前記抗体薬物複合体は、好ましくは、以下に示されるいずれか一つの化合物であり：
Figure 2022542222000093
であり、
ここで、Ａｂは抗Ｃｌａｕｄｉｎ１８．２抗体ＩＭＡＢ３６２であり；又は、Ａｂの軽鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号１に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号２に示された通りである。
本発明の好ましい実施形態において、前記抗体薬物複合体は、好ましくは、以下の化合物であり：
Figure 2022542222000094
ここで、Ａｂ、ｍ及びＲ１は上記と同様である。
本発明は、更にリンカー－薬物複合体を提供し、その構造式はＬ４－Ｌ２－Ｌ１－Ｄであり；ここで、Ｌ４は
Figure 2022542222000095
又は、
Figure 2022542222000096
であり；Ｌ２、Ｌ１及びＤは上記で定義された通りであり、Ｌ２のｆ端は前記Ｌ４のｄ端に接続され；前記のＬ４が
Figure 2022542222000097
であり、前記のＬ１が
Figure 2022542222000098
である場合、前記のＬ２は
Figure 2022542222000099
ではない。
本発明の好ましい実施形態において、前記リンカー－薬物複合体は、好ましくは、以下に示されるいずれか一つの化合物であり、
Figure 2022542222000100
であり；
ここで、Ｒ１は上記と同様である。
本発明の好ましい実施形態において、前記リンカー－薬物複合体は、好ましくは、以下に示されるいずれか一つの化合物であり：
Figure 2022542222000101
Figure 2022542222000102
Figure 2022542222000103
である。
本発明は、更に、以下に示される化合物を提供し、
Figure 2022542222000104
ここで、Ｒ１は上記で定義された通りであり；
Ｒ２は－Ｎ３、－ＮＨ２、
Figure 2022542222000105
又は、
Figure 2022542222000106
である。
本発明は、更に、以下に示される化合物を提供し、
Figure 2022542222000107
である。
本発明は、抗体薬物複合体を提供し、その構造式はＡｂ－（Ｌ３－Ｌ２－Ｌ１－Ｄ）ｍであり；
ここで、Ａｂは抗体であり；
Ｄは細胞阻害性薬物であり；
ｍは２～８であり；
Ｌ１の構造は式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶで表される通りであり、そのａ端は前記細胞阻害性薬物に接続され、ｅ端は前記Ｌ２のｃ端に接続されている。
Figure 2022542222000108
Ｌ２は
Figure 2022542222000109
であり、ここで、ｎは独立して１～１２であり、ｃ端は前記Ｌ１のｅ端に接続され、ｆ端は前記Ｌ３のｄ端に接続され；
Ｌ３は
Figure 2022542222000110
又は、
Figure 2022542222000111
であり、ここで、ｂ端は前記Ａｂに接続され、ｄ端は前記Ｌ２のｆ端に接続され；
ここで、Ｌは独立してフェニルアラニン残基、グリシン残基、グルタミン酸残基、アスパラギン酸残基、システイン残基、グルタミン酸残基、ヒスタミン酸残基、イソロイシン残基、ロイシン残基、リジン残基、メチオニン残基、プロリン残基、セリン残基、スレオニン残基、トリプトファン残基、チロシン残基又はバリン残基であり；ｐは２～４であり；
Ｒ１は－ＮＲ１－１Ｒ１－２置換のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｒ１－３Ｓ（Ｏ）２－置換のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１４アリール又は５～１４員ヘテロアリールであり；前記５～１４員のヘテロアリールのヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数は１、２、３、又は４であり；
前記Ｒ１－１、Ｒ１－２及びＲ１－３は独立してＣ１～Ｃ６アルキルであり；
前記Ｌ１の構造が式Ｉで表される通りである場合、前記Ｌ３が
Figure 2022542222000112
である場合、前記Ｌ２は
Figure 2022542222000113
ではない。
本発明の好ましい実施形態において、前記抗体薬物複合体において、特定の基は以下の定義を有し、言及されていない基の定義は、上記の方法のいずれかに記載された通りであり（以下、本段落の内容で「本発明の好ましい実施形態において」という）：
前記抗体は、抗腫瘍ＡＤＣの分野における従来の抗体であり得、本発明は、好ましくは、抗ＨＥＲ２抗体Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ又はそのバリアント、抗Ｂ７－Ｈ３抗体Ｐ２Ｅ５又はそのバリアント、抗Ｃｌａｕｄｉｎ１８．２抗体ＩＭＡＢ３６２又はそのバリアント、又は抗Ｔｒｏｐ２抗体ＲＳ７又はそのバリアントであり、より好ましくは、抗ＨＥＲ２抗体Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ又はそのバリアント、抗Ｂ７－Ｈ３抗体Ｐ２Ｅ５又はそのバリアント、又は抗Ｃｌａｕｄｉｎ１８．２抗体ＩＭＡＢ３６２又はそのバリアントであり、更により好ましくは、抗ＨＥＲ２抗体ＨＥＲ２抗体Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ又はそのバリアント、又は抗Ｃｌａｕｄｉｎ１８．２抗体ＩＭＡＢ３６２又はそのバリアントであり、最も好ましくは、抗ＨＥＲ２抗体Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ又は抗Ｃｌａｕｄｉｎ１８．２抗体ＩＭＡＢ３６２である。前記抗ＨＥＲ２抗体Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂの軽鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号５に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号６に示された通りである。前記抗Ｂ７－Ｈ３抗体Ｐ２Ｅ５の軽鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号７に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号８に示された通りである。前記抗Ｃｌａｕｄｉｎ１８．２抗体ＩＭＡＢ３６２の軽鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号１に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号２に示された通りである。前記抗Ｔｒｏｐ２抗体ＲＳ７の軽鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号３に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号４に示された通りである。
本発明の好ましい実施形態において、前記Ｌ３のｂ端は、好ましくは、前記抗体のスルフヒドリル基と、チオエーテル結合の形態で接続されている。
Figure 2022542222000114
を例として、
Figure 2022542222000115
と前記抗体のシステイン残基への接続形態は
Figure 2022542222000116
である。
本発明の好ましい実施形態において、前記細胞阻害性薬物はＡＤＣ分野における従来の細胞阻害性薬物であり得、本発明は、特に好ましくは、ヒドロキシル基を含むトポイソメラーゼ阻害剤であり、より好ましくは、ヒドロキシル含むトポイソメラーゼＩ阻害剤であり、更により好ましくは、カンプトテシン又はその誘導体であり、又、更に好ましくは、
Figure 2022542222000117
である。
前記Ｌ１は、好ましくは、前記細胞阻害性薬物のヒドロキシル基とエーテル結合の形態で接続されている。前記Ｌ１が
Figure 2022542222000118
と接続した後、前記抗体薬物複合体に残っている細胞阻害性薬物の断片は、好ましくは、
Figure 2022542222000119
又は、
Figure 2022542222000120
である。
Figure 2022542222000121
及び
Figure 2022542222000122
を例として、前記－Ｌ１－Ｄは
Figure 2022542222000123
又は、
Figure 2022542222000124
であり得る。
本発明の好ましい実施形態において、前記Ｒ１が－ＮＲ１－１Ｒ１－２置換のＣ１～Ｃ６アルキルである場合、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルは、好ましくは、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、より好ましくは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、最も好ましくは、エチルである。前記Ｒ１－１及びＲ１－２は、それぞれ独立して、好ましくはＣ１～Ｃ４アルキル基であり、より好ましくはメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、最も好ましくはメチルである。
本発明の好ましい実施形態において、前記Ｒ１がＲ１－３Ｓ（Ｏ）２－置換のＣ１～Ｃ６アルキルである場合、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルは、好ましくは、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、より好ましくは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、最も好ましくは、エチルである。前記Ｒ１－３は、好ましくは、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、より好ましくは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、最も好ましくは、メチルである。
本発明の好ましい実施形態において、前記Ｒ１がＣ１～Ｃ６アルキルである場合、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルは、好ましくは、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、より好ましくは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル又は、ｔｅｒｔ－ブチルであり、最も好ましくは、メチルである。
本発明の好ましい実施形態において、前記ｍは、好ましくは、４～８であり、より好ましくは、７～８である（例えば、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８）。
本発明の好ましい実施形態において、前記Ｌは、好ましくは、バリン残基又はアラニン残基であり、ｐは好ましくは、２である。前記（Ｌ）ｐは、更に好ましくは、
Figure 2022542222000125
であり、アミノ端が式ＩＩＩで表されるカルボニル端に接続されている。
本発明の好ましい実施形態において、前記ｎは好ましくは、８～１２である（例えば、８及び１２）。
本発明の好ましい実施形態において、前記Ｒ１－１、Ｒ１－２及びＲ１－３は、独立して、好ましくは、Ｃ１～Ｃ４アルキル基であり、より好ましくは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル又は、ｔｅｒｔ－ブチルであり、最も好ましくは、メチルである。
本発明の好ましい実施形態において、前記
Figure 2022542222000126
は、好ましくは、
Figure 2022542222000127
又は
Figure 2022542222000128
である。
本発明の好ましい実施形態において、前記Ｌ３は、好ましくは、
Figure 2022542222000129
である。
本発明の好ましい実施形態において、Ｌ１の構造が式Ｉで表される通りである場合、前記Ｌ２は
Figure 2022542222000130
である。
本発明の好ましい実施形態において、Ｌ１の構造が式ＩＩで表される通りである場合、前記Ｌ２は、好ましくは、
Figure 2022542222000131
であり；前記Ｌ３は、好ましくは、
Figure 2022542222000132
である。
本発明の好ましい実施形態において、Ｌ１の構造が式ＩＩＩで表される通りである場合、前記Ｌ２は、好ましくは、
Figure 2022542222000133
であり；前記Ｌ３は、好ましくは、
Figure 2022542222000134
である。
本発明の好ましい実施形態において、Ｌ１の構造が式ＩＶで表される通りである場合、前記Ｌ２は、好ましくは、
Figure 2022542222000135
又は、
Figure 2022542222000136
であり；前記Ｌ３は、好ましくは、
Figure 2022542222000137
である。
本発明の好ましい実施形態において、前記Ｒ１は、好ましくは、－ＮＲ１－１Ｒ１－２置換のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｒ１－３Ｓ（Ｏ）２－置換のＣ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６アルキルである。
本発明の好ましい実施形態において、前記抗体薬物複合体において、前記Ａｂは、抗ＨＥＲ２抗体Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ、抗Ｂ７－Ｈ３抗体Ｐ２Ｅ５又はそのバリアント、又は抗Ｃｌａｕｄｉｎ１８．２抗体ＩＭＡＢ３６２又はそのバリアントであり；前記Ｄは細胞阻害性薬物であり；前記ｍは２～８であり；
Ｌ１の構造は式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶで表される通りである。
Figure 2022542222000138
前記Ｌ２は
Figure 2022542222000139
であり、前記ｎは独立して８～１２であり；
前記Ｌ３は
Figure 2022542222000140
であり；
前記Ｌは独立してバリン残基又はアラニン残基であり；前記ｐは２～４であり；
前記Ｒ１は－ＮＲ１－１Ｒ１－２置換のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｒ１－３Ｓ（Ｏ）２－置換のＣ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６アルキルであり；
前記Ｒ１－１、Ｒ１－２及びＲ１－３はそれぞれ独立してＣ１～Ｃ６アルキルであり；
ここで、前記抗ＨＥＲ２抗体Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂの軽鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号５に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号６に示された通りであり；前記抗Ｂ７－Ｈ３抗体Ｐ２Ｅ５の軽鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号７に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号８に示された通りであり；前記抗Ｃｌａｕｄｉｎ１８．２抗体ＩＭＡＢ３６２の軽鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号１に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号２に示された通りである。
本発明の好ましい実施形態において、前記抗体薬物複合体において、前記Ａｂは、抗ＨＥＲ２抗体Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ、抗Ｂ７－Ｈ３抗体Ｐ２Ｅ５又はそのバリアント、又は抗Ｃｌａｕｄｉｎ１８．２抗体ＩＭＡＢ３６２又はそのバリアントであり；前記Ｄは
Figure 2022542222000141
であり；前記ｍは７～８であり；
前記Ｌ１の構造が式Ｉで表される通りである場合、前記Ｌ２は
Figure 2022542222000142
であり；前記ｎは独立して８～１２であり；
前記Ｌ１の構造が式ＩＩで表される通りである場合、前記Ｌ２は
Figure 2022542222000143
であり；前記ｎは独立して８～１２であり；
前記Ｌ１の構造が式ＩＩＩで表される通りである場合、前記Ｌ２は
Figure 2022542222000144
であり；前記ｎは独立して８～１２であり；
前記Ｌ１の構造が式ＩＶで表される通りである場合、前記Ｌ２は
Figure 2022542222000145
又は、
Figure 2022542222000146
であり；
前記Ｌ３は
Figure 2022542222000147
であり；
前記Ｌは独立してバリン残基又はアラニン残基であり；前記ｐは２～４であり；
前記Ｒ１は－ＮＲ１－１Ｒ１－２置換のＣ１～Ｃ４アルキル、Ｒ１－３Ｓ（Ｏ）２－置換のＣ１～Ｃ４アルキル、又はＣ１～Ｃ４アルキルであり；前記Ｒ１－１、Ｒ１－２及びＲ１－３は独立してＣ１～Ｃ４アルキルであり；
前記抗ＨＥＲ２抗体Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂの軽鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号５に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号６に示された通りであり；前記抗Ｂ７－Ｈ３抗体Ｐ２Ｅ５の軽鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号７に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号８に示された通りであり；前記抗Ｃｌａｕｄｉｎ１８．２抗体ＩＭＡＢ３６２の軽鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号１に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号２に示された通りである。
本発明の好ましい実施形態において、前記抗体薬物複合体は、好ましくは、以下に示されるいずれか一つの化合物であり：
Figure 2022542222000148
Figure 2022542222000149
Figure 2022542222000150
であり、ここで、Ａｂは抗ＨＥＲ２抗体Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ、抗Ｂ７－Ｈ３抗体Ｐ２Ｅ５又は抗Ｃｌａｕｄｉｎ１８．２抗体ＩＭＡＢ３６２であり、ｍは７．３、７．４、７．５、７．６、７．７又は７．８であり；前記抗ＨＥＲ２抗体Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂの軽鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号５に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号６に示された通りであり；前記抗Ｂ７－Ｈ３抗体Ｐ２Ｅ５の軽鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号７に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号８に示された通りであり；前記抗Ｃｌａｕｄｉｎ１８．２抗体ＩＭＡＢ３６２の軽鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号１に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号２に示された通りである。
本発明の好ましい実施形態において、前記抗体薬物複合体は、好ましくは、以下に示されるいずれか一つの化合物であり：
Figure 2022542222000151
Figure 2022542222000152
であり、好ましくは、
Figure 2022542222000153
であり、ここで、Ａｂは抗ＨＥＲ２抗体Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂであり；前記抗ＨＥＲ２抗体Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂの軽鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号５に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号６に示された通りである。
本発明の好ましい実施形態において、前記抗体薬物複合体は、好ましくは、以下に示されるいずれか一つの化合物であり：
Figure 2022542222000154
であり、ここで、Ａｂは抗ＨＥＲ２抗体Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂであり；前記抗ＨＥＲ２抗体Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂの軽鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号５に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号６に示された通りである。
本発明の好ましい実施形態において、前記抗体薬物複合体は、好ましくは、以下に示されるいずれか一つの化合物であり：
Figure 2022542222000155
であり、ここで、ＡｂはＢ７－Ｈ３抗体Ｐ２Ｅ５であり；前記抗Ｂ７－Ｈ３抗体Ｐ２Ｅ５の軽鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号７に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号８に示された通りである。
本発明の好ましい実施形態において、前記抗体薬物複合体は、好ましくは、以下に示されるいずれか一つの化合物であり：
Figure 2022542222000156
であり、ここで、Ａｂは抗Ｃｌａｕｄｉｎ１８．２抗体ＩＭＡＢ３６２であり；前記抗Ｃｌａｕｄｉｎ１８．２抗体ＩＭＡＢ３６２の軽鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号１に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号２に示された通りである。
本発明は、更にリンカー－抗体薬物複合体を提供し、その構造式はＬ４－Ｌ２－Ｌ１－Ｄであり；ここで、Ｌ４は
Figure 2022542222000157
又は、
Figure 2022542222000158
であり；Ｌ２、Ｌ１及びＤは上記で定義された通りであり、Ｌ２のｆ端は前記のＬ４のｄ端に接続され；前記のＬ４が
Figure 2022542222000159
であり、前記のＬ１が
Figure 2022542222000160
である場合、前記のＬ２は
Figure 2022542222000161
ではない。
本発明の好ましい実施形態において、前記リンカー－薬物複合体は、好ましくは、以下に示されるいずれか一つの化合物であり：
Figure 2022542222000162
Figure 2022542222000163
Figure 2022542222000164
である。
本発明は、更に、以下に示される化合物を提供し、
Figure 2022542222000165
である。
本発明は、上記リンカー－薬物複合体と上記抗体をカップリングさせる工程を含む上記抗体薬物複合体の製造方法を提供する。
本発明において、前記のカップリングの条件及び操作は、当技術分野におけるカップリングの通常の条件及び操作である。
本発明は、更に上記の抗体薬物複合体及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
本発明は、更に癌を予防又は治療する医薬の製造における上記抗体薬物複合体又は上記医薬組成物の使用を提供する。前記癌は、好ましくは、胃癌、乳癌、非小細胞肺癌、尿路上皮癌又は膵臓癌である。
本発明は、更に治療有効量の上記抗体薬物複合体又は上記医薬組成物を患者に投与することを含む、癌を予防及び／又は治療するための方法を提供する。前記癌は、好ましくは、胃癌、乳癌、非小細胞肺癌、尿路上皮癌又は膵臓癌である。
本発明において、ｍは細胞阻害性薬物分子とＡｂのモル比（ＤＡＲとも言う、即ち抗体薬物複合体比である）を表し、ｍは整数又は小数であり得る、好ましいは：モノクローナル抗体分子を細胞障害性薬物にカップリングし、得られる抗体薬物複合体中の薬物分子とモノクローナル抗体分子のモル比の平均値は、一般に疎水性クロマトグラフィー（Ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ－Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、ＨＩＣ）、ポリアクリルアミド－ＳＤＳゲル電気泳動（ＳＤＳ－ＰＡＧＥ、ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）、液体質量クロマトグラフィー（ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ－ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ、ＬＣ－ＭＳ）などで測定することができると理解される。
本発明において、用語「Ｃ１～Ｃ６アルキル」は、単独で又は組み合わせて１～６、特に１～４個の炭素原子を含む飽和直鎖又は分岐アルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、好ましくは、「Ｃ１～Ｃ６アルキル」はメチル又はエチルである。
本発明の抗体は、ハイブリドーマ法、組換えＤＮＡ技術、ファージディスプレイ技術、合成技術、又はこれらの技術の組み合わせ、又はこの分野で既知の他の技術など、この分野で既知の技術を用いて製造することができる。
バリアントとは、天然ポリペプチドと同等の生物学的活性が保持されているという条件で、抗体のアミノ酸配列の突然変異体や、天然ポリペプチドの共有結合誘導体を指す。アミノ酸配列の突然変異体と天然アミノ酸配列との違いは、一般に、天然アミノ酸配列中の１つ又は複数のアミノ酸が置換され又はポリペプチド配列での１つ又は複数のアミノ酸が欠失及び／又は挿入することである。欠失突然変異体には、天然ポリペプチドの断片と、Ｎ端及び／又はＣ端切断型突然変異体が含まれる。一般に、アミノ酸配列の突然変異体は、天然の配列と比較して、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、又は９９％以上の相同性を有する。
用語「治療」又は他の類似の同義語が、例えば癌に適用される場合、患者の体内の癌細胞の数を減らす、又は除去すること、又は癌の症状を軽減するための手順又はプロセスを指す。癌又は他の増殖性障害における「治療」は、必ずしも癌細胞又は他の障害が実際に解消されること、細胞又は障害の数が実際に軽減すること、又は、癌又は他の障害の症状が実際に減少することを意味するわけではない。通常、成功の可能性が低くても、癌の治療法が実行されるが、患者の病歴と推定生存期間を考慮すると、全体的に有益な行動方針を誘導するために行われることがある。
用語「薬学的に許容される担体」は、有効量の本発明の活性物質を送達することができ、活性物質の生物学的活性を妨害せず、又宿主や患者に毒性副作用を有さない任意の製剤又は水、油、野菜及びミネラル、クリームベース、ローションベース、軟膏ベースなどを含む担体媒体の代表的担体を指す。これらのベースには、懸濁剤、粘着付与剤、浸透促進剤などが含まれる。それらの製剤は、化粧品領域又は局所薬物の分野の当業者によく知られている。
本分野の常識に反しないことを前提に、上記各好適な条件を任意に組み合わせれば、本発明の各好適な実例が得られる。
本発明で用いられる試薬及び原料はいずれも市販品として得られる。
本発明の積極的な進歩効果は：本発明の抗体薬物複合体は、優れた生物学的活性、安定性及び均一性を有し、毒性副作用を減らし、又腫瘍細胞内でより速い酵素の放出速度を持っている。このような新規な抗体薬物複合体の使用は、細胞障害性薬剤を実現し、特に、微小管ＡＤＣに耐性のある腫瘍患者の治療のために、ＡＤＣ分野におけるカンプトテシン化合物の幅広い使用を実現することが可能になる。
表１ 略語の説明
Figure 2022542222000166
以下、実施例の形によってさらに本発明を説明するが、これによって本発明を記載された実施例の範囲内に限定するわけではない。以下の実施例において、具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常の方法及び条件、或いは商品の説明書に従って選ばれる。
実施例１：ＬＥ０１の合成
Figure 2022542222000167
市販のＳＭＣＣ（１ｍｍｏｌ、０．３２ｇ）及び化合物Ａ（０．５ｍｍｏｌ、０．４２ｇ）の両者を１０ｍＬのＤＭＦに溶解し、室温で３時間撹拌し、減圧下で蒸留して、溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー＜クロロホルム～クロロフォーム：メタノール＝９：１（Ｖ／Ｖ）＞で精製して、淡黄色固体の形態で表題化合物（０．５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を得、収率９４％、ＥＳＩ－ＭＳｍ／ｚ：１０６０．３（Ｍ＋Ｈ）であり；ここで、化合物Ａは、ＷＯ２０１５１４６１３２Ａ１で報告されている既知の方法に従って合成することができる。
化合物ＧＧＦＧ－Ｄｘｄ（構造は以下の通り）もＷＯ２０１５１４６１３２Ａ１で報告された既知の方法を参照して合成された。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：１０３４．５（Ｍ＋Ｈ），１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２５－７．１６（ｍ，５Ｈ），６．９８（ｓ，２Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｄｔ，Ｊ＝７．４，４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．５３－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．７４－３．３７（ｍ，８Ｈ），３．１８－３．００（ｍ，２Ｈ），３．０４－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，９．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，８．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１１－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，４Ｈ），１．２０－１．１４（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 2022542222000168
実施例２：ＬＥ０２－ＬＥ０６及びＬＥ０８の合成
Figure 2022542222000169
Figure 2022542222000170
実施例１を参照し、適切なマレアミドフラグメントと化合物Ａを縮合反応させて（ＬＥ０２、ＬＥ０３及びＬＥ０６は、縮合反応後に酸性化する必要がある）得た。具体的に使用されたマレアミドフラグメントの構造については、表２に示された通りである。化合物ＬＥ０２：淡黄色固体、ＥＳＩ－ＭＳｍ／ｚ：１１１４．２（Ｍ＋Ｈ）；化合物ＬＥ０３：淡黄色固体、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：１００７．２（Ｍ＋Ｈ）；化合物ＬＥ０４：淡黄色固体、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：１３４４．５（Ｍ＋Ｈ）；化合物ＬＥ０５：黄色固体、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：１１１２．３（Ｍ＋Ｈ）；化合物ＬＥ０６：黄色固体、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：１１６２．５（Ｍ＋Ｈ）；化合物ＬＥ０８：淡黄色のオイル、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：１７１９．１（Ｍ＋Ｈ）。
表２：ＬＥ０２－ＬＥ０６及びＬＥ０８の合成に使用されるマレアミドフラグメントの構造
Figure 2022542222000171
実施例３：ＬＥ０７の合成
Figure 2022542222000172
市販のＬＥ０７－Ｓ（１ｍｍｏｌ、０．３４ｇ）及び化合物Ｂ（０．５ｍｍｏｌ、０．３８ｇ）の両者を１０ｍＬのＤＭＦに溶解し、ＨＡＴＵ（０．５ｍｍｏｌ、０．１９ｇ）、０．５ｍｌのトリエチルアミンを添加し、室温で３時間撹拌し、０．５ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加し、室温で１０分間撹拌し、減圧下で蒸留して溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー＜クロロホルム～クロロフォーム：メタノール＝９：１（Ｖ／Ｖ）＞で精製して、淡黄色固体の形態で表題化合物トリフルオロ酢酸塩（０．３３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を得た、収率６０％、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：１１０５．３（Ｍ＋Ｈ）。ここで、化合物Ｂは、ＷＯ２０１５１４６３３２Ａ１に報告されている既知の方法に従って合成することができる。
実施例４：ＬＥ０９－ＬＥ１１の合成
Figure 2022542222000173
実施例３の方法を参照して合成し、縮合剤との縮合反応により、化合物Ｂ及び適切なカルボン酸フラグメント（購入して獲得できる）を得た。具体的に使用されたカルボン酸フラグメントの構造については、表３に示された通りである。化合物ＬＥ０９：淡黄色油状物、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：１７０５．９（Ｍ＋Ｈ）。化合物ＬＥ１０：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ：１１１５．９（Ｍ＋Ｈ），１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝２１．９，７．３Ｈｚ，５Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），５．６０（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．５５－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝３１．４，１６．７，５．６Ｈｚ，６Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２３－２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９０－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，７．３Ｈｚ，４Ｈ），１．１９－１．１４（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。化合物ＬＥ１１：淡黄色固体、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：１１４１．５（Ｍ＋Ｈ）。
表３：ＬＥ０９－ＬＥ１１の合成に使用されるカルボン酸フラグメントの構造
Figure 2022542222000174
実施例５：ＬＥ２３－ＬＥ２４の合成
Figure 2022542222000175
市販の化合物ＬＥ２３－Ｓ又は１ＬＥ２４－Ｓ（２当量）及び化合物Ｃ（１当量）の両者を適量のＤＭＦに溶解し、室温で３時間撹拌し、減圧下で蒸留して溶媒を除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー＜クロロホルム～クロロホルム：メタノール＝１０：１（Ｖ／Ｖ）＞で精製して、淡黄色固体の形態で表題化合物を得た。ここで、化合物Ｃは、ＷＯ２０１５１４６１３２Ａ１に報告されている既知の方法に従って合成することができる。化合物ＬＥ２３：黄色固体、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：１０９０．２（Ｍ＋Ｈ）；化合物ＬＥ２４：黄色固体、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：１１２２．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６：ＬＥ１２の合成
Figure 2022542222000176
中間体２の合成：
（Ｓ）－２－アジドプロピオン酸（１０ｇ、８６．９ｍｍｏｌ）及び４－アミノベンジルアルコール（２１．４０ｇ、１７３．８ｍｍｏｌ）を３００ｍＬのジクロロメタン及びメタノールの混合溶媒（体積比２：１）に溶解し、２－エトキシ－１－エトキシカルボニル－１，２－ジヒドロキノリン（２１．４９ｇ、８６．９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で５時間反応させた後、減圧下で溶媒を蒸発させた後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー＜ジクロロメタン：酢酸エチル＝１：１（ｖ／ｖ）＞で、精製して、中間体２（１６．３ｇ、収率８５％）、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２２１（Ｍ＋Ｈ）を得た。
中間体３の合成：
中間体２（１５ｇ、６８．２ｍｍｏｌ）及びビス（ｐ－ニトロベンゼン）カーボネート（２２．８２ｇ、７５．０２ｍｍｏｌ）を２００ｍＬの無水Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解混合し、２５ｍＬのトリエチルアミンを添加し、室温で２時間反応させた。液体クロマトグラフィーで原料の反応終了をモニタリングした後、メチルアミン塩酸塩（６．９１ｇ、１０２．３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間反応を続けた。反応終了後、減圧蒸留して、溶媒の大部分を除去し、２００ｍＬの水、２００ｍＬの酢酸エチルを添加し、分離後、有機相を回収し、有機相を乾燥させ濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー＜ジクロロメタン：酢酸エチル＝１０：１（ｖ／ｖ）＞により精製して、中間体３を得た（１８．９ｇ、収率１００％）、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２７８（Ｍ＋Ｈ）。
中間体５の合成：
中間体３（１０ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（１．６３ｇ、５４．２ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解して混合し、トリメチルクロロシラン（６．２８ｇ、５７．７６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、室温で２時間反応させ、中間体４の粗溶液を得、サンプリングしメタノールを加えてクエンチした後、液体質量分析法で反応をモニタリングし、反応終了後、反応液を濾過し、濾液にｔｅｒｔ－ブチルヒドロキシアセテート（９．５４ｇ、７２．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０ｍＬ、７２．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間反応を続けた。反応終了後、減圧蒸留して、溶媒の大部分を除去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー＜石油エーテル：酢酸エチル＝３：１（ｖ／ｖ）＞により精製して、中間体５を得た（１１．２ｇ、収率７４％）、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４２２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体６の合成：
中間体５（１０ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）を８０ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解し、８０ｍＬの水を添加した後、トリス（２－カルボキシエチルホスフィン）塩酸塩（１３．６ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間反応させた。反応終了後、減圧下で蒸留して、テトラヒドロフランを除去し、酢酸エチルで抽出した後、得られた有機相を乾燥、減圧蒸発して溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー＜ジクロロメタン：メタノール＝１０：１（ｖ／ｖ）＞により精製して、中間体６を得た（８．１ｇ、収率８６％）、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３９６（Ｍ＋Ｈ）。
中間体８の合成：
中間体６（５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を６０ｍＬのジクロロメタン及びメタノールの混合溶媒（ｖ／ｖ＝２：１）に溶解し、３ｍＬのトリフルオロ酢酸をゆっくりと添加し、室温で３０分間反応させた。反応終了後、同じ体積量の水及び酢酸エチルを添加し、有機相を乾燥濃縮し、得られた粗生成物を直接次の工程に使用した。
上記の工程で得られた粗生成物を５０ｍＬの無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、Ｆｍｏｃ－バリンヒドロキシスクシンイミドエステル（８．３ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５ｍＬ）を添加し、室温で２時間反応させた。反応終了後、減圧蒸留して、溶媒の大部分を除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー＜ジクロロメタン：メタノール＝１０：１（ｖ／ｖ）＞により精製して、中間体８を得た（５．４ｇ、収率６４％）、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：６６１（Ｍ＋Ｈ）。
中間体９の合成：
中間体８（１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＥｘａｔｅｃａｎメシル酸塩（０．５６８ｇ、１ｍｍｏｌ）を３０ｍＬの無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに混合し、２－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１．１４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、２ｍＬのトリエチルアミンを添加し、室温で２時間反応させた。反応終了後、減圧蒸留して、溶媒を除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー＜クロロホルム：メタノール＝１０：１（ｖ／ｖ）＞により精製して、中間体９を得た（０．９４ｇ、収率８７％）、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：１０７８（Ｍ＋Ｈ）。
化合物ＬＥ１２の合成：
中間体９（１ｇ、０．９２９ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの無水ＤＭＦに溶解し、０．５ｍＬの１，８－ジアザビシクロウンデカ－７－エンを添加し、室温で１時間反応させた。反応終了後、６－（マレイミド）ヘキサン酸スクシンイミジルエステル（４２８．５ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を直接添加し、室温で１時間撹拌した。減圧蒸留して、溶媒を除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー＜クロロホルム：メタノール＝８：１（ｖ／ｖ）＞により精製して、表題化合物を得た（０．７ｇ、収率７３％）、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：１０３５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７：ＬＥ１３－ＬＥ２０の合成
Figure 2022542222000177
中間体ＶＩは、Ｆｍｏｃ－Ｌ－バリン－Ｌ－アラニンを出発原料として、実施例６の中間体３の合成方法の工程６ａ及び６ｂを参照し、工程６ｂのメチルアミン塩酸塩を対応する市販のアミノ化合物に置き換えることにより製造される。後続の工程は中間ＶＩから出発し、実施例６の工程６ｃ、６ｄ、６ｆ及び６ｈと同様な方法に従って、中間体９と似ている中間体ＩＸを得、次に実施例６の工程６ｉ及び６ｊと同様な方法に従って、アミノ保護基を除去し、その後、異なる市販のマレイミドと縮合することにより最終生成物を得た。使用したアミノ化合物及びマレイミド構造は表４に示された通りである。化合物ＬＥ１３：淡黄色固体、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：１１０６．５（Ｍ＋Ｈ）；化合物ＬＥ１４：淡黄色固体、ＥＳＩ－ＭＳｍ／ｚ：１１４１．４（Ｍ＋Ｈ）；化合物ＬＥ１５：オフホワイト固体、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：１１２１．２（Ｍ＋Ｈ）；化合物ＬＥ１６：淡黄色固体、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：１１６７．１（Ｍ＋Ｈ）；化合物ＬＥ１７：黄色固体、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：１１３２．３（Ｍ＋Ｈ）；化合物ＬＥ１８：淡黄色固体、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：１３０５．４（Ｍ＋Ｈ）；化合物ＬＥ１９：淡黄色固体、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：１３０７．４（Ｍ＋Ｈ）；化合物ＬＥ２０：淡黄色固体、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：１３３７．６（Ｍ＋Ｈ）。
表４：ＬＥ１３－ＬＥ２０の合成に使用される中間体
Figure 2022542222000178
Figure 2022542222000179
Figure 2022542222000180
実施例８：ＬＥ２１－ＬＥ２２の合成
Figure 2022542222000181
化合物ＤＸＤ－１の合成
市販のＥｘａｔｅｃａｎメシル酸塩（０．５６８ｇ、１ｍｍｏｌ）及び市販の２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシロキシ）酢酸（ＣＡＳ：１０５４５９－０５－０、０．３８ｇ、２ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの無水ジクロロメタンに混合し、縮合剤ＨＡＴＵ（０．７６ｇ、２ｍｍｏｌ）及び１ｍＬのピリジンを添加して、室温で２時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧蒸発させ、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー＜ジクロロメタン：メタノール＝５０：１（ｖ／ｖ）＞により精製して、表題化合物ＤＸＤ－１を得た（０．５５ｇ、収率９０％）、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：６０８．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７３（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８０－５．６２（ｍ，２Ｈ），５．４１－５．１４（ｍ，４Ｈ），４．２９－４．１５（ｍ，２Ｈ），４．０８－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．０７（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．３８－２．２８（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８０（ｓ，９Ｈ），０．１１（ｓ，３Ｈ），０．０３（ｓ，３Ｈ）．
中間体Ｖの製造
中間体Ｖは、実施例６の化合物４の製造方法を参照し、工程６ｂのメチルアミン塩酸塩を、対応する市販のアミノ化合物で置き換えることにより得ることができる。
ＬＥ２１－ＬＥ２２の合成
中間体ＶとＤＸＤ－１を反応させ、１０％のトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン溶液処理により中間体Ｘを得、次に、中間体Ｘを実施例６の化合物５の後工程６ｅ、６ｇ、６ｉ及び６ｊを参照して反応させ：中間体Ｘを還元してアミノ化合物を得、得られたアミノ化合物とＦｍｏｃ－バリンヒドロキシスクシンイミドエステルを縮合させ、得られた生成物のＦｍｏｃ保護基を除去し、得られたアミノ生成物を更に６－（マレイミド）ヘキサン酸スクシンイミジルエステルと反応させて最終生成物を得た。化合物ＬＥ２１：黄色固体、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：１１４１．２（Ｍ＋Ｈ）；化合物ＬＥ２２：黄色固体、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：１１０６．６（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2022542222000182
実施例９：化合物ＬＥ１３の合成
化合物ＬＥ１３は、更に以下の合成経路に従って製造することができる：
Figure 2022542222000183
具体的な製造工程は以下に示された通りである：
中間体１４の合成
市販の中間体１２（２６７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を２０ｍｌの無水ジクロロメタンに混合溶解し、トリメチルクロロシラン（０．３ｍｌ、３．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、添加完了後室温で２時間反応させた。その後、サンプリングしメタノールでクエンチした後の液体質量分析法で反応をモニタリングし、反応終了後に反応溶液を濾過し、濾液にグリコール酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及び０．５ｍｌのパンピジンを添加し、室温で約２時間反応を継続し、反応終了後、減圧下で蒸留して溶媒の大部分を除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー＜ジクロロメタン：メタノール＝２０：１（ｖ／ｖ）＞により精製して、中間体１４を得た（２６０ｍｇ、収率６８％）、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４７９（Ｍ＋Ｈ）。
中間体１５の合成
中間体１４（２３８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を６ｍＬのジクロロメタン及びメタノールの混合溶媒（ｖ／ｖ＝２：１）に溶解し、０．３ｍＬのトリフルオロ酢酸をゆっくりと添加し、室温で３０分間反応させた。反応終了後、同じ体積量の水及び酢酸エチルを添加し、有機相を乾燥後、濃縮し、得られた粗生成物を直接次の工程に使用した。
中間体１６の合成
上記の工程で得られた粗生成物及びＥｘａｔｅｃａｎメシル酸塩（１７０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を５ｍＬの無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに混合し、２－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３４１ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、０．６０ｍＬのトリエチルアミンを添加し、室温で２時間反応させた。反応終了後、減圧蒸留により溶媒のを除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー＜クロロホルム：メタノール＝１０：１（ｖ／ｖ）＞により精製して、中間体１６を得た（２１０ｍｇ、収率８３％）、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：８４０（Ｍ＋Ｈ）。
中間体１７の合成
中間体１６（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解し、３ｍＬの水を添加した後、０．３ｍＬの１ｍｏｌ／Ｌのトリエチルホスフィン水溶液を添加し、室温で４時間反応させた。反応をモニタリングした後、反応溶液を減圧蒸留によりテトラヒドロフランを除去し、残りの水溶液に重炭酸ナトリウムを添加して、ｐＨを中性に調整し、ジクロロメタンを添加して、抽出し、得られた有機相を乾燥させ、減圧下で蒸留して、溶媒を除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー＜ジクロロメタン：メタノール＝１０：１（ｖ／ｖ）＞で、精製して、中間体１７を得た（６９ｍｇ、収率７１％）、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：８１４（Ｍ＋Ｈ）。
化合物ＬＥ１３の合成
前工程の合成法で得られた中間体１７（１２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び市販の原料ＭＣ－Ｖ（１０２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのジクロロメタンに混合し、縮合剤２－エトキシ－１－エトキシカルボニル－１，２－ジヒドロキノリン（８２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩反応後、反応終了後、減圧下で溶媒を蒸発させ、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー＜ジクロロメタン：メタノール＝１０：１（ｖ／ｖ）＞により精製して、化合物ＬＥ１３を得た（１１６ｍｇ、収率７０％）、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：１１０６．５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１０：化合物ＬＥ１４の合成
化合物ＬＥ１４は、また、以下の合成経路に従って製造することができる：
Figure 2022542222000184
具体的な製造工程は以下に示された通りである：
中間体１９の合成
市販の中間体１８（３００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）とパラホルムアルデヒド（５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を２０ｍｌの無水ジクロロメタンに混合して溶解し、トリメチルクロロシラン（０．３ｍｌ、３．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、室温で２時間反応させ、サンプリングしてメタノールでクエンチした後、液体質量分析法で反応をモニタリングした。反応終了後、反応溶液を濾過し、濾液にグリコール酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２２ｍ，１．６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間反応を続け、反応終了後、減圧蒸留して、溶媒の大部分を除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー＜ジクロロメタン：メタノール＝２０：１（ｖ／ｖ）＞により精製して、中間体１９を得た（３４９ｍｇ、収率８５％）、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：５１４（Ｍ＋Ｈ），１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｓ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝４２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１８．５，７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝４８．６Ｈｚ，３Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
中間体２０の合成
中間体１９（２５７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を６ｍＬのジクロロメタン及びメタノールの混合溶媒（ｖ／ｖ＝２：１）に溶解し、０．３ｍＬのトリフルオロ酢酸をゆっくりと添加し、室温で３０分間反応させた。反応終了後、同じ体積の水及び酢酸エチルを添加し、有機相を乾燥して、濃縮し、得られた粗生成物を直接次の工程に使用した。
得られた粗生成物及びＥｘａｔｅｃａｎメシル酸塩（１７０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を５ｍＬの無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに混合し、２－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３４１ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、０．０６ｍＬのトリエチルアミンを添加し、室温で２時間反応させた。反応終了後、減圧蒸留して、溶媒を除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー＜ジクロロメタン：メタノール＝２０：１（ｖ／ｖ）＞により精製して、中間体２０を得た（２１２ｍｇ、収率８１％）、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：８７５（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２７（ｄ，Ｊ＝３４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３－７．３５（ｍ，５Ｈ），７．２１－７．１０（ｍ，１Ｈ），５．７１－５．４８（ｍ，２Ｈ），５．２４－４．９５（ｍ，３Ｈ），４．９５－４．７２（ｍ，４Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），４．３３－３．９７（ｍ，３Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．３９－２．９９（ｍ，４Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，３Ｈ），２．４３－２．１５（ｍ，５Ｈ），２．０４（ｓ，１Ｈ），１．９４－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１１－０．８９（ｍ，３Ｈ）。
中間体２１の合成
中間体２０（７７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を１２ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解し、３ｍＬの水を添加した後、１ｍｏｌ／Ｌのトリエチルホスフィン水溶液を０．３ｍＬ添加し、室温で４時間反応させた。反応終了後、減圧下で蒸留して、テトラヒドロフランを除去し、残りの水溶液に重炭酸ナトリウムを添加して、ｐＨを中性に調整し、ジクロロメタンを添加して、抽出し、得られた有機相を乾燥させ、減圧下で蒸留して、溶媒を除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー＜ジクロロメタン：メタノール＝１０：１（ｖ／ｖ）＞により精製して、中間体２１を得た（５３ｍｇ、収率６９％）、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：８４９（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．５２（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．２１（ｍ，３Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），５．５２－５．３２（ｍ，２Ｈ），５．３０－５．１１（ｍ，２Ｈ），５．１１－４．９４（ｍ，２Ｈ），４．９４－４．７４（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．８１－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．３５（ｍ，４Ｈ），３．２４－３．０８（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝３０．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２８－２．０４（ｍ，２Ｈ），２．００－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９６－０．７０（ｍ，３Ｈ）。
化合物ＬＥ１４の合成
中間体２１（１３４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び市販の原料ＭＣ－Ｖ（１０２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのジクロロメタンに混合し、縮合剤２－エトキシ－１－エトキシカルボニル－１，２－ジヒドロキノリン（８２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩反応後、反応終了後、減圧下で溶媒を蒸留し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー＜ジクロロメタン：メタノール＝１０：１（ｖ／ｖ）＞により精製して、化合物ＬＥ１４を得た（１３７ｍｇ、収率７５％）、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：１１４１．４（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．９７（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．２７－８．０９（ｍ，１Ｈ），７．８８－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６３－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｓ，３Ｈ），６．９９（ｓ，２Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），５．５０－５．３２（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．４３－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．１２（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．７４－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．０３（ｍ，３Ｈ），３．０２－２．８４（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２３－２．０９（ｍ，４Ｈ），２．０１－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．３９（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．２３－１．１１（ｍ，２Ｈ），０．９３－０．７７（ｍ，９Ｈ）。
実施例１１：化合物ＬＳ１３の合成
実施例７のＬＥ１４の合成方法を参照して、ＳＮ－３８（７－エチル－１０－ヒドロキシカンプトテシン）を中間体ＶＩＩ（Ｒ１はメチルスルホンエチル）と反応させた後、脱保護し、縮合などの工程で、化合物ＬＳ１３を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．９２（ｄ，Ｊ＝２２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．５０（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，２Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），５．６１（ｓ，２Ｈ），５．４８－５．３５（ｍ，２Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝２０．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），４．２１－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．２１－２．９２（ｍ，６Ｈ），２．２５－２．０４（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．７８（ｍ，３Ｈ），１．５５－１．３６（ｍ，４Ｈ），１．３６－１．１０（ｍ，９Ｈ），０．９５－０．７１（ｍ，１０Ｈ）。
Figure 2022542222000185
実施例１２：リンカー－薬物複合体と抗体を連結する通常の方法
抗Ｂ７－Ｈ３抗体Ｐ２Ｅ５、抗Ｃｌａｕｄｉｎ１８．２抗体ＩＭＡＢ３６２、抗ＨＥＲ２抗体Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ（濃度１５ｍｇ／ｍＬ）をそれぞれＧ２５脱塩カラムを用いて、５０ｍＭ ＰＢ／１．０ｍＭ ＥＤＴＡ緩衝液（ｐＨ７．０）に置換し、１２当量のＴＥＣＰを添加し、３７℃で２時間撹拌し、抗体鎖間のジスルフィド結合を完全に開き、リン酸を用いて還元された抗体溶液のｐＨを６．０に調整し、水浴温度を２５℃に下げ、カップリング反応を準備した。実施例１～１１で調製したリンカー－薬物複合体及びＧＧＦＧ－ＤｘｄをそれぞれＤＭＳＯで溶解し、中から１２当量のリンカー－薬物複合体リンカーを吸収し、還元後の抗体溶液に一滴ずつ滴下し、またＤＭＳＯを補充して、最終濃度を１０％（ｖ／ｖ）にし、２５℃で０．５時間攪拌して反応させ、反応の終了後、０．２２ｕｍメンブレンで、試料を濾過した。タンジェンシャルフロー限外濾過システムにより精製し、非結合小分子を除去し、緩衝液を５０ｍＭ ＰＢ／１．０ｍＭ ＥＤＴＡ溶液（ｐＨ６．０）にし、精製後最終濃度６％のショ糖を添加し、－２０℃の冷蔵庫で保存した。ＵＶ法で２８０ｎｍ及び３７０ｎｍでの吸光度値をそれぞれ測定し、ＤＡＲ値を計算し、結果は下記の表５に示された通りである。抗ＨＥＲ２抗体Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂの軽鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号５に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号６に示された通りである。抗Ｂ７－Ｈ３抗体Ｐ２Ｅ５の軽鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号７に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号８に示された通りである。前記抗Ｃｌａｕｄｉｎ１８．２抗体ＩＭＡＢ３６２の軽鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号１に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号２に示された通りである。
表５：異なる抗体結合薬（ＡＤＣ）のＵＶ法で測定したＤＡＲ値
Figure 2022542222000186
効果実施例１：体外細胞活性試験
安定的にトランスフェクトしたＣｌａｕｄｉｎ１８．２を高発現させたＨＥＫ２９３細胞、ＨＥＲ２を高発現させたＳＫ－ＢＲ－３細胞及びＮＣＩ－Ｎ８７細胞を本実験の体外活性測定用の細胞株として選択した。ＮＣＩ－Ｎ８７細胞はＢ７－Ｈ３も高度に発現する。細胞死滅に対する異なる抗体薬物複合体の使用量効果を観察した。各細胞のシードプレート密度を初歩的に選択し：２×１０３細胞／ウェル、１６～２４時間後に細胞阻害活性を測定し；次に、実施例１２で製造した抗体薬物複合体を測定し、添加後最終濃度として５０００ｎＭを開始濃度に設定し、５０００～０．００６ｎＭで１０個濃度（４～１０倍希釈）を設計し、９６時間での死滅（又は阻害）変化を観察し、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標） Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙで化学発光染色し、蛍光データを読み取ってＩＣ５０を計算した。活性試験の結果（表６を参照）から、すべてのＡＤＣが所定の抗腫瘍活性を示し、一部のＡＤＣの活性がＡＤＣ－８２０１以上であることが分かった。
表６：異なるＡＤＣの体外細胞阻害活性
Figure 2022542222000187
＊：本データは、３０μＭを開始濃度とし、本効果実施例と同様な実験操作で得られた。
効果実施例２：体外血漿安定性試験
本実施例では、実施例１２の抗体薬物複合体のヒト血漿中での安定性を評価した。具体的には、本実施例では、実施例１２の抗体薬物複合体の一部をヒト血漿に添加し、３７℃の水浴に１、３、７、１４、２１、２８日目に内部標準（内部標準物質としてのイキシノテカン）を入れて、抽出し、高速液体クロマトグラフィーにより遊離薬物の放出量を検出し、結果を表７に示した。
表７：異なるＡＤＣのヒト血漿中での安定性評価
Figure 2022542222000188
血漿安定性の結果は、新しい技術方案を用いて得られたＡＤＣの安定性がＡＤＣ－８２０１に劣らず、一部はより優れていることを示し、同時に上記活性試験の結果も、得られた一部のＡＤＣの活性がＡＤＣ－８２０１より優れていることを証明していた。
効果実施例３：異なるリンカーと薬物複合体の評価
リンカー－薬物複合体が異なる抗体とカップリングする場合、その普遍性は、凝集体、回収率、及び沈殿の有無に反映される。ＴｒａｓｔｕｚｕｍａｂはＡＤＣ－８２０１のリンカー－薬物複合体のＧＧＦＧ－Ｄｘｄとカップリングする過程で沈殿は生じないが、本発明で挙げされた抗体の中でＰ２Ｅ５及びＩＭＡＢ３６２の２つの抗体はＧＧＦＧ－Ｄｘｄとカップリングする過程で沈殿が生じるので、本実験では、Ｐ２Ｅ５、ＩＭＡＢ３６２及びＴｒａｓｔｕｚｕｍａｂを選択して、本発明のリンカー－薬物複合体の普遍性を評価し、実施例１２の方法に従って、カップリング反応を行い、試料を最高ＤＡＲに従って製造し（即ちオーバーカップリング）結果は表８に示した。
表８：異なるリンカー－薬物複合体が異なる抗体とカップリングした場合の状況
Figure 2022542222000189
“／”は回収率を計算しなかったことを意味する
実際の研究では、更にＡＤＣ－８２０１のリンカー－薬物複合体のＧＧＦＧ－Ｄｘｄが他の抗体とカップリングする場合、沈殿が生じ、ポリマー比率が高く、普遍性がなかったことが分かった。一方、本技術的解決策における大部分のリンカー－薬物複合体は、異なる抗体とカップリングを試し、沈殿は生じず、且つポリマー比率も正常な範囲であったことから、本発明により提供されるリンカー－薬物複合体は、より良い理化学的性質を有することが示された。
効果実施例４：リンカー－薬物複合体の体外酵素切断実験
リンカー－薬物複合体（ＬＥ１４及びＧＧＦＧ－Ｄｘｄ）及びカテプシンＢは３つの異なるｐＨ（５．０、６．０、７．０）緩衝液で共にインキュベートされ、異なる時点でサンプリングして高速液体クロマトグラフィー－質量分析計に入り、外部標準法（Ｄｘｄを外部標準とする）により薬物の放出率を確定した。試験結果（表９に示す）は、ＧＧＦＧ－Ｄｘｄが使用されたｐＨ範囲においてより遅い酵素切断速度を有する一方で、本発明のＬＥ１４は、ｐＨ５．０～ｐＨ７．０の範囲において迅速に酵素切断され得ることが示された。
表９：異なるＰＨにおけるＬＥ１４及びＧＧＦＧ－Ｄｘｄの体外酵素切断形態
Figure 2022542222000190
効果実施例５：ＡＤＣ０３０の体外酵素切断実験
実験細胞株としてＮＣＩ－Ｎ８７細胞株を選択し、試料をカテプシンＢ系（１００ｍＭの酢酸ナトリウム－酢酸緩衝液、４ｍＭのジチオスレイトール、ｐＨ５．０）で、３７℃で４時間インキュベートした後、得られた試料を培地で異なる濃度に希釈して、ＳＮ－３８濃度７０ｎＭ～０．００３ｎＭで８つの濃度（１．５～１０倍希釈）に設定し、細胞株の殺傷（阻害）能力の変化を１４４時間観察し、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）ＬｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔＣｅｌｌＶｉａｂｉｌｉｔｙＡｓｓａｙ化学発光染色を使用し、蛍光データを読み取り、ＩＣ５０値を計算した。
以上のカテプシンＢ系で３７℃を４時間インキュベートした酵素切断試料を適当量のエタノールで沈殿して、タンパク質を除去し、高速液体クロマトグラフィーで放出された小分子化合物を検出し、同量のＳＮ－３８を基準として、４時間の放出率を検出した結果、９９％の放出率を達した。
試験結果（表１０に示す）は、酵素切断後のＡＤＣ０３０の細胞阻害活性は同量のＳＮ－３８とほぼ同じであり、更にＡＤＣ０３０がカテプシンＢの作用下でＳＮ－３８をほぼ完全に放出して効果的に機能したが、ＡＤＣ０３０のリソソームへのエンドサイトーシスにより予測できない変化を引き起こし、ＳＮ－３８が効果的に機能しない可能性があったことを示した。
表１０：カテプシンＢ系による酵素切断前後のＮＣＩ－Ｎ８７細胞株に対するＡＤＣ０３０の殺傷活性の変化
Figure 2022542222000191
効果実施例６：体内評価１
６～８週齢の雌のＢａｌｂ／ｃ ｎｕｄｅマウスに、１００ｕＬのＰＢＳ溶液に溶解した５×１０６個のヒト膵臓癌細胞（Ｃａｐａｎ－１）を首の後ろに皮下注射した。平均腫瘍体積が約１６０ｍｍ３になった時、腫瘍の大きさに応じてランダムに群を分け、前記ヌードマウス３６匹をランダムに６つの群に分け、各群に６匹にし、群に分け尾静脈に注射投与した：０１はブランク対照群、０２はＡＤＣ－８２０１（５ｍｇ／ｋｇ）、０３はＡＤＣ－８２０１（２ｍｇ／ｋｇ）、０４はＡＤＣ－０２９（５ｍｇ／ｋｇ）、０５はＡＤＣ－０２９（２ｍｇ／ｋｇ）、０６はＡＤＣ－０３０（５ｍｇ／ｋｇ）であり、１回投与した。週２回実験動物の体重と腫瘍の体積を測定し、実験中の動物の生存状態を観察した。実験結果（表１１に示す）は、ＡＤＣ０２９が比較的良好な体内抗腫瘍活性を持っていることを示し、同時にすべての実験マウスは死亡がなく、体重減少がなかったため、ＡＤＣ０２９が非常に良い安全性を持っていることを示した。
表１１：ＡＤＣの体内薬効評価実験の結果
Figure 2022542222000192
効果実施例７：体内評価２
６～８週齢の雌のＢａｌｂ／ｃ ｎｕｄｅマウスに、１００ｕＬのＰＢＳ溶液に溶解した１×１０７個のヒト由来胃癌細胞（ＮＣＩ－Ｎ８７）を首の後ろに皮下注射した。平均腫瘍体積が約２００ｍｍ３になった時、腫瘍の大きさに応じてランダムに群を分け、前記ヌードマウス４２匹をランダムに７つの群に分け、各群に６匹にし、群に分け尾静脈注射投与した：０１はブランク対照群、０２はＡＤＣ－８２０１（２ｍｇ／ｋｇ）、０３はＡＤＣ－８２０１（１ｍｇ／ｋｇ）、０４はＡＤＣ－０２９（４ｍｇ／ｋｇ）、０５はＡＤＣ－０２９（２ｍｇ／ｋｇ）、０６はＡＤＣ－０２９（１ｍｇ／ｋｇ）、０７はＡＤＣ－０３０（４ｍｇ／ｋｇ）であり、１回投与した。週２回実験動物の体重と腫瘍の体積を測定し、実験中の動物の生存状態を観察した。実験結果（表１２に示す）はＡＤＣ０２９が比較的良好な体内抗腫瘍活性を持っていることを示し、同時にすべての実験マウスは死亡がなく、体重減少がなかったため、ＡＤＣ０２９が非常に良い安全性を持っていることを示した。
表１２：ＡＤＣの体内薬効評価実験の結果
Figure 2022542222000193
効果実施例８：安全性評価
ＩＣＲマウスを雄雌半々の２群に分け、ＡＤＣ－８２０１とＡＤＣ０２９をそれぞれ３００ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、投与時の体重は１８．６～２１．８ｇであり、尾静脈注射により投与した。投与後１４日目までの各時点でマウスの体重を測定した。結果の統計は以下の表に示された通りである。ここで、０１及び０２群にはＡＤＣ－８２０１を投与し、０３及び０４群にはＡＤＣ０２９を投与し、０１及び０３群は雄のマウスであり、０２及び０４群は雌のマウスである。試験結果（表１３に示す）は、マウスへのＡＤＣ０２９の投与量が３００ｍｇ／ｋｇに達した際、マウスの体重が有意に減少しなかったことを示し、当該ＡＤＣの安全性は良好であることを示した。
表１３：ＡＤＣマウスの体内安全性評価
Figure 2022542222000194
以上、本発明の具体的な実施形態を説明したが、当業者にとって、これらは例示の説明だけで、本発明の原理と実質に反しないという前提下において、これらの実施形態に対して様々な変更や修正をすることができる。そのため、本発明の保護範囲は添付の請求の範囲によって限定される。

Claims (17)

  1. 構造式がＡｂ－（Ｌ３－Ｌ２－Ｌ１－Ｄ）ｍである、抗体薬物複合体。
    （ここで、Ａｂは抗体であり；Ｄは細胞阻害性薬物であり；ｍは２～８であり；Ｌ１の構造は式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶで表される通りであり、そのａ端は前記細胞阻害性薬物に接続され、ｅ端は前記Ｌ２のｃ端に接続され；
    Figure 2022542222000195
    ここで、Ｌは独立してフェニルアラニン残基、アラニン残基、グリシン残基、グルタミン酸残基、アスパラギン酸残基、システイン残基、グルタミン酸残基、ヒスタミン酸残基、イソロイシン残基、ロイシン残基、リジン残基、メチオニン残基、プロリン残基、セリン残基、スレオニン残基、トリプトファン残基、チロシン残基又はバリン残基であり；ｐは２～４であり；
    Ｒ１は－ＮＲ１－１Ｒ１－２置換のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｒ１－３Ｓ（Ｏ）２－置換のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１４アリール又は５～１４員ヘテロアリールであり；前記５～１４員のヘテロアリールのヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数は１、２、３、又は４であり；
    前記Ｒ１－１、Ｒ１－２及びＲ１－３は独立してＣ１～Ｃ６アルキルであり；
    Ｌ２は
    Figure 2022542222000196
    であり、ここで、ｎは独立して１～１２であり、ｃ端は前記Ｌ１のｅ端に接続され、ｆ端は前記Ｌ３のｄ端に接続され；
    Ｌ３は
    Figure 2022542222000197
    又は
    Figure 2022542222000198
    であり、ここで、ｂ端は前記Ａｂに接続され、ｄ端は前記Ｌ２のｆ端に接続され；
    前記Ｌ１の構造が式Ｉで表される通りであり、前記Ｌ３が
    Figure 2022542222000199
    である場合、前記Ｌ２は
    Figure 2022542222000200
    ではない。）
  2. 前記抗ＨＥＲ２抗体Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ又はそのバリアント、抗Ｂ７－Ｈ３抗体Ｐ２Ｅ５又はそのバリアント、抗Ｃｌａｕｄｉｎ１８．２抗体ＩＭＡＢ３６２又はそのバリアント、又は抗Ｔｒｏｐ２抗体ＲＳ７又はそのバリアントであり、好ましくは、抗ＨＥＲ２抗体Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ又はそのバリアント、抗Ｂ７－Ｈ３抗体Ｐ２Ｅ５又はそのバリアント、又は抗Ｃｌａｕｄｉｎ１８．２抗体ＩＭＡＢ３６２又はそのバリアントであり；前記抗ＨＥＲ２抗体Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂにおける軽鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号５に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号６に示された通りであり；前記抗Ｂ７－Ｈ３抗体Ｐ２Ｅ５の軽鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号７に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号８に示された通りであり；前記抗Ｃｌａｕｄｉｎ１８．２抗体ＩＭＡＢ３６２の軽鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号１に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号２に示された通りであり；前記抗Ｔｒｏｐ２抗体ＲＳ７の軽鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号３に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号４に示された通りであり；前記抗ＨＥＲ２抗体Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂバリアントは、前記抗ＨＥＲ２抗体Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂの配列と比較して、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％又は９９％以上の相同性を有し；前記抗Ｂ７－Ｈ３抗体Ｐ２Ｅ５バリアントは前記抗Ｂ７－Ｈ３抗体Ｐ２Ｅ５と比較して、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％又は９９％以上の相同性を有し；前記抗Ｔｒｏｐ２抗体ＲＳ７バリアントは、前記抗Ｔｒｏｐ２抗体ＲＳ７の配列と比較して、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％又は９９％以上の相同性を有し；前記抗Ｃｌａｕｄｉｎ１８．２抗体ＩＭＡＢ３６２バリアントは、前記抗Ｃｌａｕｄｉｎ１８．２抗体ＩＭＡＢ３６２の配列と比較して、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％又は９９％以上の相同性を有し；
    及び／又は、前記細胞阻害性薬物はヒドロキシル基を含むトポイソメラーゼ阻害剤であり、好ましくは、ヒドロキシル含むトポイソメラーゼＩ阻害剤であり、より好ましくは、 カンプトテシン化合物であり、更に好ましくは、
    Figure 2022542222000201
    であり；
    及び／又は、前記Ｒ１が－ＮＲ１－１Ｒ１－２置換のＣ１～Ｃ６アルキルである場合、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルは、好ましくは、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、好ましくは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、最も好ましくは、エチルであり；前記Ｒ１－１及びＲ１－２は、それぞれ独立して、好ましくはＣ１～Ｃ４アルキル基であり、より好ましくはメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、最も好ましくはメチルであり；
    及び／又は、前記Ｒ１がＲ１－３Ｓ（Ｏ）２－置換のＣ１～Ｃ６アルキルである場合、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルは、好ましくは、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、より好ましくは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、更に好ましくは、エチルであり；前記Ｒ１－３は、好ましくは、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、より好ましくは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、最も好ましくは、メチルであり；
    及び／又は、前記Ｒ１がＣ１～Ｃ６アルキルである場合、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、より好ましくは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、最も好ましくは、メチル又はエチルであり；
    及び／又は、前記ｍは、４～８であり、好ましくは、７～８であり、例えば、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、８．０であり；
    及び／又は、前記ｎは、好ましくは、８～１２である、請求項１に記載の抗体薬物複合体。
  3. 前記Ｌは、バリン残基又はアラニン残基であり、ｐは、好ましくは、２であり；前記（Ｌ）ｐは、より好ましくは、
    Figure 2022542222000202
    であり、ここで、アミノ端は前記式ＩＩＩで表されるカルボニル端に接続され；
    及び／又は、前記Ｒ１は、－ＮＲ１－１Ｒ１－２置換のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｒ１－３Ｓ（Ｏ）２－置換のＣ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、好ましくは、－ＮＲ１－１Ｒ１－２置換のＣ１～Ｃ６アルキル又はＲ１－３Ｓ（Ｏ）２－置換のＣ１～Ｃ６アルキルであり、より好ましくは、Ｒ１－３Ｓ（Ｏ）２－置換のＣ１～Ｃ６アルキルであり；Ｒ１がＣ１～Ｃ６アルキル基である場合、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルは、好ましくは、メチル又はエチルであり；前記Ｒ１－３Ｓ（Ｏ）２－置換のＣ１～Ｃ６アルキルは、好ましくは、
    Figure 2022542222000203
    であり；前記－ＮＲ１－１Ｒ１－２置換のＣ１～Ｃ６アルキルは、好ましくは、
    Figure 2022542222000204
    であり；前記
    Figure 2022542222000205
    は、好ましくは、
    Figure 2022542222000206
    であり；
    及び／又は、前記Ｌ３は、
    Figure 2022542222000207
    であり；
    及び／又は、Ｌ１の構造が式Ｉで表される通りである場合、前記Ｌ２は、
    Figure 2022542222000208
    であり；好ましくは、
    Figure 2022542222000209
    であり、より好ましくは、
    Figure 2022542222000210
    であり；前記Ｌ３は、好ましくは、
    Figure 2022542222000211
    であり；
    及び／又は、Ｌ１の構造が式ＩＩで表される通りである場合、前記Ｌ２は、
    Figure 2022542222000212
    であり；前記Ｌ３は、好ましくは、
    Figure 2022542222000213
    であり；
    及び／又は、Ｌ１の構造が式ＩＩＩで表される通りである場合、前記Ｌ２は、
    Figure 2022542222000214
    であり、好ましくは、
    Figure 2022542222000215
    であり、より好ましくは、
    Figure 2022542222000216
    であり、更により好ましくは、
    Figure 2022542222000217
    であり；前記Ｌ３は、好ましくは、
    Figure 2022542222000218
    であり；
    及び／又は、Ｌ１の構造が式ＩＶで表される通りである場合、前記Ｌ２は、
    Figure 2022542222000219
    であり；前記Ｌ３は、好ましくは、
    Figure 2022542222000220
    である、請求項１又は２に記載の抗体薬物複合体。
  4. 前記Ａｂは、抗ＨＥＲ２抗体Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ、抗Ｂ７－Ｈ３抗体Ｐ２Ｅ５又はそのバリアント、又は、抗Ｃｌａｕｄｉｎ１８．２抗体ＩＭＡＢ３６２又はそのバリアントであり；前記Ｄは細胞阻害性薬物であり；前記ｍは２～８であり；
    前記Ｌ１の構造は式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶで表される通りであり、
    Figure 2022542222000221
    前記Ｌ２は
    Figure 2022542222000222
    であり、前記ｎは独立して８～１２であり；
    前記Ｌ３は
    Figure 2022542222000223
    であり；
    前記Ｌは独立してバリン残基又はアラニン残基であり；前記ｐは２～４であり；
    前記Ｒ１は－ＮＲ１－１Ｒ１－２置換のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｒ１－３Ｓ（Ｏ）２－置換のＣ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６アルキルであり；
    前記Ｒ１－１、Ｒ１－２及びＲ１－３はそれぞれ独立してＣ１～Ｃ６アルキルであり；
    ここで、前記抗ＨＥＲ２抗体Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂの軽鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号５に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号６に示された通りであり；前記抗Ｂ７－Ｈ３抗体Ｐ２Ｅ５の軽鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号７に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号８に示された通りであり；前記抗Ｃｌａｕｄｉｎ１８．２抗体ＩＭＡＢ３６２の軽鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号１に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号２に示された通りである、請求項１で記載の抗体薬物複合体。
  5. 前記Ａｂは、抗ＨＥＲ２抗体Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ、抗Ｂ７－Ｈ３抗体Ｐ２Ｅ５又はそのバリアント、又は、抗Ｃｌａｕｄｉｎ１８．２抗体ＩＭＡＢ３６２又はそのバリアントであり；前記Ｄは
    Figure 2022542222000224
    であり；前記ｍは７～８であり；
    前記Ｌ１の構造は式Ｉ又はＩＩＩで表される通りであり、
    Figure 2022542222000225
    前記Ｌ１の構造が式Ｉで表される通りである場合、前記Ｌ２は
    Figure 2022542222000226
    であり；前記ｎは独立して８～１２であり；
    前記Ｌ１の構造が式ＩＩＩで表される通りである場合、前記Ｌ２は
    Figure 2022542222000227
    であり；前記ｎは独立して８～１２であり；
    前記Ｌ３は
    Figure 2022542222000228
    であり；
    前記Ｌは独立してバリン残基又はアラニン残基であり；前記ｐは２～４であり；
    前記Ｒ１は－ＮＲ１－１Ｒ１－２置換のＣ１～Ｃ４アルキル、Ｒ１－３Ｓ（Ｏ）２－置換のＣ１～Ｃ４アルキル、又はＣ１～Ｃ４アルキルであり；前記Ｒ１－１、Ｒ１－２及びＲ１－３は独立してＣ１～Ｃ４アルキルであり；
    前記抗ＨＥＲ２抗体Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂの軽鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号５に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号６に示された通りであり；前記抗Ｂ７－Ｈ３抗体Ｐ２Ｅ５の軽鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号７に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号８に示された通りであり；前記抗Ｃｌａｕｄｉｎ１８．２抗体ＩＭＡＢ３６２の軽鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号１に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号２に示された通りである、請求項１～４のいずれかの一項に記載の抗体薬物複合体。
  6. Ａｂは抗体であり；Ｄは
    Figure 2022542222000229
    であり；
    Ｌ１は
    Figure 2022542222000230
    であり；ここで、Ｌはバリン残基又はアラニン残基であり、ｐは２であり、（Ｌ）ｐは、好ましくは、
    Figure 2022542222000231
    であり；Ｒ１は－ＮＲ１－１Ｒ１－２置換のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｒ１－３Ｓ（Ｏ）２－置換のＣ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、好ましくは、－ＮＲ１－１Ｒ１－２置換のＣ１～Ｃ６アルキル、又はＲ１－３Ｓ（Ｏ）２－置換のＣ１～Ｃ６アルキルであり、より好ましくは、Ｒ１－３Ｓ（Ｏ）２－置換のＣ１～Ｃ６アルキルであり；前記Ｒ１－１、Ｒ１－２及びＲ１－３は独立してＣ１～Ｃ４アルキルであり、好ましくは、メチルであり；前記－ＮＲ１－１Ｒ１－２置換のＣ１～Ｃ６アルキルは、好ましくは、
    Figure 2022542222000232
    であり；前記Ｒ１－３Ｓ（Ｏ）２－置換のＣ１～Ｃ６アルキルは、好ましくは、
    Figure 2022542222000233
    であり；
    Ｌ２は
    Figure 2022542222000234
    であり、ここで、ｎは、好ましくは、８であり；Ｌ２は、好ましくは、
    Figure 2022542222000235
    であり；Ｌ３は、
    Figure 2022542222000236
    である、請求項１で記載の抗体薬物複合体。
  7. 前記抗体薬物複合体は以下に示されるいずれか一つの化合物である、請求項１に記載の抗体薬物複合体。
    Figure 2022542222000237
    Figure 2022542222000238
    Figure 2022542222000239
    （ここで、ｍは２～８であり、好ましくは、７～８であり、例えば、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８又は８．０であり；
    Ａｂは抗ＨＥＲ２抗体Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ、抗Ｂ７－Ｈ３抗体Ｐ２Ｅ５又は抗Ｃｌａｕｄｉｎ１８．２抗体ＩＭＡＢ３６２であり；前記Ａｂの軽鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号５に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号６に示された通りであり；前記抗Ｂ７－Ｈ３抗体Ｐ２Ｅ５の軽鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号７に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号８に示された通りであり；前記抗Ｃｌａｕｄｉｎ１８．２抗体ＩＭＡＢ３６２の軽鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号１に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号２に示された通りである。）
  8. 前記抗体薬物複合体は以下に示されるいずれか一つの化合物である、請求項１～７に記載の抗体薬物複合体。
    Figure 2022542222000240
    （ここで、Ａｂ、ｍ及びＲ１は請求項１～７のいずれか１項に記載の通りである。）
  9. 前記抗体薬物複合体は以下に示されるいずれか一つの化合物であり、
    Figure 2022542222000241
    Figure 2022542222000242
    ここで、Ａｂは抗ＨＥＲ２抗体Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂであり；又は、Ａｂの軽鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号５に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号６に示された通りであり；ここで、ｍは２～８であり、好ましくは、７～８であり、例えば７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８又は８．０であり；
    又は、前記抗体薬物複合体は、以下に示されるいずれか一つの化合物であり：
    Figure 2022542222000243
    Figure 2022542222000244
    ここで、Ａｂは抗ＨＥＲ２抗体Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂであり；又は、Ａｂの軽鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号５に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号６に示された通りであり；
    又は、前記抗体薬物複合体は、以下に示されるいずれか一つの化合物であり：
    Figure 2022542222000245
    Figure 2022542222000246
    であり；ここで、Ａｂは抗Ｂ７－Ｈ３抗体Ｐ２Ｅ５であり；又は、Ａｂの軽鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号７に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号８に示された通りであり；ここで、ｍは２～８であり、好ましくは、７～８であり、例えば７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８又は８．０であり；
    又は、前記抗体薬物複合体は、以下に示されるいずれか一つの化合物であり：
    Figure 2022542222000247
    であり、ここで、ＡｂはＢ７－Ｈ３抗体Ｐ２Ｅ５であり；又は、Ａｂの軽鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号７に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号８に示された通りであり；
    又は、前記抗体薬物複合体は、以下に示されるいずれかの一つの化合物であり：
    Figure 2022542222000248

    であり、ここで、Ａｂは抗Ｃｌａｕｄｉｎ１８．２抗体ＩＭＡＢ３６２であり；又は、Ａｂの軽鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号１に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号２に示された通りであり；ここで、ｍは２～８であり、好ましくは、７～８であり、例えば７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８又は８．０であり；
    又は、前記抗体薬物複合体は、以下に示されるいずれかの一つの化合物であり：
    Figure 2022542222000249
    であり、ここで、Ａｂは抗Ｃｌａｕｄｉｎ１８．２抗体ＩＭＡＢ３６２であり；又は、Ａｂの軽鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号１に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号２に示された通りである、請求項１に記載の抗体薬物複合体。
  10. 構造式はＬ４－Ｌ２－Ｌ１－Ｄであるリンカー－抗体薬物複合体。
    （ここで、Ｌ４は
    Figure 2022542222000250
    又は
    Figure 2022542222000251
    であり；Ｌ２、Ｌ１及びＤは請求項１～９のいずれか一項に定義された通りであり、Ｌ２のｆ端は前記Ｌ４のｄ端に接続され；前記Ｌ４が
    Figure 2022542222000252
    であり、前記Ｌ１が
    Figure 2022542222000253
    である場合、前記Ｌ２は
    Figure 2022542222000254
    ではない。）
  11. 以下に示される化合物である、請求項１０に記載のリンカー－抗体薬物複合体。
    Figure 2022542222000255
    （ここで、Ｒ１は請求項１～９のいずれか一項に定義される通りである。）
  12. 前記リンカー－抗体薬物複合体は、以下に示されるいずれか一つの化合物である請求項１０に記載のリンカー－抗体薬物複合体。
    Figure 2022542222000256
    Figure 2022542222000257
    Figure 2022542222000258
  13. 請求項１０～１２のいずれか一項に記載のリンカー－抗体薬物複合体と請求項１～９のいずれか一項に記載の抗体をカップリングする工程を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体の製造方法。
  14. 請求項１～９のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  15. 癌の予防及び／又は治療のための薬物の製造における、請求項１～９のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又は請求項１４に記載の医薬組成物の使用であって、好ましくは、前記の癌は、胃癌、乳癌、非小細胞肺癌、尿路上皮癌又は、膵臓癌である使用。
  16. 以下に示される化合物。
    Figure 2022542222000259
    （ここで、Ｒ１は請求項１～９のいずれか一項に定義される通りであり；
    Ｒ２は－Ｎ３、－ＮＨ２、
    Figure 2022542222000260
    又は
    Figure 2022542222000261
    である。）
  17. 以下に示されるいずれか一つの化合物である、請求項１６に記載の化合物：
    Figure 2022542222000262
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