JP2022542222A - 抗体薬物複合体、その中間体、製造方法及び使用 - Google Patents

抗体薬物複合体、その中間体、製造方法及び使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、抗体薬物複合体、その中間体、製造方法及び使用を開示する。本発明は、抗体薬物複合体を提供し、その構造式はAb-(L3-L2-L1-D)mである。当該抗体薬物複合体は、優れた生物学的活性、安定性及び均一性を有し、毒性副作用を減らし、且つ腫瘍細胞内でより速い酵素切断の放出速度を持っている。このような新規な抗体薬物複合体の使用により、微小管類ADCに耐性のある腫瘍患者を治療するための、細胞阻害性薬物、特にADC分野でのカンプトテシンの幅広い使用を実現することができる。

Description

本出願は出願日が2019年6月28である中国特許出願CN2019105779096の優先権を主張する。本出願は上記の中国特許出願の全文を引用する。
本発明は、バイオテクノロジー及び医学の分野に属し、特に抗体薬物複合体、その中間体、製造方法及び使用に関する。
抗体薬物複合体(ADC)は、近年、製薬業界で注目されているテーマの一つである。多くの抗体薬物の不十分な臨床効果のために、多くの業界の巨人はますますADC薬に注意を向けている。現在、海外では、すでに7つのADC薬の販売が承認されている。2000年5月17日、FDAはPfizer社のGemtuzumab Ozogamicin(商品名Mylotarg)を、初めて掛かり、60歳以上で、CD33+、細胞阻害性化学療法に適合しない急性骨髄性白血病(AML)患者の治療薬として上場を承認し、2010年には市場から撤退したものの、2017年に再上場し、同年、Pfizer社のInotuzumab ozogamicin(商品名Besponsa)も、成人の再発難治性B細胞性ALLの治療薬として、FDAから上場承認を取得した。2011年8月19日、FDAは、Seattle Genetics社が開発したBrentuximab Vedotin(商品名Adcetris)をCD30陽性のホジキンリンパ腫(HL)及び希少疾患の全身性未分化大細胞リンパ腫(SALCL)の治療薬として、上場を承認した。2013年2月22日、Genentech社が開発したado-trastuzumab emtansine(T-DM1、商品名Kadcyla)は、FDAによる販売が承認され、主にHer2陽性の進行性(転移性)乳癌の治療に使用されている。特に2019年には、polatuzumab vedotin(商品名Polivy)、enfortumab vedotin(商品名Padcev)及びfam-trastuzumabderuxtecan(商品名Enhertu)の上場が続々承認された。更に、国内外で100種類以上のADC医薬品が臨床及び前臨床開発段階にある。
抗体薬物複合体の基本モジュールには、抗体、リンカー、エフェクター分子が含まれており、抗体を利用し、エフェクター分子を腫瘍に転移させて濃縮し、腫瘍細胞を死滅させる。従来のエフェクター分子は主に高活性の微小管タンパク質阻害剤であり、通常は比較的大きな毒性副作用があり、ADCの使用を制限した。最近では、Immunomedics社が、エフェクター分子としてカンプトテシン化合物を用いた新規なADC薬IMMU-132(ZL200980156218)を発明し、優れた抗腫瘍効果を示し、第一三共は、エフェクター分子のADC薬DS-8201a(ZL201380053256)として他のカンプトテシン化合物を発明し、同様に優れた抗腫瘍効果を示した。既存のADC技術では、カンプトテシン化合物と抗体を接続するために使用されるリンカーは殆ど研究されていない。一般的に、ADCの理想的なリンカーは、以下の要件を満たす必要があり:まず、血漿の中で小分子薬が抗体から分離しないことを確認し、細胞に入った後、リンカーは適切な条件下で切断され、活性小分子薬を素早く放出する;次に、リンカーは抗体に接続してコンジュゲートを形成できるように、優れた理化学的性質を備える必要があり;また、リンカーはADCの規模化生産の基礎を築くために製造が容易でなければならない。IMMU-132は、pH感受性リンカーを使用し、安定性が低い。DS-8201aはグリシン-グリシン-フェニルアラニン-グリシン(GGFG)を含有したテトラペプチド構造を使用しており、一般的なカテプシンB基質配列(例えば、バリン-シトルリン)に比べて酵素切断反応が遅く、理化学的性質が悪く、合成が難しいなどの問題がある。
本発明が解決しようとする技術的課題は、既存の抗体薬物複合体の種類が単一化である欠点を克服するための、抗体薬物複合体、その中間体、調製方法及び使用を提供することである。抗体薬物複合体は、微小管類ADCに耐性のある腫瘍患者を治療するための、ADC分野での細胞阻害性薬物の幅広い使用を実現することができる。
本発明は、哺乳動物腫瘍の増殖を阻害することができ、様々な癌を治療するために使用することができる、複数特定の構造リンカーを有する抗体薬物複合体を提供する。前記抗体薬物複合体は、より良い生物学的活性、安定性及び均一性を有し、毒性副作用を減らし、且つ腫瘍細胞内でより速い酵素切断の放出速度を持っている。
本発明は、以下の技術的解決手段を通じて上記の技術的問題を解決する。
本発明は、抗体薬物複合体を提供し、その構造式はAb-(L-L-L-D)であり;
ここで、Abは抗体であり;
Dは細胞阻害性薬物であり;
mは2~8であり;
の構造は式I、II、III、又はIVで表される通りであり、そのa端は上記細胞阻害性薬物に接続され、e端は上記Lのc端に接続され;
Figure 2022542222000001

ここで、Lは独立してフェニルアラニン残基、アラニン残基、グリシン残基、グルタミン酸残基、アスパラギン酸残基、システイン残基、グルタミン酸残基、ヒスタミン酸残基、イソロイシン残基、ロイシン残基、リジン残基、メチオニン残基、プロリン残基、セリン残基、スレオニン残基、トリプトファン残基、チロシン残基又は、バリン残基であり;pは2~4であり;
は-NR1-11-2置換のC~Cアルキル、R1-3S(O)-置換のC~Cアルキル、C~Cアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C14アリール又は、5~14員ヘテロアリールであり;前記5~14員のヘテロアリールのヘテロ原子は、N、O及びSから選択される1つ又は複数であり、ヘテロ原子の数は1、2、3、又は4であり;
前記R1-1、R1-2及びR1-3は独立してC~Cアルキルであり;

Figure 2022542222000002

Figure 2022542222000003

又は、
Figure 2022542222000004

であり、ここで、nは独立して1~12であり、c端は前記Lのe端に接続され、f端は前記Lのd端に接続され;

Figure 2022542222000005

又は、
Figure 2022542222000006

であり、ここで、b端は前記Abに接続され、d端は前記Lのf端に接続され;
前記Lの構造が式Iで表される通りである場合、前記L
Figure 2022542222000007

である場合、前記L
Figure 2022542222000008

ではない。
本発明の好ましい実施形態において、前記抗体薬物複合体において、特定の基は以下の定義を有し、言及されていない群の定義は、上記の方案のいずれかに記載される通りである(以下、本段落の内容を「本発明の好ましい実施形態において」という)。
前記の抗体は、抗腫瘍ADCの分野における従来の抗体であり得、本発明は、好ましくは、抗HER2抗体Trastuzumab又はそのバリアント、抗B7-H3抗体P2E5又はそのバリアント、抗Claudin18.2抗体IMAB362又はそのバリアント又は、抗Trop2抗体RS7又はそのバリアントであり、より好ましくは、抗HER2抗体Trastuzumab又はそのバリアント、抗B7-H3抗体P2E5又はそのバリアント、又は抗Claudin18.2抗体IMAB362又はそのバリアントであり、更により好ましくは、抗HER2抗体HER2抗体Trastuzumab又はそのバリアント、又は抗Claudin18.2抗体IMAB362又はそのバリアントであり、最も好ましくは、抗HER2抗体Trastuzumab又は、抗Claudin18.2抗体IMAB362である。前記抗HER2抗体Trastuzumabの軽鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号5に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号6に示された通りである。前記抗B7-H3抗体P2E5の軽鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号7に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号8に示された通りである。前記抗Claudin18.2抗体IMAB362の軽鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号1に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号2に示された通りである。前記抗Trop2抗体RS7の軽鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号3に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号4に示された通りである。前記抗HER2抗体Trastuzumabバリアントは、前記抗HER2抗体Trastuzumabの配列と比較して、少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%又は99%以上の相同性を有し;前記抗B7-H3抗体P2E5バリアントは前記抗B7-H3抗体P2E5と比較して、少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%又は99%以上の相同性を有し;前記抗Trop2抗体RS7バリアントは、前記抗Trop2抗体RS7の配列と比較して、少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%又は99%以上の相同性を有し;前記抗Claudin18.2抗体IMAB362バリアントは、前記抗Claudin18.2抗体IMAB362の配列と比較して、少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%又は99%以上の相同性を有する。
本発明の好ましい実施形態において、前記Lのb端は、好ましくは、前記抗体のスルフヒドリル基と、チオエーテル結合の形態で接続されている。
Figure 2022542222000009

を例として、
Figure 2022542222000010

と前記抗体のシステイン残基との接続形態は
Figure 2022542222000011

である。
本発明の好ましい実施形態において、前記細胞阻害性薬物はADC分野における従来の細胞阻害性薬物であり得、本発明は、特に好ましくは、ヒドロキシル基を含むトポイソメラーゼ阻害剤であり、より好ましくは、ヒドロキシル含むトポイソメラーゼI阻害剤であり、更により好ましくは、カンプトテシン化合物であり、又、更に好ましくは、
Figure 2022542222000012

である。
前記Lは、好ましくは、前記細胞阻害性薬物のヒドロキシル基とエーテル結合の形態で接続されている。前記L
Figure 2022542222000013

とが接続した後、前記抗体薬物複合体に残っている細胞阻害性薬物の断片は、好ましくは、
Figure 2022542222000014

又は、
Figure 2022542222000015

である。
Figure 2022542222000016

及び
Figure 2022542222000017
を例として、前記-L-Dは
Figure 2022542222000018

又は、
Figure 2022542222000019

であり得る。
本発明の好ましい実施形態において、前記Rが-NR1-11-2置換のC~Cアルキルである場合、前記C~Cアルキルは、好ましくは、C~Cアルキルであり、より好ましくは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又は、tert-ブチルであり、最も好ましくは、エチルである。前記R1-1及びR1-2は、それぞれ独立して、好ましくはC~Cアルキル基であり、より好ましくは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチルであり、最も好ましくは、メチルである。
本発明の好ましい実施形態において、前記RがR1-3S(O)-置換のC~Cアルキルである場合、前記C~Cアルキルは、好ましくは、C~Cアルキルであり、より好ましくは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又は、tert-ブチルであり、最も好ましくは、エチルである。前記R1-3は、好ましくは、C~Cアルキルであり、より好ましくは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチルであり、最も好ましくは、メチルである。
本発明の好ましい実施形態において、前記RがC~Cアルキルである場合、前記C~Cアルキルは、好ましくは、C~Cアルキルであり、より好ましくは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチルであり、最も好ましくは、メチル又はエチルである。
本発明の好ましい実施形態において、前記mは、好ましくは、4~8であり、より好ましくは、7~8である(例えば、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、8.0)。
本発明の好ましい実施形態において、前記Lは、好ましくは、バリン残基又はアラニン残基であり、pは好ましくは、2である。前記(L)pは更に好ましくは、
Figure 2022542222000020
であり、ここで、アミノ端は前記式IIIで表されるカルボニル端に接続されている。
本発明の好ましい実施形態において、前記nは、好ましくは、8~12である(例えば、8及び12)。
本発明の好ましい実施形態において、前記R1-1、R1-2及びR1-3は、独立して、好ましくは、C~Cアルキル基であり、より好ましくは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチルであり、最も好ましくは、メチルである。
本発明の好ましい実施形態において、前記Rは、好ましくは、-NR1-11-2置換のC~Cアルキル、R1-3S(O)-置換のC~Cアルキル、又はC~Cアルキルであり、より好ましくは、-NR1-11-2置換のC~Cアルキル又は、R1-3S(O)-置換のC~Cアルキルであり、最も好ましくは、R1-3S(O)-置換のC~Cアルキルである。RがC~Cアルキル基である場合、前記C~Cアルキルは、好ましくは、メチル又はエチルである。前記R1-3S(O)-置換のC~Cアルキルは、好ましくは、
Figure 2022542222000021

である。前記-NR1-11-2置換のC~Cアルキルは、好ましくは、
Figure 2022542222000022

である。
本発明の好ましい実施形態において、前記
Figure 2022542222000023

は、好ましくは、
Figure 2022542222000024

である。
本発明の好ましい実施形態において、前記Lは、好ましくは、
Figure 2022542222000025

である。
本発明の好ましい実施形態において、Lの構造が式Iで表される通りである場合、前記Lは、好ましくは、
Figure 2022542222000026

であり;前記Lは、好ましくは、
Figure 2022542222000027

である。
本発明の好ましい実施形態において、Lの構造が式IIで表される通りである場合、前記Lは、好ましくは、
Figure 2022542222000028

であり;前記Lは、好ましくは、
Figure 2022542222000029

である。
本発明の好ましい実施形態において、Lの構造が式IIIで表される通りである場合、前記Lは、好ましくは、
Figure 2022542222000030

であり;前記Lは、好ましくは、
Figure 2022542222000031

である。
本発明の好ましい実施形態において、Lの構造が式IVで表される通りである場合、前記Lは、好ましくは、
Figure 2022542222000032

又は、
Figure 2022542222000033

であり;前記Lは、好ましくは、
Figure 2022542222000034

である。
本発明の好ましい実施形態において、前記Lの構造は式I又はIIIで表される通りである。
本発明の好ましい実施形態において、Lの構造が式Iで表される通りである場合、前記L
Figure 2022542222000035

である。
本発明の好ましい実施形態において、前記Lの構造が式Iで表される通りである場合、前記L
Figure 2022542222000036

である。
本発明の好ましい実施形態において、Lの構造が式IIIで表される通りである場合、前記L
Figure 2022542222000037

である。
本発明の好ましい実施形態において、Lの構造が式IIIで表される通りである場合、前記L
Figure 2022542222000038

である。
本発明の好ましい実施形態において、Lの構造が式IIIで表される通りである場合、前記L
Figure 2022542222000039

である。
本発明の好ましい実施形態において、前記Lの構造が式IIIで表される通りである場合、好ましくは、
Figure 2022542222000040

である。
本発明の好ましい実施形態において、前記抗体薬物複合体において、前記Abは、抗HER2抗体Trastuzumab、抗B7-H3抗体P2E5又はそのバリアントであり、又は抗Claudin18.2抗体IMAB362又はそのバリアントであり;前記Dは細胞阻害性薬物であり;前記mは2~8であり;
の構造は式I、II、III、又はIVで表される通りである。
Figure 2022542222000041

前記L
Figure 2022542222000042

Figure 2022542222000043

であり、前記nは独立して8~12であり;
前記L
Figure 2022542222000044

であり;
前記Lは独立してバリン残基又はアラニン残基であり;前記pは2~4であり;
前記Rは-NR1-11-2置換のC~Cアルキル、R1-3S(O)-置換のC~Cアルキル、又はC~Cアルキルであり;
前記R1-1、R1-2及びR1-3はそれぞれ独立してC~Cアルキルであり;
ここで、前記抗HER2抗体Trastuzumabの軽鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号5に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号6に示された通りであり;前記抗B7-H3抗体P2E5の軽鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号7に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号8に示された通りであり;前記抗Claudin18.2抗体IMAB362の軽鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号1に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号2に示された通りである。
本発明の好ましい実施形態において、前記抗体薬物複合体において、前記Abは、抗HER2抗体Trastuzumab、抗B7-H3抗体P2E5又はそのバリアント、又は抗Claudin18.2抗体IMAB362又はそのバリアントであり;前記Dは
Figure 2022542222000045

であり;前記mは7~8であり;
前記Lの構造は式I又はIIIで表される通りであり、
Figure 2022542222000046

である;
前記Lの構造が式Iで表される通りである場合、前記L
Figure 2022542222000047

であり;前記nは独立して8~12であり;
前記Lの構造が式IIIで表される通りである場合、前記L
Figure 2022542222000048

であり;前記nは独立して8~12であり;
前記L
Figure 2022542222000049

であり;
前記Lは独立してバリン残基又はアラニン残基であり;前記pは2~4であり;
前記Rは-NR1-11-2置換のC~Cアルキル、R1-3S(O)-置換のC~Cアルキル、又はC~Cアルキルであり;前記R1-1、R1-2及びR1-3は独立してC~Cアルキルであり;
前記抗HER2抗体Trastuzumabの軽鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号5に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号6に示された通りであり;前記抗B7-H3抗体P2E5の軽鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号7に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号8に示された通りであり;前記抗Claudin18.2抗体IMAB362の軽鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号1に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号2に示された通りである。
本発明の好ましい実施形態において、Abは抗体であり、Dは
Figure 2022542222000050

であり;

Figure 2022542222000051

であり;ここで、Lはバリン残基又はアラニン残基であり、pは2であり、(L)pは好ましくは、
Figure 2022542222000052

であり;Rは-NR1-11-2置換のC~Cアルキル、R1-3S(O)-置換のC~Cアルキル又はC~Cアルキルであり、好ましくは、-NR1-11-2置換のC~Cアルキル、又はR1-3S(O)-置換のC~Cアルキル、より好ましくは、R1-3S(O)-置換のC~Cアルキルであり;前記R1-1、R1-2及びR1-3は独立してC~Cアルキルであり、好ましくは、メチルであり;前記-NR1-11-2置換のC~Cアルキルは、好ましくは、
Figure 2022542222000053

であり;前記R1-3S(O)-置換のC~Cアルキルは、好ましくは、
Figure 2022542222000054

であり;

Figure 2022542222000055

であり、ここで、nは好ましくは、8であり;Lは好ましくは、
Figure 2022542222000056

であり;L
Figure 2022542222000057

である。
本発明の好ましい実施形態において、前記L
Figure 2022542222000058

である。
本発明の好ましい実施形態において、前記L
Figure 2022542222000059

である。
本発明の好ましい実施形態において、前記L
Figure 2022542222000060

である。
本発明の好ましい実施形態において、前記L
Figure 2022542222000061

である。
本発明の好ましい実施形態において、前記L
Figure 2022542222000062

である。
本発明の好ましい実施形態において、前記L
Figure 2022542222000063

である。
本発明の好ましい実施形態において、前記L
Figure 2022542222000064

である。
本発明の好ましい実施形態において、前記L
Figure 2022542222000065

である。
本発明の好ましい実施形態において、前記L
Figure 2022542222000066

である。
本発明の好ましい実施形態において、前記L
Figure 2022542222000067

である。
本発明の好ましい実施形態において、前記L
Figure 2022542222000068

である。
本発明の好ましい実施形態において、前記L
Figure 2022542222000069

である。
本発明の好ましい実施形態において、前記L
Figure 2022542222000070

である。
本発明の好ましい実施形態において、前記L
Figure 2022542222000071

である。
本発明の好ましい実施形態において、前記L
Figure 2022542222000072

である。
本発明の好ましい実施形態において、前記L
Figure 2022542222000073

である。
本発明の好ましい実施形態において、前記L
Figure 2022542222000074

である。
本発明の好ましい実施形態において、前記Lの構造が式IIIで表される通りである場合、前記L
Figure 2022542222000075

である。
本発明の好ましい実施形態において、前記抗体薬物複合体は、好ましくは、以下に示されるいずれか一つの化合物であり:
Figure 2022542222000076
Figure 2022542222000077
Figure 2022542222000078
Figure 2022542222000079

であり、
ここで、mは2~8、好ましくは、7~8であり、例えば7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8又は8.0であり;
Abは抗HER2抗体Trastuzumab、抗B7-H3抗体P2E5又は抗Claudin18.2抗体IMAB362であり;前記Abの軽鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号5に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号6に示された通りであり;前記抗B7-H3抗体P2E5の軽鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号7に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号8に示された通りであり;前記抗Claudin18.2抗体IMAB362の軽鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号1に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号2に示された通りである。
本発明の好ましい実施形態において、前記抗体薬物複合体は、好ましくは、以下に示されるいずれか一つの化合物であり:
Figure 2022542222000080
Figure 2022542222000081
ここで、Abは抗HER2抗体Trastuzumabであり;又は、Abの軽鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号5に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号6に示された通りであり;ここで、mは2~8、好ましくは、7~8であり、例えば7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8又は8.0である。
本発明の好ましい実施形態において、前記抗体薬物複合体は、好ましくは、以下に示されるいずれか一つの化合物であり:
Figure 2022542222000082
Figure 2022542222000083

であり、好ましくは、
Figure 2022542222000084
Figure 2022542222000085

であり;
ここで、Abは抗HER2抗体Trastuzumabであり;又は、Abにおける軽鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号5に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号6に示された通りである。
本発明の好ましい実施形態において、前記抗体薬物複合体は、好ましくは、以下に示されるいずれか一つの化合物であり:
Figure 2022542222000086

であり;
ここで、Abは抗HER2抗体Trastuzumabであり;又は、Abの軽鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号5に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号6に示された通りである。
本発明の好ましい実施形態において、前記抗体薬物複合体は、好ましくは、以下に示されるいずれか一つの化合物であり:
Figure 2022542222000087
Figure 2022542222000088

であり;
ここで、Abは抗B7-H3抗体P2E5であり;又は、Abの軽鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号7に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号8に示された通りであり;ここで、mは2~8、好ましくは、7~8であり、例えば7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8又は8.0である。
本発明の好ましい実施形態において、前記抗体薬物複合体は、好ましくは、以下に示されるいずれか一つの化合物であり:
Figure 2022542222000089
Figure 2022542222000090

であり;
ここで、Abは抗B7-H3抗体P2E5であり;又は、Abの軽鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号7に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号8に示された通りである。
本発明の好ましい実施形態において、前記抗体薬物複合体は、好ましくは、以下に示されるいずれか一つの化合物であり:
Figure 2022542222000091
Figure 2022542222000092

であり、
ここで、Abは抗Claudin18.2抗体IMAB362であり;又は、Abの軽鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号1に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号2に示された通りであり;ここで、mは2~8、好ましくは、7~8であり、例えば7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8又は8.0である。
本発明の好ましい実施形態において、前記抗体薬物複合体は、好ましくは、以下に示されるいずれか一つの化合物であり:
Figure 2022542222000093

であり、
ここで、Abは抗Claudin18.2抗体IMAB362であり;又は、Abの軽鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号1に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号2に示された通りである。
本発明の好ましい実施形態において、前記抗体薬物複合体は、好ましくは、以下の化合物であり:
Figure 2022542222000094

ここで、Ab、m及びRは上記と同様である。
本発明は、更にリンカー-薬物複合体を提供し、その構造式はL-L-L-Dであり;ここで、L
Figure 2022542222000095

又は、
Figure 2022542222000096

であり;L、L及びDは上記で定義された通りであり、Lのf端は前記Lのd端に接続され;前記のL
Figure 2022542222000097

であり、前記のL
Figure 2022542222000098

である場合、前記のL
Figure 2022542222000099

ではない。
本発明の好ましい実施形態において、前記リンカー-薬物複合体は、好ましくは、以下に示されるいずれか一つの化合物であり、
Figure 2022542222000100

であり;
ここで、R1は上記と同様である。
本発明の好ましい実施形態において、前記リンカー-薬物複合体は、好ましくは、以下に示されるいずれか一つの化合物であり:
Figure 2022542222000101
Figure 2022542222000102
Figure 2022542222000103

である。
本発明は、更に、以下に示される化合物を提供し、
Figure 2022542222000104

ここで、Rは上記で定義された通りであり;
は-N、-NH
Figure 2022542222000105

又は、
Figure 2022542222000106

である。
本発明は、更に、以下に示される化合物を提供し、
Figure 2022542222000107

である。
本発明は、抗体薬物複合体を提供し、その構造式はAb-(L-L-L-D)であり;
ここで、Abは抗体であり;
Dは細胞阻害性薬物であり;
mは2~8であり;
の構造は式I、II、III、又はIVで表される通りであり、そのa端は前記細胞阻害性薬物に接続され、e端は前記Lのc端に接続されている。
Figure 2022542222000108


Figure 2022542222000109

であり、ここで、nは独立して1~12であり、c端は前記Lのe端に接続され、f端は前記Lのd端に接続され;

Figure 2022542222000110

又は、
Figure 2022542222000111

であり、ここで、b端は前記Abに接続され、d端は前記Lのf端に接続され;
ここで、Lは独立してフェニルアラニン残基、グリシン残基、グルタミン酸残基、アスパラギン酸残基、システイン残基、グルタミン酸残基、ヒスタミン酸残基、イソロイシン残基、ロイシン残基、リジン残基、メチオニン残基、プロリン残基、セリン残基、スレオニン残基、トリプトファン残基、チロシン残基又はバリン残基であり;pは2~4であり;
は-NR1-11-2置換のC~Cアルキル、R1-3S(O)-置換のC~Cアルキル、C~Cアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C14アリール又は5~14員ヘテロアリールであり;前記5~14員のヘテロアリールのヘテロ原子は、N、O及びSから選択される1つ又は複数であり、ヘテロ原子の数は1、2、3、又は4であり;
前記R1-1、R1-2及びR1-3は独立してC~Cアルキルであり;
前記Lの構造が式Iで表される通りである場合、前記L
Figure 2022542222000112

である場合、前記L
Figure 2022542222000113

ではない。
本発明の好ましい実施形態において、前記抗体薬物複合体において、特定の基は以下の定義を有し、言及されていない基の定義は、上記の方法のいずれかに記載された通りであり(以下、本段落の内容で「本発明の好ましい実施形態において」という):
前記抗体は、抗腫瘍ADCの分野における従来の抗体であり得、本発明は、好ましくは、抗HER2抗体Trastuzumab又はそのバリアント、抗B7-H3抗体P2E5又はそのバリアント、抗Claudin18.2抗体IMAB362又はそのバリアント、又は抗Trop2抗体RS7又はそのバリアントであり、より好ましくは、抗HER2抗体Trastuzumab又はそのバリアント、抗B7-H3抗体P2E5又はそのバリアント、又は抗Claudin18.2抗体IMAB362又はそのバリアントであり、更により好ましくは、抗HER2抗体HER2抗体Trastuzumab又はそのバリアント、又は抗Claudin18.2抗体IMAB362又はそのバリアントであり、最も好ましくは、抗HER2抗体Trastuzumab又は抗Claudin18.2抗体IMAB362である。前記抗HER2抗体Trastuzumabの軽鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号5に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号6に示された通りである。前記抗B7-H3抗体P2E5の軽鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号7に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号8に示された通りである。前記抗Claudin18.2抗体IMAB362の軽鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号1に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号2に示された通りである。前記抗Trop2抗体RS7の軽鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号3に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号4に示された通りである。
本発明の好ましい実施形態において、前記Lのb端は、好ましくは、前記抗体のスルフヒドリル基と、チオエーテル結合の形態で接続されている。
Figure 2022542222000114

を例として、
Figure 2022542222000115

と前記抗体のシステイン残基への接続形態は
Figure 2022542222000116

である。
本発明の好ましい実施形態において、前記細胞阻害性薬物はADC分野における従来の細胞阻害性薬物であり得、本発明は、特に好ましくは、ヒドロキシル基を含むトポイソメラーゼ阻害剤であり、より好ましくは、ヒドロキシル含むトポイソメラーゼI阻害剤であり、更により好ましくは、カンプトテシン又はその誘導体であり、又、更に好ましくは、
Figure 2022542222000117

である。
前記Lは、好ましくは、前記細胞阻害性薬物のヒドロキシル基とエーテル結合の形態で接続されている。前記L
Figure 2022542222000118

と接続した後、前記抗体薬物複合体に残っている細胞阻害性薬物の断片は、好ましくは、
Figure 2022542222000119

又は、
Figure 2022542222000120

である。
Figure 2022542222000121

及び
Figure 2022542222000122

を例として、前記-L-Dは
Figure 2022542222000123

又は、
Figure 2022542222000124

であり得る。
本発明の好ましい実施形態において、前記Rが-NR1-11-2置換のC~Cアルキルである場合、前記C~Cアルキルは、好ましくは、C~Cアルキルであり、より好ましくは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチルであり、最も好ましくは、エチルである。前記R1-1及びR1-2は、それぞれ独立して、好ましくはC~Cアルキル基であり、より好ましくはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチルであり、最も好ましくはメチルである。
本発明の好ましい実施形態において、前記RがR1-3S(O)-置換のC~Cアルキルである場合、前記C~Cアルキルは、好ましくは、C~Cアルキルであり、より好ましくは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチルであり、最も好ましくは、エチルである。前記R1-3は、好ましくは、C~Cアルキルであり、より好ましくは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチルであり、最も好ましくは、メチルである。
本発明の好ましい実施形態において、前記RがC~Cアルキルである場合、前記C~Cアルキルは、好ましくは、C~Cアルキルであり、より好ましくは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又は、tert-ブチルであり、最も好ましくは、メチルである。
本発明の好ましい実施形態において、前記mは、好ましくは、4~8であり、より好ましくは、7~8である(例えば、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8)。
本発明の好ましい実施形態において、前記Lは、好ましくは、バリン残基又はアラニン残基であり、pは好ましくは、2である。前記(L)pは、更に好ましくは、
Figure 2022542222000125

であり、アミノ端が式IIIで表されるカルボニル端に接続されている。
本発明の好ましい実施形態において、前記nは好ましくは、8~12である(例えば、8及び12)。
本発明の好ましい実施形態において、前記R1-1、R1-2及びR1-3は、独立して、好ましくは、C~Cアルキル基であり、より好ましくは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又は、tert-ブチルであり、最も好ましくは、メチルである。
本発明の好ましい実施形態において、前記
Figure 2022542222000126

は、好ましくは、
Figure 2022542222000127

又は
Figure 2022542222000128

である。
本発明の好ましい実施形態において、前記Lは、好ましくは、
Figure 2022542222000129

である。
本発明の好ましい実施形態において、Lの構造が式Iで表される通りである場合、前記L
Figure 2022542222000130

である。
本発明の好ましい実施形態において、Lの構造が式IIで表される通りである場合、前記Lは、好ましくは、
Figure 2022542222000131

であり;前記Lは、好ましくは、
Figure 2022542222000132

である。
本発明の好ましい実施形態において、Lの構造が式IIIで表される通りである場合、前記Lは、好ましくは、
Figure 2022542222000133

であり;前記Lは、好ましくは、
Figure 2022542222000134

である。
本発明の好ましい実施形態において、Lの構造が式IVで表される通りである場合、前記Lは、好ましくは、
Figure 2022542222000135

又は、
Figure 2022542222000136

であり;前記Lは、好ましくは、
Figure 2022542222000137

である。
本発明の好ましい実施形態において、前記Rは、好ましくは、-NR1-11-2置換のC~Cアルキル、R1-3S(O)-置換のC~Cアルキル又はC~Cアルキルである。
本発明の好ましい実施形態において、前記抗体薬物複合体において、前記Abは、抗HER2抗体Trastuzumab、抗B7-H3抗体P2E5又はそのバリアント、又は抗Claudin18.2抗体IMAB362又はそのバリアントであり;前記Dは細胞阻害性薬物であり;前記mは2~8であり;
の構造は式I、II、III、又はIVで表される通りである。
Figure 2022542222000138

前記L
Figure 2022542222000139

であり、前記nは独立して8~12であり;
前記L
Figure 2022542222000140

であり;
前記Lは独立してバリン残基又はアラニン残基であり;前記pは2~4であり;
前記Rは-NR1-11-2置換のC~Cアルキル、R1-3S(O)-置換のC~Cアルキル又はC~Cアルキルであり;
前記R1-1、R1-2及びR1-3はそれぞれ独立してC~Cアルキルであり;
ここで、前記抗HER2抗体Trastuzumabの軽鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号5に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号6に示された通りであり;前記抗B7-H3抗体P2E5の軽鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号7に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号8に示された通りであり;前記抗Claudin18.2抗体IMAB362の軽鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号1に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号2に示された通りである。
本発明の好ましい実施形態において、前記抗体薬物複合体において、前記Abは、抗HER2抗体Trastuzumab、抗B7-H3抗体P2E5又はそのバリアント、又は抗Claudin18.2抗体IMAB362又はそのバリアントであり;前記Dは
Figure 2022542222000141

であり;前記mは7~8であり;
前記Lの構造が式Iで表される通りである場合、前記L
Figure 2022542222000142

であり;前記nは独立して8~12であり;
前記Lの構造が式IIで表される通りである場合、前記L
Figure 2022542222000143

であり;前記nは独立して8~12であり;
前記Lの構造が式IIIで表される通りである場合、前記L
Figure 2022542222000144

であり;前記nは独立して8~12であり;
前記Lの構造が式IVで表される通りである場合、前記L
Figure 2022542222000145

又は、
Figure 2022542222000146

であり;
前記L
Figure 2022542222000147

であり;
前記Lは独立してバリン残基又はアラニン残基であり;前記pは2~4であり;
前記Rは-NR1-11-2置換のC~Cアルキル、R1-3S(O)-置換のC~Cアルキル、又はC~Cアルキルであり;前記R1-1、R1-2及びR1-3は独立してC~Cアルキルであり;
前記抗HER2抗体Trastuzumabの軽鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号5に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号6に示された通りであり;前記抗B7-H3抗体P2E5の軽鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号7に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号8に示された通りであり;前記抗Claudin18.2抗体IMAB362の軽鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号1に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号2に示された通りである。
本発明の好ましい実施形態において、前記抗体薬物複合体は、好ましくは、以下に示されるいずれか一つの化合物であり:
Figure 2022542222000148
Figure 2022542222000149
Figure 2022542222000150
であり、ここで、Abは抗HER2抗体Trastuzumab、抗B7-H3抗体P2E5又は抗Claudin18.2抗体IMAB362であり、mは7.3、7.4、7.5、7.6、7.7又は7.8であり;前記抗HER2抗体Trastuzumabの軽鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号5に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号6に示された通りであり;前記抗B7-H3抗体P2E5の軽鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号7に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号8に示された通りであり;前記抗Claudin18.2抗体IMAB362の軽鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号1に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号2に示された通りである。
本発明の好ましい実施形態において、前記抗体薬物複合体は、好ましくは、以下に示されるいずれか一つの化合物であり:
Figure 2022542222000151
Figure 2022542222000152

であり、好ましくは、
Figure 2022542222000153

であり、ここで、Abは抗HER2抗体Trastuzumabであり;前記抗HER2抗体Trastuzumabの軽鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号5に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号6に示された通りである。
本発明の好ましい実施形態において、前記抗体薬物複合体は、好ましくは、以下に示されるいずれか一つの化合物であり:
Figure 2022542222000154

であり、ここで、Abは抗HER2抗体Trastuzumabであり;前記抗HER2抗体Trastuzumabの軽鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号5に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号6に示された通りである。
本発明の好ましい実施形態において、前記抗体薬物複合体は、好ましくは、以下に示されるいずれか一つの化合物であり:
Figure 2022542222000155

であり、ここで、AbはB7-H3抗体P2E5であり;前記抗B7-H3抗体P2E5の軽鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号7に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号8に示された通りである。
本発明の好ましい実施形態において、前記抗体薬物複合体は、好ましくは、以下に示されるいずれか一つの化合物であり:
Figure 2022542222000156

であり、ここで、Abは抗Claudin18.2抗体IMAB362であり;前記抗Claudin18.2抗体IMAB362の軽鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号1に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号2に示された通りである。
本発明は、更にリンカー-抗体薬物複合体を提供し、その構造式はL-L-L-Dであり;ここで、L
Figure 2022542222000157

又は、
Figure 2022542222000158

であり;L、L及びDは上記で定義された通りであり、Lのf端は前記のLのd端に接続され;前記のL
Figure 2022542222000159

であり、前記のL
Figure 2022542222000160

である場合、前記のL
Figure 2022542222000161

ではない。
本発明の好ましい実施形態において、前記リンカー-薬物複合体は、好ましくは、以下に示されるいずれか一つの化合物であり:
Figure 2022542222000162
Figure 2022542222000163
Figure 2022542222000164

である。
本発明は、更に、以下に示される化合物を提供し、
Figure 2022542222000165

である。
本発明は、上記リンカー-薬物複合体と上記抗体をカップリングさせる工程を含む上記抗体薬物複合体の製造方法を提供する。
本発明において、前記のカップリングの条件及び操作は、当技術分野におけるカップリングの通常の条件及び操作である。
本発明は、更に上記の抗体薬物複合体及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
本発明は、更に癌を予防又は治療する医薬の製造における上記抗体薬物複合体又は上記医薬組成物の使用を提供する。前記癌は、好ましくは、胃癌、乳癌、非小細胞肺癌、尿路上皮癌又は膵臓癌である。
本発明は、更に治療有効量の上記抗体薬物複合体又は上記医薬組成物を患者に投与することを含む、癌を予防及び/又は治療するための方法を提供する。前記癌は、好ましくは、胃癌、乳癌、非小細胞肺癌、尿路上皮癌又は膵臓癌である。
本発明において、mは細胞阻害性薬物分子とAbのモル比(DARとも言う、即ち抗体薬物複合体比である)を表し、mは整数又は小数であり得る、好ましいは:モノクローナル抗体分子を細胞障害性薬物にカップリングし、得られる抗体薬物複合体中の薬物分子とモノクローナル抗体分子のモル比の平均値は、一般に疎水性クロマトグラフィー(Hydrophobic-Interaction Chromatography、HIC)、ポリアクリルアミド-SDSゲル電気泳動(SDS-PAGE、electrophoresis)、液体質量クロマトグラフィー(liquid chromatograph-mass spectrometer、LC-MS)などで測定することができると理解される。
本発明において、用語「C~Cアルキル」は、単独で又は組み合わせて1~6、特に1~4個の炭素原子を含む飽和直鎖又は分岐アルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチルであり、好ましくは、「C~Cアルキル」はメチル又はエチルである。
本発明の抗体は、ハイブリドーマ法、組換えDNA技術、ファージディスプレイ技術、合成技術、又はこれらの技術の組み合わせ、又はこの分野で既知の他の技術など、この分野で既知の技術を用いて製造することができる。
バリアントとは、天然ポリペプチドと同等の生物学的活性が保持されているという条件で、抗体のアミノ酸配列の突然変異体や、天然ポリペプチドの共有結合誘導体を指す。アミノ酸配列の突然変異体と天然アミノ酸配列との違いは、一般に、天然アミノ酸配列中の1つ又は複数のアミノ酸が置換され又はポリペプチド配列での1つ又は複数のアミノ酸が欠失及び/又は挿入することである。欠失突然変異体には、天然ポリペプチドの断片と、N端及び/又はC端切断型突然変異体が含まれる。一般に、アミノ酸配列の突然変異体は、天然の配列と比較して、少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%、又は99%以上の相同性を有する。
用語「治療」又は他の類似の同義語が、例えば癌に適用される場合、患者の体内の癌細胞の数を減らす、又は除去すること、又は癌の症状を軽減するための手順又はプロセスを指す。癌又は他の増殖性障害における「治療」は、必ずしも癌細胞又は他の障害が実際に解消されること、細胞又は障害の数が実際に軽減すること、又は、癌又は他の障害の症状が実際に減少することを意味するわけではない。通常、成功の可能性が低くても、癌の治療法が実行されるが、患者の病歴と推定生存期間を考慮すると、全体的に有益な行動方針を誘導するために行われることがある。
用語「薬学的に許容される担体」は、有効量の本発明の活性物質を送達することができ、活性物質の生物学的活性を妨害せず、又宿主や患者に毒性副作用を有さない任意の製剤又は水、油、野菜及びミネラル、クリームベース、ローションベース、軟膏ベースなどを含む担体媒体の代表的担体を指す。これらのベースには、懸濁剤、粘着付与剤、浸透促進剤などが含まれる。それらの製剤は、化粧品領域又は局所薬物の分野の当業者によく知られている。
本分野の常識に反しないことを前提に、上記各好適な条件を任意に組み合わせれば、本発明の各好適な実例が得られる。
本発明で用いられる試薬及び原料はいずれも市販品として得られる。
本発明の積極的な進歩効果は:本発明の抗体薬物複合体は、優れた生物学的活性、安定性及び均一性を有し、毒性副作用を減らし、又腫瘍細胞内でより速い酵素の放出速度を持っている。このような新規な抗体薬物複合体の使用は、細胞障害性薬剤を実現し、特に、微小管ADCに耐性のある腫瘍患者の治療のために、ADC分野におけるカンプトテシン化合物の幅広い使用を実現することが可能になる。
表1 略語の説明
Figure 2022542222000166
以下、実施例の形によってさらに本発明を説明するが、これによって本発明を記載された実施例の範囲内に限定するわけではない。以下の実施例において、具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常の方法及び条件、或いは商品の説明書に従って選ばれる。
実施例1:LE01の合成
Figure 2022542222000167
市販のSMCC(1mmol、0.32g)及び化合物A(0.5mmol、0.42g)の両者を10mLのDMFに溶解し、室温で3時間撹拌し、減圧下で蒸留して、溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー<クロロホルム~クロロフォーム:メタノール=9:1(V/V)>で精製して、淡黄色固体の形態で表題化合物(0.5g、0.47mmol)を得、収率94%、ESI-MSm/z:1060.3(M+H)であり;ここで、化合物Aは、WO2015146132A1で報告されている既知の方法に従って合成することができる。
化合物GGFG-Dxd(構造は以下の通り)もWO2015146132A1で報告された既知の方法を参照して合成された。ESI-MS m/z:1034.5(M+H),H-NMR(400MHz,DMSO-d)δ8.61(t,J=6.4Hz,1H),8.50(d,J=8.5Hz,1H),8.28(t,J=5.1Hz,1H),8.11(d,J=7.5Hz,1H),8.05(t,J=5.7Hz,1H),7.99(t,J=5.9Hz,1H),7.77(d,J=11.0Hz,1H),7.31(s,1H),7.25-7.16(m,5H),6.98(s,2H),6.51(s,1H),5.59(dt,J=7.4,4.1Hz,1H),5.41(s,2H),5.20(s,2H),4.64(d,J=6.1Hz,2H),4.53-4.40(m,1H),4.02(s,2H),3.74-3.37(m,8H),3.18-3.00(m,2H),3.04-2.97(m,1H),2.77(dd,J=13.5,9.4Hz,1H),2.38(s,3H),2.19(dd,J=14.9,8.5Hz,2H),2.11-2.05(m,2H),1.86(dd,J=14.0,6.7Hz,2H),1.45(s,4H),1.20-1.14(m,2H),0.87(t,J=7.1Hz,3H)。
Figure 2022542222000168
実施例2:LE02-LE06及びLE08の合成
Figure 2022542222000169
Figure 2022542222000170
実施例1を参照し、適切なマレアミドフラグメントと化合物Aを縮合反応させて(LE02、LE03及びLE06は、縮合反応後に酸性化する必要がある)得た。具体的に使用されたマレアミドフラグメントの構造については、表2に示された通りである。化合物LE02:淡黄色固体、ESI-MSm/z:1114.2(M+H);化合物LE03:淡黄色固体、ESI-MS m/z:1007.2(M+H);化合物LE04:淡黄色固体、ESI-MS m/z:1344.5(M+H);化合物LE05:黄色固体、ESI-MS m/z:1112.3(M+H);化合物LE06:黄色固体、ESI-MS m/z:1162.5(M+H);化合物LE08:淡黄色のオイル、ESI-MS m/z:1719.1(M+H)。
表2:LE02-LE06及びLE08の合成に使用されるマレアミドフラグメントの構造
Figure 2022542222000171
実施例3:LE07の合成
Figure 2022542222000172
市販のLE07-S(1mmol、0.34g)及び化合物B(0.5mmol、0.38g)の両者を10mLのDMFに溶解し、HATU(0.5mmol、0.19g)、0.5mlのトリエチルアミンを添加し、室温で3時間撹拌し、0.5mLのトリフルオロ酢酸を添加し、室温で10分間撹拌し、減圧下で蒸留して溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー<クロロホルム~クロロフォーム:メタノール=9:1(V/V)>で精製して、淡黄色固体の形態で表題化合物トリフルオロ酢酸塩(0.33g、0.3mmol)を得た、収率60%、ESI-MS m/z:1105.3(M+H)。ここで、化合物Bは、WO2015146332A1に報告されている既知の方法に従って合成することができる。
実施例4:LE09-LE11の合成
Figure 2022542222000173
実施例3の方法を参照して合成し、縮合剤との縮合反応により、化合物B及び適切なカルボン酸フラグメント(購入して獲得できる)を得た。具体的に使用されたカルボン酸フラグメントの構造については、表3に示された通りである。化合物LE09:淡黄色油状物、ESI-MS m/z:1705.9(M+H)。化合物LE10:ESI-MS:m/z:1115.9(M+H),H-NMR(400MHz,DMSO-d)δ8.66(t,J=6.7Hz,1H),8.53(d,J=9.0Hz,1H),8.47(t,J=5.2Hz,1H),8.37(t,J=5.8Hz,1H),8.30(d,J=8.4Hz,2H),7.81(s,1H),7.78(d,J=11.1Hz,1H),7.31(s,1H),7.20(dd,J=21.9,7.3Hz,5H),7.00(d,J=5.3Hz,2H),6.54(s,1H),5.60(dd,J=13.7,6.8Hz,1H),5.42(s,2H),5.20(s,2H),5.10(s,2H),4.64(d,J=6.3Hz,2H),4.55-4.45(m,1H),4.26(d,J=5.3Hz,2H),4.02(s,2H),3.74(ddd,J=31.4,16.7,5.6Hz,6H),3.17(dd,J=14.3,8.5Hz,2H),3.02(dd,J=14.1,4.3Hz,1H),2.74(dd,J=13.4,10.0Hz,1H),2.38(s,3H),2.23-2.15(m,2H),2.05(t,J=7.4Hz,2H),1.90-1.80(m,2H),1.46(dd,J=14.7,7.3Hz,4H),1.19-1.14(m,2H),0.87(t,J=7.2Hz,3H)。化合物LE11:淡黄色固体、ESI-MS m/z:1141.5(M+H)。
表3:LE09-LE11の合成に使用されるカルボン酸フラグメントの構造
Figure 2022542222000174
実施例5:LE23-LE24の合成
Figure 2022542222000175
市販の化合物LE23-S又は1LE24-S(2当量)及び化合物C(1当量)の両者を適量のDMFに溶解し、室温で3時間撹拌し、減圧下で蒸留して溶媒を除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー<クロロホルム~クロロホルム:メタノール=10:1(V/V)>で精製して、淡黄色固体の形態で表題化合物を得た。ここで、化合物Cは、WO2015146132A1に報告されている既知の方法に従って合成することができる。化合物LE23:黄色固体、ESI-MS m/z:1090.2(M+H);化合物LE24:黄色固体、ESI-MS m/z:1122.1(M+H)。
実施例6:LE12の合成
Figure 2022542222000176
中間体2の合成:
(S)-2-アジドプロピオン酸(10g、86.9mmol)及び4-アミノベンジルアルコール(21.40g、173.8mmol)を300mLのジクロロメタン及びメタノールの混合溶媒(体積比2:1)に溶解し、2-エトキシ-1-エトキシカルボニル-1,2-ジヒドロキノリン(21.49g、86.9mmol)を添加し、室温で5時間反応させた後、減圧下で溶媒を蒸発させた後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー<ジクロロメタン:酢酸エチル=1:1(v/v)>で、精製して、中間体2(16.3g、収率85%)、ESI-MS m/z:221(M+H)を得た。
中間体3の合成:
中間体2(15g、68.2mmol)及びビス(p-ニトロベンゼン)カーボネート(22.82g、75.02mmol)を200mLの無水N、N-ジメチルホルムアミドに溶解混合し、25mLのトリエチルアミンを添加し、室温で2時間反応させた。液体クロマトグラフィーで原料の反応終了をモニタリングした後、メチルアミン塩酸塩(6.91g、102.3mmol)を添加し、室温で1時間反応を続けた。反応終了後、減圧蒸留して、溶媒の大部分を除去し、200mLの水、200mLの酢酸エチルを添加し、分離後、有機相を回収し、有機相を乾燥させ濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー<ジクロロメタン:酢酸エチル=10:1(v/v)>により精製して、中間体3を得た(18.9g、収率100%)、ESI-MS m/z:278(M+H)。
中間体5の合成:
中間体3(10g、36.1mmol)及びパラホルムアルデヒド(1.63g、54.2mmol)を150mLの無水ジクロロメタンに溶解して混合し、トリメチルクロロシラン(6.28g、57.76mmol)をゆっくりと添加し、室温で2時間反応させ、中間体4の粗溶液を得、サンプリングしメタノールを加えてクエンチした後、液体質量分析法で反応をモニタリングし、反応終了後、反応液を濾過し、濾液にtert-ブチルヒドロキシアセテート(9.54g、72.2mmol)及びトリエチルアミン(10mL、72.2mmol)を添加し、室温で2時間反応を続けた。反応終了後、減圧蒸留して、溶媒の大部分を除去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー<石油エーテル:酢酸エチル=3:1(v/v)>により精製して、中間体5を得た(11.2g、収率74%)、ESI-MS m/z:422(M+H)。
中間体6の合成:
中間体5(10g、23.8mmol)を80mLの無水テトラヒドロフランに溶解し、80mLの水を添加した後、トリス(2-カルボキシエチルホスフィン)塩酸塩(13.6g、47.6mmol)を添加し、室温で4時間反応させた。反応終了後、減圧下で蒸留して、テトラヒドロフランを除去し、酢酸エチルで抽出した後、得られた有機相を乾燥、減圧蒸発して溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー<ジクロロメタン:メタノール=10:1(v/v)>により精製して、中間体6を得た(8.1g、収率86%)、ESI-MS m/z:396(M+H)。
中間体8の合成:
中間体6(5g、12.7mmol)を60mLのジクロロメタン及びメタノールの混合溶媒(v/v=2:1)に溶解し、3mLのトリフルオロ酢酸をゆっくりと添加し、室温で30分間反応させた。反応終了後、同じ体積量の水及び酢酸エチルを添加し、有機相を乾燥濃縮し、得られた粗生成物を直接次の工程に使用した。
上記の工程で得られた粗生成物を50mLの無水N,N-ジメチルホルムアミドに溶解し、Fmoc-バリンヒドロキシスクシンイミドエステル(8.3g、19.1mmol)、トリエチルアミン(5mL)を添加し、室温で2時間反応させた。反応終了後、減圧蒸留して、溶媒の大部分を除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー<ジクロロメタン:メタノール=10:1(v/v)>により精製して、中間体8を得た(5.4g、収率64%)、ESI-MS m/z:661(M+H)。
中間体9の合成:
中間体8(1g、1.5mmol)及びExatecanメシル酸塩(0.568g、1mmol)を30mLの無水N,N-ジメチルホルムアミドに混合し、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N、N、N’、N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(1.14g、3.0mmol)、2mLのトリエチルアミンを添加し、室温で2時間反応させた。反応終了後、減圧蒸留して、溶媒を除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー<クロロホルム:メタノール=10:1(v/v)>により精製して、中間体9を得た(0.94g、収率87%)、ESI-MS m/z:1078(M+H)。
化合物LE12の合成:
中間体9(1g、0.929mmol)を20mLの無水DMFに溶解し、0.5mLの1,8-ジアザビシクロウンデカ-7-エンを添加し、室温で1時間反応させた。反応終了後、6-(マレイミド)ヘキサン酸スクシンイミジルエステル(428.5mg、1.39mmol)を直接添加し、室温で1時間撹拌した。減圧蒸留して、溶媒を除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー<クロロホルム:メタノール=8:1(v/v)>により精製して、表題化合物を得た(0.7g、収率73%)、ESI-MS m/z:1035(M+H)。
実施例7:LE13-LE20の合成
Figure 2022542222000177
中間体VIは、Fmoc-L-バリン-L-アラニンを出発原料として、実施例6の中間体3の合成方法の工程6a及び6bを参照し、工程6bのメチルアミン塩酸塩を対応する市販のアミノ化合物に置き換えることにより製造される。後続の工程は中間VIから出発し、実施例6の工程6c、6d、6f及び6hと同様な方法に従って、中間体9と似ている中間体IXを得、次に実施例6の工程6i及び6jと同様な方法に従って、アミノ保護基を除去し、その後、異なる市販のマレイミドと縮合することにより最終生成物を得た。使用したアミノ化合物及びマレイミド構造は表4に示された通りである。化合物LE13:淡黄色固体、ESI-MS m/z:1106.5(M+H);化合物LE14:淡黄色固体、ESI-MSm/z:1141.4(M+H);化合物LE15:オフホワイト固体、ESI-MS m/z:1121.2(M+H);化合物LE16:淡黄色固体、ESI-MS m/z:1167.1(M+H);化合物LE17:黄色固体、ESI-MS m/z:1132.3(M+H);化合物LE18:淡黄色固体、ESI-MS m/z:1305.4(M+H);化合物LE19:淡黄色固体、ESI-MS m/z:1307.4(M+H);化合物LE20:淡黄色固体、ESI-MS m/z:1337.6(M+H)。
表4:LE13-LE20の合成に使用される中間体
Figure 2022542222000178
Figure 2022542222000179
Figure 2022542222000180
実施例8:LE21-LE22の合成
Figure 2022542222000181
化合物DXD-1の合成
市販のExatecanメシル酸塩(0.568g、1mmol)及び市販の2-(tert-ブチルジメチルシロキシ)酢酸(CAS:105459-05-0、0.38g、2mmol)を20mLの無水ジクロロメタンに混合し、縮合剤HATU(0.76g、2mmol)及び1mLのピリジンを添加して、室温で2時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧蒸発させ、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー<ジクロロメタン:メタノール=50:1(v/v)>により精製して、表題化合物DXD-1を得た(0.55g、収率90%)、ESI-MS m/z:608.1(M+H)。H NMR(400MHz,CDCl)δ7.73(d,J=10.5Hz,1H),7.64(s,1H),7.05(d,J=9.2Hz,1H),5.80-5.62(m,2H),5.41-5.14(m,4H),4.29-4.15(m,2H),4.08-4.03(m,1H),3.27-3.07(m,2H),2.45(s,3H),2.38-2.28(m,2H),1.96-1.81(m,2H),1.04(t,J=7.4Hz,3H),0.80(s,9H),0.11(s,3H),0.03(s,3H).
中間体Vの製造
中間体Vは、実施例6の化合物4の製造方法を参照し、工程6bのメチルアミン塩酸塩を、対応する市販のアミノ化合物で置き換えることにより得ることができる。
LE21-LE22の合成
中間体VとDXD-1を反応させ、10%のトリフルオロ酢酸/ジクロロメタン溶液処理により中間体Xを得、次に、中間体Xを実施例6の化合物5の後工程6e、6g、6i及び6jを参照して反応させ:中間体Xを還元してアミノ化合物を得、得られたアミノ化合物とFmoc-バリンヒドロキシスクシンイミドエステルを縮合させ、得られた生成物のFmoc保護基を除去し、得られたアミノ生成物を更に6-(マレイミド)ヘキサン酸スクシンイミジルエステルと反応させて最終生成物を得た。化合物LE21:黄色固体、ESI-MS m/z:1141.2(M+H);化合物LE22:黄色固体、ESI-MS m/z:1106.6(M+H)。
Figure 2022542222000182
実施例9:化合物LE13の合成
化合物LE13は、更に以下の合成経路に従って製造することができる:
Figure 2022542222000183
具体的な製造工程は以下に示された通りである:
中間体14の合成
市販の中間体12(267mg、0.8mmol)及びパラホルムアルデヒド(50mg、1.6mmol)を20mlの無水ジクロロメタンに混合溶解し、トリメチルクロロシラン(0.3ml、3.4mmol)をゆっくりと添加し、添加完了後室温で2時間反応させた。その後、サンプリングしメタノールでクエンチした後の液体質量分析法で反応をモニタリングし、反応終了後に反応溶液を濾過し、濾液にグリコール酸tert-ブチル(211mg、1.6mmol)及び0.5mlのパンピジンを添加し、室温で約2時間反応を継続し、反応終了後、減圧下で蒸留して溶媒の大部分を除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー<ジクロロメタン:メタノール=20:1(v/v)>により精製して、中間体14を得た(260mg、収率68%)、ESI-MS m/z:479(M+H)。
中間体15の合成
中間体14(238mg、0.50mmol)を6mLのジクロロメタン及びメタノールの混合溶媒(v/v=2:1)に溶解し、0.3mLのトリフルオロ酢酸をゆっくりと添加し、室温で30分間反応させた。反応終了後、同じ体積量の水及び酢酸エチルを添加し、有機相を乾燥後、濃縮し、得られた粗生成物を直接次の工程に使用した。
中間体16の合成
上記の工程で得られた粗生成物及びExatecanメシル酸塩(170mg、0.30mmol)を5mLの無水N,N-ジメチルホルムアミドに混合し、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N、N、N’、N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(341mg、0.90mmol)、0.60mLのトリエチルアミンを添加し、室温で2時間反応させた。反応終了後、減圧蒸留により溶媒のを除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー<クロロホルム:メタノール=10:1(v/v)>により精製して、中間体16を得た(210mg、収率83%)、ESI-MS m/z:840(M+H)。
中間体17の合成
中間体16(100mg、0.12mmol)を15mLの無水テトラヒドロフランに溶解し、3mLの水を添加した後、0.3mLの1mol/Lのトリエチルホスフィン水溶液を添加し、室温で4時間反応させた。反応をモニタリングした後、反応溶液を減圧蒸留によりテトラヒドロフランを除去し、残りの水溶液に重炭酸ナトリウムを添加して、pHを中性に調整し、ジクロロメタンを添加して、抽出し、得られた有機相を乾燥させ、減圧下で蒸留して、溶媒を除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー<ジクロロメタン:メタノール=10:1(v/v)>で、精製して、中間体17を得た(69mg、収率71%)、ESI-MS m/z:814(M+H)。
化合物LE13の合成
前工程の合成法で得られた中間体17(120mg、0.15mmol)及び市販の原料MC-V(102mg、0.33mmol)を40mLのジクロロメタンに混合し、縮合剤2-エトキシ-1-エトキシカルボニル-1,2-ジヒドロキノリン(82mg、0.33mmol)を添加し、室温で一晩反応後、反応終了後、減圧下で溶媒を蒸発させ、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー<ジクロロメタン:メタノール=10:1(v/v)>により精製して、化合物LE13を得た(116mg、収率70%)、ESI-MS m/z:1106.5(M+H)。
実施例10:化合物LE14の合成
化合物LE14は、また、以下の合成経路に従って製造することができる:
Figure 2022542222000184
具体的な製造工程は以下に示された通りである:
中間体19の合成
市販の中間体18(300mg、0.8mmol)とパラホルムアルデヒド(50mg、1.6mmol)を20mlの無水ジクロロメタンに混合して溶解し、トリメチルクロロシラン(0.3ml、3.4mmol)をゆっくりと添加し、室温で2時間反応させ、サンプリングしてメタノールでクエンチした後、液体質量分析法で反応をモニタリングした。反応終了後、反応溶液を濾過し、濾液にグリコール酸tert-ブチル(211mg、1.6mmol)及びトリエチルアミン(0.22m,1.6mmol)を添加し、室温で2時間反応を続け、反応終了後、減圧蒸留して、溶媒の大部分を除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー<ジクロロメタン:メタノール=20:1(v/v)>により精製して、中間体19を得た(349mg、収率85%)、ESI-MS m/z:514(M+H),H NMR(400MHz,CDCl)δ8.13(s,1H),7.56(d,J=7.5Hz,2H),7.35(s,2H),5.14(s,2H),4.91(s,2H),4.25(q,J=7.1Hz,1H),3.99(d,J=42.5Hz,2H),3.85(t,J=6.2Hz,2H),3.40(dd,J=18.5,7.6Hz,2H),2.89(d,J=48.6Hz,3H),1.65(d,J=6.8Hz,3H),1.46(s,9H)。
中間体20の合成
中間体19(257mg、0.50mmol)を6mLのジクロロメタン及びメタノールの混合溶媒(v/v=2:1)に溶解し、0.3mLのトリフルオロ酢酸をゆっくりと添加し、室温で30分間反応させた。反応終了後、同じ体積の水及び酢酸エチルを添加し、有機相を乾燥して、濃縮し、得られた粗生成物を直接次の工程に使用した。
得られた粗生成物及びExatecanメシル酸塩(170mg、0.30mmol)を5mLの無水N,N-ジメチルホルムアミドに混合し、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(341mg、0.90mmol)、0.06mLのトリエチルアミンを添加し、室温で2時間反応させた。反応終了後、減圧蒸留して、溶媒を除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー<ジクロロメタン:メタノール=20:1(v/v)>により精製して、中間体20を得た(212mg、収率81%)、ESI-MS m/z:875(M+H)。H NMR(400MHz,CDCl)δ8.27(d,J=34.7Hz,1H),7.63-7.35(m,5H),7.21-7.10(m,1H),5.71-5.48(m,2H),5.24-4.95(m,3H),4.95-4.72(m,4H),4.45(s,1H),4.33-3.97(m,3H),3.75(s,2H),3.39-2.99(m,4H),2.76(d,J=15.3Hz,3H),2.43-2.15(m,5H),2.04(s,1H),1.94-1.75(m,2H),1.62(d,J=6.6Hz,3H),1.11-0.89(m,3H)。
中間体21の合成
中間体20(77mg、0.09mmol)を12mLの無水テトラヒドロフランに溶解し、3mLの水を添加した後、1mol/Lのトリエチルホスフィン水溶液を0.3mL添加し、室温で4時間反応させた。反応終了後、減圧下で蒸留して、テトラヒドロフランを除去し、残りの水溶液に重炭酸ナトリウムを添加して、pHを中性に調整し、ジクロロメタンを添加して、抽出し、得られた有機相を乾燥させ、減圧下で蒸留して、溶媒を除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー<ジクロロメタン:メタノール=10:1(v/v)>により精製して、中間体21を得た(53mg、収率69%)、ESI-MS m/z:849(M+H)。H NMR(400MHz,DMSO)δ8.52(s,1H),7.79(d,J=10.8Hz,1H),7.67-7.55(m,2H),7.47-7.21(m,3H),6.51(s,1H),5.60(s,1H),5.52-5.32(m,2H),5.30-5.11(m,2H),5.11-4.94(m,2H),4.94-4.74(m,2H),4.02(s,2H),3.81-3.66(m,2H),3.60-3.35(m,4H),3.24-3.08(m,2H),2.94(d,J=30.8Hz,3H),2.39(s,3H),2.28-2.04(m,2H),2.00-1.73(m,2H),1.22(d,J=6.6Hz,3H),0.96-0.70(m,3H)。
化合物LE14の合成
中間体21(134mg、0.16mmol)及び市販の原料MC-V(102mg、0.33mmol)を40mLのジクロロメタンに混合し、縮合剤2-エトキシ-1-エトキシカルボニル-1,2-ジヒドロキノリン(82mg、0.33mmol)を添加し、室温で一晩反応後、反応終了後、減圧下で溶媒を蒸留し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー<ジクロロメタン:メタノール=10:1(v/v)>により精製して、化合物LE14を得た(137mg、収率75%)、ESI-MS m/z:1141.4(M+H)。H NMR(400MHz,DMSO)δ9.97(s,1H),8.52(s,1H),8.27-8.09(m,1H),7.88-7.70(m,2H),7.63-7.51(m,2H),7.28(s,3H),6.99(s,2H),6.51(s,1H),5.59(s,1H),5.50-5.32(m,2H),5.17(s,2H),4.98(s,2H),4.85(d,J=17.3Hz,2H),4.43-4.33(m,1H),4.21-4.12(m,1H),4.03(s,2H),3.74-3.64(m,2H),3.20-3.03(m,3H),3.02-2.84(m,4H),2.36(s,3H),2.23-2.09(m,4H),2.01-1.90(m,1H),1.90-1.78(m,2H),1.55-1.39(m,4H),1.30(d,J=6.7Hz,3H),1.23-1.11(m,2H),0.93-0.77(m,9H)。
実施例11:化合物LS13の合成
実施例7のLE14の合成方法を参照して、SN-38(7-エチル-10-ヒドロキシカンプトテシン)を中間体VII(Rはメチルスルホンエチル)と反応させた後、脱保護し、縮合などの工程で、化合物LS13を得た:H NMR(400MHz,DMSO)δ9.92(d,J=22.4Hz,1H),8.14(s,1H),8.08(d,J=9.1Hz,1H),7.81(d,J=8.0Hz,1H),7.70-7.50(m,3H),7.47(d,J=7.2Hz,1H),7.34(d,J=7.2Hz,1H),7.27(s,1H),7.20(s,1H),6.98(s,2H),6.51(s,1H),5.61(s,2H),5.48-5.35(m,2H),5.27(s,2H),5.10(d,J=20.6Hz,2H),4.36(s,1H),4.21-4.07(m,1H),3.84(s,2H),3.48(s,2H),3.21-2.92(m,6H),2.25-2.04(m,2H),2.04-1.78(m,3H),1.55-1.36(m,4H),1.36-1.10(m,9H),0.95-0.71(m,10H)。
Figure 2022542222000185
実施例12:リンカー-薬物複合体と抗体を連結する通常の方法
抗B7-H3抗体P2E5、抗Claudin18.2抗体IMAB362、抗HER2抗体Trastuzumab(濃度15mg/mL)をそれぞれG25脱塩カラムを用いて、50mM PB/1.0mM EDTA緩衝液(pH7.0)に置換し、12当量のTECPを添加し、37℃で2時間撹拌し、抗体鎖間のジスルフィド結合を完全に開き、リン酸を用いて還元された抗体溶液のpHを6.0に調整し、水浴温度を25℃に下げ、カップリング反応を準備した。実施例1~11で調製したリンカー-薬物複合体及びGGFG-DxdをそれぞれDMSOで溶解し、中から12当量のリンカー-薬物複合体リンカーを吸収し、還元後の抗体溶液に一滴ずつ滴下し、またDMSOを補充して、最終濃度を10%(v/v)にし、25℃で0.5時間攪拌して反応させ、反応の終了後、0.22umメンブレンで、試料を濾過した。タンジェンシャルフロー限外濾過システムにより精製し、非結合小分子を除去し、緩衝液を50mM PB/1.0mM EDTA溶液(pH6.0)にし、精製後最終濃度6%のショ糖を添加し、-20℃の冷蔵庫で保存した。UV法で280nm及び370nmでの吸光度値をそれぞれ測定し、DAR値を計算し、結果は下記の表5に示された通りである。抗HER2抗体Trastuzumabの軽鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号5に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号6に示された通りである。抗B7-H3抗体P2E5の軽鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号7に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号8に示された通りである。前記抗Claudin18.2抗体IMAB362の軽鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号1に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号2に示された通りである。
表5:異なる抗体結合薬(ADC)のUV法で測定したDAR値
Figure 2022542222000186
効果実施例1:体外細胞活性試験
安定的にトランスフェクトしたClaudin18.2を高発現させたHEK293細胞、HER2を高発現させたSK-BR-3細胞及びNCI-N87細胞を本実験の体外活性測定用の細胞株として選択した。NCI-N87細胞はB7-H3も高度に発現する。細胞死滅に対する異なる抗体薬物複合体の使用量効果を観察した。各細胞のシードプレート密度を初歩的に選択し:2×10細胞/ウェル、16~24時間後に細胞阻害活性を測定し;次に、実施例12で製造した抗体薬物複合体を測定し、添加後最終濃度として5000nMを開始濃度に設定し、5000~0.006nMで10個濃度(4~10倍希釈)を設計し、96時間での死滅(又は阻害)変化を観察し、CellTiter-Glo(登録商標) Luminescent Cell Viability Assayで化学発光染色し、蛍光データを読み取ってIC50を計算した。活性試験の結果(表6を参照)から、すべてのADCが所定の抗腫瘍活性を示し、一部のADCの活性がADC-8201以上であることが分かった。
表6:異なるADCの体外細胞阻害活性
Figure 2022542222000187

*:本データは、30μMを開始濃度とし、本効果実施例と同様な実験操作で得られた。
効果実施例2:体外血漿安定性試験
本実施例では、実施例12の抗体薬物複合体のヒト血漿中での安定性を評価した。具体的には、本実施例では、実施例12の抗体薬物複合体の一部をヒト血漿に添加し、37℃の水浴に1、3、7、14、21、28日目に内部標準(内部標準物質としてのイキシノテカン)を入れて、抽出し、高速液体クロマトグラフィーにより遊離薬物の放出量を検出し、結果を表7に示した。
表7:異なるADCのヒト血漿中での安定性評価
Figure 2022542222000188
血漿安定性の結果は、新しい技術方案を用いて得られたADCの安定性がADC-8201に劣らず、一部はより優れていることを示し、同時に上記活性試験の結果も、得られた一部のADCの活性がADC-8201より優れていることを証明していた。
効果実施例3:異なるリンカーと薬物複合体の評価
リンカー-薬物複合体が異なる抗体とカップリングする場合、その普遍性は、凝集体、回収率、及び沈殿の有無に反映される。TrastuzumabはADC-8201のリンカー-薬物複合体のGGFG-Dxdとカップリングする過程で沈殿は生じないが、本発明で挙げされた抗体の中でP2E5及びIMAB362の2つの抗体はGGFG-Dxdとカップリングする過程で沈殿が生じるので、本実験では、P2E5、IMAB362及びTrastuzumabを選択して、本発明のリンカー-薬物複合体の普遍性を評価し、実施例12の方法に従って、カップリング反応を行い、試料を最高DARに従って製造し(即ちオーバーカップリング)結果は表8に示した。
表8:異なるリンカー-薬物複合体が異なる抗体とカップリングした場合の状況
Figure 2022542222000189

“/”は回収率を計算しなかったことを意味する
実際の研究では、更にADC-8201のリンカー-薬物複合体のGGFG-Dxdが他の抗体とカップリングする場合、沈殿が生じ、ポリマー比率が高く、普遍性がなかったことが分かった。一方、本技術的解決策における大部分のリンカー-薬物複合体は、異なる抗体とカップリングを試し、沈殿は生じず、且つポリマー比率も正常な範囲であったことから、本発明により提供されるリンカー-薬物複合体は、より良い理化学的性質を有することが示された。
効果実施例4:リンカー-薬物複合体の体外酵素切断実験
リンカー-薬物複合体(LE14及びGGFG-Dxd)及びカテプシンBは3つの異なるpH(5.0、6.0、7.0)緩衝液で共にインキュベートされ、異なる時点でサンプリングして高速液体クロマトグラフィー-質量分析計に入り、外部標準法(Dxdを外部標準とする)により薬物の放出率を確定した。試験結果(表9に示す)は、GGFG-Dxdが使用されたpH範囲においてより遅い酵素切断速度を有する一方で、本発明のLE14は、pH5.0~pH7.0の範囲において迅速に酵素切断され得ることが示された。
表9:異なるPHにおけるLE14及びGGFG-Dxdの体外酵素切断形態
Figure 2022542222000190
効果実施例5:ADC030の体外酵素切断実験
実験細胞株としてNCI-N87細胞株を選択し、試料をカテプシンB系(100mMの酢酸ナトリウム-酢酸緩衝液、4mMのジチオスレイトール、pH5.0)で、37℃で4時間インキュベートした後、得られた試料を培地で異なる濃度に希釈して、SN-38濃度70nM~0.003nMで8つの濃度(1.5~10倍希釈)に設定し、細胞株の殺傷(阻害)能力の変化を144時間観察し、CellTiter-Glo(登録商標)LuminescentCellViabilityAssay化学発光染色を使用し、蛍光データを読み取り、IC50値を計算した。
以上のカテプシンB系で37℃を4時間インキュベートした酵素切断試料を適当量のエタノールで沈殿して、タンパク質を除去し、高速液体クロマトグラフィーで放出された小分子化合物を検出し、同量のSN-38を基準として、4時間の放出率を検出した結果、99%の放出率を達した。
試験結果(表10に示す)は、酵素切断後のADC030の細胞阻害活性は同量のSN-38とほぼ同じであり、更にADC030がカテプシンBの作用下でSN-38をほぼ完全に放出して効果的に機能したが、ADC030のリソソームへのエンドサイトーシスにより予測できない変化を引き起こし、SN-38が効果的に機能しない可能性があったことを示した。
表10:カテプシンB系による酵素切断前後のNCI-N87細胞株に対するADC030の殺傷活性の変化
Figure 2022542222000191
効果実施例6:体内評価1
6~8週齢の雌のBalb/c nudeマウスに、100uLのPBS溶液に溶解した5×10個のヒト膵臓癌細胞(Capan-1)を首の後ろに皮下注射した。平均腫瘍体積が約160mmになった時、腫瘍の大きさに応じてランダムに群を分け、前記ヌードマウス36匹をランダムに6つの群に分け、各群に6匹にし、群に分け尾静脈に注射投与した:01はブランク対照群、02はADC-8201(5mg/kg)、03はADC-8201(2mg/kg)、04はADC-029(5mg/kg)、05はADC-029(2mg/kg)、06はADC-030(5mg/kg)であり、1回投与した。週2回実験動物の体重と腫瘍の体積を測定し、実験中の動物の生存状態を観察した。実験結果(表11に示す)は、ADC029が比較的良好な体内抗腫瘍活性を持っていることを示し、同時にすべての実験マウスは死亡がなく、体重減少がなかったため、ADC029が非常に良い安全性を持っていることを示した。
表11:ADCの体内薬効評価実験の結果
Figure 2022542222000192
効果実施例7:体内評価2
6~8週齢の雌のBalb/c nudeマウスに、100uLのPBS溶液に溶解した1×10個のヒト由来胃癌細胞(NCI-N87)を首の後ろに皮下注射した。平均腫瘍体積が約200mmになった時、腫瘍の大きさに応じてランダムに群を分け、前記ヌードマウス42匹をランダムに7つの群に分け、各群に6匹にし、群に分け尾静脈注射投与した:01はブランク対照群、02はADC-8201(2mg/kg)、03はADC-8201(1mg/kg)、04はADC-029(4mg/kg)、05はADC-029(2mg/kg)、06はADC-029(1mg/kg)、07はADC-030(4mg/kg)であり、1回投与した。週2回実験動物の体重と腫瘍の体積を測定し、実験中の動物の生存状態を観察した。実験結果(表12に示す)はADC029が比較的良好な体内抗腫瘍活性を持っていることを示し、同時にすべての実験マウスは死亡がなく、体重減少がなかったため、ADC029が非常に良い安全性を持っていることを示した。
表12:ADCの体内薬効評価実験の結果
Figure 2022542222000193
効果実施例8:安全性評価
ICRマウスを雄雌半々の2群に分け、ADC-8201とADC029をそれぞれ300mg/kgの用量で投与し、投与時の体重は18.6~21.8gであり、尾静脈注射により投与した。投与後14日目までの各時点でマウスの体重を測定した。結果の統計は以下の表に示された通りである。ここで、01及び02群にはADC-8201を投与し、03及び04群にはADC029を投与し、01及び03群は雄のマウスであり、02及び04群は雌のマウスである。試験結果(表13に示す)は、マウスへのADC029の投与量が300mg/kgに達した際、マウスの体重が有意に減少しなかったことを示し、当該ADCの安全性は良好であることを示した。
表13:ADCマウスの体内安全性評価
Figure 2022542222000194
以上、本発明の具体的な実施形態を説明したが、当業者にとって、これらは例示の説明だけで、本発明の原理と実質に反しないという前提下において、これらの実施形態に対して様々な変更や修正をすることができる。そのため、本発明の保護範囲は添付の請求の範囲によって限定される。

Claims (17)

  1. 構造式がAb-(L-L-L-D)である、抗体薬物複合体。
    (ここで、Abは抗体であり;Dは細胞阻害性薬物であり;mは2~8であり;Lの構造は式I、II、III、又はIVで表される通りであり、そのa端は前記細胞阻害性薬物に接続され、e端は前記Lのc端に接続され;
    Figure 2022542222000195

    ここで、Lは独立してフェニルアラニン残基、アラニン残基、グリシン残基、グルタミン酸残基、アスパラギン酸残基、システイン残基、グルタミン酸残基、ヒスタミン酸残基、イソロイシン残基、ロイシン残基、リジン残基、メチオニン残基、プロリン残基、セリン残基、スレオニン残基、トリプトファン残基、チロシン残基又はバリン残基であり;pは2~4であり;
    は-NR1-11-2置換のC~Cアルキル、R1-3S(O)-置換のC~Cアルキル、C~Cアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C14アリール又は5~14員ヘテロアリールであり;前記5~14員のヘテロアリールのヘテロ原子は、N、O及びSから選択される1つ又は複数であり、ヘテロ原子の数は1、2、3、又は4であり;
    前記R1-1、R1-2及びR1-3は独立してC~Cアルキルであり;

    Figure 2022542222000196

    であり、ここで、nは独立して1~12であり、c端は前記Lのe端に接続され、f端は前記Lのd端に接続され;

    Figure 2022542222000197

    又は
    Figure 2022542222000198

    であり、ここで、b端は前記Abに接続され、d端は前記Lのf端に接続され;
    前記Lの構造が式Iで表される通りであり、前記L
    Figure 2022542222000199

    である場合、前記L
    Figure 2022542222000200

    ではない。)
  2. 前記抗HER2抗体Trastuzumab又はそのバリアント、抗B7-H3抗体P2E5又はそのバリアント、抗Claudin18.2抗体IMAB362又はそのバリアント、又は抗Trop2抗体RS7又はそのバリアントであり、好ましくは、抗HER2抗体Trastuzumab又はそのバリアント、抗B7-H3抗体P2E5又はそのバリアント、又は抗Claudin18.2抗体IMAB362又はそのバリアントであり;前記抗HER2抗体Trastuzumabにおける軽鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号5に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号6に示された通りであり;前記抗B7-H3抗体P2E5の軽鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号7に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号8に示された通りであり;前記抗Claudin18.2抗体IMAB362の軽鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号1に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号2に示された通りであり;前記抗Trop2抗体RS7の軽鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号3に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号4に示された通りであり;前記抗HER2抗体Trastuzumabバリアントは、前記抗HER2抗体Trastuzumabの配列と比較して、少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%又は99%以上の相同性を有し;前記抗B7-H3抗体P2E5バリアントは前記抗B7-H3抗体P2E5と比較して、少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%又は99%以上の相同性を有し;前記抗Trop2抗体RS7バリアントは、前記抗Trop2抗体RS7の配列と比較して、少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%又は99%以上の相同性を有し;前記抗Claudin18.2抗体IMAB362バリアントは、前記抗Claudin18.2抗体IMAB362の配列と比較して、少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%又は99%以上の相同性を有し;
    及び/又は、前記細胞阻害性薬物はヒドロキシル基を含むトポイソメラーゼ阻害剤であり、好ましくは、ヒドロキシル含むトポイソメラーゼI阻害剤であり、より好ましくは、 カンプトテシン化合物であり、更に好ましくは、
    Figure 2022542222000201

    であり;
    及び/又は、前記Rが-NR1-11-2置換のC~Cアルキルである場合、前記C~Cアルキルは、好ましくは、C~Cアルキルであり、好ましくは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチルであり、最も好ましくは、エチルであり;前記R1-1及びR1-2は、それぞれ独立して、好ましくはC~Cアルキル基であり、より好ましくはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチルであり、最も好ましくはメチルであり;
    及び/又は、前記RがR1-3S(O)-置換のC~Cアルキルである場合、前記C~Cアルキルは、好ましくは、C~Cアルキルであり、より好ましくは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチルであり、更に好ましくは、エチルであり;前記R1-3は、好ましくは、C~Cアルキルであり、より好ましくは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチルであり、最も好ましくは、メチルであり;
    及び/又は、前記RがC~Cアルキルである場合、前記C~Cアルキルは、C~Cアルキルであり、より好ましくは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチルであり、最も好ましくは、メチル又はエチルであり;
    及び/又は、前記mは、4~8であり、好ましくは、7~8であり、例えば、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、8.0であり;
    及び/又は、前記nは、好ましくは、8~12である、請求項1に記載の抗体薬物複合体。
  3. 前記Lは、バリン残基又はアラニン残基であり、pは、好ましくは、2であり;前記(L)pは、より好ましくは、
    Figure 2022542222000202

    であり、ここで、アミノ端は前記式IIIで表されるカルボニル端に接続され;
    及び/又は、前記Rは、-NR1-11-2置換のC~Cアルキル、R1-3S(O)-置換のC~Cアルキル、又はC~Cアルキルであり、好ましくは、-NR1-11-2置換のC~Cアルキル又はR1-3S(O)-置換のC~Cアルキルであり、より好ましくは、R1-3S(O)-置換のC~Cアルキルであり;RがC~Cアルキル基である場合、前記C~Cアルキルは、好ましくは、メチル又はエチルであり;前記R1-3S(O)-置換のC~Cアルキルは、好ましくは、
    Figure 2022542222000203

    であり;前記-NR1-11-2置換のC~Cアルキルは、好ましくは、
    Figure 2022542222000204

    であり;前記
    Figure 2022542222000205

    は、好ましくは、
    Figure 2022542222000206

    であり;
    及び/又は、前記Lは、
    Figure 2022542222000207

    であり;
    及び/又は、Lの構造が式Iで表される通りである場合、前記Lは、
    Figure 2022542222000208

    であり;好ましくは、
    Figure 2022542222000209

    であり、より好ましくは、
    Figure 2022542222000210

    であり;前記Lは、好ましくは、
    Figure 2022542222000211

    であり;
    及び/又は、Lの構造が式IIで表される通りである場合、前記L2は、
    Figure 2022542222000212

    であり;前記Lは、好ましくは、
    Figure 2022542222000213

    であり;
    及び/又は、Lの構造が式IIIで表される通りである場合、前記Lは、
    Figure 2022542222000214

    であり、好ましくは、
    Figure 2022542222000215

    であり、より好ましくは、
    Figure 2022542222000216

    であり、更により好ましくは、
    Figure 2022542222000217

    であり;前記Lは、好ましくは、
    Figure 2022542222000218

    であり;
    及び/又は、Lの構造が式IVで表される通りである場合、前記Lは、
    Figure 2022542222000219

    であり;前記Lは、好ましくは、
    Figure 2022542222000220

    である、請求項1又は2に記載の抗体薬物複合体。
  4. 前記Abは、抗HER2抗体Trastuzumab、抗B7-H3抗体P2E5又はそのバリアント、又は、抗Claudin18.2抗体IMAB362又はそのバリアントであり;前記Dは細胞阻害性薬物であり;前記mは2~8であり;
    前記Lの構造は式I、II、III、又はIVで表される通りであり、
    Figure 2022542222000221

    前記L
    Figure 2022542222000222

    であり、前記nは独立して8~12であり;
    前記L
    Figure 2022542222000223

    であり;
    前記Lは独立してバリン残基又はアラニン残基であり;前記pは2~4であり;
    前記Rは-NR1-11-2置換のC~Cアルキル、R1-3S(O)-置換のC~Cアルキル、又はC~Cアルキルであり;
    前記R1-1、R1-2及びR1-3はそれぞれ独立してC~Cアルキルであり;
    ここで、前記抗HER2抗体Trastuzumabの軽鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号5に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号6に示された通りであり;前記抗B7-H3抗体P2E5の軽鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号7に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号8に示された通りであり;前記抗Claudin18.2抗体IMAB362の軽鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号1に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号2に示された通りである、請求項1で記載の抗体薬物複合体。
  5. 前記Abは、抗HER2抗体Trastuzumab、抗B7-H3抗体P2E5又はそのバリアント、又は、抗Claudin18.2抗体IMAB362又はそのバリアントであり;前記Dは
    Figure 2022542222000224

    であり;前記mは7~8であり;
    前記Lの構造は式I又はIIIで表される通りであり、
    Figure 2022542222000225

    前記Lの構造が式Iで表される通りである場合、前記L
    Figure 2022542222000226

    であり;前記nは独立して8~12であり;
    前記Lの構造が式IIIで表される通りである場合、前記L
    Figure 2022542222000227

    であり;前記nは独立して8~12であり;
    前記L
    Figure 2022542222000228

    であり;
    前記Lは独立してバリン残基又はアラニン残基であり;前記pは2~4であり;
    前記Rは-NR1-11-2置換のC~Cアルキル、R1-3S(O)-置換のC~Cアルキル、又はC~Cアルキルであり;前記R1-1、R1-2及びR1-3は独立してC~Cアルキルであり;
    前記抗HER2抗体Trastuzumabの軽鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号5に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号6に示された通りであり;前記抗B7-H3抗体P2E5の軽鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号7に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号8に示された通りであり;前記抗Claudin18.2抗体IMAB362の軽鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号1に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、好ましくは、配列表の配列番号2に示された通りである、請求項1~4のいずれかの一項に記載の抗体薬物複合体。
  6. Abは抗体であり;Dは
    Figure 2022542222000229

    であり;

    Figure 2022542222000230

    であり;ここで、Lはバリン残基又はアラニン残基であり、pは2であり、(L)pは、好ましくは、
    Figure 2022542222000231

    であり;Rは-NR1-11-2置換のC~Cアルキル、R1-3S(O)-置換のC~Cアルキル又はC~Cアルキルであり、好ましくは、-NR1-11-2置換のC~Cアルキル、又はR1-3S(O)-置換のC~Cアルキルであり、より好ましくは、R1-3S(O)-置換のC~Cアルキルであり;前記R1-1、R1-2及びR1-3は独立してC~Cアルキルであり、好ましくは、メチルであり;前記-NR1-11-2置換のC~Cアルキルは、好ましくは、
    Figure 2022542222000232

    であり;前記R1-3S(O)-置換のC~Cアルキルは、好ましくは、
    Figure 2022542222000233

    であり;

    Figure 2022542222000234

    であり、ここで、nは、好ましくは、8であり;Lは、好ましくは、
    Figure 2022542222000235

    であり;Lは、
    Figure 2022542222000236

    である、請求項1で記載の抗体薬物複合体。
  7. 前記抗体薬物複合体は以下に示されるいずれか一つの化合物である、請求項1に記載の抗体薬物複合体。
    Figure 2022542222000237

    Figure 2022542222000238

    Figure 2022542222000239

    (ここで、mは2~8であり、好ましくは、7~8であり、例えば、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8又は8.0であり;
    Abは抗HER2抗体Trastuzumab、抗B7-H3抗体P2E5又は抗Claudin18.2抗体IMAB362であり;前記Abの軽鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号5に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号6に示された通りであり;前記抗B7-H3抗体P2E5の軽鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号7に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号8に示された通りであり;前記抗Claudin18.2抗体IMAB362の軽鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号1に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号2に示された通りである。)
  8. 前記抗体薬物複合体は以下に示されるいずれか一つの化合物である、請求項1~7に記載の抗体薬物複合体。
    Figure 2022542222000240

    (ここで、Ab、m及びRは請求項1~7のいずれか1項に記載の通りである。)
  9. 前記抗体薬物複合体は以下に示されるいずれか一つの化合物であり、
    Figure 2022542222000241

    Figure 2022542222000242

    ここで、Abは抗HER2抗体Trastuzumabであり;又は、Abの軽鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号5に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号6に示された通りであり;ここで、mは2~8であり、好ましくは、7~8であり、例えば7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8又は8.0であり;
    又は、前記抗体薬物複合体は、以下に示されるいずれか一つの化合物であり:
    Figure 2022542222000243

    Figure 2022542222000244

    ここで、Abは抗HER2抗体Trastuzumabであり;又は、Abの軽鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号5に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号6に示された通りであり;
    又は、前記抗体薬物複合体は、以下に示されるいずれか一つの化合物であり:
    Figure 2022542222000245

    Figure 2022542222000246

    であり;ここで、Abは抗B7-H3抗体P2E5であり;又は、Abの軽鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号7に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号8に示された通りであり;ここで、mは2~8であり、好ましくは、7~8であり、例えば7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8又は8.0であり;
    又は、前記抗体薬物複合体は、以下に示されるいずれか一つの化合物であり:
    Figure 2022542222000247

    であり、ここで、AbはB7-H3抗体P2E5であり;又は、Abの軽鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号7に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号8に示された通りであり;
    又は、前記抗体薬物複合体は、以下に示されるいずれかの一つの化合物であり:
    Figure 2022542222000248


    であり、ここで、Abは抗Claudin18.2抗体IMAB362であり;又は、Abの軽鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号1に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号2に示された通りであり;ここで、mは2~8であり、好ましくは、7~8であり、例えば7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8又は8.0であり;
    又は、前記抗体薬物複合体は、以下に示されるいずれかの一つの化合物であり:
    Figure 2022542222000249

    であり、ここで、Abは抗Claudin18.2抗体IMAB362であり;又は、Abの軽鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号1に示された通りであり、重鎖のアミノ酸配列は、配列表の配列番号2に示された通りである、請求項1に記載の抗体薬物複合体。
  10. 構造式はL-L-L-Dであるリンカー-抗体薬物複合体。
    (ここで、L
    Figure 2022542222000250

    又は
    Figure 2022542222000251

    であり;L、L及びDは請求項1~9のいずれか一項に定義された通りであり、Lのf端は前記Lのd端に接続され;前記L
    Figure 2022542222000252

    であり、前記L
    Figure 2022542222000253

    である場合、前記L
    Figure 2022542222000254

    ではない。)
  11. 以下に示される化合物である、請求項10に記載のリンカー-抗体薬物複合体。
    Figure 2022542222000255

    (ここで、Rは請求項1~9のいずれか一項に定義される通りである。)
  12. 前記リンカー-抗体薬物複合体は、以下に示されるいずれか一つの化合物である請求項10に記載のリンカー-抗体薬物複合体。
    Figure 2022542222000256

    Figure 2022542222000257

    Figure 2022542222000258
  13. 請求項10~12のいずれか一項に記載のリンカー-抗体薬物複合体と請求項1~9のいずれか一項に記載の抗体をカップリングする工程を含む、請求項1~9のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体の製造方法。
  14. 請求項1~9のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  15. 癌の予防及び/又は治療のための薬物の製造における、請求項1~9のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又は請求項14に記載の医薬組成物の使用であって、好ましくは、前記の癌は、胃癌、乳癌、非小細胞肺癌、尿路上皮癌又は、膵臓癌である使用。
  16. 以下に示される化合物。
    Figure 2022542222000259

    (ここで、Rは請求項1~9のいずれか一項に定義される通りであり;
    は-N、-NH
    Figure 2022542222000260

    又は
    Figure 2022542222000261

    である。)
  17. 以下に示されるいずれか一つの化合物である、請求項16に記載の化合物:
    Figure 2022542222000262
JP2021578171A 2019-06-28 2020-06-05 抗体薬物複合体、その中間体、製造方法及び使用 Active JP7407845B2 (ja)

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