KR20230133312A - 캄프토테신 항체-약물 접합체 및 이의 사용 방법 - Google Patents

캄프토테신 항체-약물 접합체 및 이의 사용 방법 Download PDF

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KR20230133312A
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스테판 츄프라코프
아요델레 오. 오군코야
페넬로페 엠. 드레이크
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알.피.쉐러 테크놀러지즈 엘엘씨
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Abstract

본 개시내용은 항체-약물 접합체(ADC)가 링커를 통해 폴리펩티드(예를 들어, 항체)에 연결된 캄프토테신 또는 캄프토테신 유도체를 포함하는 항체-약물 접합체 구조를 제공한다. 또한, 본 개시내용은 또한 그러한 접합체의 제조를 위한 화합물 및 방법 뿐만 아니라 접합체를 사용하는 방법을 포괄한다.

Description

캄프토테신 항체-약물 접합체 및 이의 사용 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2021년 8월 26일에 출원된 미국 가출원 번호 63/237,355, 2021년 6월 24일에 출원된 미국 가출원 번호 63/214,525, 2021년 5월 10일에 출원된 가출원 번호 63/186,489 및 2021년 1월 15일에 출원된 미국 가출원 번호 63/138,182의 이익을 주장허며, 이들의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
단백질-소분자 치료 접합체 분야는 수년내에 크게 발전하여 앞으로 더 많은 것을 제공할 것이라는 약속과 함께 많은 임상적으로 유익한 약물을 제공한다. 단백질-접합체 치료제는, 예를 들어 특이성, 기능의 다중성 및 상대적으로 낮은 표적외 활성으로 인해 부작용이 적어서 몇 가지 이점을 제공할 수 있다.
캄프토테신은 공통 구조 코어 i 를 공유하는 항종양제의 계열이다(도 1, 패널 A). 세포 복제에 필수적인 세포내 효소인 DNA 토포이소머라제 I의 활성을 억제하는 능력으로 인해, 여러 합성 및 반-합성 캄프토테신이 소분자 암 화학요법(예를 들어, 토포테칸 및 이리노테칸)으로 사용되었다. 대조적으로, SN-38(1) 및 엑사테칸(3)(도 1, 패널 B)과 같은 보다 강력한 유사체는 암을 치료하기 위해 이들을 직접 사용하는 것을 방해하는 상당한 표적외 독성을 나타낸다. 매우 강력한 캄프토테신을 종양 조직에 표적으로 전달하면 독성 문제를 피할 수 있고 더 잘 견디는 치료법을 제공할 수 있다. 본 개시내용은 일반 구조 i (도 1, 패널 A)의 캄프토테신을 함유하는 항체-약물 접합체(ADC)의 제조를 기술한다. 각각의 접합체에서, 선택한 세포독소는 일반적인 C20 알코올에 부착된 절단가능한 링커를 통해 또는 특정 캄프토테신 유사체에 특이적인 다양한 화학적 핸들을 통해 항체(예를 들어, mAb)에 연결된다(도 1).
본 개시내용은 항체-약물 접합체가 링커를 통해 폴리펩티드(예를 들어, 항체)에 연결된 캄프토테신 또는 캄프토테신 유도체를 포함하는 항체-약물 접합체(ADC) 구조를 제공한다. 또한, 본 개시내용은 또한 그러한 접합체의 제조를 위한 화합물 및 방법 뿐만 아니라 접합체를 사용하는 방법을 포괄한다.
본 개시내용의 측면은 하기 화학식 (I)의 접합체를 포함한다:
여기서
Z는 CR10 또는 N이고,
R7은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R8 및 R9는 각각 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 카복실, 카복실 에스테르, 아실, 아실옥시, 아실 아미노, 아미노 아실, 알킬아미드, 치환된 알킬아미드, 설포닐, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R8 및 R9는 임의로 고리형으로 연결되어 5원 또는 6원 헤테로시클릴을 형성하고;
각각의 R10은 수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 카복실, 카복실 에스테르, 아실, 아실옥시, 아실 아미노, 아미노 아실, 알킬아미드, 치환된 알킬아미드, 설포닐, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고;
W는 폴리펩티드이고;
L은 R1, R2, R3, R4, R5 또는 R6에서 화학식 (II)의 화합물에 부착된 링커이고:
R1 및 R2는 각각 수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R1 및 R2는 임의로 고리형으로 연결되어 5원 또는 6원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
R3 및 R4는 각각 수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R3 및 R4는 임의로 고리형으로 연결되어 5원 또는 6원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
R5는 수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R6은 OH 및 OC(O)R11로부터 선택되고;
R11은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고,
여기서 적어도 하나의 R10은 화학식 (II)의 제2 화합물에 임의로 연결된다.
일부 구현양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IIa)의 구조를 갖는다:
여기서 R3은 OH이고 L은 R6에 부착되거나; 또는 L은 R3에 부착되고 R6은 OH이거나;
여기서 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IIb)의 구조를 갖는다:
여기서 R1a는 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 카복실, 카복실 에스테르, 아실 및 설포닐로부터 선택되고, L은 R6에 부착되거나; 또는 L은 R1a에 부착되고 R6은 OH이거나;
여기서 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IIc)의 구조를 갖는다:
여기서 R1b는 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 카복실, 카복실 에스테르, 아실 및 설포닐로부터 선택되고, L은 R6에 부착되거나; 또는 L은 R1b에 부착되고 R6은 OH이거나;
여기서 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IId)의 구조를 갖는다:
여기서 R2a 및 R2b는 각각 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 카복실, 카복실 에스테르, 아실 및 설포닐로부터 독립적으로 선택되고, L은 R6에 부착되거나; 또는 L은 R2a 또는 R2b에 부착되고 R6은 OH이거나; 또는
여기서 화학식 (II)의 화합물은 식 (IIe)의 구조를 갖는다:
여기서 R2c는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 카복실, 카복실 에스테르, 아실 및 설포닐로부터 선택되고, L에 대한 부착은 물결선으로 표시된다.
일부 구현양태에서, L은 다음을 포함한다:
-(T1-V1)a-(T2-V2)b-(T3-V3)c-(T4-V4)d-(T5-V5)e-(T6-V6)f-,
여기서
a, b, c, d, e 및 f는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
T1, T2, T3, T4, T5 및 T6은 각각 공유 결합, (C1-C12)알킬, 치환된 (C1-C12)알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 치환된 헤테로시클릴, (EDA)w, (PEG)n, (AA)p, -(CR13OH)m-, 4-아미노-피페리딘(4AP), 메타-아미노-벤질옥시(MABO), 메타-아미노- 벤질옥시카보닐(MABC), 파라-아미노-벤질옥시(PABO), 파라-아미노-벤질옥시카보닐(PABC), 파라-아미노벤질(PAB), 파라-아미노-벤질아미노(PABA), 파라-아미노-페닐(PAP), 파라-히드록시-페닐(PHP), 아세탈 기, 히드라진, 디설파이드 및 에스테르로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 EDA는 에틸렌 디아민 모이어티이고, PEG는 폴리에틸렌 글리콜이고, AA는 아미노산 잔기 또는 아미노산 유사체이며, 여기서 각각의 w는 1 내지 20의 정수이고, 각각의 n은 1 내지 30의 정수이고, 각각의 p는 1 내지 20의 정수이고, 각각의 m은 1 내지 12의 정수이고;
V1, V2, V3, V4, V5 및 V6은 각각 공유 결합, -CO-, -NR15-, -NR15(CH2)q-, -NR15(C6H4)-, -CONR15-, -NR15CO-, -C(O)O-, -OC(O)-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -SO2NR15-, -NR15SO2- 및 -P(O)OH-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 q는 1 내지 6의 정수이고;
각각의 R13은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴 및 치환된 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R15는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 카복실, 카복실 에스테르, 아실, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현양태에서, L은 링커이고 여기서
T1은 (C1-C12)알킬 및 치환된 (C1-C12)알킬로부터 선택되고;
T2, T3, T4, T5 및 T6은 각각 공유 결합, (C1-C12)알킬, 치환된 (C1-C12)알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 치환된 헤테로시클릴, (EDA)w, (PEG)n, (AA)p, -(CR13OH)m-, 4-아미노-피페리딘(4AP), MABO, MABC, PABO, PABC, PAB, PABA, PAP, PHP, 아세탈 기, 히드라진 및 에스테르로부터 독립적으로 선택되고;
V1, V2, V3, V4, V5 및 V6은 각각 공유 결합, -CO-, -NR15-, -NR15(CH2)q-, -NR15(C6H4)-, -CONR15-, -NR15CO-, -C(O)O-, -OC(O)-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -SO2NR15-, -NR15SO2- 및 -P(O)OH-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고:
여기서
(PEG)n은 이고, 여기서 n은 1에서 30의 정수이고;
EDA는 다음 구조를 갖는 에틸렌 디아민 모이어티이고:
, 여기서 y는 1에서 6의 정수이고 r은 0 또는 1이고;
4-아미노-피페리딘(4AP)은 이고;
각각의 R12는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 폴리에틸렌 글리콜 모이어티, 아릴 및 치환된 아릴로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 임의의 2개의 인접한 R12 기는 고리형으로 연결되어 피페라지닐 고리를 형성할 수 있다.
일부 구현양태에서, T1, T2, T3, T4, T5 및 T6은 각각 글리코시드로 임의로 치환된다. 일부 구현양태에서, MABO, MABC, PABO, PABC, PAB, PABA, PAP 및 PHP는 각각 임의로 글리코시드로 치환된다. 일부 구현양태에서, 글리코시드는 글루쿠로니드, 갈락토시드, 글루코시드, 만노시드, 푸코시드, O-GlcNAc 및 O-GalNAc로부터 선택된다.
일부 구현양태에서, L은 링커이고 여기서
T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CO-이고;
T2는 아미노산 유사체이고 V2는 -NH-이고;
T3은 (PEG)n이고 V3은 -CO-이고;
T4는 AA이고 V4는 부재하고;
T5는 PABC이고 V5는 부재하고;
T6은 EDA이고 V6은 -CO-이거나; 또는
여기서
T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CO-이고;
T2는 아미노산 유사체이고 V2는 -NH-이고;
T3은 (PEG)n이고 V3은 -CO-이고;
T4는 AA이고 V4는 부재하고;
T5는 부재하고 V5는 -NR15(C6H4)-이고;
T6은 부재하고 V6은 -CO-이거나; 또는
여기서
T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CO-이고;
T2는 아미노산 유사체이고 V2는 -NH-이고;
T3은 (PEG)n이고 V3은 -CO-이고;
T4는 AA이고 V4는 부재하고;
T5는 PABC이고 V5는 -NR15-이고;
T6은 (C1-C12)알킬이고 V6은 -CO-이거나; 또는
여기서
T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CO-이고;
T2는 AA이고 V2는 부재하고;
T3은 PABC이고 V3은 부재하고;
T4는 EDA이고 V4는 -CO-이고;
e 및 f는 각각 0이거나; 또는
여기서
T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CO-이고;
T2는 아미노산 유사체이고 V2는 -NH-이고;
T3은 (PEG)n이고 V3은 -CO-이고;
T4는 AA이고 V4는 부재하고;
T5는 PABC이고 V5는 부재하고;
f는 0이거나; 또는
여기서
T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CO-이고;
T2는 AA이고 V2는 부재하고;
T3은 PABC이고 V3은 부재하고;
d, e, 및 f는 각각 0이거나; 또는
여기서
T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CO-이고;
T2는 아미노산 유사체이고 V2는 -NH-이고;
T3은 (PEG)n이고 V3은 -CO-이고;
T4는 AA이고 V4는 부재하고;
T5는 PABA이고 V5는 -CO-이고;
T6은 (C1-C12)알킬이고 V6은 -SO2-이거나; 또는
여기서
T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CONH-이고;
T2는 (PEG)n이고 V2는 -CO-이고;
T3은 AA이고 V3은 부재하고;
T4는 PABC이고 V4는 부재하고;
e 및 f는 각각 0이거나; 또는
여기서
T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CONH-이고;
T2는 치환된 (C1-C12)알킬이고 V2는 -CO-이고;
T3은 AA이고 V3은 부재하고;
T4는 PABC이고 V4는 부재하고;
e 및 f는 각각 0이거나; 또는
여기서
T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CONH-이고;
T2는 (PEG)n이고 V2는 -CO-이고;
T3은 AA이고 V3은 부재하고;
T4는 PABC이고 V4는 부재하고;
T5는 (C1-C12)알킬이고 V5는 부재하고;
f는 0이거나; 또는
여기서
T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CO-이고;
T2는 4AP이고 V2는 -CO-이고;
T3은 (C1-C12)알킬이고 V3은 -CO-이고;
T4는 AA이고 V4는 부재하고;
T5는 PABC이고 V4는 부재하고;
f는 0이거나; 또는
여기서
T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CO-이고;
T2는 4AP이고 V2는 -CO-이고;
T3은 (C1-C12)알킬이고 V3은 -O-이고;
T4는 (C1-C12)알킬이고 V4는 -CO-이고;
T5는 AA이고 V5는 부재하고;
T6는 PABC이고 V6는 부재하거나; 또는
여기서
T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CO-이고;
T2는 아미노산 유사체이고 V2는 부재하고;
T3은 AA이고 V3은 부재하고;
T4는 PABC이고 V4는 부재하고;
e 및 f는 각각 0이거나; 또는
여기서
T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CONH-이고;
T2는 (PEG)n이고 V2는 -CONH-이고;
T3은 치환된 (C1-C12)알킬이고 V3은 -CO-이고;
T4는 AA이고 V4는 부재하고;
T5는 PABC이고 V5는 부재하고;
f는 0이거나; 또는
여기서
T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CO-이고;
T2는 AA이고 V2는 -NH-이고;
T3은 (PEG)n이고 V3은 -CO-이고;
T4는 AA이고 V4는 부재하고;
T5는 PABC이고 V5는 부재하고;
f는 0이거나; 또는
여기서
T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CO-이고;
T2는 아미노산 유사체이고 V2는 -NH-이고;
T3은 (PEG)n이고 V3은 -CO-이고;
T4는 AA이고 V4는 부재하고;
T5는 PABO이고 V5는 부재하고;
f는 0이거나; 또는
여기서
T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CO-이고;
T2는 아미노산 유사체이고 V2는 -NH-이고;
T3은 (PEG)n이고 V3은 -CO-이고;
T4는 AA이고 V4는 부재하고;
T5는 PAP이고 V5는 -COO-이고;
f는 0이거나; 또는
여기서
T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CONH-이고;
T2는 (PEG)n이고 V2는 -CO-이고;
T3은 AA이고 V3은 부재하고;
T4는 PAP이고 V4는 -COO-이고;
e 및 f는 각각 0이다.
일부 구현양태에서, 하나의 R10은 제2 링커 LB를 통해 화학식 (II)의 제2 화합물에 연결된다.
일부 구현양태에서, LB는 다음을 포함한다:
-(T7-V7)g-(T8-V8)h-(T9-V9)i-(T10-V10)j-(T11-V11)k-(T12-V12)l-,
여기서
g, h, i, j, k 및 1은 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
T7, T8, T9, T10, T11 및 T12는 각각 공유 결합, (C1-C12)알킬, 치환된 (C1-C12)알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 치환된 헤테로시클릴, (EDA)w, (PEG)n, (AA)p, -(CR13OH)m-, 4-아미노-피페리딘(4AP), 메타-아미노-벤질옥시(MABO), 메타-아미노- 벤질옥시카보닐(MABC), 파라-아미노-벤질옥시(PABO), 파라-아미노-벤질옥시카보닐(PABC), 파라-아미노벤질(PAB), 파라-아미노-벤질아미노(PABA), 파라-아미노-페닐(PAP), 파라-히드록시-페닐(PHP), 아세탈 기, 히드라진, 디설파이드 및 에스테르로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 EDA는 에틸렌 디아민 모이어티이고, PEG는 폴리에틸렌 글리콜이며, AA는 아미노산 잔기 또는 아미노산 유사체이며, 여기서 각각의 w는 1 내지 20의 정수이고, 각각의 n은 1 내지 30의 정수이고, 각각의 p는 1 내지 20의 정수이고, 각각의 m은 1 내지 12의 정수이고;
V7, V8, V9, V10, V11 및 V12는 각각 공유 결합, -CO-, -NR15-, -NR15(CH2)q-, -NR15(C6H4)-, -CONR15-, -NR15CO-, -C(O)O-, -OC(O)-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -SO2NR15-, -NR15SO2- 및 -P(O)OH-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 q는 1 내지 6의 정수이고;
각각의 R13은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴 및 치환된 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R15는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 카복실, 카복실 에스테르, 아실, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현양태에서, T7, T8, T9, T10, T11 및 T12는 각각 글리코시드로 임의로 치환된다. 일부 구현양태에서, MABO, MABC, PABO, PABC, PAB, PABA, PAP 및 PHP는 각각 임의로 글리코시드로 치환된다. 일부 구현양태에서, 글리코시드는 글루쿠로니드, 갈락토시드, 글루코시드, 만노시드, 푸코시드, O-GlcNAc 및 O-GalNAc로부터 선택된다.
일부 구현양태에서, LB는 링커이고 여기서
T7은 부재하고 V7은 -NR15CO-이고;
T8은 (C1-C12)알킬이고 V8은 -CO-이고;
T9는 AA이고 V9는 부재하고;
T10은 PABC이고 V10은 부재하고;
T11은 EDA이고 V11은 -CO-이고;
l은 0이거나; 또는
여기서
T7은 부재하고 V7은 -NR15CO-이고;
T8은 (C1-C12)알킬이고 V8은 -CO-이고;
T9는 AA이고 V9는 부재하고;
T10은 PABC이고 V10은 부재하고;
k 및 l은 각각 0이거나; 또는
여기서
T7은 부재하고 V7은 -NHCO-이고;
T8은 (C1-C12)알킬이고 V8은 -CO-이고;
T9는 아미노산 유사체이고 V9는 -NH-이고;
T10은 (PEG)n이고 V10은 -CO-이고;
T11은 AA이고 V11은 부재하고;
T12는 PABC이고 V12는 부재하거나; 또는
여기서
T7은 부재하고 V7은 -NHCO-이고;
T8은 (C1-C12)알킬이고 V8은 -CONH-이고;
T9는 (PEG)n이고 V9는 -CO-이고;
T10은 AA이고 V10은 부재하고;
T11은 PABC이고 V11은 부재하고;
l은 0이거나; 또는
여기서
T7은 (C1-C12)알킬이고 V7은 -CONH-이고;
T8은 치환된 (C1-C12)알킬이고 V8은 -CO-이고;
T9는 AA이고 V9는 부재하고;
T10은 PABC이고 V10은 부재하고;
k 및 l은 각각 0이거나; 또는
여기서
T7은 (C1-C12)알킬이고 V7은 -CONH-이고;
T8은 (PEG)n이고 V8은 -CO-이고;
T9는 AA이고 V9는 부재하고;
T10은 PABC이고 V10은 부재하고;
T11은 (C1-C12)알킬이고 V11은 부재하고;
l은 0이거나; 또는
여기서
T7은 (C1-C12)알킬이고 V7은 -CO-이고;
T8은 4AP이고 V8은 -CO-이고;
T9는 (C1-C12)알킬이고 V9는 -CO-이고;
T10은 AA이고 V10은 부재하고;
T11은 PABC이고 V11은 부재하고;
l은 0이거나; 또는
여기서
T7은 (C1-C12)알킬이고 V7은 -CO-이고;
T8은 4AP이고 V8은 -CO-이고;
T9는 (C1-C12)알킬이고 V9는 -O-이고;
T10은 (C1-C12)알킬이고 V10은 -CO-이고;
T11은 AA이고 V11은 부재하고;
T12은 PABC이고 V12은 부재하거나; 또는
여기서
T7은 (C1-C12)알킬이고 V7은 -CO-이고;
T8은 아미노산 유사체이고 V8은 부재하고;
T9는 AA이고 V9는 부재하고;
T10은 PABC이고 V10은 부재하고;
k 및 l은 각각 0이거나; 또는
여기서
T7은 (C1-C12)알킬이고 V7은 -CONH-이고;
T8은 (PEG)n이고 V8은 -CONH-이고;
T9는 치환된 (C1-C12)알킬이고 V9는 -CO-이고;
T10은 AA이고 V10은 부재하고;
T11은 PABC이고 V11은 부재하고;
l은 0이거나; 또는
여기서
T7은 (C1-C12)알킬이고 V7은 -CO-이고;
T8은 AA이고 V8은 -NH-이고;
T9는 (PEG)n이고 V9는 -CO-이고;
T10은 AA이고 V10은 부재하고;
T11은 PABC이고 V11은 부재하고;
l은 0이거나; 또는
여기서
T7은 (C1-C12)알킬이고 V7은 -CONH-이고;
T8은 (PEG)n이고 V8은 -CO-이고;
T9는 AA이고 V9는 부재하고;
T10은 PAP이고 V10은 -COO-이고;
k 및 l은 각각 0이다.
일부 구현양태에서, 접합체는 다음으로부터 선택된다:
및
본 발명의 측면은 화학식 (III)의 화합물을 포함한다:
여기서:
Z는 CR10 또는 N이고,
R8 및 R9는 각각 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 카복실, 카복실 에스테르, 아실, 아실옥시, 아실 아미노, 아미노 아실, 알킬아미드, 치환된 알킬아미드, 설포닐, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R8 및 R9는 임의로 고리형으로 연결되어 5원 또는 6원 헤테로시클릴을 형성하고;
각각의 R10은 수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 카복실, 카복실 에스테르, 아실, 아실옥시, 아실 아미노, 아미노 아실, 알킬아미드, 치환된 알킬아미드, 설포닐, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고;
L은 R1, R2, R3, R4, R5 또는 R6에서 화학식 (II)의 화합물에 부착된 링커이고:
R1 및 R2는 각각 수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R1 및 R2는 임의로 고리형으로 연결되어 5원 또는 6원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
R3 및 R4는 각각 수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R3 및 R4는 임의로 고리형으로 연결되어 5원 또는 6원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
R5는 수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R6은 OH 및 OC(O)R11로부터 선택되고;
R11은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고,
여기서 적어도 하나의 R10은 화학식 (II)의 제2 화합물에 임의로 연결된다.
일부 구현양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IIa)의 구조를 갖는다:
여기서 R3은 OH이고 L은 R6에 부착되거나; 또는 L은 R3에 부착되고 R6은 OH이거나; 또는
여기서 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IIb)의 구조를 갖는다:
여기서 R1a는 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 카복실, 카복실 에스테르, 아실 및 설포닐로부터 선택되고, L은 R6에 부착되거나; 또는 L은 R1a에 부착되고 R6은 OH이거나; 또는
여기서 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IIc)의 구조를 갖는다:
여기서 R1b는 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 카복실, 카복실 에스테르, 아실 및 설포닐로부터 선택되고, L은 R6에 부착되거나; 또는 L은 R1b에 부착되고 R6은 OH이거나; 또는
여기서 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IId)의 구조를 갖는다:
여기서 R2a 및 R2b는 각각 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 카복실, 카복실 에스테르, 아실 및 설포닐로부터 독립적으로 선택되고, L은 R6에 부착되거나; 또는 L은 R2a 또는 R2b에 부착되고 R6은 OH이거나; 또는
여기서 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IIe)의 구조를 갖는다:
여기서 R2c는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 카복실, 카복실 에스테르, 아실 및 설포닐로부터 선택되고, L에 대한 부착은 물결선으로 표시된다.
일부 구현양태에서, L은 다음을 포함한다:
-(T1-V1)a-(T2-V2)b-(T3-V3)c-(T4-V4)d-(T5-V5)e-(T6-V6)f-,
여기서
a, b, c, d, e 및 f는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
T1, T2, T3, T4, T5 및 T6은 각각 공유 결합, (C1-C12)알킬, 치환된 (C1-C12)알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 치환된 헤테로시클릴, (EDA)w, (PEG)n, (AA)p, -(CR13OH)m-, 4-아미노-피페리딘(4AP), 메타-아미노-벤질옥시(MABO), 메타-아미노- 벤질옥시카보닐(MABC), 파라-아미노-벤질옥시(PABO), 파라-아미노-벤질옥시카보닐(PABC), 파라-아미노벤질(PAB), 파라-아미노-벤질아미노(PABA), 파라-아미노-페닐(PAP), 파라-히드록시-페닐(PHP), 아세탈 기, 히드라진, 디설파이드 및 에스테르로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 EDA는 에틸렌 디아민 모이어티이고, PEG는 폴리에틸렌 글리콜이고, AA는 아미노산 잔기 또는 아미노산 유사체이며, 여기서 각각의 w는 1 내지 20의 정수이고, 각각의 n은 1 내지 30의 정수이고, 각각의 p는 1 내지 20의 정수이고, 각각의 m은 1 내지 12의 정수이고;
V1, V2, V3, V4, V5 및 V6은 각각 공유 결합, -CO-, -NR15-, -NR15(CH2)q-, -NR15(C6H4)-, -CONR15-, -NR15CO-, -C(O)O-, -OC(O)-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -SO2NR15-, -NR15SO2- 및 -P(O)OH-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 q는 1 내지 6의 정수이고;
각각의 R13은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴 및 치환된 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R15는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 카복실, 카복실 에스테르, 아실, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현양태에서, L은 링커이고 여기서
T1은 (C1-C12)알킬 및 치환된 (C1-C12)알킬로부터 선택되고;
T2, T3, T4, T5 및 T6은 각각 공유 결합, (C1-C12)알킬, 치환된 (C1-C12)알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 치환된 헤테로시클릴, (EDA)w, (PEG)n, (AA)p, -(CR13OH)m-, 4-아미노-피페리딘(4AP), MABO, MABC, PABO, PABC, PAB, PABA, PAP, PHP, 아세탈 기, 히드라진 및 에스테르로부터 독립적으로 선택되고;
V1, V2, V3, V4, V5 및 V6은 각각 공유 결합, -CO-, -NR15-, -NR15(CH2)q-, -NR15(C6H4)-, -CONR15-, -NR15CO-, -C(O)O-, -OC(O)-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -SO2NR15-, -NR15SO2- 및 -P(O)OH-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
여기서
(PEG)n은 이고, 여기서 n은 1에서 30의 정수이고;
EDA는 다음 구조를 갖는 에틸렌 디아민 모이어티이고:
, 여기서 y는 1에서 6의 정수이고 r은 0 또는 1이고;
4-아미노-피페리딘(4AP)은 이고;
각각의 R12는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 폴리에틸렌 글리콜 모이어티, 아릴 및 치환된 아릴로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 임의의 2개의 인접한 R12 기는 고리형으로 연결되어 피페라지닐 고리를 형성할 수 있다.
일부 구현양태에서, T1, T2, T3, T4, T5 및 T6은 각각 글리코시드로 임의로 치환된다. 일부 구현양태에서, MABO, MABC, PABO, PABC, PAB, PABA, PAP 및 PHP는 각각 임의로 글리코시드로 치환된다. 일부 구현양태에서, 글리코시드는 글루쿠로니드, 갈락토시드, 글루코시드, 만노시드, 푸코시드, O-GlcNAc 및 O-GalNAc로부터 선택된다.
일부 구현양태에서, L은 링커이고 여기서
T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CO-이고;
T2는 아미노산 유사체이고 V2는 -NH-이고;
T3은 (PEG)n이고 V3은 -CO-이고;
T4는 AA이고 V4는 부재하고;
T5는 PABC이고 V5는 부재하고;
T6은 EDA이고 V6은 -CO-이거나; 또는
여기서
T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CO-이고;
T2는 아미노산 유사체이고 V2는 -NH-이고;
T3은 (PEG)n이고 V3은 -CO-이고;
T4는 AA이고 V4는 부재하고;
T5는 부재하고 V5는 -NR15(C6H4)-이고;
T6은 부재하고 V6은 -CO-이거나; 또는
여기서
T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CO-이고;
T2는 아미노산 유사체이고 V2는 -NH-이고;
T3은 (PEG)n이고 V3은 -CO-이고;
T4는 AA이고 V4는 부재하고;
T5는 PABC이고 V5는 -NR15-이고;
T6은 (C1-C12)알킬이고 V6은 -CO-이거나; 또는
여기서
T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CO-이고;
T2는 AA이고 V2는 부재하고;
T3은 PABC이고 V3은 부재하고;
T4는 EDA이고 V4는 -CO-이고;
e 및 f는 각각 0이거나; 또는
여기서
T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CO-이고;
T2는 아미노산 유사체이고 V2는 -NH-이고;
T3은 (PEG)n이고 V3은 -CO-이고;
T4는 AA이고 V4는 부재하고;
T5는 PABC이고 V5는 부재하고;
f는 0이거나; 또는
여기서
T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CO-이고;
T2는 AA이고 V2는 부재하고;
T3은 PABC이고 V3은 부재하고;
d, e, 및 f는 각각 0이거나; 또는
여기서
T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CO-이고;
T2는 아미노산 유사체이고 V2는 -NH-이고;
T3은 (PEG)n이고 V3은 -CO-이고;
T4는 AA이고 V4는 부재하고;
T5는 PABA이고 V5는 -CO-이고;
T6은 (C1-C12)알킬이고 V6은 -SO2-이거나; 또는
여기서
T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CONH-이고;
T2는 (PEG)n이고 V2는 -CO-이고;
T3은 AA이고 V3은 부재하고;
T4는 PABC이고 V4는 부재하고;
T5는 PABC이고 V5는 부재하고;
e 및 f는 각각 0이거나; 또는
여기서
T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CONH-이고;
T2는 아미노산 유사체이고 V2는 -NH-이고;
T3는 (PEG)n이고 V3는 -CO-이고;
T4은 AA이고 V4은 부재하고;
T5는 PABA이고 V5는 -CO-이고;
T6은 (C1-C12)알킬이고 V6은 -SO2-이거나; 또는
여기서
T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CONH-이고;
T2는 (PEG)n이고 V2는 -CO-이고;
T3은 AA이고 V3은 부재하고;
T4는 PABC이고 V4는 부재하고;
e 및 f는 각각 0이거나; 또는
여기서
T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CONH-이고;
T2은 치환된 (C1-C12)알킬이고 V2은 -CO-이고;
T3은 AA이고 V3은 부재하고;
T4는 PABC이고 V4는 부재하고;
e 및 f는 각각 0이거나; 또는
여기서
T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CONH-이고;
T2는 (PEG)n이고 V2는 -CO-이고;
T3은 AA이고 V3은 부재하고;
T4는 PABC이고 V4는 부재하고;
T5는 (C1-C12)알킬이고 V5는 부재하고;
f는 0이거나; 또는
여기서
T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CO-이고;
T2는 4AP이고 V2는 -CO-이고;
T3은 (C1-C12)알킬이고 V3은 -CO-이고;
T4는 AA이고 V4는 부재하고;
T5는 PABC이고 V5는 부재하고;
f는 0이거나; 또는
여기서
T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CO-이고;
T2는 4AP이고 V2는 -CO-이고;
T3은 (C1-C12)알킬이고 V3은 -O-이고;
T4는 (C1-C12)알킬이고 V4는 -CO-이고;
T5는 AA이고 V5는 부재하고;
T6는 PABC이고 V6는 부재하거나; 또는
여기서
T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CO-이고;
T2는 아미노산 유사체이고 V2는 부재하고;
T3은 AA이고 V3은 부재하고;
T4는 PABC이고 V4는 부재하고;
e 및 f는 각각 0이거나; 또는
여기서
T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CONH-이고;
T2는 (PEG)n이고 V2는 -CONH-이고;
T3은 치환된 (C1-C12)알킬이고 V3은 -CO-이고;
T4는 AA이고 V4는 부재하고;
T5는 PABC이고 V5는 부재하고;
f는 0이거나; 또는
여기서
T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CO-이고;
T2는 AA이고 V2는 -NH-이고;
T3은 (PEG)n이고 V3은 -CO-이고;
T4는 AA이고 V4는 부재하고;
T5는 PABC이고 V5는 부재하고;
f는 0이거나; 또는
여기서
T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CO-이고;
T2는 아미노산 유사체이고 V2는 -NH-이고;
T3은 (PEG)n이고 V3은 -CO-이고;
T4는 AA이고 V4는 부재하고;
T5는 PABO이고 V5는 부재하고;
f는 0이거나; 또는
여기서
T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CO-이고;
T2는 아미노산 유사체이고 V2는 -NH-이고;
T3은 (PEG)n이고 V3은 -CO-이고;
T4는 AA이고 V4는 부재하고;
T5는 PAP이고 V5는 -COO-이고;
f는 0이거나; 또는
여기서
T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CONH-이고;
T2는 (PEG)n이고 V2는 -CO-이고;
T3은 AA이고 V3은 부재하고;
T4는 PAP이고 V4는 -COO-이고;
e 및 f는 각각 0이다.
일부 구현양태에서, 하나의 R10은 제2 링커, LB를 통해 화학식 (II)의 제2 화합물에 연결된다.
일부 구현양태에서, LB는 다음을 포함한다:
-(T7-V7)g-(T8-V8)h-(T9-V9)i-(T10-V10)j-(T11-V11)k-(T12-V12)l-,
여기서
g, h, i, j, k 및 1은 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
T7, T8, T9, T10, T11 및 T12는 각각 공유 결합, (C1-C12)알킬, 치환된 (C1-C12)알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 치환된 헤테로시클릴, (EDA)w, (PEG)n, (AA)p, -(CR13OH)m-, 4-아미노-피페리딘(4AP), 메타-아미노-벤질옥시(MABO), 메타-아미노- 벤질옥시카보닐(MABC), 파라-아미노-벤질옥시(PABO), 파라-아미노-벤질옥시카보닐(PABC), 파라-아미노벤질(PAB), 파라-아미노-벤질아미노(PABA), 파라-아미노-페닐(PAP), 파라- 히드록시-페닐(PHP), 아세탈 기, 히드라진, 디설파이드 및 에스테르로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 EDA는 에틸렌 디아민 모이어티이고, PEG는 폴리에틸렌 글리콜이며, AA는 아미노산 잔기 또는 아미노산 유사체이며, 여기서 각각의 w는 1 내지 20의 정수이고, 각각의 n은 1 내지 30의 정수이고, 각각의 p는 1 내지 20의 정수이고, 각각의 m은 1 내지 12의 정수이고;
V7, V8, V9, V10, V11 및 V12는 각각 공유 결합, -CO-, -NR15-, -NR15(CH2)q-, -NR15(C6H4)-, -CONR15-, -NR15CO-, -C(O)O-, -OC(O)-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -SO2NR15-, -NR15SO2- 및 -P(O)OH-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 q는 1 내지 6의 정수이고;
각각의 R13은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴 및 치환된 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R15는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 카복실, 카복실 에스테르, 아실, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현양태에서, T7, T8, T9, T10, T11 및 T12는 각각 글리코시드로 임의로 치환된다. 일부 구현양태에서, MABO, MABC, PABO, PABC, PAB, PABA, PAP 및 PHP는 각각 임의로 글리코시드로 치환된다. 일부 구현양태에서, 글리코시드는 글루쿠로니드, 갈락토시드, 글루코시드, 만노시드, 푸코시드, O-GlcNAc 및 O-GalNAc로부터 선택된다.
일부 구현양태에서, LB는 링커이고 여기서
T7은 부재하고 V7은 -NR15CO-이고;
T8은 (C1-C12)알킬이고 V8은 -CO-이고;
T9는 AA이고 V9는 부재하고;
T10은 PABC이고 V10은 부재하고;
T11은 EDA이고 V11은 -CO-이고;
l은 0이거나; 또는
여기서
T7은 부재하고 V7은 -NR15CO-이고;
T8은 (C1-C12)알킬이고 V8은 -CO-이고;
T9는 AA이고 V9는 부재하고;
T10은 PABC이고 V10은 부재하고;
k 및 l은 각각 0이거나; 또는
여기서
T7은 부재하고 V7은 -NHCO-이고;
T8은 (C1-C12)알킬이고 V8은 -CO-이고;
T9는 아미노산 유사체이고 V9는 -NH-이고;
T10은 (PEG)n이고 V10은 -CO-이고;
T11은 AA이고 V11은 부재하고;
T12는 PABC이고 V12는 부재하거나; 또는
여기서
T7은 부재하고 V7은 -NHCO-이고;
T8은 (C1-C12)알킬이고 V8은 -CONH-이고;
T9는 (PEG)n이고 V9는 -CO-이고;
T10은 AA이고 V10은 부재하고;
T11은 PABC이고 V11은 부재하고;
l은 0이거나; 또는
여기서
T7은 (C1-C12)알킬이고 V7은 -CONH-이고;
T8은 치환된 (C1-C12)알킬이고 V8은 -CO-이고;
T9는 AA이고 V9는 부재하고;
T10은 PABC이고 V10은 부재하고;
k 및 l은 각각 0이거나; 또는
여기서
T7은 (C1-C12)알킬이고 V7은 -CONH-이고;
T8은 (PEG)n이고 V8은 -CO-이고;
T9는 AA이고 V9는 부재하고;
T10은 PABC이고 V10은 부재하고;
T11은 (C1-C12)알킬이고 V11은 부재하고;
l은 0이거나; 또는
여기서
T7은 (C1-C12)알킬이고 V7은 -CO-이고;
T8은 4AP이고 V8은 -CO-이고;
T9는 (C1-C12)알킬이고 V9는 -CO-이고;
T10은 AA이고 V10은 부재하고;
T11은 PABC이고 V11은 부재하고;
l은 0이거나; 또는
여기서
T7은 (C1-C12)알킬이고 V7은 -CO-이고;
T8은 4AP이고 V8은 -CO-이고;
T9는 (C1-C12)알킬이고 V9는 -O-이고;
T10은 (C1-C12)알킬이고 V10은 -CO-이고;
T11은 AA이고 V11은 부재하고;
T12은 PABC이고 V12은 부재하거나; 또는
여기서
T7은 (C1-C12)알킬이고 V7은 -CO-이고;
T8은 아미노산 유사체이고 V8은 부재하고;
T9는 AA이고 V9는 부재하고;
T10은 PABC이고 V10은 부재하고;
k 및 l은 각각 0이거나; 또는
여기서
T7은 (C1-C12)알킬이고 V7은 -CONH-이고;
T8은 (PEG)n이고 V8은 -CONH-이고;
T9는 치환된 (C1-C12)알킬이고 V9는 -CO-이고;
T10은 AA이고 V10은 부재하고;
T11은 PABC이고 V11은 부재하고;
l은 0이거나; 또는
여기서
T7은 (C1-C12)알킬이고 V7은 -CO-이고;
T8은 AA이고 V8은 -NH-이고;
T9는 (PEG)n이고 V9는 -CO-이고;
T10은 AA이고 V10은 부재하고;
T11은 PABC이고 V11은 부재하고;
l은 0이거나; 또는
여기서
T7은 (C1-C12)알킬이고 V7은 -CONH-이고;
T8은 (PEG)n이고 V8은 -CO-이고;
T9는 AA이고 V9는 부재하고;
T10은 PAP이고 V10은 -COO-이고;
k 및 l은 각각 0이다.
일부 구현양태에서, 화합물은 다음으로부터 선택된다:
및
본 개시내용의 측면은 본 개시내용에 따른 접합체 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
본 개시내용의 측면은 유효량의 본 개시내용에 따른 접합체를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 포함한다.
본 개시내용의 측면은 본 개시내용에 따른 접합체를 포함하는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법을 포함하며, 여기서 투여는 대상체에서 암을 치료하는 데 효과적이다.
도 1은 토포이소머라제 I 억제제의 캄프토테신 계열의 화학 구조를 보여준다. (도 1, 패널 A) 캄프토테신의 일반적인 구조. (도 1, 패널 B) 항체-약물 접합체에 대한 페이로드로 사용되는 캄프토테신의 대표적인 예(화살표는 링커 부착을 위한 변형 부위를 나타낸다).
도 2는 ADC 합성을 위한 HIPS 결찰의 개략도를 보여준다. 알데히드 모이어티를 운반하는 항체는 하이드라지노-이소-픽텟-스펭글러(HIPS, Hydrazino-iso-Pictet-Spengler) 링커 및 페이로드와 반응하여 안정적인 아자카볼린 연결을 갖는 부위-특이적으로 접합된 ADC를 생성한다.
도 3은 2개의 태그 부위를 포함하고 2.75, 2.2% HMW의 DAR을 산출한 화합물 12, 접합체 2941의 중합체 역상 컬럼(PLRP) 자취를 보여준다.
도 4는 2개의 태그 부위를 포함하고 2.75의 DAR, 2.2% HMW를 산출한 화합물 12, 접합체 2941의 분석적 크기 배제 크로마토그래피(SEC) 자취를 보여준다.
도 5는 2개의 태그 부위를 포함하고 3.12의 DAR, 4.5% HMW를 산출한 화합물 12, 접합체 2944의 PLRP 자취를 보여준다.
도 6은 2개의 태그 부위를 포함하고 3.12의 DAR, 4.5% HMW를 산출하는 화합물 12, 접합체 2944의 SEC 자취를 보여준다.
도 7은 2개의 태그 부위를 포함하고 2.78의 DAR, 3.4% HMW를 산출한 화합물 12, 접합체 2746의 PLRP 자취를 보여준다.
도 8은 2개의 태그 부위를 포함하고 2.78, 3.4% HMW의 DAR을 산출한 화합물 12, 접합체 2746의 소수성 상호작용 컬럼(HIC) 자취를 보여준다.
도 9는 2개의 태그 부위를 포함하고 2.78의 DAR, 3.4% HMW를 산출한 화합물 12, 접합체 2746의 SEC 자취를 보여준다.
도 10은 2개의 태그 부위를 포함하고 3.04의 DAR, 0.9% HMW를 산출한 화합물 12, 접합체 2749의 PLRP 자취를 보여준다.
도 11은 2개의 태그 부위를 포함하고 3.04, 0.9% HMW의 DAR을 산출한 화합물 12, 접합체 2749의 SEC 자취를 보여준다.
도 12는 2개의 태그 부위를 포함하고 3.01의 DAR, 4.3% HMW를 산출한 화합물 12, 접합체 2752의 PLRP 자취를 보여준다.
도 13은 2개의 태그 부위를 포함하고 3.01의 DAR, 4.3% HMW를 산출한 화합물 12, 접합체 2752의 HIC 자취를 보여준다.
도 14은 2개의 태그 부위를 포함하고 3.01, 4.3% HMW의 DAR을 산출한 화합물 12, 접합체 2752의 SEC 자취를 보여준다.
도 15는 2개의 태그 부위를 포함하고 2.72의 DAR, 3.2% HMW를 산출한 화합물 12, 접합체 2755의 PLRP 자취를 보여준다.
도 16은 2개의 태그 부위를 포함하고 2.72의 DAR, 3.2% HMW를 산출한 화합물 12, 접합체 2755의 HIC 자취를 보여준다.
도 17은 2개의 태그 부위를 포함하고 2.72의 DAR, 3.2% HMW를 산출한 화합물 12, 접합체 2755의 SEC 자취를 보여준다.
도 18는 1개의 태그 부위를 포함하고 1.54의 DAR, 1.6% HMW를 산출한 화합물 12, 접합체 2758의 HIC 자취를 보여준다.
도 19은 1개의 태그 부위를 포함하고 1.54의 DAR, 1.6% HMW를 산출한 화합물 12, 접합체 2758의 SEC 자취를 보여준다.
도 20은 2개의 태그 부위를 포함하고 2.95의 DAR, 3.6% HMW를 산출한 화합물 12, 접합체 2762의 PLRP 자취를 보여준다.
도 21는 2개의 태그 부위를 포함하고 2.95의 DAR, 3.6% HMW를 산출한 화합물 20, 접합체 2762의 SEC 자취를 보여준다.
도 22은 2개의 태그 부위를 포함하고 2.97의 DAR, 1.2% HMW를 산출한 화합물 20, 접합체 2765의 PLRP 자취를 보여준다.
도 23은 2개의 태그 부위를 포함하고 2.97의 DAR, 1.2% HMW를 산출한 화합물 20, 접합체 2765의 SEC 자취를 보여준다.
도 24는 2개의 태그 부위를 포함하고 2.92의 DAR, 5.3% HMW를 산출한 화합물 20, 접합체 2768의 PLRP 자취를 보여준다.
도 25은 2개의 태그 부위를 포함하고 2.92의 DAR, 5.3% HMW를 산출한 화합물 20, 접합체 2768의 SEC 자취를 보여준다.
도 26은 2개의 태그 부위를 포함하고 2.89, 4.3% HMW의 DAR을 산출한 화합물 20, 접합체 2771의 PLRP 자취를 보여준다.
도 27는 2개의 태그 부위를 포함하고 2.89의 DAR, 4.3% HMW를 산출한 화합물 20, 접합체 2771의 SEC 자취를 보여준다.
도 28은 1개의 태그 부위를 포함하고 1.22의 DAR, 1.8% HMW를 산출한 화합물 20, 접합체 2774의 HIC 자취를 보여준다.
도 29은 1개의 태그 부위를 포함하고 1.22의 DAR, 1.8% HMW를 산출한 화합물 20, 접합체 2774의 SEC 자취를 보여준다.
도 30는 2개의 태그 부위를 포함하고 2.43의 DAR, 6.0% HMW를 산출한 화합물 27, 접합체 2763의 PLRP 자취를 보여준다.
도 31은 2개의 태그 부위를 포함하고 2.43의 DAR, 6.0% HMW를 산출한 화합물 27, 접합체 2763의 SEC 자취를 보여준다.
도 32은 2개의 태그 부위를 포함하고 2.43의 DAR, 2.2% HMW를 산출한 화합물 27, 접합체 2766의 PLRP 자취를 보여준다.
도 33는 2개의 태그 부위를 포함하고 2.43의 DAR, 2.2% HMW를 산출한 화합물 27, 접합체 2766의 SEC 자취를 보여준다.
도 34은 2개의 태그 부위를 포함하고 2.42의 DAR, 8.2% HMW를 산출한 화합물 27, 접합체 2769의 PLRP 자취를 보여준다.
도 35은 2개의 태그 부위를 포함하고 2.42의 DAR, 8.2% HMW의 DAR을 산출한 화합물 27, 접합체 2769의 SEC 자취를 보여준다.
도 36는 2개의 태그 부위를 포함하고 2.47의 DAR, 6.0% HMW를 산출한 화합물 27, 접합체 2772의 PLRP 자취를 보여준다.
도 37은 2개의 태그 부위를 포함하고 2.47의 DAR, 6.0% HMW를 산출한 화합물 27, 접합체 2772의 SEC 자취를 보여준다.
도 38은 2개의 태그 부위를 포함하고 0.45의 DAR, 1.4% HMW를 산출한 화합물 27, 접합체 2775의 HIC 자취를 보여준다.
도 39는 2개의 태그 부위를 포함하고 0.45의 DAR, 1.4% HMW를 산출한 화합물 27, 접합체 2775의 SEC 자취를 보여준다.
도 40은 2개의 태그 부위를 포함하고 2.78의 DAR, 11.2% HMW를 산출한 화합물 34, 접합체 2942의 PLRP 자취를 보여준다.
도 41은 2개의 태그 부위를 포함하고 2.78의 DAR, 11.2% HMW를 산출한 화합물 34, 접합체 2942의 SEC 자취를 보여준다.
도 42는 2개의 태그 부위를 포함하고 3.03의 DAR, 5.2% HMW를 산출한 화합물 34, 접합체 2945의 PLRP 자취를 보여준다.
도 43은 2개의 태그 부위를 포함하고 3.03의 DAR, 5.2% HMW를 산출한 화합물 34, 접합체 2945의 SEC 자취를 보여준다.
도 44는 2개의 태그 부위를 포함하고 5.44의 DAR, 21.3% HMW를 산출한 화합물 42, 접합체 2943의 PLRP 자취을 보여준다.
도 45는 2개의 태그 부위를 포함하고 5.44의 DAR, 21.3% HMW를 산출한 화합물 42, 접합체 2943의 SEC 자취을 보여준다.
도 46은 2개의 태그 부위를 포함하고 5.07의 DAR, 15.3% HMW를 산출한 화합물 42, 접합체 2946의 PLRP 자취을 보여준다.
도 47은 2개의 태그 부위를 포함하고 5.07의 DAR, 15.3% HMW를 산출한 화합물 42, 접합체 2946의 SEC 자취을 보여준다.
도 48은 2개의 태그 부위를 포함하고 3.51의 DAR, 3.6% HMW를 산출한 화합물 45, 접합체 2748의 PLRP 자취을 보여준다.
도 49는 2개의 태그 부위를 포함하고 3.51의 DAR, 3.6% HMW를 산출한 화합물 45, 접합체 2748의 HIC 자취을 보여준다.
도 50은 2개의 태그 부위를 포함하고 3.51의 DAR, 3.6% HMW를 산출한 화합물 45, 접합체 2748의 SEC 자취을 보여준다.
도 51은 2개의 태그 부위를 포함하고 2.98의 DAR, 2.1% HMW를 산출한 화합물 45, 접합체 2751의 PLRP 자취을 보여준다.
도 52는 2개의 태그 부위를 포함하고 2.98의 DAR, 2.1% HMW를 산출한 화합물 45, 접합체 2751의 SEC 자취을 보여준다.
도 53은 2개의 태그 부위를 포함하고 3.5의 DAR, 2.3% HMW를 산출한 화합물 45, 접합체 2754의 PLRP 자취을 보여준다.
도 54는 2개의 태그 부위를 포함하고 3.5의 DAR, 2.3% HMW를 산출한 화합물 45, 접합체 2754의 HIC 자취을 보여준다.
도 55는 2개의 태그 부위를 포함하고 3.5의 DAR, 2.3% HMW를 산출한 화합물 45, 접합체 2754의 SEC 자취을 보여준다.
도 56은 2개의 태그 부위를 포함하고 3.69의 DAR, 2.0% HMW를 산출한 화합물 45, 접합체 2757의 PLRP 자취을 보여준다.
도 57은 2개의 태그 부위를 포함하고 3.69의 DAR, 2.0% HMW를 산출한 화합물 45, 접합체 2757의 SEC 자취을 보여준다.
도 58은 1개의 태그 부위를 포함하고 1.65의 DAR, 0.8% HMW를 산출한 화합물 45, 접합체 2760의 HIC 자취을 보여준다.
도 59는 1개의 태그 부위를 포함하고 1.65의 DAR, 0.8% HMW를 산출한 화합물 45, 접합체 2760의 SEC 자취을 보여준다.
도 60은 2개의 태그 부위를 포함하고 6.82의 DAR, 1.8% HMW를 산출한 화합물 47, 접합체 3065의 PLRP 자취을 보여준다.
도 61은 2개의 태그 부위를 포함하고 6.82의 DAR, 1.8% HMW를 산출한 화합물 47, 접합체 3065의 SEC 자취을 나타낸다.
도 62는 2개의 태그 부위를 포함하고 4.48의 DAR을 산출한 화합물 47, 접합체 3066의 PLRP 자취을 나타낸다.
도 63은 1개의 태그 부위를 포함하고 3.63의 DAR, 4.4% HMW를 산출한 화합물 47, 접합체 3067의 HIC 자취을 나타낸다.
도 64는 1개의 태그 부위를 포함하고 3.63의 DAR, 4.4% HMW를 산출한 화합물 47, 접합체 3067의 SEC 자취을 보여준다.
도 65는 1개의 태그 부위를 포함하고 3.52의 DAR, 0.8% HMW를 산출한 화합물 47, 접합체 3068의 HIC 자취을 보여준다.
도 66은 1개의 태그 부위를 포함하고 3.52의 DAR, 0.8% HMW를 산출한 화합물 47, 접합체 3068의 SEC 자취을 보여준다.
도 67은 2개의 태그 부위를 포함하고 3.35의 DAR, 3.3% HMW를 산출한 화합물 56, 접합체 3063의 PLRP 자취을 보여준다.
도 68은 2개의 태그 부위를 포함하고 3.35의 DAR, 3.3% HMW를 산출한 화합물 56, 접합체 3063의 SEC 자취을 보여준다.
도 69는 2개의 태그 부위를 포함하고 2.8의 DAR을 산출한 화합물 56, 접합체 3064의 PLRP 자취을 보여준다.
도 70은 NCI-N87 위암 세포에서 유리 토포이소머라제 억제제의 시험관내 세포독성 검정의 그래프를 보여준다.
도 71은 Sk-Br-3 유방암 세포에서 유리 토포이소머라제 억제제의 시험관내 세포독성 검정의 그래프를 보여준다.
도 72는 그란타(Granta) NHL 세포에서 유리 토포이소머라제 억제제의 시험관내 세포독성 검정의 그래프를 보여준다.
도 73은 MDA-MB-468 유방암 세포에서 유리 토포이소머라제 억제제의 시험관내 세포독성 검정의 그래프를 보여준다.
도 74는 MDA-PCa-2b 전립선암 세포에서 유리 토포이소머라제 억제제의 시험관내 세포독성 검정의 그래프를 보여준다.
도 75는 본 개시내용의 구현양태에 따라, 화합물 61을 사용하여 제조된 TROP-2 표적화된 ADC의 MDA-MB-468 유방암 세포에서의 시험관내 세포독성 검정의 그래프를 보여준다.
도 76은 본 발명의 구현양태에 따라, 화합물 61을 사용하여 제조된 HER2 표적화된 ADC의 NCI-N87 위암 세포에서의 시험관내 세포독성 검정의 그래프를 보여준다.
도 77은 본 개시내용의 구현양태에 따라, 화합물 61을 사용하여 제조된 CD25 표적화된 ADC의 SU-DHL-1 ALCL 세포에서의 시험관내 세포독성 검정의 그래프를 보여준다.
도 78은 본 개시내용의 구현양태에 따라, 화합물 61을 사용하여 제조된 TROP-2 표적화된 ADC의 BxPC-3 췌장암 세포에서의 시험관내 세포독성 검정의 그래프를 보여준다.
도 79는 본 발명의 구현양태에 따른, 화합물 65를 사용하여 제조된 HER2 표적화된 ADC의 NCI-N87 위암 세포에서의 시험관내 세포독성 검정의 그래프를 보여준다.
도 80은 본 개시내용의 구현양태에 따라, 화합물 65를 사용하여 제조된 HER2 표적화된 ADC의 Sk-Br-3 유방암 세포에서의 시험관내 세포독성 검정의 그래프를 보여준다.
도 81은 약동학(PK) 샘플 분석을 위한 총 항체 및 ADC 농도를 결정하는 데 사용되는 ELISA 검정의 개략도를 보여준다.
도 82는 트라스투주맙 항체의 0.9 mg/kg 투여 후 농도(μg/mL) 대 투여 후 일수의 그래프이다.
도 83은 프로테아제 절단가능한 링커를 보유하는 ADC에 접합된 통상적인 HER2 토포이소머라제 억제제의 0.9 mg/kg 투여 후 농도(μg/mL) 대 투여 후 일수의 그래프이다.
도 84는 본 개시내용의 구현양태에 따라 구축물 61에 접합된 CH1-3/CT-태그된 트라스투주맙의 0.9 mg/kg 투여 후 농도(μg/mL) 대 투여 후 일수의 그래프이다.
도 85는 본 개시내용의 구현양태에 따라 구축물 65에 접합된 CH1-3/CT-태그된 트라스투주맙의 0.9 mg/kg 투여 후 농도(μg/mL) 대 투여 후 일수의 그래프이다.
도 86은 평균 종양 부피(mm3) 대 일의 그래프로, 이는 토포이소머라제 억제제 페이로드를 운반하는 TROP-2 표적화된 ADC의 NCI-H292 이종이식편에 대한 생체내 효능을 나타낸다. n = 8마리 마우스/군; 투여량은 화살표로 표시된다.
도 87은 평균 종양 부피(mm3) 대 일수의 그래프로, 이는 토포이소머라제 억제제 페이로드를 운반하는 TROP-2 표적화된 ADC의 NCI-H292 이종이식편에 대한 생체내 효능을 나타낸다. n = 7마리 마우스/군/. 단일 i.v. 용량이 0일에 전달되었다.
도 88은 평균 종양 부피(mm3) 대 일수의 그래프로, 이는 토포이소머라제 억제제 페이로드를 운반하는 넥틴-4 표적화된 ADC의 NCI-H1781 이종이식편에 대한 생체내 효능을 나타낸다. n = 5마리 마우스/군. 5 mg/kg 용량을 0일과 7일에 i.v.로 전달했다.
도 89는 MBA-MB-468 세포에 대한 (1) 또는 (2)와 비교하여 (165), (65), (175)를 운반하는 TROP-2 표적화 또는 이소타입 대조군 ADC의 시험관내 효능의 그래프를 보여준다.
도 90은 BxPC-3 세포에 대한 (1) 또는 (2)와 비교하여 (165), (65), (175)를 운반하는 TROP-2 표적화 또는 이소타입 대조군 ADC의 시험관내 효능의 그래프를 보여준다.
도 91은 SK-BR-3 세포에 대한 (2)와 비교하여 (65), (67) 또는 (73)을 운반하는 HER2 표적화 또는 이소타입 대조군 ADC의 시험관내 효능의 그래프를 보여준다.
도 92는 NCI-N87 세포에 대한 (2)와 비교하여 (65), (67) 또는 (73)을 운반하는 HER2 표적화 또는 이소타입 대조군 ADC의 시험관내 효능의 그래프를 보여준다.
도 93은 MDA-MB-468 세포에 대한 (2)와 비교하여 (65) 또는 (80)을 운반하는 TROP-2 표적화 또는 이소타입 대조군 ADC의 시험관내 효능의 그래프를 보여준다.
도 94는 BxPC-3 세포에 대한 (2)와 비교하여 (65) 또는 (80)을 운반하는 TROP-2 표적화 또는 이소타입 대조군 ADC의 시험관내 효능의 그래프를 보여준다.
도 95는 NCI-N87 세포에 대한 (2)와 비교하여 (99), (103) 또는 (110)을 운반하는 HER2 표적화 또는 이소타입 대조군 ADC의 시험관내 효능의 그래프를 보여준다.
도 96은 SK-BR-3 세포에 대한 (2)와 비교하여 (65), (86) 또는 (92)를 운반하는 HER2 표적화 또는 이소타입 대조군 ADC의 시험관내 효능의 그래프를 보여준다.
도 97은 SK-BR-3 세포에 대한 (1) 또는 (2)와 비교하여 (65), 트로델비(Trodelvy) 또는 CL2A-SN38 이소타입 대조군 접합체를 운반하는 TROP-2 표적화된 또는 이소타입 대조군 ADC의 시험관내 효능의 그래프를 보여준다.
도 98은 NCI-N87 세포에 대한 (2)와 비교하여 (65), 엔헤르투(Enhertu) 또는 MC-GGFG-Dxd 이소타입 대조군 접합체를 운반하는 HER2 표적화 또는 이소타입 대조군 ADC의 시험관내 효능의 그래프를 보여준다.
도 99는 MDA-MB-468 세포에 대한 (2)와 비교하여 (65) 또는 (113)을 운반하는 TROP-2 표적화 또는 이소타입 대조군 ADC의 시험관내 효능의 그래프를 보여준다.
도 100은 NCI-N87 세포에 대한 (2)와 비교하여 (65), (136) 또는 (142)를 운반하는 HER2 표적화 또는 이소타입 대조군 ADC의 시험관내 효능의 그래프를 보여준다.
도 101은 MDA-MB-468 세포에 대한 (2)와 비교하여 (65), (127) 또는 (131)을 운반하는 TROP-2 표적화 또는 이소타입 대조군 ADC의 시험관내 효능의 그래프를 나타낸다.
도 102는 NCI-N87 세포에 대한 (2)와 비교하여 (65), (127) 또는 (131)을 운반하는 HER2 표적화 또는 이소타입 대조군 ADC의 시험관내 효능의 그래프를 보여준다.
도 103은 NCI-N87 세포에 대한 (2), (148) 또는 (144)와 비교하여 (151), (147) 또는 (131)을 운반하는 TROP-2 표적화되거나 이소타입 대조군 ADC의 시험관내 효능의 그래프를 보여준다.
도 104는 SK-BR-3 세포에 대한 (2), (148) 또는 (144)와 비교하여 (151), (147) 또는 (131)을 운반하는 HER2 표적화되거나 이소타입 대조군 ADC의 시험관내 효능의 그래프를 보여준다.
도 105는 MDA-MB-468 세포에 대한 (1)과 비교하여 (155) 또는 CL2A-SN38을 운반하는 TROP-2 표적화 또는 이소타입 대조군 ADC의 시험관내 효능의 그래프를 보여준다.
도 106은 PLRP에 의해 측정된 바와 같이 화합물 127 CH1-3/CT-태그된 트라스투주맙 접합체가 7.15의 DAR을 산출하는 그래프를 보여준다.
도 107은 PLRP에 의해 측정된 바와 같이 화합물 131 CH1-3/CT-태그된 트라스투주맙 접합체가 6.80의 DAR을 산출하는 그래프를 보여준다.
도 108은 분석적 SEC에 의해 결정된 바와 같이 화합물 127 CH1-3/CT-태그된 트라스투주맙 접합체가 94.4% 단량체인 그래프를 보여준다.
도 109는 분석적 SEC에 의해 결정된 바와 같이 화합물 131 CH1-3/CT-태그된 트라스투주맙 접합체가 93.6% 단량체인 그래프를 보여준다.
도 110은 HIC에 의해 결정된 바와 같이 화합물 165 CH1-3/CT-태그된 사시투주맙 접합체가 3.41의 DAR을 산출하는 그래프를 보여준다.
도 111은 분석적 SEC에 의해 결정된 바와 같이 화합물 165 CH1-3/CT-태그된 사시투주맙 접합체가 98.2% 단량체인 그래프를 보여준다.
도 112는 HIC에 의해 결정된 바와 같이 화합물 165 CH1-3/CT-태그된 폴라투주맙 접합체가 3.67의 DAR을 산출하는 그래프를 보여준다.
도 113은 분석적 SEC에 의해 결정된 바와 같이 화합물 165 CH1-3/CT-태그된 폴라투주맙 접합체가 97.4% 단량체인 그래프를 보여준다.
도 114는 PLRP에 의해 결정된 바와 같이 화합물 80 CH1-3/CT-태그된 트라스투주맙 접합체가 5.86의 DAR을 산출하는 그래프를 보여준다.
도 115는 분석적 SEC에 의해 결정된 바와 같이 화합물 80 CH1-3/CT-태그된 트라스투주맙 접합체가 97.4% 단량체인 그래프를 보여준다.
도 116은 PLRP에 의해 결정된 바와 같이 화합물 80 CH1-3/CT-태그된 사시투주맙 접합체가 6.19의 DAR을 산출하는 그래프를 보여준다.
도 117은 분석적 SEC에 의해 결정된 바와 같이 화합물 80 CH1-3/CT-태그된 사시투주맙 접합체가 97.1% 단량체인 그래프를 보여준다.
도 118은 PLRP에 의해 결정된 바와 같이 화합물 86 CH1-3/CT-태그된 항-FITC 접합체가 5.46의 DAR을 산출하는 그래프를 보여준다.
도 119는 분석적 SEC에 의해 결정된 바와 같이 화합물 86 CH1-3/CT-태그된 항-FITC 접합체가 98.0% 단량체인 그래프를 보여준다.
도 120은 PLRP에 의해 결정된 바와 같이 화합물 92 CH1-3/CT-태그된 항-FITC 접합체가 1.58의 DAR을 산출하는 그래프를 보여준다.
도 121은 분석적 SEC에 의해 결정된 바와 같이 화합물 92 CH1-3/CT-태그된 항-FITC 접합체가 96.1% 단량체인 그래프를 보여준다.
도 122는 PLRP에 의해 결정된 바와 같이 화합물 99 CH1-3/CT-태그된 항-FITC 접합체가 3.07의 DAR을 산출하는 그래프를 보여준다.
도 123은 분석적 SEC에 의해 결정된 바와 같이 화합물 99 CH1-3/CT-태그된 항-FITC 접합체가 97.9% 단량체인 그래프를 보여준다.
도 124는 PLRP에 의해 결정된 바와 같이 화합물 103 CH1-3/CT-태그된 트라스투주맙 접합체가 6.56의 DAR을 산출하는 그래프를 보여준다.
도 125는 분석적 SEC에 의해 결정된 바와 같이 화합물 103 CH1-3/CT-태그된 트라스투주맙 접합체가 97.3% 단량체인 그래프를 보여준다.
도 126은 PLRP에 의해 결정된 바와 같이 화합물 110 CH1-3/CT-태그된 항-FITC 접합체가 5.66의 DAR을 산출하는 그래프를 보여준다.
도 127은 분석적 SEC에 의해 결정된 바와 같이 화합물 110 CH1-3/CT-태그된 항-FITC 접합체가 98.5% 단량체인 그래프를 보여준다.
도 128은 PLRP에 의해 결정된 바와 같이 화합물 113 CH1-3/CT-태그된 사시투주맙 접합체가 6.41의 DAR을 산출하는 그래프를 보여준다.
도 129는 분석적 SEC에 의해 결정된 바와 같이 화합물 113 CH1-3/CT-태그된 사시투주맙 접합체가 97.4% 단량체인 그래프를 보여준다.
도 130은 PLRP에 의해 결정된 바와 같이 화합물 123 CH1-3/CT-태그된 항-FITC 접합체가 5.56의 DAR을 산출하는 그래프를 보여준다.
도 131은 분석적 SEC에 의해 결정된 바와 같이 화합물 123 CH1-3/CT-태그된 항-FITC 접합체가 95.5% 단량체인 그래프를 보여준다.
도 132는 PLRP에 의해 결정된 바와 같이 화합물 151 CH1-3/CT-태그된 항-FITC 접합체가 5.67의 DAR을 산출하는 그래프를 보여준다.
도 133은 분석적 SEC에 의해 결정된 바와 같이 화합물 151 CH1-3/CT-태그된 항-FITC 접합체가 97.8% 단량체인 그래프를 보여준다.
도 134는 PLRP에 의해 결정된 바와 같이 화합물 147 CH1-3/CT-태그된 항-FITC 접합체가 6.47의 DAR을 산출하는 그래프를 보여준다.
도 135는 분석적 SEC에 의해 결정된 바와 같이 화합물 147 CH1-3/CT-태그된 항-FITC 접합체가 96.4% 단량체인 그래프를 보여준다.
도 136은 PLRP에 의해 결정된 바와 같이 화합물 73 CH1-3/CT-태그된 트라스투주맙 접합체가 5.41의 DAR을 산출하는 그래프를 보여준다.
도 137은 PLRP에 의해 결정된 바와 같이 화합물 67 CH1-3/CT-태그된 트라스투주맙 접합체가 4.02의 DAR을 산출하는 그래프를 보여준다.
도 138은 PLRP에 의해 결정된 바와 같이 화합물 136 CH1-3/CT-태그된 트라스투주맙 접합체가 7.26의 DAR을 산출하는 그래프를 보여준다.
도 139는 분석적 SEC에 의해 측정된 바와 같이 화합물 136 CH1-3/CT-태그된 트라스투주맙 접합체가 98.9% 단량체인 그래프를 보여준다.
도 140은 PLRP에 의해 결정된 바와 같이 화합물 142 CH1-3/CT-태그된 트라스투주맙 접합체가 6.9의 DAR을 산출하는 그래프를 보여준다.
도 141은 PLRP에 의해 결정된 바와 같이 화합물 175 CH1-3/CT-태그된 항-FITC 접합체가 5.08의 DAR을 산출하는 그래프를 보여준다.
도 142는 분석적 SEC에 의해 결정된 바와 같이 화합물 175 CH1-3/CT-태그된 항-FITC 접합체가 93.0% 단량체인 그래프를 보여준다.
도 143은 HIC에 의해 결정된 바와 같이 화합물 155 CH1-3/CT-태그된 트라스투주맙 접합체가 2.82의 DAR을 산출하는 그래프를 보여준다.
도 144는 분석적 SEC에 의해 결정된 바와 같이 화합물 155 CH1-3/CT-태그된 항-FITC 접합체가 89.7% 단량체인 그래프를 보여준다.
정의
다음 용어는 달리 나타내지 않는 한 다음 의미를 갖는다. 정의되지 않은 용어는 당해 분야에서 인식되는 의미를 갖는다.
"알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자, 예컨대 1 내지 6개의 탄소 원자, 또는 1 내지 5, 1 내지 4, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 1가 포화 지방족 히드로카빌 기를 지칭한다. 이 용어는 예로서 메틸(CH3), 에틸(CH3CH2), n-프로필(CH3CH2CH2-), 이소프로필((CH3)2CH-), n-부틸(CH3CH2CH2CH2), 이소부틸((CH3)2CHCH2-), sec-부틸((CH3)(CH3CH2)CH-), t-부틸((CH3)3C-), n-펜틸(CH3CH2CH2CH2CH2-) 및 네오펜틸((CH3)3CCH2-)과 같은 선형 및 분지형 히드로카빌 기를 포함한다.
용어 "치환된 알킬"은 알킬 사슬(C1 탄소 원자 제외)의 하나 이상의 탄소 원자가 헤테로원자, 예컨대 -O-, N-, S, -S(O)n-(여기서 n은 0 내지 2이다), -NR-(여기서 R은 수소 또는 알킬이다)로 임의로 대체되고, 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 옥시아미노아실, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록실, 옥소, 티오케토, 카복실, 카복실알킬, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로시클로옥시, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-아릴, SO2-헤테로아릴 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개 치환기를 갖는 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭하고, 여기서 R' 및 R"는 동일하거나 상이할 수 있고 수소, 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로부터 선택된다.
"알킬렌"은 바람직하게는 1 내지 6개, 더 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖고, 직쇄형 또는 분지형이고 -O-, -NR10-, NR10C(O)-, -C(O)NR10- 등으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 중단될 수 있는 2가 지방족 히드로카빌 기를 지칭한다. 이 용어는, 예를 들어 메틸렌(CH2), 에틸렌(CH2CH2), n-프로필렌(CH2CH2CH2), 이소-프로필렌(-CH2CH(CH3)-), (-C(CH3)2CH2CH2-), (-C(CH3)2CH2C(O)-), (-C(CH3)2CH2C(O)NH-), (-CH(CH3)CH2-) 등을 포함한다.
"치환된 알킬렌"은 하기 "치환된"의 정의에서 탄소에 대해 기술된 바와 같은 치환기로 대체된 1 내지 3개의 수소를 갖는 알킬렌 기를 지칭한다.
용어 "알칸"은 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기 및 알킬렌 기를 지칭한다.
용어 "알킬아미노알킬", "알킬아미노알케닐" 및 "알킬아미노알키닐"은 R'NHR"기를 지칭하며, 여기서 R'은 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기이고 R"는 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌기이다.
용어 "알크아릴" 또는 "아르알킬"은 알킬렌, 치환된 알킬렌 및 아릴이 본원에 정의된 것인 -알킬렌-아릴 및 치환된 알킬렌-아릴 기를 지칭한다.
"알콕시"는 -O-알킬 기를 지칭하며, 여기에서 알킬은 본원에서 정의된 바와 같다. 알콕시는 예로서 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시 등을 포함한다. 용어 "알콕시"는 또한 알케닐-O-, 시클로알킬-O-, 시클로알케닐-O- 및 알키닐-O- 기를 지칭하며, 여기서 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐 및 알키닐은 본원에 정의된 바와 같다.
용어 "치환된 알콕시"는 치환된 알킬-O-, 치환된 알케닐-O-, 치환된 시클로알킬-O-, 치환된 시클로알케닐-O- 및 치환된 알키닐-O- 기를 지칭하며, 여기서 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 시클로알킬, 치환된 시클로알케닐 및 치환된 알키닐은 본원에서 정의된 바와 같다.
용어 "알콕시아미노"는 -NH-알콕시 기를 지칭하며, 여기서 알콕시는 본원에서 정의된다.
용어 "할로알콕시"는 알킬 기 상의 하나 이상의 수소 원자가 할로 기로 치환된 알킬-O- 기를 지칭하며, 여기서 예로서 트리플루오로메톡시 등과 같은 기를 포함한다.
용어 "할로알킬"은 상기 기재된 바와 같은 치환된 알킬 기를 지칭하며, 여기서 알킬 기 상의 하나 이상의 수소 원자는 할로 기로 치환된다. 이러한 기의 예는 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로에틸 등과 같은 플루오로알킬 기를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
용어 "알킬알콕시"는 -알킬렌-O-알킬, 알킬렌-O-치환된 알킬, 치환된 알킬렌-O-알킬 및 치환된 알킬렌-O-치환된 알킬기를 지칭하며, 여기에서 알킬, 치환된 알킬, 알킬렌 및 치환된 알킬렌은 본원에 정의된 바와 같다.
용어 "알킬티오알콕시"는 -알킬렌-S-알킬, 알킬렌-S-치환된 알킬, 치환된 알킬렌-S-알킬 및 치환된 알킬렌-S-치환된 알킬기를 지칭하며, 여기에서 알킬, 치환된 알킬, 알킬렌 및 치환된 알킬렌은 본원에 정의된 바와 같다.
"알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖고 적어도 1개, 바람직하게는 1 내지 2개의 이중 결합 불포화 부위를 갖는 직쇄 또는 분지형 히드로카빌 기를 지칭한다. 이 용어는 예를 들어 바이-비닐, 알릴 및 3-엔-1-일을 포함한다. 이 용어에는 시스 및 트랜스 이성질체 또는 이들 이성질체의 혼합물이 포함된다.
용어 "치환된 알케닐"은 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 옥시아미노아실, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록실, 옥소, 티오케토, 카복실, 카복실알킬, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로시클로옥시, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로부터 선택된 1 내지 5개 치환기, 또는 1 내지 3개 치환기를 갖는 본원에서 정의된 바와 같은 알케닐 기를 지칭한다.
"알키닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 3개의 탄소 원자를 갖고 적어도 1개, 바람직하게는 1 내지 2개의 삼중 결합 불포화 부위를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 1가 히드로카빌 기를 지칭한다. 이러한 알키닐 기의 예는 아세틸레닐(-C≡CH) 및 프로파길(-CH2C≡CH)을 포함한다.
용어 "치환된 알키닐"은 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 옥시아미노아실, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록실, 옥소, 티오케토, 카복실, 카복실알킬, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로시클로옥시, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로부터 선택된 1 내지 5개 치환기, 또는 1 내지 3개 치환기를 갖는 알키닐 기를 지칭한다.
"알키닐옥시"는 -O-알키닐 기를 지칭하며, 여기서 알키닐은 본원에 정의된 바와 같다. 알키닐옥시는 예로서 에티닐옥시, 프로피닐옥시 등을 포함한다.
"아실"은 H-C(O)-, 알킬-C(O)-, 치환된 알킬-C(O)-, 알케닐-C(O)-, 치환된 알케닐-C(O)-, 알키닐-C(O)-, 치환된 알키닐-C(O)-, 시클로알킬-C(O)-, 치환된 시클로알킬-C(O)-, 시클로알케닐-C(O)-, 치환된 시클로알케닐-C(O)-, 아릴-C(O)-, 치환된 아릴 -C(O)-, 헤테로아릴-C(O)-, 치환된 헤테로아릴-C(O)-, 헤테로시클릴-C(O)- 및 치환된 헤테로시클릴-C(O)- 기를 지칭하며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다. 예를 들어, 아실은 "아세틸" 기 CH3C(O)-를 포함한다.
"아실아미노"는 -NR20C(O)알킬, -NR20C(O)치환된 알킬, NR20C(O)시클로알킬, -NR20C(O)치환된 시클로알킬, -NR20C(O)시클로알케닐, NR20C(O)치환된 시클로알케닐, -NR20C(O)알케닐, -NR20C(O)치환된 알케닐, NR20C(O)알키닐, -NR20C(O)치환된 알키닐, -NR20C(O)아릴, -NR20C(O)치환된 아릴, -NR20C(O) 헤테로아릴, -NR20C(O)치환된 헤테로아릴, -NR20C(O)헤테로시클릭, 및 -NR20C(O)치환된 헤테로시클릭 기를 지칭하며, 여기서 R20은 수소 또는 알킬이고 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의된 바와 같다.
"아미노카보닐" 또는 용어 "아미노아실"은 -C(O)NR21R22 기를 지칭하며, 여기서 R21 및 R22는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 기로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R21 및 R22는 임의로 거기에 결합된 질소와 함께 결합되어 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의된 바와 같다.
"아미노카보닐아미노"는 -NR21C(O)NR22R23 기를 지칭하며, 여기서 R21, R22 및 R23은 수소, 알킬, 아릴 또는 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 2개의 R 기가 결합되어 헤테로시클릴 기를 형성한다.
용어 "알콕시카보닐아미노"는 각각의 R이 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴인 -NRC(O)OR 기를 지칭하며, 여기에서 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 본원에 정의된 바와 같다.
용어 "아실옥시"는 알킬-C(O)O-, 치환된 알킬-C(O)O-, 시클로알킬-C(O)O-, 치환된 시클로알킬-C(O)O-, 아릴-C(O)O-, 헤테로아릴-C(O)O- 및 헤테로시클릴-C(O)O- 기를 지칭하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 본원에 정의된 바와 같다.
"아미노설포닐"은 -SO2NR21R22 기를 지칭하며, 여기서 R21 및 R22는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 기로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R21 및 R22는 임의로 결합된 질소와 함께 결합되어 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기을 형성하고 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의된 바와 같다.
"설포닐아미노"는 -NR21SO2R22 기를 지칭하며, 여기서 R21 및 R22는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 기로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R21 및 R22는 임의로 거기에 결합된 원자와 함께 결합되어 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의된 바와 같다.
"아릴" 또는 "Ar"은 단일 고리(예를 들어, 페닐기에 존재) 또는 다중 축합 고리를 갖는 고리 시스템(방향족 고리 시스템의 이러한 예는 나프틸, 안트릴 및 인다닐을 포함한다)을 갖는 6 내지 18개의 탄소 원자의 1가 방향족 카보사이클릭 기를 지칭하며, 축합 고리는 방향족일 수도 있고 아닐 수도 있으며, 단 부착 지점은 방향족 고리의 원자를 통해야 한다. 이 용어는 예로서 페닐 및 나프틸을 포함한다. 아릴 치환기에 대한 정의에 의해 달리 제한되지 않는 한, 이러한 아릴 기은 아실옥시, 히드록시, 티올, 아실, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 알킬, 치환된 알콕시, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 치환된 시클로알킬, 치환된 시클로알케닐, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아실아미노, 알크아릴, 아릴, 아릴옥시, 아지도, 카복실, 카복실알킬, 시아노, 할로겐, 니트로, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 아미노아실옥시, 옥시아실아미노, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-아릴, -SO2-헤테로아릴 및 트리할로메틸로부터 선택된 1 내지 5개 또는 1 내지 3개 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
"아릴옥시"는 -O-아릴 기를 지칭하며, 여기서 아릴은 본원에 정의된 바와 같고 본원에 정의된 바와 같은 임의로 치환된 아릴 기를 포함하는, 예로서 페녹시, 나프톡시 등을 포함한다.
"아미노"는 -NH2 기를 지칭한다.
용어 "치환된 아미노"는 각각의 R이 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴로 이루어진 기로부터 독립적으로 선택되고, 단 적어도 하나의 R은 수소가 아니다.
"아지도"라는 용어는 -N3 기를 지칭한다.
"카복실", "카복시" 또는 "카복실레이트"는 -CO2H 또는 이의 염을 지칭한다.
"카복실 에스테르" 또는 "카복시 에스테르" 또는 용어 "카복시알킬" 또는 "카복실알킬"은 -C(O)O-알킬, -C(O)O-치환된 알킬, -C(O)O-알케닐, -C(O)O-치환된 알케닐, -C(O)O-알키닐, -C(O)O-치환된 알키닐, -C(O)O-아릴, -C(O)O-치환된 아릴, -C(O)O-시클로알킬, -C(O)O-치환된 시클로알킬, -C(O)O-시클로알케닐, -C(O)O-치환된 시클로알케닐, -C(O)O-헤테로아릴, -C(O)O-치환된 헤테로아릴, -C(O)O-헤테로시클릭, 및 -C(O)O-치환된 헤테로시클릭을 지칭하며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의된 바와 같다.
"(카복실 에스테르)옥시" 또는 "카보네이트"는 -O-C(O)O-알킬, -OC(O)O-치환된 알킬, -O-C(O)O-알케닐, -O-C(O)O-치환된 알케닐, -O-C(O)O-알키닐, -OC(O)O-치환된 알키닐, -O-C(O)O-아릴, -O-C(O)O-치환된 아릴, -O-C(O)O-시클로알킬, O-C (O)O-치환된 시클로알킬, -O-C(O)O-시클로알케닐, -O-C(O)O-치환된 시클로알케닐, -OC(O)O-헤테로아릴, -O-C(O)O-치환된 헤테로아릴, -O-C(O)O-헤테로시클릭, 및 -OC(O)O-치환된 헤테로시클릭기를 지칭하며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의된 바와 같다.
"시아노" 또는 "니트릴"은 -CN 기를 지칭한다.
"시클로알킬"은 융합, 가교 및 스피로 고리 시스템을 포함하는 단일 또는 다중 고리를 갖는 3 내지 10개의 탄소 원자의 고리형 알킬 기를 지칭한다. 적합한 시클로알킬 기의 예는 예를 들어 아다만틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로옥틸 등을 포함한다. 이러한 시클로알킬 기는 예로서 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로옥틸 등과 같은 단일 고리 구조, 또는 아다만타닐 등과 같은 다중 고리 구조를 포함한다.
용어 "치환된 시클로알킬"은 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 옥시아미노아실, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록실, 옥소, 티오케토, 카복실, 카복실알킬, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로시클로옥시, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기, 또는 1 내지 3개의 치환기를 갖는 시클로알킬 기를 지칭한다.
"시클로알케닐"은 단일 또는 다중 고리를 갖고 적어도 하나의 이중 결합, 바람직하게는 1 내지 2개의 이중 결합을 갖는 3 내지 10개의 탄소 원자의 비방향족 사이클릭 알킬 기를 지칭한다.
용어 "치환된 시클로알케닐"은 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 옥시아미노아실, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록실, 케토, 티오케토, 카복실, 카복실알킬, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로시클로옥시, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기, 또는 1 내지 3개의 치환기를 갖는시클로알케닐 기를 지칭한다.
"시클로알키닐"은 단일 또는 다중 고리를 갖고 적어도 하나의 삼중 결합을 갖는 5 내지 10개의 탄소 원자의 비방향족 시클로알킬 기를 지칭한다.
"시클로알콕시"는 -O-시클로알킬을 지칭한다.
"시클로알케닐옥시"는 -O-시클로알케닐을 지칭한다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 지칭한다.
"히드록시" 또는 "히드록실"은 -OH 기를 지칭한다.
"헤테로아릴"은 1 내지 15개의 탄소 원자, 예를 들어 1 내지 10개의 탄소 원자 및 고리 내의 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 10개의 헤테로원자의 방향족 기를 지칭한다. 이러한 헤테로아릴 기은 단일 고리(예를 들어, 피리디닐, 이미다졸릴 또는 푸릴) 또는 고리 시스템에서 다중 축합 고리(예를 들어, 인돌리지닐, 퀴놀리닐, 벤조푸란, 벤즈이미다졸릴 또는 벤조티에닐과 같은 기)를 가질 수 있으며, 여기서 고리 시스템 내의 적어도 하나의 고리는 방향족이다. 원자가 요건을 충족시키기 위해, 이러한 헤테로아릴 고리 내의 임의의 헤테로원자는 H 또는 치환기 기, 예를 들어 알킬 기 또는 본원에 기재된 바와 같은 다른 치환기에 결합되거나 결합되지 않을 수 있다. 특정 구현양태에서, 헤테로아릴 기의 질소 및/또는 황 고리 원자(들)는 임의로 산화되어 N-옥시드(N→O), 설피닐 또는 설포닐 모이어티를 제공한다. 이 용어는 예로서 피리디닐, 피롤릴, 인돌릴, 티오페닐 및 푸라닐을 포함한다. 헤테로아릴 치환기에 대한 정의에 의해 달리 제한되지 않는 한, 이러한 헤테로아릴 기는 아실옥시, 히드록시, 티올, 아실, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 알킬, 치환된 알콕시, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 치환된 시클로알킬, 치환된 시클로알케닐, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아실아미노, 알크아릴, 아릴, 아릴옥시, 아지도, 카복실, 카복실알킬, 시아노, 할로겐, 니트로, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 아미노아실옥시, 옥시아실아미노, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴, 및 트리할로메틸로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기 또는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아르알킬"은 알킬렌 및 헤테로아릴이 본원에 정의된 -알킬렌-헤테로아릴 기를 지칭한다. 이 용어는 예로서 피리딜메틸, 피리딜에틸, 인돌릴메틸 등을 포함한다.
"헤테로아릴옥시"는 -O-헤테로아릴을 지칭한다.
"헤테로사이클", "헤테로시클릭", "헤테로시클로알킬" 및 "헤테로시클릴"은 단일 고리 또는 융합 가교 및 스피로 고리 시스템을 포함하는 다중 축합 고리를 갖고 1 내지 10개의 헤테로 원자를 포함하는 3 내지 20개의 고리를 갖는 포화 또는 불포화 기를 지칭한다. 이들 고리 원자는 질소, 황 또는 산소로부터 선택되며, 융합 고리 시스템에서 하나 이상의 고리는 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있으며, 단 부착 지점은 비방향족 고리를 통해야 한다. 특정 구현양태에서, 헤테로시클릭 기의 질소 및/또는 황 원자(들)는 임의로 산화되어 N-옥시드, -S(O)- 또는 -SO2- 모이어티를 제공한다. 원자가 요건을 충족시키기 위해, 이러한 헤테로시클릭 고리 내의 임의의 헤테로원자는 하나 이상의 H 또는 하나 이상의 치환기 기(들), 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 알킬 기 또는 다른 치환기에 결합되거나 결합되지 않을 수 있다.
헤테로사이클 및 헤테로아릴의 예는 아제티딘, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 디히드로인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카바졸, 카볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 이소티아졸, 페나진, 이속사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌린, 프탈이미드, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜, 티아졸, 티아졸리딘, 티오펜, 벤조[b]티오펜, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐(티아모르폴리닐이라고도 한다), 1,1-디옥소티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리딘, 테트라히드로푸라닐 등을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
헤테로시클릭 치환기에 대한 정의에 의해 달리 제한되지 않는 한, 이러한 헤테로시클릭 기은 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 옥시아미노아실, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록실, 옥소, 티오케토, 카복실, 카복실알킬, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로시클로옥시, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-아릴, -SO2-헤테로아릴 및 융합된 헤테로사이클로부터 선택된 1 내지 5개 또는 1 내지 3개 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로시클릴옥시"는 -O-헤테로시클릴 기를 지칭한다.
용어 "헤테로시클릴티오"는 헤테로시클릭-S- 기를 지칭한다.
용어 "헤테로사이클렌"은 본원에 정의된 바와 같이 헤테로사이클로부터 형성된 디라디칼 기를 지칭한다.
용어 "히드록시아미노"는 -NHOH 기를 지칭한다.
"니트로"는 -NO2기를 지칭한다.
"옥소"는 원자(=O)를 지칭한다.
"설포닐"은 -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-알케닐, -SO2-치환된 알케닐, -SO2-시클로알킬, -SO2-치환된 시클로알킬, -SO2-시클로알케닐, -SO-치환된 시클로알케닐, -SO2-아릴, -SO2-치환된 아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2-치환된 헤테로아릴, -SO2-헤테로시클릭, 및 -SO2-치환된 헤테로시클릭기를 지칭하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의된 바와 같다. 설포닐은 예로서 메틸-SO2-, 페닐-SO2- 및 4-메틸페닐-SO2-를 포함한다.
"설포닐옥시"는 -OSO2-알킬, -OSO2-치환된 알킬, -OSO2-알케닐, -OSO2-치환된 알케닐, -OSO2-시클로알킬, -OSO2-치환된 시클로알킬, -OSO2-시클로알케닐, -OSO2-치환된 시클로알케닐, -OSO2-아릴, -OSO2-치환된 아릴, -OSO2-헤테로아릴, -OSO2-치환된 헤테로아릴, -OSO2-헤테로시클릭, 및 -OSO2-치환된 헤테로시클릭기를 지칭하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의된 바와 같다.
"설페이트" 또는 "설페이트 에스테르"는 -O-SO2-OH, -O-SO2-O-알킬, -O-SO2-O-치환된 알킬, -O-SO2-O-알케닐, -O-SO2-O-치환된 알케닐, -O-SO2-O-시클로알킬, -O-SO2-O-치환된 시클로알킬, -O-SO2-O-시클로알케닐, -O-SO2-O-치환된 시클로알케닐, -O-SO2-O-아릴, -O-SO2-O-치환된 아릴, -O-SO2-O-헤테로아릴, -O-SO2-O-치환된 헤테로아릴, -O-SO2-O-헤테로시클릭 및 -O-SO2-O-치환된 헤테로시클릭을 지칭하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다.
용어 "아미노카보닐옥시"는 -OC(O)NRR 기를 지칭하며, 여기서 각각의 R은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭이고, 여기에서 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다.
"티올"은 -SH 기를 지칭한다.
"티옥소" 또는 용어 "티오케토"는 원자(=S)를 지칭한다.
"알킬티오" 또는 용어 "티오알콕시"는 -S-알킬 기를 지칭하며, 여기서 알킬은 본원에 정의된 바와 같다. 특정 구현양태에서, 황은 -S(O)-로 산화될 수 있다. 설폭시드는 하나 이상의 입체이성질체로서 존재할 수 있다.
용어 "치환된 티오알콕시"는 -S-치환된 알킬 기를 지칭한다.
용어 "티오아릴옥시"는 아릴-S- 기를 지칭하며, 여기서 아릴 기는 또한 본원에 정의된 임의로 치환된 아릴 기를 포함하여 본원에 정의된 바와 같다.
용어 "티오헤테로아릴옥시"는 헤테로아릴-S- 기를 지칭하며, 여기서 헤테로아릴 기는 본원에서 또한 정의된 바와 같은 임의로 치환된 아릴 기를 포함하여 본원에서 정의된 바와 같다.
용어 "티오헤테로시클로옥시"는 헤테로시클릴-S- 기를 지칭하며, 여기서 헤테로시클릴 기는 또한 본원에 정의된 바와 같은 임의로 치환된 헤테로시클릴 기를 포함하여 본원에 정의된 바와 같다.
본원의 개시내용에 더하여, 용어 "치환된"은 특정 기 또는 라디칼을 변형시키는 데 사용되는 경우 특정 기 또는 라디칼의 하나 이상의 수소 원자가 하기에 정의된 바와 같이 동일하거나 상이한 치환기로 각각 서로 독립적으로 치환됨을 의미할 수 있다.
본원의 개별 용어와 관련하여 개시된 기에 추가하여, 달리 명시되지 않는 한, 특정 기 또는 라디칼에서 포화 탄소 원자 상의 하나 이상의 수소를 치환하기 위한 치환기(단일 탄소 상의 임의의 2개의 수소는 =O, =NR70, =N-OR70, = N2 또는 =S로 치환될 수 있다)는 -R60, 할로, =O, -OR70, -SR70, -NR80R80, 트리할로메틸, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -SO2R70, -SO2O-M+, -SO2OR70, -OSO2R70, -OSO2O-M+, -OSO2OR70, -P(O)(O-)2(M+)2, -P(O)(OR70)O-M+, -P(O)(OR70) 2, -C(O)R70, -C(S)R70, -C(NR70)R70, -C(O)O-M+, -C(O)OR70, -C(S)OR70, -C(O)NR80R80, -C(NR70)NR80R80, -OC(O)R70, -OC(S)R70, -OC(O)O-M+, -OC(O)OR70, -OC(S)OR70, -NR70C(O)R70, -NR70C(S)R70, -NR70CO2 -M+, -NR70CO2R70, -NR70C(S)OR70, -NR70C(O)NR80R80, -NR70C(NR70)R70 및 -NR70C(NR70)NR80R80 일 수 있고, 여기서 R60은 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 R70은 독립적으로 수소 또는 R60이고; 각각의 R80은 독립적으로 R70이거나 대안적으로 2개의 R80은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 임의로 O, N 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 동일하거나 상이한 추가 헤테로원자를 포함할 수 있는 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클로알킬을 형성하며, 이들 중 N은 -H 또는 C1-C3 알킬 치환을 가질 수 있고; 각각의 M+는 순 단일 양전하를 갖는 카운터 이온이다. 각각의 M+는 독립적으로 예를 들어 K+, Na+, Li+와 같은 알칼리 금속 이온; +N(R60)4 등의 암모늄 이온; 또는 [Ca2+]0.5, [Mg2+]0.5 또는 [Ba2+]0.5와 같은 알칼리토금속 이온("아래첨자 0.5는 이러한 2가 알칼리토금속 이온에 대한 카운터 이온 중 하나가 본 발명의 화합물의 이온화된 형태일 수 있음을 의미하고 다른 하나는 클로라이드와 같은 전형적인 카운터 이온, 또는 본원에 개시된 2개의 이온화된 화합물이 이러한 2가 알칼리 토금속 이온에 대한 카운터 이온으로 작용할 수 있거나, 본 발명의 이중 이온화 화합물이 이러한 2가 알칼리 토금속 이온에 대한 카운터 이온으로 작용할 수 있다). 특정 예로서, -NR80R80은 -NH2, -NH-알킬, N-피롤리디닐, N-피페라지닐, 4N-메틸-피페라진-1-일 및 N-모폴리닐을 포함하는 것을 의미한다.
본원의 개시내용에 더하여, "치환된" 알켄, 알킨, 아릴 및 헤테로아릴 기에서 불포화 탄소 원자 상의 수소에 대한 치환기는 달리 명시되지 않는 한, -R60, 할로, -O-M+, -OR70, -SR70, -S-M+, -NR80R80, 트리할로메틸, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, -N3, -SO2R70, -SO3 -M+, -SO3R70, -OSO2R70, -OSO3 -M+, -OSO3R70, -PO3 -2(M+)2, -P(O)(OR70)O-M+, -P(O)(OR70)2, -C(O)R70, -C(S)R70, -C(NR70)R70, -CO2 -M+, -CO2R70, -C(S)OR70, -C(O)NR80R80, -C(NR70)NR80R80, -OC(O)R70, -OC(S)R70, -OCO2 -M+, -OCO2R70, -OC(S)OR70, -NR70C(O)R70, -NR70C(S)R70, -NR70CO2 -M+, -NR70CO2R70, -NR70C(S)OR70, -NR70C(O)NR80R80, -NR70C(NR70)R70 및 -NR70C(NR70)NR80R80이고, 여기서 R60, R70, R80 및 M+는 이전에 정의된 바와 같지만, 단 치환된 알켄 또는 알킨의 경우 치환기는 -O-M+, -OR70, -SR70 또는 S-M+가 아니다.
본원의 개별 용어와 관련하여 개시된 기에 추가하여, "치환된" 헤테로알킬 및 시클로헤테로알킬 기에 있는 질소 원자 상의 수소에 대한 치환기는 달리 명시되지 않는 한, -R60, -O-M+, -OR70, -SR70, -S-M+, -NR80R80, 트리할로메틸, -CF3, -CN, -NO, -NO2, -S(O)2R70, -S(O)2O-M+, -S(O)2OR70, -OS(O)2R70, -OS(O)2O-M+, -OS(O)2OR70, -P(O)(O-)2(M+)2, -P(O)(OR70)O-M+, -P(O)(OR70)(OR70), -C(O)R70, -C(S)R70, -C(NR70)R70, -C(O)OR70, -C(S)OR70, -C(O)NR80R80, -C(NR70)NR80R80, -OC(O)R70, -OC(S)R70, -OC(O)OR70, -OC(S)OR70, -NR70C(O)R70, -NR70C(S)R70, -NR70C(O)OR70, -NR70C(S)OR70, -NR70C(O)NR80R80, -NR70C(NR70)R70 및 -NR70C(NR70)NR80R80이고, 여기서 R60, R70, R80 및 M+는 이전에 정의된 바와 같다.
본원의 개시내용에 더하여, 특정 구현양태에서, 치환된 기는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기, 1, 2 또는 3개의 치환기, 1 또는 2개의 치환기, 또는 1개의 치환기를 갖는다.
상기 정의된 모든 치환기에서, 그 자체에 대한 추가 치환기를 갖는 치환기를 정의함으로써 도달하는 중합체(예를 들어, 그 자체가 치환된 아릴기로 치환된 치환기로서 치환된 아릴기를 갖는 치환된 아릴, 이는 또한 치환된 아릴기로 치환되는 것 등)는 본원에 포함되도록 의도되지 않는다. 이러한 경우에, 이러한 치환의 최대 수는 3개이다. 예를 들어, 본원에서 구체적으로 고려되는 치환된 아릴기의 연속 치환은 치환된 아릴-(치환된 아릴)-치환된 아릴로 제한된다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 명시적으로 정의되지 않은 치환기의 명명법은 부착 지점을 향한 인접 작용기가 뒤따르는 작용기의 말단 부분을 명명함으로써 도달된다. 예를 들어, 치환기 "아릴알킬옥시카보닐"은 (아릴)-(알킬)-O-C(O)- 기를 지칭한다.
하나 이상의 치환기를 함유하는 본원에 개시된 임의의 기에 관하여, 물론 이러한 기는 입체적으로 비실용적 및/또는 합성적으로 실행불가능한 임의의 치환 또는 치환 패턴을 함유하지 않는 것으로 이해된다. 또한, 본원 화합물은 이들 화합물의 치환으로 발생하는 모든 입체화학적 이성질체를 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 포유동물과 같은 환자에게 투여하기에 허용되는 염을 의미한다(주어진 투약 요법에 대해 허용가능한 포유동물 안전성을 갖는 반대이온을 갖는 염). 이러한 염은 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기 염기 및 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기 산으로부터 유도될 수 있다. "약제학적으로 허용되는 염"은 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 말하며, 이 염은 당업계에 잘 알려진 다양한 유기 및 무기 반대 이온으로부터 유도되고 단지 예로서 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 등; 및 분자가 염기성 작용기를 함유하는 경우, 염산염, 브롬화수소산염, 포르메이트, 타르트레이트, 베실레이트, 메실레이트, 아세테이트, 말레에이트, 옥살레이트 등과 같은 유기산 또는 무기산의 염을 포함한다.
용어 "이의 염"은 산의 양성자가 금속 양이온 또는 유기 양이온 등과 같은 양이온으로 대체될 때 형성되는 화합물을 의미한다. 적용가능한 경우, 염은 약제학적으로 허용되는 염이지만 환자에게 투여하기 위한 것이 아닌 중간체 화합물의 염에는 필요하지 않다. 예로서, 본 화합물의 염은 염의 음이온 성분으로서 무기산 또는 유기산의 짝염기와 함께 화합물이 무기산 또는 유기산에 의해 양성자화되어 양이온을 형성하는 것을 포함한다.
"용매화물"은 용질의 분자 또는 이온과 용매 분자의 조합에 의해 형성된 복합체를 의미한다. 용매는 유기 화합물, 무기 화합물 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 용매의 일부 예는 메탄올, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디메틸설폭시드 및 물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 용매가 물일 때 형성된 용매화물은 수화물이다.
"입체이성질체" 및 "입체이성질체"는 동일한 원자 연결성을 갖지만 공간에서 원자 배열이 다른 화합물을 지칭한다. 입체이성질체는 시스-트랜스 이성질체, E 및 Z 이성질체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다.
"호변이성질체"는 원자의 전자 결합 및/또는 양성자의 위치에서만 다른 분자의 대체 형태를 지칭하며, 예컨대 에놀-케토 및 이민-에나민 호변이성질체, 또는 -N=C(H)-NH- 고리 원자 배열을 함유하는 헤테로아릴기, 예컨대 피라졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 트리아졸 및 테트라졸의 호변이성질체 형태이다. 당업자는 다른 호변이성질체 고리 원자 배열이 가능하다는 것을 인지할 것이다.
용어 "또는 이의 염, 용매화물 또는 입체이성질체"는 대상 화합물의 입체이성질체의 약제학적으로 허용되는 염의 용매화물과 같은 염, 용매화물 및 입체이성질체의 모든 순열을 포함하는 것으로 의도됨을 이해할 것이다.
"약제학적 유효량" 및 "치료적 유효량"은 특정 장애 또는 질병 또는 하나 이상의 이의 증상을 치료하고/하거나 질병 또는 장애의 발생을 예방하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. 종양형성 증식성 장애와 관련하여, 약제학적 또는 치료학적 유효량은 무엇보다도 종양을 수축시키거나 종양의 성장 속도를 감소시키기에 충분한 양을 포함한다.
"환자"는 인간 및 비인간 대상체, 특히 포유동물 대상체를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 다음을 포함하는 포유동물(특히 인간)과 같은 환자의 질병 또는 의학적 상태의 치료하는 또는 치료를 의미한다: (a) 대상체의 예방적 치료와 같이 질병 또는 의학적 상태가 발생하는 것을 방지하는 것; (b) 환자의 질병 또는 의학적 상태를 제거하거나 퇴행시키는 것과 같이 질병 또는 의학적 상태를 개선하는 것; (c) 예를 들어, 환자의 질병 또는 의학적 상태의 진행을 늦추거나 저지함으로써 질병 또는 의학적 상태를 억제하는 것; 또는 (d) 환자의 질병 또는 의학적 상태의 증상 완화하는 것.
용어 "폴리펩티드", "펩티드" 및 "단백질"은 본원에서 임의의 길이의 아미노산의 중합체 형태를 지칭하기 위해 상호교환적으로 사용된다. 달리 구체적으로 나타내지 않는 한, "폴리펩티드", "펩티드" 및 "단백질"은 유전적으로 코딩된 아미노산 및 코딩되지 않은 아미노산, 화학적 또는 생화학적으로 변형되거나 유도체화된 아미노산 및 변형된 펩티드 백본을 갖는 폴리펩티드를 포함할 수 있다. 이 용어는 이종 아미노산 서열을 갖는 융합 단백질, 이종 및 상동 리더 서열과의 융합, 적어도 하나의 N-말단 메티오닌 잔기를 함유하는 단백질(예를 들어, 재조합 숙주 세포에서 생산을 촉진하기 위해); 면역학적으로 태그된 단백질; 등을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 특정 구현양태에서, 폴리펩티드는 항체이다.
"천연 아미노산 서열" 또는 "모 아미노산 서열"은 적어도 하나의 변형된 아미노산 잔기를 포함하도록 변형되기 전의 폴리펩티드의 아미노산 서열을 지칭하기 위해 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
"아미노산 유사체", "비천연 아미노산" 등의 용어는 상호 교환적으로 사용될 수 있으며, 자연 발생 단백질에서 일반적으로 발견되는 하나 이상의 아미노산(예를 들어, Ala 또는 A, Cys 또는 C, Asp 또는 D, Glu 또는 E, Phe 또는 F, Gly 또는 G, His 또는 H, Ile 또는 I, Lys 또는 K, Leu 또는 L, Met 또는 M, Asn 또는 N, Pro 또는 P, Gln 또는 Q, Arg 또는 R, Ser 또는 S, Thr 또는 T, Val 또는 V, Trp 또는 W, Tyr 또는 Y)과 구조 및/또는 전체 모양이 유사한 아미노산-유사 화합물을 포함한다. 아미노산 유사체는 또한 변형된 측쇄 또는 백본을 갖는 천연 아미노산을 포함한다. 아미노산 유사체는 또한 아미노산 유사체의 L-형 뿐만 아니라 천연 발생 D-형에서와 동일한 입체화학을 갖는 아미노산 유사체를 포함한다. 일부 예에서, 아미노산 유사체는 하나 이상의 천연 아미노산의 백본 구조 및/또는 측쇄 구조를 공유하며, 차이점(들)은 분자 내 하나 이상의 변형된 기이다. 이러한 변형은 관련 원자(예를 들어, S)에 대한 원자(예를 들어, N)의 치환, 기(예를 들어, 메틸 또는 히드록실 등) 또는 원자(예를 들어, Cl 또는 Br 등)의 첨가, 기의 결실, 공유 결합의 치환(이중 결합을 단일 결합 등) 또는 이들의 조합을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 예를 들어, 아미노산 유사체는 α-히드록시산 및 α-아미노산 등을 포함할 수 있다. 아미노산 유사체의 예는 설포알라닌 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "아미노산 측쇄" 또는 "아미노산의 측쇄" 등은 천연 아미노산, 비천연 아미노산 및 아미노산 유사체를 포함하는 아미노산 잔기의 α-탄소에 부착된 치환기를 지칭하기 위해 사용될 수 있다. 아미노산 측쇄는 또한 본원에 기재된 변형된 아미노산 및/또는 접합체의 맥락에서 기재된 바와 같은 아미노산 측쇄를 포함할 수 있다.
용어 "탄수화물" 등은 단량체 단위 및/또는 단당류, 이당류, 올리고당류 및 다당류의 중합체를 지칭하기 위해 사용될 수 있다. 당이라는 용어는 단당류, 이당류와 같은 더 작은 탄수화물을 가리키는 데 사용될 수 있다. 용어 "탄수화물 유도체"는 관심 탄수화물의 하나 이상의 작용기가 치환되거나(임의의 편리한 치환기로 대체됨), 변형되거나(임의의 편리한 화학을 사용하여 다른 기로 전환됨), 부재(예를 들어, 제거 또는 대체됨)인 화합물을 포함한다. 다양한 탄수화물 및 탄수화물 유도체가 이용가능하며 대상 화합물 및 접합체에 사용하기 위해 개조될 수 있다.
용어 "글리코시드" 또는 "글리코실"은 글리코시드 결합을 통해 모이어티에 결합된 당 분자 또는 기를 지칭한다. 예를 들어, 글리코시드가 결합된 모이어티는 본원에 기술된 바와 같이 절단가능한 링커일 수 있다. 글리코시드 결합은 O-글리코시드 결합(O-글리코시드), N-글리코시드 결합(글리코실아민), S-글리코시드 결합(티오글리코시드) 또는 C-글리코시드 결합(C-글리코시드 또는 C-글리코실)과 같은 다양한 유형의 결합을 통해 글리코시드를 다른 모이어티에 연결할 수 있다. 일부 경우에, 글리코시드는 화학적-매개 가수분해 또는 효소-매개 가수분해와 같이 부착된 모이어티에서 절단될 수 있다.
용어 "항체"는 가장 넓은 의미로 사용되며 모노클로날 항체(전장 모노클로날 항체 포함), 폴리클로날 항체 및 다중특이 항체(예를 들어, 이중특이 항체), 인간화 항체, 단-사슬 항체, 키메라 항체, 항체 단편(예를 들어, Fab 단편) 등을 포함한다. 항체는 표적 항원에 결합할 수 있다(Janeway, C., Travers, P., Walport, M., Shlomchik (2001) Immuno Biology, 5th Ed., Garland Publishing, New York). 표적 항원은 항체의 하나 이상의 가변 영역에 의해 형성된 상보성 결정 영역(CDR)에 의해 인식되는 에피토프라고도 하는 하나 이상의 결합 부위를 가질 수 있다.
용어 "천연 항체"는 항체의 중쇄 및 경쇄가 만들어지고 다세포 유기체의 면역 체계에 의해 쌍을 이루는 항체를 의미한다. 비장, 림프절, 골수 및 혈청은 천연 항체를 생성하는 조직의 예이다. 예를 들어, 항원으로 면역화된 첫 번째 동물로부터 분리된 항체 생성 세포에 의해 생성된 항체는 천연 항체이다.
용어 "인간화 항체" 또는 "인간화 면역글로불린"은 인간 항체에서 상응하는 위치에 있는 아미노산으로 치환된 하나 이상의 아미노산(예를 들어, 프레임워크 영역, 불변 영역 또는 CDR에서)을 함유하는 비-인간(예를 들어, 마우스 또는 토끼) 항체를 지칭한다. 일반적으로 인간화 항체는 동일한 항체의 비-인간화 버전과 비교할 때 인간 숙주에서 감소된 면역 반응을 생성한다. 항체는, 예를 들어 CDR-그라프팅(EP 239,400; PCT publication WO 91/09967; U.S. Pat. Nos. 5,225,539; 5,530,101; 및 5,585,089), 베니어링 또는 재표면화(EP 592,106; EP 519,596; Padlan, Molecular Immunology 28(4/5):489-498 (1991); Studnicka et al., Protein Engineering 7(6):805-814 (1994); Roguska. et al., PNAS 91:969-973 (1994)), 및 체인 셔플링(U.S. Pat. No. 5,565,332)을 포함하는 당업계에 공지된 다양한 기술을 사용하여 인간화될 수 있다. 특정 구현양태에서, 프레임워크 치환은 항원 결합에 중요한 프레임워크 잔기를 확인하기 위한 CDR과 프레임워크 잔기의 상호작용의 모델링 및 특정 위치에서 특이한 프레임워크 잔기를 확인하기 위한 서열 비교에 의해 확인된다(예를 들어, U.S. Pat. No. 5,585,089; Riechmann et al., Nature 332:323 (1988)를 참조한다). 본 발명에 사용하기 위해 고려되는 항체를 인간화하는 추가 방법은 문헌[U.S. Pat. Nos. 5,750,078; 5,502,167; 5,705,154; 5,770,403; 5,698,417; 5,693,493; 5,558,864; 4,935,496; 및 4,816,567, 및 PCT publications WO 98/45331 및 WO 98/45332]에 기재되어 있다. 특정 구현양태에서, 대상 토끼 항체는 US20040086979 및 US20050033031에 제시된 방법에 따라 인간화될 수 있다. 따라서, 상기 기술된 항체는 당업계에 잘 알려진 방법을 사용하여 인간화될 수 있다.
용어 "키메라 항체"는 경쇄 및 중쇄 유전자가 상이한 종에 속하는 항체 가변 및 불변 영역 유전자로부터 전형적으로 유전 공학에 의해 구성된 항체를 지칭한다. 예를 들어, 마우스 모노클로날 항체 유전자의 가변 세그먼트는 감마 1 및 감마 3과 같은 인간 불변 세그먼트에 연결될 수 있다. 치료용 키메라 항체의 예는 마우스 항체의 가변 또는 항원-결합 도메인과 인간 항체의 불변 또는 이펙터 도메인으로 구성된 하이브리드 단백질이지만, 다른 포유동물 종의 도메인이 사용될 수 있다.
면역글로불린 폴리펩티드 면역글로불린 경쇄 또는 중쇄 가변 영역은 "상보성 결정 영역" 또는 "CDR"이라고도 하는 3개의 초가변 영역에 의해 중단된 프레임워크 영역(FR)으로 구성된다. 프레임워크 영역 및 CDR의 범위는 정의되어 있다("Sequences of Proteins of Immunological Interest," E. Kabat et al., U.S. Department of Health and Human Services, 1991을 참조한다). 구성 경쇄 및 중쇄의 조합된 프레임워크 영역인 항체의 프레임워크 영역은 CDR을 배치하고 정렬하는 역할을 한다. CDR은 주로 항원의 에피토프에 결합하는 역할을 한다.
"모 Ig 폴리펩티드"는 본원에 기재된 바와 같은 알데히드-태그된 불변 영역이 결여된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드이다. 모 폴리펩티드는 천연 서열 불변 영역을 포함할 수 있거나, 기존의 아미노산 서열 변형(예를 들어, 추가, 결실 및/또는 치환)을 갖는 불변 영역을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "분리된"은 화합물이 자연적으로 발생하는 환경과 상이한 환경에 있는 관심 화합물을 설명하는 것을 의미한다. "분리된"은 관심 화합물이 실질적으로 풍부하고/하거나 관심 화합물이 부분적으로 또는 실질적으로 정제된 샘플 내에 있는 화합물을 포함하는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "실질적으로 정제된"이라는 용어는 자연 환경으로부터 제거되고 자연적으로 관련된 다른 구성 요소가 적어도 60% 없는, 적어도 75% 없는, 적어도 80% 없는, 적어도 85% 없는, 적어도 90% 없는, 적어도 95% 없는, 적어도 98% 없는, 또는 적어도 98% 없는 화합물을 의미한다.
용어 "생리학적 조건"은 살아있는 세포와 호환되는 조건, 예를 들어 주로 살아있는 세포와 호환되는 온도, pH, 염도 등의 수성 조건을 포괄하는 것을 의미한다.
"반응성 파트너"는 다른 반응성 파트너와 특이적으로 반응하여 반응 생성물을 생성하는 분자 또는 분자 모이어티를 의미한다. 예시적인 반응성 파트너는 설파타제 모티프의 시스테인 또는 세린 및 포르밀글리신 생성 효소(FGE)를 포함하며, 이들은 반응하여 모티프에서 시스테인 또는 세린 대신 포르밀글리신(fGly)을 함유하는 전환된 알데히드 태그의 반응 생성물을 형성한다. 다른 예시적인 반응성 파트너는 전환된 알데히드 태그(예를 들어, 반응성 알데히드기)의 fGly 잔기의 알데히드 및 알데히드-반응성 반응성 기를 포함하고, 이는 알데히드-반응성 기 및 관심 모이어티를 포함하고, 이는 fGly 잔기를 통해 변형된 폴리펩티드에 접합된 관심 모이어티를 갖는 변형된 알데히드 태그부착된 폴리펩티드의 반응 생성물을 형성한다.
"N-말단"은 비-N-말단 아미노산 잔기의 아민 기가 일반적으로 폴리펩티드의 공유 백본의 일부를 형성하는 유리 아민 기를 갖는 폴리펩티드의 말단 아미노산 잔기를 지칭한다.
"C-말단"은 비-C-말단 아미노산 잔기의 카복실 기가 일반적으로 폴리펩티드의 공유 백본의 일부를 형성하는 유리 카복실 기를 갖는 폴리펩티드의 말단 아미노산 잔기를 지칭한다.
폴리펩티드 또는 폴리펩티드의 아미노산 서열과 관련하여 사용되는 "내부 부위"는 N-말단 또는 C-말단에 있지 않은 폴리펩티드의 영역을 의미한다.
본 발명을 추가로 설명하기 전에, 본 발명은 설명된 특정 구현양태로 제한되지 않으며, 물론 그 자체는 다양할 수 있음을 이해해야 한다. 또한 본 발명의 범위는 첨부된 청구범위에 의해서만 제한될 것이기 때문에 본원에서 사용된 용어는 단지 특정 구현양태를 설명하기 위한 것이며 제한하려는 의도가 아님을 이해해야 한다.
값의 범위가 제공되는 경우, 문맥에서 달리 명백히 지시하지 않는 한, 해당 범위의 상한과 하한 사이의 하한 단위의 10분의 1까지의 각 개재 값과 해당 언급된 범위 내 임의의 다른 언급된 또는 개재 값은 본 발명 내에 포괄됨을 이해한다. 이들 더 작은 범위의 상한 및 하한은 독립적으로 더 작은 범위에 포함될 수 있고, 또한 언급된 범위에서 임의의 구체적으로 배제된 한계에 따라 본 발명 내에 포함된다. 명시된 범위가 한계 중 하나 또는 모두를 포함하는 경우, 포함된 한계 중 하나 또는 모두를 제외한 범위도 본 발명에 포괄된다.
명료함을 위해 별도의 구현양태의 맥락에서 설명된 본 발명의 특정 특징은 또한 단일 구현양태에서 조합하여 제공될 수 있음을 이해해야 한다. 역으로, 간결함을 위해 단일 구현양태의 맥락에서 설명된 본 발명의 다양한 특징은 또한 개별적으로 또는 임의의 적합한 하위 조합으로 제공될 수 있다. 본 발명에 관한 구현양태의 모든 조합은 본 발명에 구체적으로 포함되며, 그러한 조합이 예를 들어 안정한 화합물(즉, 생물학적 활성에 대해 만들어지고, 분리되고, 특성화되고, 테스트될 수 있는 화합물)이다. 또한, 다양한 구현양태의 모든 하위 조합 및 그 요소(예를 들어, 이러한 변수를 설명하는 구현양태에 열거된 화학 그룹의 요소)는 또한 본 발명에 의해 구체적으로 포함되며 마치 조합은 본 명세서에서 개별적으로 명시적으로 개시된 것과 같이 각각의 및 모든 그러한 하위 조합이 본 명세서에 개시된다.
달리 정의되지 않는 한, 여기에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기술된 것과 유사하거나 등가인 임의의 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 물질이 이제 기술된다. 본원에 언급된 모든 간행물은 간행물이 인용된 것과 관련된 방법 및/또는 자료를 개시하고 기술하기 위해 참조로 본원에 포함된다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 단수 형태 "하나" 및 "그"는 문맥이 달리 명시하지 않는 한 복수 지시 대상을 포함한다는 점에 유의해야 한다. 청구범위는 임의의 선택적 요소를 배제하도록 작성될 수 있음을 추가로 주목한다. 이와 같이, 이 진술은 청구항 요소의 인용 또는 "부정적인" 제한의 사용과 관련하여 "오직", "오직" 등과 같은 배타적인 용어를 사용하기 위한 사전 근거 역할을 하기 위한 것이다.
명료함을 위해 별도의 구현양태의 맥락에서 설명된 본 발명의 특정 특징은 또한 단일 구현양태에서 조합하여 제공될 수 있음을 이해해야 한다. 역으로, 간결함을 위해 단일 구현양태의 맥락에서 설명된 본 발명의 다양한 특징은 또한 개별적으로 또는 임의의 적합한 하위 조합으로 제공될 수 있다.
본 명세서에서 논의된 간행물은 본 출원의 출원일 이전의 공개를 위해서만 제공된다. 본 명세서의 어떤 것도 본 발명이 선행 발명에 의해 그러한 공개보다 선행할 자격이 없다는 것을 인정하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 또한 제공된 발행일은 실제 발행일과 다를 수 있으므로 독립적으로 확인해야 한다.
본 개시내용은 링커를 통해 폴리펩티드(예를 들어, 항체)에 연결된 캄프토테신 또는 캄프토테신 유도체를 포함하는 항체-약물 접합체(ADC) 구조를 제공한다. 본 개시내용은 또한 그러한 접합체의 제조를 위한 화합물 및 방법 뿐만 아니라 접합체를 사용하는 방법을 포괄한다.
항체-약물 접합체
본 개시내용은 접합체, 예를 들어 항체-약물 접합체(ADC)를 제공한다. "접합체"는 폴리펩티드(예를 들어, 항체)가 하나 이상의 다른 모이어티(예를 들어, 약물 또는 활성제)에 공유 부착된 것을 의미한다. 예를 들어, 본 개시내용에 따른 항체-약물 접합체는 항체에 공유 부착된 하나 이상의 약물 또는 활성제를 포함한다. 특정 구현양태에서, 폴리펩티드(예를 들어, 항체) 및 하나 이상의 약물 또는 활성제는 하나 이상의 작용기 및 공유 결합을 통해 서로 결합된다. 예를 들어, 하나 이상의 작용기 및 공유 결합은 본원에 기재된 바와 같은 절단가능한 링커를 포함할 수 있다.
특정 구현양태에서, 접합체는 하나 이상의 다른 모이어티에 접합된 폴리펩티드(예를 들어, 항체)를 포함하는 폴리펩티드 접합체이다. 특정 구현양태에서, 폴리펩티드에 접합된 하나 이상의 모이어티는 각각 독립적으로 다양한 관심 모이어티, 예를 들어 약물, 활성제, 검출가능한 표지, 수용성 중합체, 또는 폴리펩티드를 막 또는 표면에 고정화하기 위한 모이어티일 수 있다. 특정 구현양태에서, 접합체는 폴리펩티드가 항체인 약물 접합체이며, 따라서 항체-약물 접합체를 제공한다. 예를 들어, 접합체는 폴리펩티드가 하나 이상의 약물 또는 활성제에 접합된 약물 접합체일 수 있다. 특정 구현양태에서 약물 또는 활성제는 캄프토테신 또는 캄프토테신 유도체이다. 다양한 유형의 캄프토테신 또는 캄프토테신 유도체가 접합체에 사용될 수 있으며 하기에 보다 상세히 기재되어 있다.
하나 이상의 약물 또는 활성제는 폴리펩티드의 임의의 원하는 부위에서 폴리펩티드(예를 들어, 항체)에 접합될 수 있다. 따라서, 본 개시내용은, 예를 들어 폴리펩티드의 C-말단 또는 그 부근의 부위에 접합된 약물 또는 활성제를 갖는 폴리펩티드를 제공한다. 다른 예는 폴리펩티드의 N-말단 또는 그 부근의 위치에 접합된 약물 또는 활성제를 갖는 폴리펩티드를 포함한다. 예는 또한 폴리펩티드의 C-말단과 N-말단 사이의 위치(예를 들어, 폴리펩티드의 내부 부위)에 접합된 약물 또는 활성제를 갖는 폴리펩티드를 포함한다. 폴리펩티드가 2개 이상의 약물 또는 활성제에 접합되는 경우 상기 조합도 가능하다.
특정 구현양태에서, 본 개시내용의 접합체는 아미노산 잔기의 α-탄소에서 폴리펩티드의 아미노산 잔기에 접합된 하나 이상의 약물 또는 활성제를 포함한다. 달리 말하면, 접합체는 폴리펩티드 내의 하나 이상의 아미노산 잔기의 측쇄가 변형되어 하나 이상의 약물 또는 활성제에 부착된(예를 들어, 본원에 기술된 바와 같은 링커를 통해 하나 이상의 약물 또는 활성제에 부착된) 폴리펩티드를 포함한다. 예를 들어, 접합체는 폴리펩티드에서 하나 이상의 아미노산 잔기의 α-탄소가 변형되어 하나 이상의 약물 또는 활성제에 부착된(예를 들어, 본원에 기술된 바와 같은 링커커를 통해 하나 이상의 약물 또는 활성제에 부착된) 폴리펩티드를 포함한다.
본 개시내용의 구현양태는 폴리펩티드가 하나 이상의 모이어티, 예컨대 2개 모이어티, 3개 모이어티, 4개 모이어티, 5개 모이어티, 6개 모이어티, 7개 모이어티, 8개 모이어티, 9개 모이어티 또는 10개 또는 이상 모이어티에 접합된 접합체를 포함한다. 모이어티는 폴리펩티드의 하나 이상의 부위에서 폴리펩티드에 접합될 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 모이어티는 폴리펩티드의 단일 아미노산 잔기에 접합될 수 있다. 일부 경우에, 하나의 모이어티가 폴리펩티드의 아미노산 잔기에 접합된다. 다른 구현양태에서, 2개의 모이어티는 폴리펩티드의 동일한 아미노산 잔기에 접합될 수 있다. 다른 구현양태에서, 제 1 모이어티는 폴리펩티드의 제 1 아미노산 잔기에 접합되고 제 2 모이어티는 폴리펩티드의 제 2 아미노산 잔기에 접합된다. 예를 들어, 폴리펩티드가 제 1 아미노산 잔기에서 제 1 모이어티에 접합되고 제 2 아미노산 잔기에서 2개의 다른 모이어티에 접합되는 경우 상기의 조합이 또한 가능하다. 제 1 아미노산 잔기에서 제 1 및 제 2 모이어티에 접합되고 제 2 아미노산 잔기에서 제 3 및 제 4 모이어티에 접합되는 폴리펩티드 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 다른 조합도 가능하다. 폴리펩티드 내의 2개 이상의 아미노산 잔기는 각각 한 쌍의 모이어티(즉, 2개의 모이어티)에 접합되며, 여기에서 각 모이어티 쌍은 본원에 기술된 바와 같이 분지형 링커를 통해 폴리펩티드에 접합된다. 일부 경우에, 폴리펩티드의 1개 아미노산 잔기는 본원에 기술된 바와 같이 분지형 링커를 통해 한 쌍의 모이어티에 접합된다.
하나 이상의 모이어티에 접합된 폴리펩티드의 하나 이상의 아미노산 잔기는 자연 발생 아미노산, 비천연 아미노산 또는 이들의 조합일 수 있다. 예를 들어, 접합체는 폴리펩티드의 자연 발생 아미노산 잔기에 접합된 하나 이상의 약물 또는 활성제를 포함할 수 있다. 다른 경우에, 접합체는 폴리펩티드의 비천연 아미노산 잔기에 접합된 하나 이상의 약물 또는 활성제를 포함할 수 있다. 하나 이상의 약물 또는 활성제는 상기 기재된 바와 같이 단일 천연 또는 비천연 아미노산 잔기에서 폴리펩티드에 접합될 수 있다. 폴리펩티드 내의 하나 이상의 천연 또는 비천연 아미노산 잔기는 본원에 기술된 바와 같은 모이어티 또는 모이어티들에 접합될 수 있다. 예를 들어, 폴리펩티드 내의 2개(또는 그 초과)의 아미노산 잔기(예를 들어, 천연 또는 비천연 아미노산 잔기)는 각각 하나 또는 2개의 모이어티에 접합될 수 있어, 폴리펩티드 내의 다중 부위가 관심 모이어티에 접합된다.
특정 구현양태에서, 폴리펩티드(예를 들어, 항체) 및 관심 모이어티(예를 들어, 약물 또는 활성제)은 접합 모이어티를 통해 접합된다. 예를 들어, 폴리펩티드 및 관심 모이어티는 접합 모이어티에 각각 결합(예를 들어, 공유 결합)되어 접합 모이어티를 통해 함께 폴리펩티드 및 관심 모이어티를 간접적으로 결합시킬 수 있다. 일부 경우에, 접합 모이어티는 히드라지닐-인돌릴 또는 히드라지닐-피롤로-피리디닐 화합물, 또는 히드라지닐-인돌릴 또는 히드라지닐-피롤로-피리디닐 화합물의 유도체를 포함한다. 예를 들어, 히드라지닐-인돌릴 또는 히드라지닐-피롤로-피리디닐 접합 모이어티를 통해 관심 모이어티를 폴리펩티드에 커플링하기 위한 일반적인 반응식은 아래의 일반적인 반응식에 제시되어 있다. 히드라지닐-인돌릴 및 히드라지닐-피롤로-피리디닐 접합 모이어티는 본원에서 각각 히드라지노-이소-픽텟-스펭글러(HIPS, hydrazino-iso-Pictet-Spengler) 접합 모이어티 및 아자-히드라지노-이소-픽텟-스펭글러(azaHIPS) 접합 모이어티로도 지칭된다.
상기 반응 도식에서, R은 폴리펩티드에 접합된(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 절단가능한 링커를 통해 폴리펩티드에 접합된) 관심 모이어티(예를 들어, 약물 또는 활성제)를 포함한다. 위의 반응식에 나타난 바와 같이, 2-포르밀글리신 잔기(fGly)를 포함하는 폴리펩티드는 접합 모이어티(예를 들어, 히드라지닐-인돌릴 또는 히드라지닐-피롤로-피리디닐 접합 모이어티)를 포함하도록 변형되어 접합 모이어티에 부착된 폴리펩티드 접합체를 생성하여 접합 모이어티를 통해 약물 또는 활성제를 폴리펩티드에 부착시킨다.
본원에 기술된 바와 같이, 모이어티는 검출가능한 표지 또는 약물 또는 활성제와 같은 화학적 실체와 같은 다양한 모이어티일 수 있지만 이에 제한되지 않는다. R' 및 R"는 각각 독립적으로 임의의 원하는 치환기, 예컨대 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 카복실, 카복실 에스테르, 아실, 아실옥시, 아실 아미노, 아미노 아실, 알킬아미드, 치환된 알킬아미드, 설포닐, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴일 수 있으나 이에 제한되지 않는다. Z는 CR21, NR22, N, O 또는 S일 수 있으며, 여기서 R21및 R22는 각각 독립적으로 상기 R' 및 R"에 대해 기재된 임의의 치환기로부터 선택된다.
다른 히드라지닐-인돌릴 또는 히드라지닐-피롤로-피리디닐 커플링 모이어티가 본원에 기술된 접합체 및 화합물에서 나타낸 바와 같이 또한 가능하다. 예를 들어, 히드라지닐-인돌릴 또는 히드라지닐-피롤로-피리디닐 커플링 모이어티는 링커에 부착(예를 들어, 공유 부착)될 수 있다. 이와 같이, 본 개시내용의 구현양태는 링커를 통해 약물 또는 활성제에 부착된 히드라지닐-인돌릴 또는 히드라지닐-피롤로-피리디닐 접합 모이어티를 포함한다. 히드라지닐-인돌릴 또는 히드라지닐-피롤로-피리디닐 접합 모이어티를 약물 또는 활성제에 커플링할 수 있는 링커의 다양한 구현양태가 본원에서 상세히 설명된다. 예를 들어, 일부 예에서 링커는 절단가능한 링커, 예를 들어 본원에 기술된 절단가능한 링커이다.
일부 예에서, 히드라지닐-인돌릴 또는 히드라지닐-피롤로-피리디닐 접합 모이어티는 2개 이상의 링커에 부착(예를 들어, 공유 부착)될 수 있다. 이와 같이, 본 개시내용의 구현양태는 상응하는 링커를 통해 각각 2개 이상의 약물 또는 활성제에 부착된 히드라지닐-인돌릴 또는 히드라지닐-피롤로-피리디닐 접합 모이어티를 포함한다. 따라서, 본 발명의 접합체는 2개 이상의 링커를 포함할 수 있으며, 여기서 각 링커는 상응하는 약물 또는 활성제를 히드라지닐-인돌릴 또는 히드라지닐-피롤로-피리디닐 접합 모이어티에 부착시킨다. 따라서, 히드라지닐-인돌릴 또는 히드라지닐-피롤로-피리디닐 접합 모이어티 및 2개 이상의 링커는 전체적으로 "분지형 링커"로 간주될 수 있으며, 여기서 히드라지닐-인돌릴 또는 히드라지닐-피롤로-피리디닐 접합 모이어티는 2개 이상의 "분지"에 부착되며, 여기서 각 분지는 약물 또는 활성제에 부착된 링커를 포함한다.
특정 구현양태에서, 폴리펩티드는 하나 이상의 관심 모이어티에 접합될 수 있으며, 여기서 폴리펩티드의 하나 이상의 아미노산 잔기는 관심 모이어티에 접합되기 전에 변형된다. 폴리펩티드의 하나 이상의 아미노산 잔기의 변형은 관심 모이어티에 대한 접합에 적합한 하나 이상의 반응성 기를 함유하는 폴리펩티드를 생산할 수 있다. 일부 경우에, 폴리펩티드는 관심 모이어티(예를 들어, 상기 기재된 바와 같은 히드라지닐-인돌릴 또는 히드라지닐-피롤로-피리디닐 접합 모이어티와 같은 접합 모이어티를 포함하는 하나 이상의 모이어티)에 접합하기에 적합한 하나 이상의 반응기를 제공하기 위해 하나 이상의 변형된 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 예를 들어, 폴리펩티드의 아미노산은 반응성 알데히드 기(예를 들어, 반응성 알데히드)를 포함하도록 변형될 수 있다. 반응성 알데히드는 "알데히드 태그" 또는 "ald-태그"에 포함될 수 있으며, 이는 본원에서 사용되는 바와 같이 2-포르밀글리신 잔기(본원에서 "fGly"라고 한다)를 함유하는 포르밀글리신 생성 효소(FGE)의 작용에 의해 전환된 설파타제 모티프(예를 들어, L(C/S)TPSR)로부터 유래된 아미노산 서열을 의미한다. FGE에 의해 생성된 fGly 잔기는 또한 "포르밀글리신"으로 지칭될 수 있다. 달리 말하면, 용어 "알데히드 태그"는 본원에서 "전환된" 설파타제 모티프(즉, FGE, 예를 들어, L(fGly)TPSR의 작용에 의해 시스테인 또는 세린 잔기가 fGly로 전환된 설파타제 모티프)를 포함하는 아미노산 서열을 지칭하는 데 사용된다. 전환된 설파타제 모티프는 "비전환된" 설파타제 모티프(즉, 시스테인 또는 세린 잔기가 FGE에 의해 fGly로 전환되지 않았지만 전환될 수 있는 설파타제 모티프, 예를 들어, 서열: L(C/S)TPSR가 있는 변환되지 않은 설파타제 모티프)를 포함하는 아미노산 서열로부터 생성될 수 있다. 설파타제 모티프에 대한 포르밀글리신 생성 효소(FGE)의 작용과 관련하여 사용되는 "전환"은 설파타제 모티프의 시스테인 또는 세린 잔기가 포르밀글리신(fGly) 잔기로의 생화학적 변형(예를 들어, Cys에서 fGly로, 또는 Ser에서 fGly로)을 의미한다. 알데히드 태그의 추가 측면 및 부위-특이적 단백질 변형에서의 그의 용도는 미국 특허 7,985,783 및 미국 특허 8,729,232에 기재되어 있으며, 이들 각각의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
일부 경우에, 접합체를 생성하기 위해, fGly 잔기를 함유하는 폴리펩티드는 fGly와 화합물(예를 들어, 전술한 바와 같은 히드라지닐-인돌릴 또는 히드라지닐-피롤로-피리디닐 접합 모이어티를 함유하는 화합물)의 반응에 의해 관심 모이어티에 접합될 수 있다. 예를 들어, fGly-함유 폴리펩티드는 폴리펩티드에 대한 약물의 접합을 제공하기에 적합한 조건 하에서 반응성 파트너-함유 약물과 접촉될 수 있다. 일부 경우에, 반응성 파트너-함유 약물은 상기 기술된 바와 같이 히드라지닐-인돌릴 또는 히드라지닐-피롤로-피리디닐 접합 모이어티를 포함할 수 있다. 예를 들어, 약물 또는 활성제는 히드라지닐-인돌릴 또는 히드라지닐-피롤로-피리디닐 접합 모이어티를 포함하도록 변형될 수 있다. 일부 경우에, 약물 또는 활성제는 히드라지닐-인돌릴 또는 히드라지닐-피롤로-피리디닐에 부착되며, 예컨대 링커, 예컨대 본원에 상세히 기재된 바와 같은 링커를 통해 히드라지닐-인돌릴 또는 히드라지닐-피롤로-피리디닐에 공유 결합된다.
특정 구현양태에서, 본 개시내용의 접합체는 하나 이상의 관심 모이어티(예를 들어, 약물 또는 활성제)에 부착된 적어도 하나의 아미노산 잔기를 갖는 폴리펩티드(예를 들어, 항체)를 포함한다. 접합체를 만들기 위해, 폴리펩티드의 아미노산 잔기가 변형된 다음 상기 기재된 바와 같이 히드라지닐-인돌릴 또는 히드라지닐-피롤로-피리디닐 접합 모이어티에 부착된 하나 이상의 약물 또는 활성제에 커플링될 수 있다. 특정 구현양태에서, 폴리펩티드(예를 들어, 항체)의 아미노산 잔기는 상기 기재된 바와 같이 fGly 잔기로 변형된 시스테인 또는 세린 잔기이다. 특정 구현양태에서, 변형된 아미노산 잔기(예를 들어, fGly 잔기)는 상기 기재된 바와 같은 히드라지닐-인돌릴 또는 히드라지닐-피롤로-피리디닐 접합 모이어티를 함유하는 약물 또는 활성제에 접합되어 본 개시내용의 접합체를 제공하는데, 여기서 하나 이상의 약물 또는 활성제가 히드라지닐-인돌릴 또는 히드라지닐-피롤로-피리디닐 접합 모이어티를 통해 폴리펩티드에 접합된다. 본원에서 사용되는 용어 fGly'는 관심 모이어티(예를 들어, 약물 또는 활성제)에 커플링되는 폴리펩티드(예를 들어, 항체)의 변형된 아미노산 잔기를 지칭한다.
특정 구현양태에서, 접합체는 본원에 기술된 바와 같은 링커에 부착된 적어도 하나의 아미노산 잔기를 갖는 폴리펩티드(예를 들어, 항체)를 포함하고, 이는 차례로 하나 이상의 약물 또는 활성제에 부착된다. 예를 들어, 접합체는 상기 기술된 바와 같이 하나 이상의 관심 모이어티(예를 들어, 하나 이상의 약물 또는 활성제)에 접합된 적어도 하나의 아미노산 잔기(fGly')를 갖는 폴리펩티드(예를 들어, 항체)를 포함할 수 있다.
본 개시내용의 측면은 하기 화학식 (I)의 접합체를 포함한다:
여기서
Z는 CR10 또는 N이고,
R7은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R8 및 R9는 각각 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 카복실, 카복실 에스테르, 아실, 아실옥시, 아실 아미노, 아미노 아실, 알킬아미드, 치환된 알킬아미드, 설포닐, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R8 및 R9는 임의로 고리형으로 연결되어 5원 또는 6원 헤테로시클릴을 형성하고;
각각의 R10은 수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 카복실, 카복실 에스테르, 아실, 아실옥시, 아실 아미노, 아미노 아실, 알킬아미드, 치환된 알킬아미드, 설포닐, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고;
W는 폴리펩티드이고;
L은 R1, R2, R3, R4, R5 또는 R6에서 화학식 (II)의 화합물에 부착된 링커이고:
R1 및 R2는 각각 수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R1 및 R2는 임의로 고리형으로 연결되어 5원 또는 6원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
R3 및 R4는 각각 수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R3 및 R4는 임의로 고리형으로 연결되어 5원 또는 6원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
R5는 수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R6은 OH 및 OC(O)R11로부터 선택되고;
R11은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고,
여기서 적어도 하나의 R10은 화학식 (II)의 제2 화합물에 임의로 연결된다.
화학식 (I)의 접합체와 관련된 치환기는 하기에 보다 상세히 기재되어 있다.
특정 구현양태에서, Z는 CR10 또는 N이다. 특정 구현양태에서, Z는 CR10이다. 특정 구현양태에서, Z는 N이다.
특정 구현양태에서, R7은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로부터 선택된다. 특정 구현양태에서, R7은 수소이다. 특정 구현양태에서, R7은 알킬 또는 치환된 알킬, 예를 들어 C1-6 알킬 또는 C1-6 치환된 알킬, 또는 C1-4 알킬 또는 C1-4 치환된 알킬, 또는 C1-3 알킬 또는 C1-3 치환된 알킬이다. 특정 구현양태에서, R7은 메틸이다. 특정 구현양태에서, R7은 알케닐 또는 치환된 알케닐, 예컨대 C2-6 알케닐 또는 C2-6 치환된 알케닐, 또는 C2-4 알케닐 또는 C2-4 치환된 알케닐, 또는 C2-3 알케닐 또는 C2-3 치환된 알케닐이다. 특정 구현양태에서, R7은 알키닐 또는 치환된 알키닐, 예컨대 C2-6 알케닐 또는 C2-6 치환된 알케닐, 또는 C2-4 알케닐 또는 C2-4 치환된 알케닐, 또는 C2-3 알케닐 또는 C2-3 치환된 알케닐이다. 특정 구현양태에서, R7은 아릴 또는 치환된 아릴, 예컨대 C5-8 아릴 또는 C5-8 치환된 아릴, 예컨대 C5 아릴 또는 C5 치환된 아릴, 또는 C6 아릴 또는 C6 치환된 아릴이다. 특정 구현양태에서, R7은 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴, 예컨대 C5-8 헤테로아릴 또는 C5-8 치환된 헤테로아릴, 예컨대 C5 헤테로아릴 또는 C5 치환된 헤테로아릴, 또는 C6 헤테로아릴 또는 C6 치환된 헤테로아릴이다. 특정 구현양태에서, R7은 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 예컨대 C3-8 시클로알킬 또는 C3-8 치환된 시클로알킬, 예컨대 C3-6 시클로알킬 또는 C3-6 치환된 시클로알킬, 또는 C3-5 시클로알킬 또는 C3-5 치환된 시클로알킬이다. 특정 구현양태에서, R7은 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴, 예컨대 C3-8 헤테로시클릴 또는 C3-8 치환된 헤테로시클릴, 예컨대 C3-6 헤테로시클릴 또는 C3-6 치환된 헤테로시클릴, 또는 C3-5 헤테로시클릴 또는 C3-5 치환된 헤테로시클릴이다.
특정 구현양태에서, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 카복실, 카복실 에스테르, 아실, 아실옥시, 아실 아미노, 아미노 아실, 알킬아미드, 치환된 알킬아미드, 설포닐, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되거나, 또는 R8 및 R9는 임의로 고리형으로 연결되어 5 또는 6원 헤테로시클릴을 형성한다.
특정 구현양태에서, R8은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 카복실, 카복실 에스테르, 아실, 아실옥시, 아실 아미노, 아미노 아실, 알킬아미드, 치환된 알킬아미드, 설포닐, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로부터 선택된다. 특정 구현양태에서, R8은 수소이다. 특정 구현양태에서, R8은 알킬 또는 치환된 알킬, 예컨대 C1-6 알킬 또는 C1-6 치환된 알킬, 또는 C1-4 알킬 또는 C1-4 치환된 알킬, 또는 C1-3 알킬 또는 C1-3 치환된 알킬이다. 특정 구현양태에서, R8은 메틸이다. 특정 구현양태에서, R8은 알케닐 또는 치환된 알케닐, 예컨대 C2-6 알케닐 또는 C2-6 치환된 알케닐, 또는 C2-4 알케닐 또는 C2-4 치환된 알케닐, 또는 C2-3 알케닐 또는 C2-3 치환된 알케닐이다. 특정 구현양태에서, R8은 알키닐 또는 치환된 알키닐이다. 특정 구현양태에서, R8은 알콕시 또는 치환된 알콕시이다. 특정 구현양태에서, R8은 아미노 또는 치환된 아미노이다. 특정 구현양태에서, R8은 카복실 또는 카복실 에스테르이다. 특정 구현양태에서, R8은 아실 또는 아실옥시이다. 특정 구현양태에서, R8은 아실 아미노 또는 아미노 아실이다. 특정 구현양태에서, R8은 알킬아미드 또는 치환된 알킬아미드이다. 특정 구현양태에서, R8은 설포닐이다. 특정 구현양태에서, R8은 티오알콕시 또는 치환된 티오알콕시이다. 특정 구현양태에서, R8은 아릴 또는 치환된 아릴, 예컨대 C5-8 아릴 또는 C5-8 치환된 아릴, 예컨대 C5 아릴 또는 C5 치환된 아릴, 또는 C6 아릴 또는 C6 치환된 아릴이다. 특정 구현양태에서, R8은 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴, 예컨대 C5-8 헤테로아릴 또는 C5-8 치환된 헤테로아릴, 예컨대 C5 헤테로아릴 또는 C5 치환된 헤테로아릴, 또는 C6 헤테로아릴 또는 C6 치환된 헤테로아릴이다. 특정 구현양태에서, R8은 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 예컨대 C3-8 시클로알킬 또는 C3-8 치환된 시클로알킬, 예컨대 C3-6 시클로알킬 또는 C3-6 치환된 시클로알킬, 또는 C3-5 시클로알킬 또는 C3-5 치환된 시클로알킬이다. 특정 구현양태에서, R8은 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴, 예컨대 C3-6 헤테로시클릴 또는 C3-6 치환된 헤테로시클릴, 또는 C3-5 헤테로시클릴 또는 C3-5 치환된 헤테로시클릴이다.
특정 구현양태에서, R9는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 카복실, 카복실 에스테르, 아실, 아실옥시, 아실 아미노, 아미노 아실, 알킬아미드, 치환된 알킬아미드, 설포닐, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로부터 선택된다. 특정 구현양태에서, R9는 수소이다. 특정 구현양태에서, R9는 알킬 또는 치환된 알킬, 예를 들어 C1-6 알킬 또는 C1-6 치환된 알킬, 또는 C1-4 알킬 또는 C1-4 치환된 알킬, 또는 C1-3 알킬 또는 C1-3 치환된 알킬이다. 특정 구현양태에서, R9는 메틸이다. 특정 구현양태에서, R9는 알케닐 또는 치환된 알케닐, 예컨대 C2-6 알케닐 또는 C2-6 치환된 알케닐, 또는 C2-4 알케닐 또는 C2-4 치환된 알케닐, 또는 C2-3 알케닐 또는 C2-3 치환된 알케닐이다. 특정 구현양태에서, R9는 알키닐 또는 치환된 알키닐이다. 특정 구현양태에서, R9는 알콕시 또는 치환된 알콕시이다. 특정 구현양태에서, R9는 아미노 또는 치환된 아미노이다. 특정 구현양태에서, R9는 카복실 또는 카복실 에스테르이다. 특정 구현양태에서, R9는 아실 또는 아실옥시이다. 특정 구현양태에서, R9는 아실 아미노 또는 아미노 아실이다. 특정 구현양태에서, R9는 알킬아미드 또는 치환된 알킬아미드이다. 특정 구현양태에서, R9는 설포닐이다. 특정 구현양태에서, R9는 티오알콕시 또는 치환된 티오알콕시이다. 특정 구현양태에서, R9는 아릴 또는 치환된 아릴, 예컨대 C5-8 아릴 또는 C5-8 치환된 아릴, 예컨대 C5 아릴 또는 C5 치환된 아릴, 또는 C6 아릴 또는 C6 치환된 아릴이다. 특정 구현양태에서, R9는 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴, 예컨대 C5-8 헤테로아릴 또는 C5-8 치환된 헤테로아릴, 예컨대 C5 헤테로아릴 또는 C5 치환된 헤테로아릴, 또는 C6 헤테로아릴 또는 C6 치환된 헤테로아릴이다. 특정 구현양태에서, R9는 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 예컨대 C3-8 시클로알킬 또는 C3-8 치환된 시클로알킬, 예컨대 C3-6 시클로알킬 또는 C3-6 치환된 시클로알킬, 또는 C3-5 시클로알킬 또는 C3-5 치환된 시클로알킬이다. 특정 구현양태에서, R9는 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴, 예컨대 C3-8 헤테로시클릴 또는 C3-8 치환된 헤테로시클릴, 예컨대 C3-6 헤테로시클릴 또는 C3-6 치환된 헤테로시클릴, 또는 C3-5 헤테로시클릴 또는 C3-5 치환된 헤테로시클릴이다.
특정 구현양태에서, R8 및 R9는 임의로 고리형으로 연결되어 5 또는 6원 헤테로시클릴을 형성한다. 특정 구현양태에서, R8 및 R9는 고리형으로 연결되어 5 또는 6원 헤테로시클릴을 형성한다. 특정 구현양태에서, R8 및 R9는 고리형으로 연결되어 5원 헤테로시클릴을 형성한다. 특정 구현양태에서, R8 및 R9는 고리형으로 연결되어 6원 헤테로시클릴을 형성한다.
특정 구현양태에서, 각각의 R10은 수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 카복실, 카복실 에스테르, 아실, 아실옥시, 아실 아미노, 아미노 아실, 알킬아미드, 치환된 알킬아미드, 설포닐, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된다.
각 R10에 대한 다양한 가능성은 다음과 같이 더 자세히 설명된다. 특정 구현양태에서, R10은 수소이다. 특정 구현양태에서, 각각의 R10은 수소이다. 특정 구현양태에서, R10은 F, Cl, Br 또는 I와 같은 할로겐이다. 특정 구현양태에서, R10은 F이다. 특정 구현양태에서, R10은 Cl이다. 특정 구현양태에서, R10은 Br이다. 특정 구현양태에서, R10은 I이다. 특정 구현양태에서, R10은 알킬 또는 치환된 알킬, 예컨대 C1-6알킬 또는 C1-6치환된 알킬, 또는 C1-4알킬 또는 C1-4치환된 알킬, 또는 C1-3알킬 또는 C1-3 치환된 알킬이다. 특정 구현양태에서, R10은 메틸이다. 특정 구현양태에서, R10은 알케닐 또는 치환된 알케닐, 예컨대 C2-6 알케닐 또는 C2-6 치환된 알케닐, 또는 C2-4 알케닐 또는 C2-4 치환된 알케닐, 또는 C2-3 알케닐 또는 C2-3 치환된 알케닐이다. 특정 구현양태에서, R10은 알키닐 또는 치환된 알키닐이다. 특정 구현양태에서, R10은 알콕시 또는 치환된 알콕시이다. 특정 구현양태에서, R10은 아미노 또는 치환된 아미노이다. 특정 구현양태에서, R10은 카복실 또는 카복실 에스테르이다. 특정 구현양태에서, R10은 아실 또는 아실옥시이다. 특정 구현양태에서, R10은 아실 아미노 또는 아미노 아실이다. 특정 구현양태에서, R10은 알킬아미드 또는 치환된 알킬아미드이다. 특정 구현양태에서, R10은 설포닐이다. 특정 구현양태에서, R10은 티오알콕시 또는 치환된 티오알콕시이다. 특정 구현양태에서, R10은 아릴 또는 치환된 아릴, 예컨대 C5-8 아릴 또는 C5-8 치환된 아릴, 예컨대 C5 아릴 또는 C5 치환된 아릴, 또는 C6 아릴 또는 C6 치환된 아릴(예를 들어, 페닐 또는 치환된 페닐)이다. 특정 구현양태에서, R10은 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴, 예컨대 C5-8 헤테로아릴 또는 C5-8 치환된 헤테로아릴, 예컨대 C5 헤테로아릴 또는 C5 치환된 헤테로아릴, 또는 C6 헤테로아릴 또는 C6 치환된 헤테로아릴이다. 특정 구현양태에서, R10은 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 예컨대 C3-8 시클로알킬 또는 C3-8 치환된 시클로알킬, 예컨대 C3-6 시클로알킬 또는 C3-6 치환된 시클로알킬, 또는 C3-5 시클로알킬 또는 C3-5 치환된 시클로알킬이다. 특정 구현양태에서, R10은 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴, 예컨대 C3-8 헤테로시클릴 또는 C3-8 치환된 헤테로시클릴, 예컨대 C3-6 헤테로시클릴 또는 C3-6 치환된 헤테로시클릴, 또는 C3-5 헤테로시클릴 또는 C3-5 치환된 헤테로시클릴이다.
특정 구현양태에서, W는 폴리펩티드이다. 예를 들어, W는 항체일 수 있다. 특정 구현양태에서, W는 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 fGly' 잔기를 포함한다. 특정 구현양태에서, 폴리펩티드는 본원에 기술된 바와 같이 fGly' 잔기를 통해 접합체의 나머지 부분에 부착된다. 대상 접합체에서 사용되는 폴리펩티드 및 항체에 대한 추가 설명은 본원의 개시내용에서 찾을 수 있다.
특정 구현양태에서, L은 R1, R2, R3, R4, R5 또는 R6에서 화학식 (II)의 화합물에 부착된 링커이다. L에 적합한 링커는 아래에 더 자세히 설명되어 있다.
특정 구현양태에서, 화학식 (I)의 접합체는 링커 L을 포함한다. 링커는 접합 모이어티를 통해 하나 이상의 관심 모이어티(예를 들어, 약물 또는 활성제)를 하나 이상의 폴리펩티드에 결합시키는 데 이용될 수 있다. 링커는 임의의 편리한 위치에서 접합 모이어티(예를 들어, 본원에 기술된 바와 같음)에 결합(예를 들어, 공유 결합)될 수 있다. 예를 들어, 링커는 히드라지닐-인돌릴 또는 히드라지닐-피롤로-피리디닐 접합 모이어티를 약물(예를 들어, 캄프토테신 또는 캄프토테신 유도체)에 부착시킬 수 있다. 히드라지닐-인돌릴 또는 히드라지닐-피롤로-피리디닐 접합 모이어티는 링커(및 그에 따른 약물)를 항체와 같은 폴리펩티드에 접합하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 접합 모이어티는 본원에 기재된 바와 같이 항체의 fGly 잔기와 같은 폴리펩티드의 변형된 아미노산 잔기에 링커(및 그에 따른 약물)를 접합하는 데 사용될 수 있다.
예를 들어, 상기 화학식 (I)에 나타낸 바와 같이, L은 접합 모이어티를 통해 W에 부착되고, 따라서 W는 접합 모이어티를 통해 링커 L에 간접적으로 결합된다. 전술한 바와 같이, W는 폴리펩티드(예를 들어, 항체)이고, 따라서 L은 접합 모이어티를 통해 폴리펩티드(항체)에 부착되며, 예를 들어 링커 L은 접합 모이어티(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 히드라지닐-인돌릴 또는 히드라지닐-피롤로-피리디닐 접합 모이어티를 통해)를 통해 폴리펩티드(항체)에 간접적으로 결합된다.
본 접합체 및 화합물에서 링커 L을 위해 임의의 편리한 링커가 이용될 수 있다. 특정 구현양태에서, 링커 L은 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 카복실, 카복실 에스테르, 아실 아미노, 알킬아미드, 치환된 알킬아미드, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로부터 선택된 기를 포함할 수 있다. 특정 구현양태에서, 링커 L은 알킬 또는 치환된 알킬 기를 포함할 수 있다. 특정 구현양태에서, 링커 L은 알케닐 또는 치환된 알케닐 기를 포함할 수 있다. 특정 구현양태에서, 링커 L은 알키닐 또는 치환된 알키닐 기를 포함할 수 있다. 특정 구현양태에서, 링커 L은 알콕시 또는 치환된 알콕시기를 포함할 수 있다. 특정 구현양태에서, 링커 L은 아미노 또는 치환된 아미노기를 포함할 수 있다. 특정 구현양태에서, 링커 L은 카복실 또는 카복실 에스테르 기를 포함할 수 있다. 특정 구현양태에서, 링커 L은 아실 아미노기를 포함할 수 있다. 특정 구현양태에서, 링커 L은 알킬아미드 또는 치환된 알킬아미드 기를 포함할 수 있다. 특정 구현양태에서, 링커 L은 아릴 또는 치환된 아릴 기를 포함할 수 있다. 특정 구현양태에서, 링커 L은 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴 기를 포함할 수 있다. 특정 구현양태에서, 링커 L은 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬 기를 포함할 수 있다. 특정 구현양태에서, 링커 L은 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴 기를 포함할 수 있다.
특정 구현양태에서, 링커 L은 중합체를 포함할 수 있다. 예를 들어, 중합체는 폴리에틸렌 글리콜, 메톡시폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 단일중합체, 폴리프로필렌 글리콜 단일중합체, 에틸렌 글리콜과 프로필렌 글리콜의 공중합체(예를 들어, 단일중합체 및 공중합체가 비치환되거나 알킬기를 갖는 한 단부에서 치환되는 경우), 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 에틸 에테르, 폴리비닐피롤리돈, 이들의 조합 등을 포함하는 폴리알킬렌 글리콜 및 이의 유도체를 포함할 수 있다. 특정 구현양태에서, 중합체는 폴리알킬렌 글리콜이다. 특정 구현양태에서, 중합체는 폴리에틸렌 글리콜이다. 하기에 더 상세히 기재된 접합체 및 화합물에 나타낸 바와 같이 다른 링커도 가능하다.
일부 구현양태에서, L은 다음 식으로 표현되는 링커(예를 들어, 제1 링커)이다:
-(L1)a-(L2)b-(L3)c-(L4)d-(L5)e-(L6)f-,
여기서 L1, L2, L3, L4, L5 및 L6은 각각 독립적으로 링커 서브유닛이고, a, b, c, d, e 및 f는 각각 독립적으로 0 또는 1이고, 여기서 a, b, c, d, e 및 f의 합은 1 내지 6이다.
특정 구현양태에서, a, b, c, d, e 및 f의 합은 1이다. 특정 구현양태에서, a, b, c, d, e 및 f의 합은 2이다. 특정 구현양태에서, a, b, c, d, e 및 f의 합은 3이다. 특정 구현양태에서, a, b, c, d, e 및 f의 합은 4이다. 특정 구현양태에서, a, b, c, d, e 및 f는 5이다. 특정 구현양태에서, a, b, c, d, e 및 f의 합은 6이다. 특정 구현양태에서, a, b, c, d, e 및 f는 각각 1이다. 구현양태에서, a, b, c, d 및 e는 각각 1이고 f는 0이다. 특정 구현양태에서, a, b, c 및 d는 각각 1이고 e 및 f는 각각 0이다. 특정 구현양태에서, a, b, 및 c는 각각 1이고 d, e 및 f는 각각 0이다. 특정 구현양태에서, a 및 b는 각각 1이고 c, d, e 및 f는 각각 0이다. 특정 구현양태에서, a는 1이고 b, c, d, e와 f는 각각 0이다.
특정 구현양태에서, 링커 서브유닛 L1은 히드라지닐-인돌릴 또는 히드라지닐-피롤로-피리디닐 접합 모이어티(예를 들어, 상기 화학식 (I)에 나타낸 바와 같음)에 부착된다. 특정 구현양태에서, 링커 서브유닛 L2는 존재하는 경우, 캄프토테신 또는 캄프토테신 유도체에 부착된다. 특정 구현양태에서, 링커 서브유닛 L3은 존재하는 경우, 캄프토테신 또는 캄프토테신 유도체에 부착된다. 특정 구현양태에서, 링커 서브유닛 L4는 존재하는 경우, 캄프토테신 또는 캄프토테신 유도체에 부착된다. 특정 구현양태에서, 링커 서브유닛 L5는 존재하는 경우, 캄프토테신 또는 캄프토테신 유도체에 부착된다. 특정 구현양태에서, 링커 서브유닛 L6은 존재하는 경우, 캄프토테신 또는 캄프토테신 유도체에 부착된다.
임의의 편리한 링커 서브유닛이 링커 L에서 이용될 수 있다. 관심 있는 링커 서브유닛은 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 및 폴리아크릴레이트와 같은 중합체 단위, 아미노산 잔기(들), 탄수화물-기반 중합체 또는 탄수화물 잔기 및 이의 유도체, 폴리뉴클레오티드, 알킬 기, 아릴 기, 헤테로시클릭 기, 이의 조합 및 이의 치환된 버전를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 구현양태에서, 각각의 L1, L2, L3, L4, L5 및 L6(존재하는 경우)은 폴리에틸렌 글리콜, 변형된 폴리에틸렌 글리콜, 아미노산 잔기, 알킬기, 치환된 알킬, 아릴기, 치환된 아릴기 및 디아민(예를 들어, 알킬렌 디아민을 포함하는 연결기)으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기를 포함한다.
일부 구현양태에서, L1(존재하는 경우)은 폴리에틸렌 글리콜, 변형된 폴리에틸렌 글리콜, 아미노산 잔기, 알킬기, 치환된 알킬, 아릴기, 치환된 아릴기 또는 디아민을 포함한다. 일부 구현양태에서, L1은 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 일부 구현양태에서, L1은 변형된 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 일부 구현양태에서, L1은 아미노산 잔기를 포함한다. 일부 구현양태에서, L1은 알킬기 또는 치환된 알킬을 포함한다. 일부 구현양태에서, L1은 아릴 기 또는 치환된 아릴 기를 포함한다. 일부 구현양태에서, L1은 디아민(예를 들어, 알킬렌 디아민을 포함하는 연결기)을 포함한다.
일부 구현양태에서, L2(존재하는 경우)은 폴리에틸렌 글리콜, 변형된 폴리에틸렌 글리콜, 아미노산 잔기, 알킬기, 치환된 알킬, 아릴기, 치환된 아릴기 또는 디아민을 포함한다. 일부 구현양태에서, L2는 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 일부 구현양태에서, L2는 변형된 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 일부 구현양태에서, L2는 아미노산 잔기를 포함한다. 일부 구현양태에서, L2는 알킬기 또는 치환된 알킬을 포함한다. 일부 구현양태에서, L2는 아릴 기 또는 치환된 아릴 기를 포함한다. 일부 구현양태에서, L2는 디아민(예를 들어, 알킬렌 디아민을 포함하는 연결기)을 포함한다.
일부 구현양태에서, L3(존재하는 경우)은 폴리에틸렌 글리콜, 변형된 폴리에틸렌 글리콜, 아미노산 잔기, 알킬기, 치환된 알킬, 아릴기, 치환된 아릴기 또는 디아민을 포함한다. 일부 구현양태에서, L3은 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 일부 구현양태에서, L3은 변형된 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 일부 구현양태에서, L1은 아미노산 잔기를 포함한다. 일부 구현양태에서, L3은 알킬기 또는 치환된 알킬을 포함한다. 일부 구현양태에서, L3은 아릴 기 또는 치환된 아릴 기를 포함한다. 일부 구현양태에서, L3은 디아민(예를 들어, 알킬렌 디아민을 포함하는 연결기)을 포함한다.
일부 구현양태에서, L4(존재하는 경우)는 폴리에틸렌 글리콜, 변형된 폴리에틸렌 글리콜, 아미노산 잔기, 알킬기, 치환된 알킬, 아릴기, 치환된 아릴기 또는 디아민을 포함한다. 일부 구현양태에서, L4는 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 일부 구현양태에서, L4는 변형된 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 일부 구현양태에서, L4는 아미노산 잔기를 포함한다. 일부 구현양태에서, L4는 알킬기 또는 치환된 알킬을 포함한다. 일부 구현양태에서, L4는 아릴 기 또는 치환된 아릴 기를 포함한다. 일부 구현양태에서, L4는 디아민(예를 들어, 알킬렌 디아민을 포함하는 연결기)을 포함한다.
일부 구현양태에서, L5(존재하는 경우)는 폴리에틸렌 글리콜, 변형된 폴리에틸렌 글리콜, 아미노산 잔기, 알킬기, 치환된 알킬, 아릴기, 치환된 아릴기 또는 디아민을 포함한다. 일부 구현양태에서, L5는 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 일부 구현양태에서, L5는 변형된 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 일부 구현양태에서, L5는 아미노산 잔기를 포함한다. 일부 구현양태에서, L5는 알킬기 또는 치환된 알킬을 포함한다. 일부 구현양태에서, L5는 아릴 기 또는 치환된 아릴 기를 포함한다. 일부 구현양태에서, L5는 디아민(예를 들어, 알킬렌 디아민을 포함하는 연결기)을 포함한다.
일부 구현양태에서, L6(존재하는 경우)은 폴리에틸렌 글리콜, 변형된 폴리에틸렌 글리콜, 아미노산 잔기, 알킬기, 치환된 알킬, 아릴기, 치환된 아릴기 또는 디아민을 포함한다. 일부 구현양태에서, L6은 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 일부 구현양태에서, L6은 변형된 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 일부 구현양태에서, L6은 아미노산 잔기를 포함한다. 일부 구현양태에서, L6은 알킬기 또는 치환된 알킬을 포함한다. 일부 구현양태에서, L6은 아릴 기 또는 치환된 아릴 기를 포함한다. 일부 구현양태에서, L6은 디아민(예를 들어, 알킬렌 디아민을 포함하는 연결기)을 포함한다.
일부 구현양태에서, L은 -(L1)a-(L2)b-(L3)c-(L4)d-(L5)e-(L6)f-를 포함하는 링커이며, 여기서
-(L1)a-는 -(T1-V1)a-이고;
-(L2)b-는 -(T2-V2)b-이고;
-(L3)c-는 -(T3-V3)c-이고;
-(L4)d-는 -(T4-V4)d-이고;
-(L5)e-는 -(T5-V5)e-이고;
-(L6)f-는 -(T6-V6)f-이고,
여기서 T1, T2, T3, T4, T5 및 T6은 존재하는 경우, 테더 기이고;
V1, V2, V3, V4, V5 및 V6(존재하는 경우)은 공유 결합 또는 연결 작용기이고;
a, b, c, d, e 및 f는 각각 독립적으로 0 또는 1이고, 여기서 a, b, c, d, e 및 f의 합은 1 내지 6이다.
상기 기술된 바와 같이, 특정 구현양태에서, L1은 히드라지닐-인돌릴 또는 히드라지닐-피롤로-피리디닐 접합 모이어티(예를 들어, 상기 화학식 (I)에 나타낸 바와 같음)에 부착된다. 이와 같이, 특정 구현양태에서, T1은 히드라지닐-인돌릴 또는 히드라지닐-피롤로-피리디닐 접합 모이어티(예를 들어, 상기 화학식 (I)에 나타낸 바와 같음)에 부착된다. 특정 구현양태에서, V1은 캄프토테신 또는 캄프토테신 유도체에 부착된다. 특정 구현양태에서, L2는 존재한다면 캄프토테신 또는 캄프토테신 유도체에 부착된다. 이와 같이, 특정 구현양태에서, T2는 존재한다면 캄프토테신 또는 캄프토테신 유도체에 부착되거나, V2는 존재한다면 캄프토테신 또는 캄프토테신 유도체에 부착된다. 특정 구현양태에서, L3은 존재한다면 캄프토테신 또는 캄프토테신 유도체에 부착된다. 이와 같이, 특정 구현양태에서, T3은 존재한다면 캄프토테신 또는 캄프토테신 유도체에 부착되거나, V3는 존재한다면 캄프토테신 또는 캄프토테신 유도체에 부착된다. 특정 구현양태에서, L4는 존재한다면 캄프토테신 또는 캄프토테신 유도체에 부착된다. 이와 같이, 특정 구현양태에서, T4는 존재하는 경우 캄프토테신 또는 캄프토테신 유도체에 부착되거나, V4가 존재하는 경우 캄프토테신 또는 캄프토테신 유도체에 부착된다. 특정 구현양태에서, L5는 존재한다면 캄프토테신 또는 캄프토테신 유도체에 부착된다. 이와 같이, 특정 구현양태에서, T5는 존재한다면 캄프토테신 또는 캄프토테신 유도체에 부착되거나, V5는 존재한다면 캄프토테신 또는 캄프토테신 유도체에 부착된다. 특정 구현양태에서, L6은 존재한다면 캄프토테신 또는 캄프토테신 유도체에 부착된다. 이와 같이, 특정 구현양태에서, T6은 존재한다면 캄프토테신 또는 캄프토테신 유도체에 부착되거나, V6은 존재한다면 캄프토테신 또는 캄프토테신 유도체에 부착된다.
테더 기, T1, T2, T3, T4, T5 및 T6에 관하여, 임의의 편리한 테더 기가 대상 링커에서 이용될 수 있다. 일부 구현양태에서, T1, T2, T3, T4, T5 및 T6은 각각 공유 결합, (C1-C12)알킬, 치환된 (C1-C12)알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴, (EDA)w, (PEG)n, (AA)p, -(CR13OH)m-, 4-아미노-피페리딘(4AP), 메타-아미노-벤질옥시(MABO), 메타-아미노-벤질옥시카보닐(MABC), 파라-아미노-벤질옥시(PABO), 파라-아미노-벤질옥시카보닐(PABC), 파라-아미노벤질(PAB), 파라-아미노-벤질아미노(PABA), 파라-아미노-페닐(PAP), 파라-히드록시-페닐(PHP), 아세탈 기, 히드라진, 디설파이드 및 에스테르로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기를 포함하고, 여기서 각각의 w는 1 내지 20의 정수이고, 각각의 n은 1 내지 30의 정수이고, 각각의 p는 1 내지 20의 정수이고, 각각의 m은 1 내지 12의 정수이다.
특정 구현양태에서, 테더 기(예를 들어, T1, T2, T3, T4, T5 및/또는 T6)는 (C1-C12)알킬 또는 치환된 (C1-C12)알킬을 포함한다. 특정 구현양태에서, (C1-C12)알킬은 1 내지 12개의 탄소 원자, 예를 들어 1 내지 10개의 탄소 원자, 또는 1 내지 8개의 탄소 원자, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자, 1 내지 5개의 탄소 원자 또는 1 내지 4개의 탄소 원자 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기이다. 일부 경우에, (C1-C12)알킬은 C1-C12 알킬, 또는 C1-C10 알킬, 또는 C1-C6 알킬, 또는 C1-C3 알킬과 같은 알킬 또는 치환된 알킬일 수 있다. 일부 경우에, (C1-C12)알킬은 C2-알킬이다. 예를 들어, (C1-C12)알킬은 C1-C12 알킬렌, 또는 C1-C10 알킬렌, 또는 C1-C6 알킬렌, 또는 C1-C3 알킬렌과 같은 알킬렌 또는 치환된 알킬렌일 수 있다. 일부 경우에, (C1-C12)알킬은 C2-알킬렌(예를 들어, CH2CH2)이다. 일부 경우에, (C1-C12)알킬은 C3-알킬렌(예를 들어, CH2CH2CH2)이다.
특정 구현양태에서, 치환된 (C1-C12)알킬은 1 내지 12개의 탄소 원자, 예컨대 1 내지 10개의 탄소 원자, 또는 1 내지 8개의 탄소 원자, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자, 또는 1 내지 5개의 탄소 원자, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 치환된 알킬 기이다. 일부 경우에, 치환된 (C1-C12)알킬은 치환된 C1-C12 알킬, 또는 치환된 C1-C10 알킬, 또는 치환된 C1-C6 알킬, 또는 치환된 C1-C3 알킬과 같은 치환된 알킬일 수 있다. 일부 경우에, 치환된 (C1-C12)알킬은 치환된 C2-알킬이다. 예를 들어, 치환된 (C1-C12)알킬은 치환된 C1-C12 알킬렌, 또는 치환된 C1-C10 알킬렌, 또는 치환된 C1-C6 알킬렌, 또는 치환된 C1-C3 알킬렌과 같은 치환된 알킬렌일 수 있다. 일부 경우에, 치환된 (C1-C12)알킬은 치환된 C2-알킬렌이다. 일부 경우에, 치환된 (C1-C12)알킬은 치환된 C3-알킬렌이다. 예를 들어, 치환된 (C1-C12)알킬은 본원에 기술된 (PEG)n 기(예를 들어, -CONH(PEG)3 또는 -NHCO(PEG)7))으로 치환된 C1-C12 알킬렌(예를 들어, C3-알킬렌 또는 C5-알킬렌)을 포함할 수 있거나, 또는 -CONHCH2CH2SO3H 기로 치환된 C1-C12 알킬렌(예를 들어, C3-알킬렌)을 포함하거나, -NHCOCH2SO3H 기로 치환된 C1-C12 알킬렌(예를 들어, C5-알킬렌)을 포함할 수 있다.
특정 구현양태에서, 테더 기(예를 들어, T1, T2, T3, T4, T5 및/또는 T6)는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴을 포함한다. 일부 경우에, 테더기(예를 들어, T1, T2, T3, T4, T5 및/또는 T6)는 아릴 또는 치환된 아릴을 포함한다. 예를 들어, 아릴은 페닐일 수 있다. 어떤 경우에, 치환된 아릴은 치환된 페닐이다. 치환된 페닐은 (C1-C12)알킬, 치환된 (C1-C12)알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 어떤 경우에, 치환된 아릴은 치환된 페닐이고, 여기서 치환기는 본원에 기술된 바와 같은 절단가능한 모이어티(예를 들어, 글리코시드 또는 글리코시드 유도체와 같은 효소적으로 절단가능한 모이어티)를 포함한다.
일부 경우에, 테더 기(예를 들어, T1, T2, T3, T4, T5 및/또는 T6)는 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴을 포함한다. 일부 경우에, 테더 기(예를 들어, T1, T2, T3, T4, T5 및/또는 T6)는 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬을 포함한다. 일부 경우에, 테더 기(예를 들어, T1, T2, T3, T4, T5 및/또는 T6)는 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴을 포함한다. 일부 경우에, 치환된 헤테로아릴, 치환된 시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클릴 상의 치환기는 본원에 기술된 바와 같은 절단가능한 모이어티(예를 들어, 글리코시드 또는 글리코시드 유도체와 같은 효소적으로 절단가능한 모이어티)을 포함한다.
특정 구현양태에서, 테더기(예를 들어, T1, T2, T3, T4, T5 및/또는 T6)는 에틸렌 디아민(EDA) 모이어티, 예를 들어 EDA 함유 테더 기를 포함한다. 특정 구현양태에서, (EDA)w는 하나 이상의 EDA 모이어티를 포함하며, 여기서 w는 1 내지 50, 예컨대 1 내지 40, 1 내지 30, 1 내지 20, 1 내지 12 또는 1 내지 6, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 연결된 에틸렌 디아민(EDA) 모이어티는 하나 이상의 편리한 위치에서 임의의 편리한 치환기, 예를 들어 알킬, 치환된 알킬, 아실, 치환된 아실, 아릴 또는 치환된 아릴로 임의로 치환될 수 있다. 특정 구현양태에서, EDA 모이어티는 하기 구조로 기술된다:
여기서 y는 1 내지 6의 정수이거나 0 또는 1이고, 각각의 R12는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 카복실, 카복실 에스테르, 아실, 아실옥시, 아실 아미노, 아미노 아실, 알킬아미드, 치환된 알킬아미드, 설포닐, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로부터 선택된다. 특정 구현양태에서, y는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 특정 구현양태에서, y는 1이고 r은 0이다. 특정 구현양태에서, y는 1이고 r은 1이다. 특정 구현양태에서, y는 2이고 r은 0이다. 특정 구현양태에서, y는 2이고 r은 1이다. 특정 구현양태에서, 각각의 R12는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴 및 치환된 아릴로부터 독립적으로 선택된다. 특정 구현양태에서, EDA의 임의의 2개의 인접한 R12기는 예를 들어 피페라지닐 고리를 형성하기 위해 고리형으로 연결될 수 있다. 특정 구현양태에서, y는 1이고 2개의 인접한 R12기는 피페라지닐 고리를 형성하기 위해 고리형으로 연결된 알킬기이다. 특정 구현양태에서, y는 1이고 인접한 R12기는 수소, 알킬(예를 들어, 메틸) 및 치환된 알킬(예를 들어, 에틸-OH 또는 프로필-OH와 같은 저급 알킬-OH)로부터 선택된다.
특정 구현양태에서, 테더 기(예를 들어, T1, T2, T3, T4, T5 및/또는 T6)는 4-아미노-피페리딘(4AP) 모이어티(또한 본원에서 피페리딘-4-아미노, P4A로 지칭된다)를 포함한다. 4AP 모이어티는 하나 이상의 편리한 위치에서 임의의 편리한 치환기, 예를 들어 알킬, 치환된 알킬, 폴리에틸렌 글리콜 모이어티, 아실, 치환된 아실, 아릴 또는 치환된 아릴로 임의로 치환될 수 있다. 특정 구현양태에서, 4AP 모이어티는 하기 구조로 기술된다:
여기서 R12는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 폴리에틸렌 글리콜 모이어티(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 또는 변형된 폴리에틸렌 글리콜), 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 카복실, 카복실 에스테르, 아실, 아실옥시, 아실 아미노, 아미노 아실, 알킬아미드, 치환된 알킬아미드, 설포닐, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로부터 선택된다. 특정 구현양태에서, R12는 폴리에틸렌 글리콜 모이어티이다. 특정 구현양태에서, R12는 카복시 변형된 폴리에틸렌 글리콜이다.
특정 구현양태에서, R12는 다음 구조로 표시될 수 있는 식: (PEG)k로 기술되는 폴리에틸렌 글리콜 모이어티를 포함한다:
여기서 k는 1 내지 18, 또는 1 내지 16, 또는 1 내지 14, 또는 1 내지 12, 또는 1 내지 10, 또는 1 내지 8, 또는 1 내지 6, 또는 1 내지 4, 또는 1 또는 2, 예컨대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20과 같은 1 내지 20의 정수이다. 어떤 경우에, k는 2이다. 특정 구현양태에서, R17은 OH, OR, COOH, 또는 COOR로부터 선택되고, 여기서 R은 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로부터 선택된다. 특정 구현양태에서, R17은 COOH이다. 특정 구현양태에서, R17은 OH이다. 특정 구현양태에서, R17은 OR, 예컨대 OCH3이다.
특정 구현양태에서, 테더 기(예를 들어, T1, T2, T3, T4, T5 및/또는 T6)는 (PEG)n을 포함하고, 여기서 (PEG)n은 폴리에틸렌 글리콜 또는 변형된 폴리에틸렌 글리콜 연결 단위이다. 특정 구현양태에서, (PEG)n은 하기 구조로 기술된다:
여기서 n은 1 내지 40, 1 내지 30, 1 내지 20, 1 내지 12, 1 내지 6과 같은 1 내지 50 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20이다. 어떤 경우에는 n이 2이다. 어떤 경우에는 n이 3이다. 어떤 경우에는 n 6이다. 경우에 따라 n은 12이다.
특정 구현양태에서, 테더 기(예를 들어, T1, T2, T3, T4, T5 및/또는 T6)는 (AA)p를 포함하며, 여기서 AA는 아미노산 잔기이다. 임의의 편리한 아미노산이 이용될 수 있다. 관심 있는 아미노산에는 L- 및 D-아미노산, 20개의 1차 알파-아미노산 및 베타-알라닌과 같은 자연 발생 아미노산, 비-천연 발생 아미노산(예를 들어, 아미노산 유사체), 예컨대 비-천연 발생 알파-아미노산 또는 비-천연 발생 베타-아미노산 등을 포함함나 이로 제한되지 않는다. 특정 구현양태에서, p는 1 내지 50, 예컨대 1 내지 40, 1 내지 30, 1 내지 20, 1 내지 12 또는 1 내지 6와 같은 1 내지 50의 정수, 예컨대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20이다. 특정 실시예에서, p는 1이다. 특정 실시예에서, p는 2이다.
특정 구현양태에서, 테더 기(예를 들어, T1, T2, T3, T4, T5 및/또는 T6)는 아미노산 유사체를 포함한다. 아미노산 유사체는 자연 발생 단백질에서 일반적으로 발견되는 하나 이상의 아미노산(예를 들어, Ala 또는 A, Cys 또는 C, Asp 또는 D, Glu 또는 E, Phe 또는 F, Gly 또는 G, His 또는 H, Ile 또는 I, Lys 또는 K, Leu 또는 L, Met 또는 M, Asn 또는 N, Pro 또는 P, Gln 또는 Q, Arg 또는 R, Ser 또는 S, Thr 또는 T, Val 또는 V, Trp 또는 W, Tyr 또는 Y)과 구조 및/또는 전체 모양이 유사한 화합물을 포함한다. 아미노산 유사체는 또한 변형된 측쇄 또는 백본을 갖는 천연 아미노산을 포함한다. 아미노산 유사체는 또한 아미노산 유사체의 L-형 뿐만 아니라 천연 발생 D-형에서와 동일한 입체화학을 갖는 아미노산 유사체를 포함한다. 일부 예에서, 아미노산 유사체는 백본 구조 및/또는 하나 이상의 천연 아미노산의 측쇄 구조를 공유하며, 차이점(들)은 분자 내 하나 이상의 변형된 기이다. 이러한 변형은 관련 원자(예를 들어, S)에 대한 원자(예를 들어, N)의 치환, 기(예를 들어, 메틸 또는 히드록실 등) 또는 원자(예를 들어, Cl 또는 Br 등)의 첨가, 기의 결실, 공유 결합의 치환(이중 결합을 단일 결합 등) 또는 이들의 조합을 포함하나 이로 제한되지 않는다. 예를 들어, 아미노산 유사체는 α-히드록시산 및 α-아미노산 등을 포함할 수 있다. 아미노산 유사체의 예는 설포알라닌 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
특정 구현양태에서, 테더 기(예를 들어, T1, T2, T3, T4, T5 및/또는 T6)는 식 -(CR13OH)m-으로 기술되는 모이어티를 포함하며, 여기서 m은 0이거나 n은 1 내지 50, 예컨대 1 내지 40, 1 내지 30, 1 내지 20, 1 내지 12 또는 1 내지 6, 예컨대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이다. 특정 구현양태에서, m은 1이다. 특정 구현양태에서, m은 2이다. 특정 구현양태에서, R13은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 카복실, 카복실 에스테르, 아실, 아실옥시, 아실 아미노, 아미노 아실, 알킬아미드, 치환된 알킬아미드, 설포닐, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 치환된 헤테로시클릴로부터 선택된다. 특정 구현양태에서, R13은 수소이다. 특정 구현양태에서, R13은 알킬 또는 치환된 알킬, 예컨대 C1-6 알킬 또는 C1-6 치환된 알킬, 또는 C1-4 알킬 또는 C1-4 치환된 알킬, 또는 C1-3 알킬 또는 C1-3 치환된 알킬이다. 특정 구현양태에서, R13은 알케닐 또는 치환된 알케닐, 예컨대 C2-6 알케닐 또는 C2-6 치환된 알케닐, 또는 C2-4 알케닐 또는 C2-4 치환된 알케닐, 또는 C2-3 알케닐 또는 C2-3 치환된 알케닐이다. 특정 구현양태에서, R13은 알키닐 또는 치환된 알키닐이다. 특정 구현양태에서, R13은 알콕시 또는 치환된 알콕시이다. 특정 구현양태에서, R13은 아미노 또는 치환된 아미노이다. 특정 구현양태에서, R13은 카복실 또는 카복실 에스테르이다. 특정 구현양태에서, R13은 아실 또는 아실옥시이다. 특정 구현양태에서, R13은 아실 아미노 또는 아미노 아실이다. 특정 구현양태에서, R13은 알킬아미드 또는 치환된 알킬아미드이다. 특정 구현양태에서, R13은 설포닐이다. 특정 구현양태에서, R13은 티오알콕시 또는 치환된 티오알콕시이다. 특정 구현양태에서, R13은 아릴 또는 치환된 아릴, 예컨대 C5-8 아릴 또는 C5-8 치환된 아릴, 예컨대 C5 아릴 또는 C5 치환된 아릴, 또는 C6 아릴 또는 C6 치환된 아릴이다. 특정 구현양태에서, R13은 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴, 예컨대 C5-8 헤테로아릴 또는 C5-8 치환된 헤테로아릴, 예컨대 C5 헤테로아릴 또는 C5 치환된 헤테로아릴, 또는 C6 헤테로아릴 또는 C6 치환된 헤테로아릴이다. 특정 구현양태에서, R13은 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 예컨대 C3-8 시클로알킬 또는 C3-8 치환된 시클로알킬, 예컨대 C3-6 시클로알킬 또는 C3-6 치환된 시클로알킬, 또는 C3-5 시클로알킬 또는 C3-5 치환된 시클로알킬이다. 특정 구현양태에서, R13은 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴, 예컨대 C3-8 헤테로시클릴 또는 C3-8 치환된 헤테로시클릴, 예컨대 C3-6 헤테로시클릴 또는 C3-6 치환된 헤테로시클릴, 또는 C3-5 헤테로시클릴 또는 C3-5 치환된 헤테로시클릴이다.
특정 구현양태에서, R13은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴 및 치환된 아릴로부터 선택된다. 이들 구현양태에서, 알킬, 치환된 알킬, 아릴 및 치환된 아릴은 R13에 대해 상기 기재된 바와 같다.
특정 구현양태에서, 테더 기(예를 들어, T1, T2, T3, T4, T5 및/또는 T6)는 메타-아미노-벤질옥시(MABO), 메타-아미노-벤질옥시카보닐(MABC), 파라-아미노-벤질옥시(PABO), 파라-아미노-벤질옥시카보닐(PABC), 파라-아미노벤질(PAB), 파라-아미노-벤질아미노(PABA), 파라-아미노-페닐(PAP) 또는 파라-히드록시-페닐(PHP)을 포함한다.
일부 구현양태에서, 테더는 다음 구조로 기술된 MABO 기를 포함한다:
일부 구현양태에서, 테더는 다음 구조로 기술된 MABC 기를 포함한다:
일부 구현양태에서, 테더는 다음 구조로 기술된 PABO 기를 포함한다:
일부 구현양태에서, 테더는 다음 구조로 기술되는 PABC 기를 포함한다:
일부 구현양태에서, 테더는 다음 구조로 기술되는 PAB 기를 포함한다:
일부 구현양태에서, 테더는 다음 구조로 기술되는 PABA 기를 포함한다:
일부 구현양태에서, 테더는 다음 구조로 기술되는 PAP 기를 포함한다:
일부 구현양태에서, 테더는 다음 구조로 기술되는 PHP 기를 포함한다:
특정 구현양태에서, 각각의 R14는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 카복실, 카복실 에스테르, 아실, 아실옥시, 아실 아미노, 아미노 아실, 알킬아미드, 치환된 알킬아미드, 설포닐, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된다.
특정 구현양태에서, R14는 수소이다. 특정 구현양태에서, 각각의 R14는 수소이다. 특정 구현양태에서, R14는 알킬 또는 치환된 알킬, 예컨대 C1-6 알킬 또는 C1-6 치환된 알킬, 또는 C1-4 알킬 또는 C1-4 치환된 알킬, 또는 C1-3 알킬 또는 C1-3 치환된 알킬이다. 특정 구현양태에서, R14는 알케닐 또는 치환된 알케닐, 예컨대 C2-6 알케닐 또는 C2-6 치환된 알케닐, 또는 C2-4 알케닐 또는 C2-4 치환된 알케닐, 또는 C2-3 알케닐 또는 C2-3 치환된 알케닐이다. 특정 구현양태에서, R14는 알키닐 또는 치환된 알키닐이다. 특정 구현양태에서, R14는 알콕시 또는 치환된 알콕시이다. 특정 구현양태에서, R14는 아미노 또는 치환된 아미노이다. 특정 구현양태에서, R14는 카복실 또는 카복실 에스테르이다. 특정 구현양태에서, R14는 아실 또는 아실옥시이다. 특정 구현양태에서, R14는 아실 아미노 또는 아미노 아실이다. 특정 구현양태에서, R14는 알킬아미드 또는 치환된 알킬아미드이다. 특정 구현양태에서, R14는 설포닐이다. 특정 구현양태에서, R14는 티오알콕시 또는 치환된 티오알콕시이다. 특정 구현양태에서, R14는 아릴 또는 치환된 아릴, 예컨대 C5-8 아릴 또는 C5-8 치환된 아릴, 예컨대 C5 아릴 또는 C5 치환된 아릴, 또는 C6 아릴 또는 C6 치환된 아릴이다. 특정 구현양태에서, R14는 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴, 예컨대 C5-8 헤테로아릴 또는 C5-8 치환된 헤테로아릴, 예컨대 C5 헤테로아릴 또는 C5 치환된 헤테로아릴, 또는 C6 헤테로아릴 또는 C6 치환된 헤테로아릴이다. 특정 구현양태에서, R14는 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 예컨대 C3-8 시클로알킬 또는 C3-8 치환된 시클로알킬, 예컨대 C3-6 시클로알킬 또는 C3-6 치환된 시클로알킬, 또는 C3-5 시클로알킬 또는 C3-5 치환된 시클로알킬이다. 특정 구현양태에서, R14는 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴, 예컨대 C3-8 헤테로시클릴 또는 C3-8 치환된 헤테로시클릴, 예컨대 C3-6 헤테로시클릴 또는 C3-6 치환된 헤테로시클릴, 또는 C3-5 헤테로시클릴 또는 C3-5 치환된 헤테로시클릴이다.
위에 나타낸 MABO, MABC, PABO, PABC, PAB, PABA, PAP 및 PHP 테더 구조의 일부 구현양태에서, 페닐 고리는 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 카복실, 카복실 에스테르, 아실, 아실옥시, 아실 아미노, 아미노 아실, 알킬아미드, 치환된 알킬아미드, 설포닐, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로부터 선택된 하나 이상의 추가 기로 치환될 수 있다.
링커 L의 특정 구현양태에서, 테더 기 T1, T2, T3, T4, T5 또는 T6 중 하나 이상은 각각 글리코시드 또는 글리코시드 유도체로 임의로 치환된다. 특정 구현양태에서, 글리코시드 또는 글리코시드 유도체는 글루쿠로니드, 갈락토시드, 글루코시드, 만노시드, 푸코시드, O-GlcNAc 및 O-GalNAc로부터 선택된다.
특정 구현양태에서, 상기에 나타낸 MABO, MABC, PABO, PABC, PAB, PABA, PAP 및 PHP 테더 구조는 글리코시드 및 글리코시드 유도체로부터 선택되는 하나 이상의 추가 기로 치환될 수 있다. 예를 들어, 위에 나타낸 MABO, MABC, PABO, PABC, PAB, PABA, PAP 및 PHP 테더 구조의 일부 구현양태에서, 페닐 고리는 글리코시드 및 글리코시드 유도체로부터 선택된 하나 이상의 추가 기로 치환될 수 있다. 특정 구현양태에서, 글리코시드 또는 글리코시드 유도체는 글루쿠로니드, 갈락토시드, 글루코시드, 만노시드, 푸코시드, O-GlcNAc 및 O-GalNAc로부터 선택된다.
예를 들어, 일부 구현양태에서, 글리코시드 또는 글리코시드 유도체는 다음 구조로부터 선택될 수 있다:
연결 작용기, V1, V2, V3, V4, V5 및 V6에 관하여, 임의의 편리한 연결 작용기는 링커 L에서 이용될 수 있다. 관심 연결 작용기는 비제한적으로 아미노, 카보닐, 아미도, 옥시카보닐, 카복시, 설포닐, 설폭시드, 설포닐아미노, 아미노설포닐, 티오, 옥시, 포스포, 포스포르아미데이트, 티오포스포라데이트 등을 포함한다. 일부 구현양태에서, V1, V2, V3, V4, V5 및 V6은 각각 독립적으로 공유 결합, -CO-, -NR15-, -NR15(CH2)q-, -NR15(C6H4)-, -CONR15-, -NR15CO-, -C(O)O-, -OC(O)-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -SO2NR15-, -NR15SO2- 및 -P(O)OH-로부터 선택되고, 여기서 q는 1 내지 6의 정수이다. 특정 구현양태에서, q는 1 내지 6의 정수(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6)이다. 특정 구현양태에서, q는 1이다. 특정 구현양태에서, q는 2이다. 특정 구현양태에서, q는 3이다. 특정 구현양태에서, q는 4이다. 특정 구현양태에서, q는 5이다. 특정 구현양태에서, q는 6이다.
일부 구현양태에서, 각각의 R15는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 카복실, 카복실 에스테르, 아실, 아실옥시, 아실 아미노, 아미노 아실, 알킬아미드, 치환된 알킬아미드, 설포닐, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로부터 선택된다.
특정 구현양태에서, R15는 수소이다. 특정 구현양태에서, 각각의 R15는 수소이다. 특정 구현양태에서, R15는 알킬 또는 치환된 알킬, 예를 들어 C1-6 알킬 또는 C1-6 치환된 알킬, 또는 C1-4 알킬 또는 C1-4 치환된 알킬, 또는 C1-3 알킬 또는 C1-3 치환된 알킬이다. 특정 구현양태에서, R15는 알케닐 또는 치환된 알케닐, 예컨대 C2-6 알케닐 또는 C2-6 치환된 알케닐, 또는 C2-4 알케닐 또는 C2-4 치환된 알케닐, 또는 C2-3 알케닐 또는 C2-3 치환된 알케닐이다. 특정 구현양태에서, R15는 알키닐 또는 치환된 알키닐이다. 특정 구현양태에서, R15는 알콕시 또는 치환된 알콕시이다. 특정 구현양태에서, R15는 아미노 또는 치환된 아미노이다. 특정 구현양태에서, R15는 카복실 또는 카복실 에스테르이다. 특정 구현양태에서, R15는 아실 또는 아실옥시이다. 특정 구현양태에서, R15는 아실 아미노 또는 아미노 아실이다. 특정 구현양태에서, R15는 알킬아미드 또는 치환된 알킬아미드이다. 특정 구현양태에서, R15는 설포닐이다. 특정 구현양태에서, R15는 티오알콕시 또는 치환된 티오알콕시이다. 특정 구현양태에서, R15는 아릴 또는 치환된 아릴, 예컨대 C5-8 아릴 또는 C5-8 치환된 아릴, 예컨대 C5 아릴 또는 C5 치환된 아릴, 또는 C6 아릴 또는 C6 치환된 아릴이다. 특정 구현양태에서, R15는 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴, 예컨대 C5-8 헤테로아릴 또는 C5-8 치환된 헤테로아릴, 예컨대 C5 헤테로아릴 또는 C5 치환된 헤테로아릴, 또는 C6 헤테로아릴 또는 C6 치환된 헤테로아릴이다. 특정 구현양태에서, R15는 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 예컨대 C3-8 시클로알킬 또는 C3-8 치환된 시클로알킬, 예컨대 C3-6 시클로알킬 또는 C3-6 치환된 시클로알킬, 또는 C3-5 시클로알킬 또는 C3-5 치환된 시클로알킬이다. 특정 구현양태에서, R15는 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴, 예컨대 C3-8 헤테로시클릴 또는 C3-8 치환된 헤테로시클릴, 예컨대 C3-6 헤테로시클릴 또는 C3-6 치환된 헤테로시클릴, 또는 C3-5 헤테로시클릴 또는 C3-5 치환된 헤테로시클릴이다.
특정 구현양태에서, 각각의 R15는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 카복실, 카복실 에스테르, 아실, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로부터 선택된다. 이들 구현양태에서, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 카복실, 카복실 에스테르, 아실, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴은 R15에 대해 상기 기재된 바와 같다.
특정 구현양태에서, 테더 기는 아세탈 기, 디설파이드, 히드라진 또는 에스테르를 포함한다. 일부 구현양태에서, 테더 기는 아세탈 기를 포함한다. 일부 구현양태에서, 테더 기는 히드라진을 포함한다. 일부 실시예에서, 테더 기는 디설파이드를 포함한다. 일부 구현양태에서, 테더 기는 에스테르를 포함한다.
전술한 바와 같이, 일부 구현양태에서 L은 -(T1-V1)a-(T2-V2)b-(T3-V3)c-(T4-V4)d-(T5-V5)e-(T6-V6)f-를 포함하는 링커이고, 여기서 a, b, c, d, e 및 f는 각각 독립적으로 0 또는 1이고, 여기서 a, b, c, d, e 및 f의 합은 1 내지 6이다.
일부 구현양태에서, 링커 L에서:
T1은 (C1-C12)알킬 및 치환된 (C1-C12)알킬로부터 선택되고;
T2, T3, T4, T5 및 T6은 각각 독립적으로 (C1-C12)알킬, 치환된 (C1-C12)알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴, (EDA)w, (PEG)n, (AA)p, -(CR13OH)m-, 4-아미노-피페리딘(4AP), MABO, MABC, PABO, PABC, PAB, PABA, PAP, PHP, 아세탈 기, 디설파이드, 히드라진 및 에스테르로부터 선택되고;
V1, V2, V3, V4, V5 및 V6은 각각 독립적으로 공유 결합, -CO-, -NR15-, -NR15(CH2)q-, -NR15(C6H4)-, -CONR15-, -NR15CO-, -C(O)O-, -OC(O)-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -SO2NR15-, -NR15SO2- 및 -P(O)OH-로부터 선택되고, 여기서 q는 1 내지 6의 정수이고;
여기서
(PEG)n은 이고, 여기서 n은 1 내지 30의 정수이고; EDA는 다음 구조를 갖는 에틸렌 디아민 모이어티이고:
, 여기서 y는 1 내지 6의 정수이고 r은 0 또는 1이고;
4-아미노-피페리딘(4AP)은 이고;
AA는 아미노산 잔기이고, 여기서 p는 1 내지 20의 정수이고;
각각의 R12는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 폴리에틸렌 글리콜 모이어티, 아릴 및 치환된 아릴로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 임의의 2개의 인접한 R12 기는 고리형으로 연결되어 피페라지닐 고리를 형성할 수 있고;
각각의 R13은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴 및 치환된 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R15는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 카복실, 카복실 에스테르, 아실, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된다.
특정 구현양태에서, T1, T2, T3, T4, T5 및 T6 및 V1, V2, V3, V4, V5 및 V6은 다음으로부터 선택된다:
여기서
T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CO-이고;
T2는 아미노산 유사체이고 V2는 -NH-이고;
T3은 (PEG)n이고 V3은 -CO-이고;
T4는 AA이고 V4는 부재하고;
T5는 PABC이고 V5는 부재하고;
T6은 EDA이고 V6은 -CO-이거나; 또는
여기서
T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CO-이고;
T2는 아미노산 유사체이고 V2는 -NH-이고;
T3은 (PEG)n이고 V3은 -CO-이고;
T4는 AA이고 V4는 부재하고;
T5는 부재하고 V5는 -NR15(C6H4)-이고;
T6은 부재하고 V6은 -CO-이거나; 또는
여기서
T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CO-이고;
T2는 아미노산 유사체이고 V2는 -NH-이고;
T3은 (PEG)n이고 V3은 -CO-이고;
T4는 AA이고 V4는 부재하고;
T5는 PABC이고 V5는 -NR15-이고;
T6은 (C1-C12)알킬이고 V6은 -CO-이거나; 또는
여기서
T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CO-이고;
T2는 AA이고 V2는 부재하고;
T3은 PABC이고 V3은 부재하고;
T4는 EDA이고 V4는 -CO-이고;
e 및 f는 각각 0이거나; 또는
여기서
T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CO-이고;
T2는 아미노산 유사체이고 V2는 -NH-이고;
T3은 (PEG)n이고 V3은 -CO-이고;
T4는 AA이고 V4는 부재하고;
T5는 PABC이고 V5는 부재하고;
f는 0이거나; 또는
여기서
T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CO-이고;
T2는 AA이고 V2는 부재하고;
T3은 PABC이고 V3은 부재하고;
d, e, 및 f는 각각 0이거나; 또는
여기서
T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CO-이고;
T2는 아미노산 유사체이고 V2는 -NH-이고;
T3은 (PEG)n이고 V3은 -CO-이고;
T4는 AA이고 V4는 부재하고;
T5는 PABA이고 V5는 -CO-이고;
T6은 (C1-C12)알킬이고 V6은 -SO2-이거나; 또는
여기서
T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CONH-이고;
T2는 (PEG)n이고 V2는 -CO-이고;
T3은 AA이고 V3은 부재하고;
T4는 PABC이고 V4는 부재하고;
e 및 f는 각각 0이거나; 또는
여기서
T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CONH-이고;
T2는 치환된 (C1-C12)알킬이고 V2는 -CO-이고;
T3은 AA이고 V3은 부재하고;
T4는 PABC이고 V4는 부재하고;
e 및 f는 각각 0이거나; 또는
여기서
T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CONH-이고;
T2는 (PEG)n이고 V2는 -CO-이고;
T3은 AA이고 V3은 부재하고;
T4는 PABC이고 V4는 부재하고;
T5는 (C1-C12)알킬이고 V5는 부재하고;
f는 0이거나; 또는
여기서
T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CO-이고;
T2는 4AP이고 V2는 -CO-이고;
T3은 (C1-C12)알킬이고 V3은 -CO-이고;
T4는 AA이고 V4는 부재하고;
T5는 PABC이고 V4는 부재하고;
f는 0이거나; 또는
여기서
T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CO-이고;
T2는 4AP이고 V2는 -CO-이고;
T3은 (C1-C12)알킬이고 V3은 -O-이고;
T4는 (C1-C12)알킬이고 V4는 -CO-이고;
T5는 AA이고 V5는 부재하고;
T6는 PABC이고 V6는 부재하거나; 또는
여기서
T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CO-이고;
T2는 아미노산 유도체이고 V2는 부재하고;
T3은 AA이고 V3은 부재하고;
T4는 PABC이고 V4는 부재하고;
e 및 f는 각각 0이거나; 또는
여기서
T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CONH-이고;
T2는 (PEG)n이고 V2는 -CONH-이고;
T3은 치환된 (C1-C12)알킬이고 V3은 -CO-이고;
T4는 AA이고 V4는 부재하고;
T5는 PABC이고 V5는 부재하고;
f는 0이거나; 또는
여기서
T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CO-이고;
T2는 AA이고 V2는 -NH-이고;
T3은 (PEG)n이고 V3은 -CO-이고;
T4는 AA이고 V4는 부재하고;
T5는 PABC이고 V5는 부재하고;
f는 0이거나; 또는
여기서
T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CO-이고;
T2는 아미노산 유도체이고 V2는 -NH-이고;
T3은 (PEG)n이고 V3은 -CO-이고;
T4는 AA이고 V4는 부재하고;
T5는 PABO이고 V5는 부재하고;
f는 0이거나; 또는
여기서
T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CO-이고;
T2는 아미노산 유사체이고 V2는 -NH-이고;
T3은 (PEG)n이고 V3은 -CO-이고;
T4는 AA이고 V4는 부재하고;
T5는 PAP이고 V5는 -COO-이고;
f는 0이거나; 또는
여기서
T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CONH-이고;
T2는 (PEG)n이고 V2는 -NH-이고;
T3은 AA이고 V3은 부재하고;
T4는 PAP이고 V4는 -COO-이고;
e 및 f는 각각 0이다.
특정 구현양태에서, 링커 구조의 왼쪽은 히드라지닐-인돌릴 또는 히드라지닐-피롤로-피리디닐 접합 모이어티에 부착되고, 링커 구조의 오른쪽은 캄프토테신 또는 캄프토테신 유도체에 부착된다.
화학식 (I)의 접합체의 특정 구현양태에서, 링커 L은 캄프토테신 또는 캄프토테신 유도체에 부착된다. 일부 경우에, 링커 L은 R1, R2, R3, R4, R5 또는 R6에서 화학식 (II)의 화합물에 부착된다:
R1 및 R2는 각각 수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R1 및 R2는 임의로 고리형으로 연결되어 5원 또는 6원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
R3 및 R4는 각각 수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R3 및 R4는 임의로 고리형으로 연결되어 5원 또는 6원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
R5는 수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R6은 OH 및 OC(O)R11로부터 선택되고;
R11은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고,
여기서 적어도 하나의 R10은 화학식 (II)의 제2 화합물에 임의로 연결된다.
특정 구현양태에서, R1 및 R2는 각각 수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R1 및 R2는 임의로 고리형으로 연결되어 5원 또는 6원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성한다.
특정 구현양태에서, R1은 수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로부터 선택된다. 특정 구현양태에서, R1은 수소이다. 특정 구현양태에서, R1은 할로겐(예를 들어, F, Cl, Br, I)이다. 특정 구현양태에서, R1은 히드록시이다. 특정 구현양태에서, R1은 아미노 또는 치환된 아미노이다. 특정 구현양태에서, R1은 알킬 또는 치환된 알킬, 예를 들어 C1-6 알킬 또는 C1-6 치환된 알킬, 또는 C1-4 알킬 또는 C1-4 치환된 알킬, 또는 C1-3 알킬 또는 C1-3 치환된 알킬이다. 특정 구현양태에서, R1은 메틸이다. 특정 구현양태에서, R1은 알케닐 또는 치환된 알케닐, 예컨대 C2-6 알케닐 또는 C2-6 치환된 알케닐, 또는 C2-4 알케닐 또는 C2-4 치환된 알케닐, 또는 C2-3 알케닐 또는 C2-3 치환된 알케닐이다. 특정 구현양태에서, R1은 알키닐 또는 치환된 알키닐이다. 특정 구현양태에서, R1은 알콕시 또는 치환된 알콕시이다. 특정 구현양태에서, R1은 아릴 또는 치환된 아릴, 예컨대 C5-8 아릴 또는 C5-8 치환된 아릴, 예컨대 C5 아릴 또는 C5 치환된 아릴, 또는 C6 아릴 또는 C6 치환된 아릴이다. 특정 구현양태에서, R1은 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴, 예컨대 C5-8 헤테로아릴 또는 C5-8 치환된 헤테로아릴, 예컨대 C5 헤테로아릴 또는 C5 치환된 헤테로아릴, 또는 C6 헤테로아릴 또는 C6 치환된 헤테로아릴이다. 특정 구현양태에서, R1은 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 예컨대 C3-8 시클로알킬 또는 C3-8 치환된 시클로알킬, 예컨대 C3-6 시클로알킬 또는 C3-6 치환된 시클로알킬, 또는 C3-5 시클로알킬 또는 C3-5 치환된 시클로알킬이다. 특정 구현양태에서, R1은 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴, 예컨대 C3-6 헤테로시클릴 또는 C3-6 치환된 헤테로시클릴, 또는 C3-5 헤테로시클릴 또는 C3-5 치환된 헤테로시클릴이다.
특정 구현양태에서, R2는 수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로부터 선택된다. 특정 구현양태에서, R2는 수소이다. 특정 구현양태에서, R2는 할로겐(예를 들어, F, Cl, Br, I)이다. 특정 구현양태에서, R2는 히드록시이다. 특정 구현양태에서, R2는 아미노 또는 치환된 아미노이다. 특정 구현양태에서, R2는 알킬 또는 치환된 알킬, 예를 들어 C1-6 알킬 또는 C1-6 치환된 알킬, 또는 C1-4 알킬 또는 C1-4 치환된 알킬, 또는 C1-3 알킬 또는 C1-3 치환된 알킬이다. 특정 구현양태에서, R2는 메틸이다. 특정 구현양태에서, R2는 알케닐 또는 치환된 알케닐, 예컨대 C2-6 알케닐 또는 C2-6 치환된 알케닐, 또는 C2-4 알케닐 또는 C2-4 치환된 알케닐, 또는 C2-3 알케닐 또는 C2-3 치환된 알케닐이다. 특정 구현양태에서, R2는 알키닐 또는 치환된 알키닐이다. 특정 구현양태에서, R2는 알콕시 또는 치환된 알콕시이다. 특정 구현양태에서, R2는 아릴 또는 치환된 아릴, 예컨대 C5-8 아릴 또는 C5-8 치환된 아릴, 예컨대 C5 아릴 또는 C5 치환된 아릴, 또는 C6 아릴 또는 C6 치환된 아릴이다. 특정 구현양태에서, R2는 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴, 예컨대 C5-8 헤테로아릴 또는 C5-8 치환된 헤테로아릴, 예컨대 C5 헤테로아릴 또는 C5 치환된 헤테로아릴, 또는 C6 헤테로아릴 또는 C6 치환된 헤테로아릴이다. 특정 구현양태에서, R2는 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 예컨대 C3-8 시클로알킬 또는 C3-8 치환된 시클로알킬, 예컨대 C3-6 시클로알킬 또는 C3-6 치환된 시클로알킬, 또는 C3-5 시클로알킬 또는 C3-5 치환된 시클로알킬이다. 특정 구현양태에서, R2는 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴, 예컨대 C3-6 헤테로시클릴 또는 C3-6 치환된 헤테로시클릴, 또는 C3-5 헤테로시클릴 또는 C3-5 치환된 헤테로시클릴이다.
특정 구현양태에서, R1 및 R2는 임의로 고리형으로 연결되어 5 또는 6원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성한다. 특정 구현양태에서, R1 및 R2는 고리형으로 연결되어 5원 또는 6원 시클로알킬을 형성한다. 특정 구현양태에서, R1 및 R2는 고리형으로 연결되어 5원 또는 6원 헤테로시클로알킬을 형성한다. 특정 구현양태에서, R1 및 R2는 고리형으로 연결되어 5원 시클로알킬을 형성한다. 특정 구현양태에서, R1 및 R2는 고리형으로 연결되어 6원 시클로알킬을 형성한다. 특정 구현양태에서, R1 및 R2는 고리형으로 연결되어 5원 헤테로시클로알킬을 형성한다. 특정 구현양태에서, R1 및 R2는 고리형으로 연결되어 6원 헤테로시클로알킬을 형성한다.
R3 및 R4는 각각 수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R3 및 R4는 임의로 고리형으로 연결되어 5원 또는 6원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성한다.
특정 구현양태에서, R3은 수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로부터 선택된다. 특정 구현양태에서, R3은 수소이다. 특정 구현양태에서, R3은 할로겐(예를 들어, F, Cl, Br, I)이다. 특정 구현양태에서, R3은 히드록시이다. 특정 구현양태에서, R3은 아미노 또는 치환된 아미노이다. 특정 구현양태에서, R3은 알킬 또는 치환된 알킬, 예를 들어 C1-6 알킬 또는 C1-6 치환된 알킬, 또는 C1-4 알킬 또는 C1-4 치환된 알킬, 또는 C1-3 알킬 또는 C1-3 치환된 알킬이다. 특정 구현양태에서, R3은 메틸이다. 특정 구현양태에서, R3은 알케닐 또는 치환된 알케닐, 예컨대 C2-6 알케닐 또는 C2-6 치환된 알케닐, 또는 C2-4 알케닐 또는 C2-4 치환된 알케닐, 또는 C2-3 알케닐 또는 C2-3 치환된 알케닐이다. 특정 구현양태에서, R3은 알키닐 또는 치환된 알키닐이다. 특정 구현양태에서, R3은 알콕시 또는 치환된 알콕시이다. 특정 구현양태에서, R3은 아릴 또는 치환된 아릴, 예컨대 C5-8 아릴 또는 C5-8 치환된 아릴, 예컨대 C5 아릴 또는 C5 치환된 아릴, 또는 C6 아릴 또는 C6 치환된 아릴이다. 특정 구현양태에서, R3은 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴, 예컨대 C5-8 헤테로아릴 또는 C5-8 치환된 헤테로아릴, 예컨대 C5 헤테로아릴 또는 C5 치환된 헤테로아릴, 또는 C6 헤테로아릴 또는 C6 치환된 헤테로아릴이다. 특정 구현양태에서, R3은 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 예컨대 C3-8 시클로알킬 또는 C3-8 치환된 시클로알킬, 예컨대 C3-6 시클로알킬 또는 C3-6 치환된 시클로알킬, 또는 C3-5 시클로알킬 또는 C3-5 치환된 시클로알킬이다. 특정 구현양태에서, R3은 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴, 예컨대 C3-6 헤테로시클릴 또는 C3-6 치환된 헤테로시클릴, 또는 C3-5 헤테로시클릴 또는 C3-5 치환된 헤테로시클릴이다.
특정 구현양태에서, R4는 수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로부터 선택된다. 특정 구현양태에서, R4는 수소이다. 특정 구현양태에서, R4는 할로겐(예를 들어, F, Cl, Br, I)이다. 특정 구현양태에서, R4는 히드록시이다. 특정 구현양태에서, R4는 아미노 또는 치환된 아미노이다. 특정 구현양태에서, R4는 알킬 또는 치환된 알킬, 예를 들어 C1-6 알킬 또는 C1-6 치환된 알킬, 또는 C1-4 알킬 또는 C1-4 치환된 알킬, 또는 C1-3 알킬 또는 C1-3 치환된 알킬이다. 특정 구현양태에서, R4는 메틸이다. 특정 구현양태에서, R4는 알케닐 또는 치환된 알케닐, 예컨대 C2-6 알케닐 또는 C2-6 치환된 알케닐, 또는 C2-4 알케닐 또는 C2-4 치환된 알케닐, 또는 C2-3 알케닐 또는 C2-3 치환된 알케닐이다. 특정 구현양태에서, R4는 알키닐 또는 치환된 알키닐이다. 특정 구현양태에서, R4는 알콕시 또는 치환된 알콕시이다. 특정 구현양태에서, R4는 아릴 또는 치환된 아릴, 예컨대 C5-8 아릴 또는 C5-8 치환된 아릴, 예컨대 C5 아릴 또는 C5 치환된 아릴, 또는 C6 아릴 또는 C6 치환된 아릴이다. 특정 구현양태에서, R4는 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴, 예컨대 C5-8 헤테로아릴 또는 C5-8 치환된 헤테로아릴, 예컨대 C5 헤테로아릴 또는 C5 치환된 헤테로아릴, 또는 C6 헤테로아릴 또는 C6 치환된 헤테로아릴이다. 특정 구현양태에서, R4는 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 예컨대 C3-8 시클로알킬 또는 C3-8 치환된 시클로알킬, 예컨대 C3-6 시클로알킬 또는 C3-6 치환된 시클로알킬, 또는 C3-5 시클로알킬 또는 C3-5 치환된 시클로알킬이다. 특정 구현양태에서, R4는 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴, 예컨대 C3-6 헤테로시클릴 또는 C3-6 치환된 헤테로시클릴, 또는 C3-5 헤테로시클릴 또는 C3-5 치환된 헤테로시클릴이다.
특정 구현양태에서, R3 및 R4는 임의로 고리형으로 연결되어 5원 또는 6원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성한다. 특정 구현양태에서, R3 및 R4는 고리형으로 연결되어 5원 또는 6원 시클로알킬을 형성한다. 특정 구현양태에서, R3 및 R4는 고리형으로 연결되어 5원 또는 6원 헤테로시클로알킬을 형성한다. 특정 구현양태에서, R3 및 R4는 고리형으로 연결되어 5원 시클로알킬을 형성한다. 특정 구현양태에서, R3 및 R42는 고리형으로 연결되어 6원 시클로알킬을 형성한다. 특정 구현양태에서, R3 및 R4는 고리형으로 연결되어 5원 헤테로시클로알킬을 형성한다. 특정 구현양태에서, R3 및 R4는 고리형으로 연결되어 6원 헤테로시클로알킬을 형성한다.
특정 구현양태에서, R5는 수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로부터 선택된다. 특정 구현양태에서, R5는 수소이다. 특정 구현양태에서, R5는 할로겐(예를 들어, F, Cl, Br, I)이다. 특정 구현양태에서, R5는 히드록시이다. 특정 구현양태에서, R5는 아미노 또는 치환된 아미노이다. 특정 구현양태에서, R5는 알킬 또는 치환된 알킬, 예를 들어 C1-6 알킬 또는 C1-6 치환된 알킬, 또는 C1-4 알킬 또는 C1-4 치환된 알킬, 또는 C1-3 알킬 또는 C1-3 치환된 알킬이다. 특정 구현양태에서, R5는 메틸이다. 특정 구현양태에서, R5는 알케닐 또는 치환된 알케닐, 예컨대 C2-6 알케닐 또는 C2-6 치환된 알케닐, 또는 C2-4 알케닐 또는 C2-4 치환된 알케닐, 또는 C2-3 알케닐 또는 C2-3 치환된 알케닐이다. 특정 구현양태에서, R5는 알키닐 또는 치환된 알키닐이다. 특정 구현양태에서, R5는 알콕시 또는 치환된 알콕시이다. 특정 구현양태에서, R5는 아릴 또는 치환된 아릴, 예컨대 C5-8 아릴 또는 C5-8 치환된 아릴, 예컨대 C5 아릴 또는 C5 치환된 아릴, 또는 C6 아릴 또는 C6 치환된 아릴이다. 특정 구현양태에서, R5는 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴, 예컨대 C5-8 헤테로아릴 또는 C5-8 치환된 헤테로아릴, 예컨대 C5 헤테로아릴 또는 C5 치환된 헤테로아릴, 또는 C6 헤테로아릴 또는 C6 치환된 헤테로아릴이다. 특정 구현양태에서, R5는 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 예컨대 C3-8 시클로알킬 또는 C3-8 치환된 시클로알킬, 예컨대 C3-6 시클로알킬 또는 C3-6 치환된 시클로알킬, 또는 C3-5 시클로알킬 또는 C3-5 치환된 시클로알킬이다. 특정 구현양태에서, R5는 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴, 예컨대 C3-6 헤테로시클릴 또는 C3-6 치환된 헤테로시클릴, 또는 C3-5 헤테로시클릴 또는 C3-5 치환된 헤테로시클릴이다.
특정 구현양태에서, R6은 OH 및 OC(O)R11로부터 선택된다. 특정 구현양태에서, R6은 OH이다. 특정 구현양태에서, R6은 OC(O)R11이다.
특정 구현양태에서, R11은 수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로부터 선택된다. 특정 구현양태에서, R11은 수소이다. 특정 구현양태에서, R11은 알킬 또는 치환된 알킬, 예를 들어 C1-6 알킬 또는 C1-6 치환된 알킬, 또는 C1-4 알킬 또는 C1-4 치환된 알킬, 또는 C1-3 알킬 또는 C1-3 치환된 알킬이다. 특정 구현양태에서, R11은 알케닐 또는 치환된 알케닐, 예컨대 C2-6 알케닐 또는 C2-6 치환된 알케닐, 또는 C2-4 알케닐 또는 C2-4 치환된 알케닐, 또는 C2-3 알케닐 또는 C2-3 치환된 알케닐이다. 특정 구현양태에서, R11은 알키닐 또는 치환된 알키닐이다. 특정 구현양태에서, R11은 아릴 또는 치환된 아릴, 예컨대 C5-8 아릴 또는 C5-8 치환된 아릴, 예컨대 C5 아릴 또는 C5 치환된 아릴, 또는 C6 아릴 또는 C6 치환된 아릴이다. 특정 구현양태에서, R11은 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴, 예컨대 C5-8 헤테로아릴 또는 C5-8 치환된 헤테로아릴, 예컨대 C5 헤테로아릴 또는 C5 치환된 헤테로아릴, 또는 C6 헤테로아릴 또는 C6 치환된 헤테로아릴이다. 특정 구현양태에서, R11은 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 예컨대 C3-8 시클로알킬 또는 C3-8 치환된 시클로알킬, 예컨대 C3-6 시클로알킬 또는 C3-6 치환된 시클로알킬, 또는 C3-5 시클로알킬 또는 C3-5 치환된 시클로알킬이다. 특정 구현양태에서, R11은 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴, 예컨대 C3-6 헤테로시클릴 또는 C3-6 치환된 헤테로시클릴, 또는 C3-5 헤테로시클릴 또는 C3-5 치환된 헤테로시클릴이다.
특정 구현양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IIa)의 구조를 갖는다:
화학식 (IIa)의 화합물의 특정 구현양태에서, R3은 상기 기재된 바와 같다.
화학식 (IIa)의 화합물의 특정 구현양태에서, R6은 상기 기재된 바와 같다.
화학식 (IIa)의 화합물의 특정 구현양태에서, R3은 OH이고 L은 R6에 부착되어 있다. 화학식 (IIa)의 화합물의 특정 구현양태에서, L은 R3에 부착되고 R6은 OH이다.
특정 구현양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IIb)의 구조를 갖는다:
화학식 (IIb)의 화합물의 특정 구현양태에서, R1a는 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 카복실, 카복실 에스테르, 아실 및 설포닐로부터 선택된다. 특정 구현양태에서, R1a는 수소이다. 특정 구현양태에서, R1a는 알킬 또는 치환된 알킬, 예컨대 C1-6 알킬 또는 C1-6 치환된 알킬, 또는 C1-4 알킬 또는 C1-4 치환된 알킬, 또는 C1-3 알킬 또는 C1-3 치환된 알킬이다. 특정 구현양태에서, R1a는 아릴 또는 치환된 아릴, 예컨대 C5-8 아릴 또는 C5-8 치환된 아릴, 예컨대 C5 아릴 또는 C5 치환된 아릴, 또는 C6 아릴 또는 C6 치환된 아릴이다. 특정 구현양태에서, R1a는 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴, 예컨대 C5-8 헤테로아릴 또는 C5-8 치환된 헤테로아릴, 예컨대 C5 헤테로아릴 또는 C5 치환된 헤테로아릴, 또는 C6 헤테로아릴 또는 C6 치환된 헤테로아릴이다. 특정 구현양태에서, R1a는 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 예컨대 C3-8 시클로알킬 또는 C3-8 치환된 시클로알킬, 예컨대 C3-6 시클로알킬 또는 C3-6 치환된 시클로알킬, 또는 C3-5 시클로알킬 또는 C3-5 치환된 시클로알킬이다. 특정 구현양태에서, R1a는 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴, 예컨대 C3-6 헤테로시클릴 또는 C3-6 치환된 헤테로시클릴, 또는 C3-5 헤테로시클릴 또는 C3-5 치환된 헤테로시클릴이다. 특정 구현양태에서, R1a는 카복실이다. 특정 구현양태에서, R1a는 카복실 에스테르이다. 특정 구현양태에서, R1a는 아실이다. 특정 구현양태에서, R1a는 설포닐이다.
화학식 (IIb)의 화합물의 특정 구현양태에서, R6은 상기 기재된 바와 같다.
화학식 (IIb)의 화합물의 특정 구현양태에서, R1a는 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 카복실, 카복실 에스테르, 아실 및 설포닐로부터 선택되고, L은 R6에 부착되어 있다. 화학식 (IIb)의 화합물의 특정 구현양태에서, L은 R1a에 부착되고 R6은 OH이다.
특정 구현양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IIc)의 구조를 갖는다:
화학식 (IIc)의 화합물의 특정 구현양태에서, R1b는 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 카복실, 카복실 에스테르, 아실 및 설포닐로부터 선택된다. 특정 구현양태에서, R1b는 수소이다. 특정 구현양태에서, R1b는 알킬 또는 치환된 알킬, 예컨대 C1-6 알킬 또는 C1-6 치환된 알킬, 또는 C1-4 알킬 또는 C1-4 치환된 알킬, 또는 C1-3 알킬 또는 C1-3 치환된 알킬이다. 특정 구현양태에서, R1b는 아릴 또는 치환된 아릴, 예컨대 C5-8 아릴 또는 C5-8 치환된 아릴, 예컨대 C5 아릴 또는 C5 치환된 아릴, 또는 C6 아릴 또는 C6 치환된 아릴이다. 특정 구현양태에서, R1b는 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴, 예컨대 C5-8 헤테로아릴 또는 C5-8 치환된 헤테로아릴, 예컨대 C5 헤테로아릴 또는 C5 치환된 헤테로아릴, 또는 C6 헤테로아릴 또는 C6 치환된 헤테로아릴이다. 특정 구현양태에서, R1b 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 예컨대 C3-8 시클로알킬 또는 C3-8 치환된 시클로알킬, 예컨대 C3-6 시클로알킬 또는 C3-6 치환된 시클로알킬, 또는 C3-5 시클로알킬 또는 C3-5 치환된 시클로알킬이다. 특정 구현양태에서, R1b는 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴, 예컨대 C3-6 헤테로시클릴 또는 C3-6 치환된 헤테로시클릴, 또는 C3-5 헤테로시클릴 또는 C3-5 치환된 헤테로시클릴이다. 특정 구현양태에서, R1b는 카복실이다. 특정 구현양태에서, R1b는 카복실 에스테르이다. 특정 구현양태에서, R1b는 아실이다. 특정 구현양태에서, R1b는 설포닐이다.
화학식 (IIc)의 화합물의 특정 구현양태에서, R6은 상기 기재된 바와 같다.
화학식 (IIc)의 화합물의 특정 구현양태에서, R1b는 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 카복실, 카복실 에스테르, 아실 및 설포닐로부터 선택되고, L은 R6에 부착되어 있다. 화학식 (IIc)의 화합물의 특정 구현양태에서, L은 R1b에 부착되고 R6은 OH이다.
특정 구현양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IId)의 구조를 갖는다:
화학식 (IId)의 화합물의 특정 구현양태에서, R2a 및 R2b는 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 카복실, 카복실 에스테르, 아실 및 설포닐로부터 선택된다.
특정 구현양태에서, R2a는 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 카복실, 카복실 에스테르, 아실 및 설포닐로부터 선택된다. 특정 구현양태에서, R2a는 수소이다. 특정 구현양태에서, R2a는 알킬 또는 치환된 알킬, 예컨대 C1-6 알킬 또는 C1-6 치환된 알킬, 또는 C1-4 알킬 또는 C1-4 치환된 알킬, 또는 C1-3 알킬 또는 C1-3 치환된 알킬이다. 특정 구현양태에서, R2a는 아릴 또는 치환된 아릴, 예컨대 C5-8 아릴 또는 C5-8 치환된 아릴, 예컨대 C5 아릴 또는 C5 치환된 아릴, 또는 C6 아릴 또는 C6 치환된 아릴이다. 특정 구현양태에서, R2a는 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴, 예컨대 C5-8 헤테로아릴 또는 C5-8 치환된 헤테로아릴, 예컨대 C5 헤테로아릴 또는 C5 치환된 헤테로아릴, 또는 C6 헤테로아릴 또는 C6 치환된 헤테로아릴이다. 특정 구현양태에서, R2a는 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 예컨대 C3-8 시클로알킬 또는 C3-8 치환된 시클로알킬, 예컨대 C3-6 시클로알킬 또는 C3-6 치환된 시클로알킬, 또는 C3-5 시클로알킬 또는 C3-5 치환된 시클로알킬이다. 특정 구현양태에서, R2a는 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴, 예컨대 C3-6 헤테로시클릴 또는 C3-6 치환된 헤테로시클릴, 또는 C3-5 헤테로시클릴 또는 C3-5 치환된 헤테로시클릴이다. 특정 구현양태에서, R2a는 카복실이다. 특정 구현양태에서, R2a는 카복실 에스테르이다. 특정 구현양태에서, R2a는 아실이다. 특정 구현양태에서, R2a는 설포닐이다.
화학식 (IId)의 화합물의 특정 구현양태에서, R2b는 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 카복실, 카복실 에스테르, 아실 및 설포닐로부터 선택된다. 특정 구현양태에서, R2b는 수소이다. 특정 구현양태에서, R2b는 알킬 또는 치환된 알킬, 예컨대 C1-6 알킬 또는 C1-6 치환된 알킬, 또는 C1-4 알킬 또는 C1-4 치환된 알킬, 또는 C1-3 알킬 또는 C1-3 치환된 알킬이다. 특정 구현양태에서, R2b는 아릴 또는 치환된 아릴, 예컨대 C5-8 아릴 또는 C5-8 치환된 아릴, 예컨대 C5 아릴 또는 C5 치환된 아릴, 또는 C6 아릴 또는 C6 치환된 아릴이다. 특정 구현양태에서, R2b는 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴, 예컨대 C5-8 헤테로아릴 또는 C5-8 치환된 헤테로아릴, 예컨대 C5 헤테로아릴 또는 C5 치환된 헤테로아릴, 또는 C6 헤테로아릴 또는 C6 치환된 헤테로아릴이다. 특정 구현양태에서, R2b 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 예컨대 C3-8 시클로알킬 또는 C3-8 치환된 시클로알킬, 예컨대 C3-6 시클로알킬 또는 C3-6 치환된 시클로알킬, 또는 C3-5 시클로알킬 또는 C3-5 치환된 시클로알킬이다. 특정 구현양태에서, R2b는 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴, 예컨대 C3-6 헤테로시클릴 또는 C3-6 치환된 헤테로시클릴, 또는 C3-5 헤테로시클릴 또는 C3-5 치환된 헤테로시클릴이다. 특정 구현양태에서, R2b는 카복실이다. 특정 구현양태에서, R2b는 카복실 에스테르이다. 특정 구현양태에서, R2b는 아실이다. 특정 구현양태에서, R2b는 설포닐이다.
화학식 (IId)의 화합물의 특정 구현양태에서, R6은 상기 기재된 바와 같다.
화학식 (IId)의 화합물의 특정 구현양태에서, R2a 및 R2b는 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 카복실, 카복실 에스테르, 아실 및 설포닐로부터 선택되고, L은 R6에 부착되어 있다. 화학식 (IId)의 화합물의 특정 구현양태에서, L은 R2a 또는 R2b에 부착되고 R6은 OH이다. 화학식 (IId)의 화합물의 특정 구현양태에서, L은 R2a에 부착되고 R6은 OH이다. 화학식 (IId)의 화합물의 특정 구현양태에서, L은 R2b에 부착되고 R6은 OH이다.
특정 구현양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IIe)의 구조를 갖는다:
화학식 (IIe)의 화합물의 특정 구현양태에서, R2c는 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 카복실, 카복실 에스테르, 아실 및 설포닐로부터 선택되고, L에 대한 부착은 물결선으로 표시된다.
특정 구현양태에서, R2c는 알킬 또는 치환된 알킬, 예컨대 C1-6 알킬 또는 C1-6 치환된 알킬, 또는 C1-4 알킬 또는 C1-4 치환된 알킬, 또는 C1-3 알킬 또는 C1-3 치환된 알킬이다. 특정 구현양태에서, R2c는 알케닐 또는 치환된 알케닐, 예컨대 C2-6 알케닐 또는 C2-6 치환된 알케닐, 또는 C2-4 알케닐 또는 C2-4 치환된 알케닐, 또는 C2-3 알케닐 또는 C2-3 치환된 알케닐이다. 특정 구현양태에서, R2c는 알키닐 또는 치환된 알키닐, 예컨대 C2-6 알키닐 또는 C2-6 치환된 알키닐, 또는 C2-4 알키닐 또는 C2-4 치환된 알키닐, 또는 C2-3 알키닐 또는 C2-3 치환된 알키닐이다. 특정 구현양태에서, R2c는 아릴 또는 치환된 아릴, 예컨대 C5-8 아릴 또는 C5-8 치환된 아릴, 예컨대 C5 아릴 또는 C5 치환된 아릴, 또는 C6 아릴 또는 C6 치환된 아릴이다. 특정 구현양태에서, R2c는 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴, 예컨대 C5-8 헤테로아릴 또는 C5-8 치환된 헤테로아릴, 예컨대 C5 헤테로아릴 또는 C5 치환된 헤테로아릴, 또는 C6 헤테로아릴 또는 C6 치환된 헤테로아릴이다. 특정 구현양태에서, R2c는 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 예컨대 C3-8 시클로알킬 또는 C3-8 치환된 시클로알킬, 예컨대 C3-6 시클로알킬 또는 C3-6 치환된 시클로알킬, 또는 C3-5 시클로알킬 또는 C3-5 치환된 시클로알킬이다. 특정 구현양태에서, R2c는 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴, 예컨대 C3-6 헤테로시클릴 또는 C3-6 치환된 헤테로시클릴, 또는 C3-5 헤테로시클릴 또는 C3-5 치환된 헤테로시클릴이다. 특정 구현양태에서, R2c는 카복실이다. 특정 구현양태에서, R2c는 카복실 에스테르이다. 특정 구현양태에서, R2c는 아실이다. 특정 구현양태에서, R2c는 설포닐이다.
화학식 (IIe)의 화합물의 특정 구현양태에서, L에 대한 부착은 물결선으로 표시된다. 달리 말하면, 물결선이 있는 결합은 화학식 (IIe)의 화합물을 링커에 부착시키는 결합을 나타낸다.
화학식 (I)의 접합체의 특정 구현양태에서, 폴리펩티드(예를 들어, 항체)는 접합 모이어티를 통해 하나의 약물 또는 활성제에 연결될 수 있다. 일부 경우에, 폴리펩티드(예를 들어, 항체)는 접합 모이어티를 통해 하나 이상의 약물 또는 활성제에 연결될 수 있다. 예를 들어, 접합 모이어티는 둘 이상의 약물 또는 활성제에 연결될 수 있다. 각각의 약물 또는 활성제는 상응하는 링커를 통해 동일한 접합 모이어티에 연결될 수 있으며, 이는 다시 본원에 기재된 바와 같은 폴리펩티드(예를 들어, 항체)에 부착될 수 있고, 따라서 폴리펩티드(예를 들어, 항체)를 2개 이상의 약물 또는 활성제에 연결시킬 수 있다.
예를 들어, 화학식 (I)의 접합체의 특정 구현양태에서, 하나 이상의 R10은 임의로 화학식 (II)의 제2 화합물에 연결된다. 일부 경우에, 하나 이상의 R10이 화학식 (II)의 제2 화합물에 연결된다. 다른 경우에, R10은 화학식 (II)의 제2 화합물에 연결되지 않는다. 예를 들어, 적어도 하나의 R10은 화학식 (II)의 제2 화합물에 임의로 연결된다. 일부 경우에는 하나의 R10이 화학식 (II)의 제2 화합물에 연결된다.
특정 구현양태에서, 하나의 R10은 제2 링커, L2를 통해 화학식 (II)의 제2 화합물에 연결된다. 특정 구현양태에서, 제2 링커 L2는 하기 식으로 표현되는 링커(예를 들어, 제2 링커)이다:
-(L7)g-(L8)h-(L9)i-(L10)j-(L11)k-(L12)l-,
여기서 L7, L8, L9, L10, L11 및 L12는 각각 독립적으로 링커 서브유닛이고, g, h, i, j, k 및 l은 각각 독립적으로 0 또는 1이고, 여기서 g, h, i, j의 합은 k 및 l은 1 내지 6이다.
특정 구현양태에서, g, h, i, j, k 및 l의 합은 1이다. 특정 구현양태에서, g, h, i, j, k 및 l의 합은 2이다. 특정 구현양태에서, g, h, i, j, k 및 l의 합은 3이다. 특정 구현양태에서, g, h, i, j, k 및 l의 합은 4이다. 특정 구현양태에서, g, h, i, j, k 및 l은 5이다. 특정 구현양태에서, g, h, i, j, k 및 l의 합은 6이다. 특정 구현양태에서, g, h, i, j, k 및 l은 각각 1이다. 특정 구현양태에서, g, h, i, j 및 k는 각각 1이고 l은 0이다. 특정 구현양태에서, g, h, i 및 j는 각각 1이고 k 및 l은 각각 0이다. 특정 구현양태에서, g, h, 및 i는 각각 1이고 j, k 및 l은 각각 0이다. 특정 구현양태에서, g 및 h는 각각 1이고 i, j, k 및 l은 각각 0이다. 특정 구현양태에서, g는 1이고 h, i, j, k 및 l은 각각 0이다.
특정 구현양태에서, 링커 서브유닛 L7은 히드라지닐-인돌릴 또는 히드라지닐-피롤로-피리디닐 접합 모이어티(예를 들어, 상기 화학식 (I)에 나타낸 바와 같은)에 부착된다. 특정 구현양태에서, 링커 서브유닛 L8은 존재하는 경우, 캄프토테신 또는 캄프토테신 유도체에 부착된다. 특정 구현양태에서, 링커 서브유닛 L9는 존재하는 경우, 캄프토테신 또는 캄프토테신 유도체에 부착된다. 특정 구현양태에서, 링커 서브유닛 L10은 존재하는 경우, 캄프토테신 또는 캄프토테신 유도체에 부착된다. 특정 구현양태에서, 링커 서브유닛 L11은 존재하는 경우, 캄프토테신 또는 캄프토테신 유도체에 부착된다. 특정 구현양태에서, 링커 서브유닛 L12는 존재하는 경우 캄프토테신 또는 캄프토테신 유도체에 부착된다.
임의의 편리한 링커 서브유닛이 제2 링커 LB에서 사용될 수 있다. 예를 들어, L1, L2, L3, L4, L5 및 L6과 관련하여 전술한 임의의 링커 서브유닛이 링커 서브유닛 L7, L8, L9, L10, L11 및 L12에 대해 사용될 수 있다.
특정 구현양태에서, 제2 링커 LB는 다음을 포함하는 링커이다:
-(L7)g-(L8)h-(L9)i-(L10)j-(L11)k-(L12)l-, 여기에서:
-(L7)g-는 -(T7-V7)g-이고;
-(L8)h-는 -(T8-V8)h-이고;
-(L9)i-는 -(T9-V9)i-이고;
-(L10)j-는 -(T10-V10)j-이고;
-(L11)k-는 -(T11-V11)k-이고;
-(L12)l-는 -(T12-V12)l-이고,
여기서 T7, T8, T9, T10, T11 및 T12는 존재하는 경우 테더 기이고;
V7, V8, V9, V10, V11 및 V12는 존재하는 경우 공유 결합 또는 연결 작용기이고;
g, h, i, j, k 및 l은 각각 독립적으로 0 또는 1이고, g, h, i, j, k 및 l의 합은 1 내지 6이다.
따라서, 특정 구현양태에서, 제2 링커 LB는 다음을 포함한다:
-(T7-V7)g-(T8-V8)h-(T9-V9)i-(T10-V10)j-(T11-V11)k-(T12-V12)l-,
여기서
g, h, i, j, k 및 1은 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
T7, T8, T9, T10, T11 및 T12는 각각 독립적으로 공유 결합, (C1-C12)알킬, 치환된 (C1-C12)알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 치환된 헤테로시클릴, (EDA)w, (PEG)n, (AA)p, -(CR13OH)m-, 4-아미노-피페리딘(4AP), 메타-아미노-벤질옥시(MABO), 메타-아미노-벤질옥시카보닐(MABC), 파라-아미노-벤질옥시(PABO), 파라-아미노-벤질옥시카보닐(PABC), 파라-아미노벤질(PAB), 파라-아미노-벤질아미노(PABA), 파라-아미노-페닐(PAP), 파라-히드록시-페닐(PHP), 아세탈 기, 히드라진, 디설파이드 및 에스테르로부터 선택되고, 여기서 EDA는 에틸렌 디아민 모이어티이고 PEG는 폴리에틸렌 글리콜이며 AA는 아미노산 잔기 또는 아미노산 유사체이며, 여기서 각각의 w는 1 내지 20의 정수, 각각의 n은 1 내지 30의 정수, 각각의 p는 1 내지 20의 정수, 각각의 m은 1 내지 12의 정수이고;
V7, V8, V9, V10, V11 및 V12는 각각 독립적으로 공유 결합, CO-, -NR15-, -NR15(CH2)q-, -NR15(C6H4)-, -CONR15-, -NR15CO-, -C(O)O-, -OC(O)-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -SO2NR15-, -NR15SO2- 및 -P(O)OH-로부터 선택되고, 여기서 각각의 q는 1 내지 6의 정수이고;
각각의 R13은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴 및 치환된 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R15는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 카복실, 카복실 에스테르, 아실, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된다.
임의의 편리한 테더 기가 T7, T8, T9, T10, T11 및 T12에 사용될 수 있다. 예를 들어, T1, T2, T3, T4, T5 및 T6과 관련하여 전술한 임의의 테더 기가 테더 기 T7, T8, T9, T10, T11 및 T12에 대해 사용될 수 있다.
임의의 편리한 연결 작용기는 V7, V8, V9, V10, V11 및 V12에 대해 사용될 수 있다. 예를 들어, V1, V2, V3, V4, V5 및 V6과 관련하여 전술한 임의의 연결 작용기가 연결 작용기 V7, V8, V9, V10, V11 및 V12에 대해 사용될 수 있다.
특정 구현양태에서, 각각의 R13은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴 및 치환된 아릴로부터 독립적으로 선택된다. 이들 구현양태에서, 알킬, 치환된 알킬, 아릴 및 치환된 아릴은 R13에 대해 상기 기재된 바와 같다.
특정 구현양태에서, 각각의 R15는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 카복실, 카복실 에스테르, 아실, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된다. 특정 구현양태에서, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 카복실, 카복실 에스테르, 아실, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴은 상기 R15에 대해 기술된 바와 같다.
제2 링커 LB의 특정 구현양태에서, 테더 기 T7, T8, T9, T10, T11 및 T12 중 하나 이상은 각각 글리코시드 또는 글리코시드 유도체로 임의로 치환된다. 특정 구현양태에서, 글리코시드 또는 글리코시드 유도체는 글루쿠로니드, 갈락토시드, 글루코시드, 만노시드, 푸코시드, O-GlcNAc 및 O-GalNAc로부터 선택된다.
제2 링커 LB의 특정 구현양태에서, 상기에 나타낸 MABO, MABC, PABO, PABC, PAB, PABA, PAP 및 PHP 테더 구조는 글리코시드 및 글리코시드 유도체로부터 선택되는 하나 이상의 추가 기로 치환될 수 있다. 예를 들어, 위에 나타낸 MABO, MABC, PABO, PABC, PAB, PABA, PAP 및 PHP 테더 구조의 일부 구현양태에서, 페닐 고리는 글리코시드 및 글리코시드 유도체로부터 선택된 하나 이상의 추가 기로 치환될 수 있다. 특정 구현양태에서, 글리코시드 또는 글리코시드 유도체는 글루쿠로니드, 갈락토시드, 글루코시드, 만노시드, 푸코시드, O-GlcNAc 및 O-GalNAc로부터 선택된다.
특정 구현양태에서, T7, T8, T9, T10, T11 및 T12 및 V7, V8, V9, V10, V11 및 V12는 다음으로부터 선택된다:
여기서
T7은 부재하고 V7은 -NR15CO-이고;
T8은 (C1-C12)알킬이고 V8은 -CO-이고;
T9는 AA이고 V9는 부재하고;
T10은 PABC이고 V10은 부재하고;
T11은 EDA이고 V11은 -CO-이고;
l은 0이거나; 또는
여기서
T7은 부재하고 V7은 -NR15CO-이고;
T8은 (C1-C12)알킬이고 V8은 -CO-이고;
T9는 AA이고 V9는 부재하고;
T10은 PABC이고 V10은 부재하고;
k 및 l은 각각 0이거나; 또는
여기서
T7은 부재하고 V7은 -NHCO-이고;
T8은 (C1-C12)알킬이고 V8은 -CO-이고;
T9는 아미노산 유사체이고 V9는 -NH-이고;
T10은 (PEG)n이고 V10은 -CO-이고;
T11은 AA이고 V11은 부재하고;
T12는 PABC이고 V12는 부재하거나; 또는
여기서
T7은 부재하고 V7은 -NHCO-이고;
T8은 (C1-C12)알킬이고 V8은 -CONH-이고;
T9는 (PEG)n이고 V9는 -CO-이고;
T10은 AA이고 V10은 부재하고;
T11은 PABC이고 V11은 부재하고;
l은 0이거나; 또는
여기서
T7은 (C1-C12)알킬이고 V7은 -CONH-이고;
T8은 치환된 (C1-C12)알킬이고 V8은 -CO-이고;
T9는 AA이고 V9는 부재하고;
T10은 PABC이고 V10은 부재하고;
k 및 l은 각각 0이거나; 또는
여기서
T7은 (C1-C12)알킬이고 V7은 -CONH-이고;
T8은 (PEG)n이고 V8은 -CO-이고;
T9는 AA이고 V9는 부재하고;
T10은 PABC이고 V10은 부재하고;
T11은 (C1-C12)알킬이고 V11은 부재하고;
l은 0이거나; 또는
여기서
T7은 (C1-C12)알킬이고 V7은 -CO-이고;
T8은 4AP이고 V8은 -CO-이고;
T9는 (C1-C12)알킬이고 V9는 -CO-이고;
T10은 AA이고 V10은 부재하고;
T11은 PABC이고 V11은 부재하고;
l은 0이거나; 또는
여기서
T7은 (C1-C12)알킬이고 V7은 -CO-이고;
T8은 4AP이고 V8은 -CO-이고;
T9는 (C1-C12)알킬이고 V9는 -O-이고;
T10은 (C1-C12)알킬이고 V10은 -CO-이고;
T11은 AA이고 V11은 부재하고;
T12은 PABC이고 V12은 부재하거나; 또는
여기서
T7은 (C1-C12)알킬이고 V7은 -CO-이고;
T8은 아미노산 유사체이고 V8은 부재하고;
T9는 AA이고 V9는 부재하고;
T10은 PABC이고 V10은 부재하고;
k 및 l은 각각 0이거나; 또는
여기서
T7은 (C1-C12)알킬이고 V7은 -CONH-이고;
T8은 (PEG)n이고 V8은 -CONH-이고;
T9는 치환된 (C1-C12)알킬이고 V9는 -CO-이고;
T10은 AA이고 V10은 부재하고;
T11은 PABC이고 V11은 부재하고;
l은 0이거나; 또는
여기서
T7은 (C1-C12)알킬이고 V7은 -CO-이고;
T8은 AA이고 V8은 -NH-이고;
T9는 (PEG)n이고 V9는 -CO-이고;
T10은 AA이고 V10은 부재하고;
T11은 PABC이고 V11은 부재하고;
l은 0이거나; 또는
여기서
T7은 (C1-C12)알킬이고 V7은 -CONH-이고;
T8은 (PEG)n이고 V8은 -CO-이고;
T9는 AA이고 V9는 부재하고;
T10은 PAP이고 V10은 -COO-이고;
k 및 l은 각각 0이다.
제2 링커 LB의 특정 구현양태에서, 링커 구조의 왼쪽은 히드라지닐-인돌릴 또는 히드라지닐-피롤로-피리디닐 접합 모이어티에 부착되고, 링커 구조의 오른쪽은 캄프토테신 또는 캄프토테신 유도체에 부착된다. 제2 링커 LB의 특정 구현양태에서, 링커 구조의 왼쪽은 -NHCO-와 같은 연결 작용기를 통해 히드라지닐-인돌릴 또는 히드라지닐-피롤로-피리디닐 접합 모이어티에 부착된다.
특정 구현양태에서, 접합체는 상기 기재된 바와 같이 항체 및 약물이 링커(예를 들어, L 또는 LB)에 의해 함께 연결된 항체-약물 접합체이다. 일부 경우에, 링커는 절단가능한 링커이다. 절단가능한 링커는 하나 이상의 절단가능한 모이어티를 포함하는 링커이며, 여기서 절단가능한 모이어티는 특정 조건 하에서 해리될 수 있는 하나 이상의 결합을 포함하여 절단가능한 링커를 2개 이상의 분리가능한 부분으로 분리한다. 예를 들어, 절단가능한 모이어티는 하나 이상의 공유 결합을 포함할 수 있으며, 이는 특정 조건 하에서 절단가능한 링커를 2개 이상의 부분으로 분리하기 위해 해리되거나 분해될 수 있다. 그러한 절단가능한 링커는 적절한 조건 하에서 절단가능한 링커가 절단되어 약물에 대한 원하는 작용 표적 부위에서 항체로부터 약물을 분리하거나 방출하도록 항체-약물 접합체에 포함될 수 있다.
일부 예에서, 절단가능한 링커는 2개의 절단 가능한 부분, 예컨대 제 1 절단가능한 부분 및 제 2 절단가능한 부분을 포함한다. 절단가능한 모이어티는 약물에 대한 원하는 표적 작용 부위에서 항체로부터 약물을 분리하거나 방출하기 위해 두 절단가능한 모이어티의 절단이 필요하도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 절단가능한 링커의 절단은 초기에 2개의 절단가능한 모이어티 중 하나를 절단한 다음 2개의 절단가능한 모이어티 중 다른 하나를 절단함으로써 달성될 수 있다. 특정 구현양태에서, 절단가능한 링커는 제 1 절단가능한 모이어티 및 제 1 절단가능한 모이어티의 절단을 방해하는 제 2 절단가능한 모이어티를 포함한다. "절단을 방해한다"는 절단되지 않은 제 2 절단가능한 모이어티의 존재가 제 1 절단가능한 모이어티의 절단을 가능성을 감소시키거나 실질적으로 억제하여 절단가능한 링커의 양을 실질적으로 감소시키거나 절단을 방지함을 의미한다. 예를 들어, 절단되지 않은 제 2 절단가능한 모이어티의 존재는 제 1 절단가능한 모이어티의 절단을 방해할 수 있다. 제 2 절단가능한 모이어티의 존재에 의한 제 1 절단가능한 모이어티의 절단 방해는 결국 항체로부터 약물의 방출을 방지하거나 양을 실질적으로 감소시킨다. 예를 들어, 항체로부터의 약물의 조기 방출은 항체-약물 접합체가 약물에 대한 원하는 표적 작용 부위에 또는 그 근처에 있을 때까지 실질적으로 감소되거나 방지될 수 있다.
일부 경우에, 제 2 절단가능한 모이어티가 제 1 절단가능한 모이어티의 절단을 방해하기 때문에, 절단가능한 링커의 절단은 초기에 제 2 절단가능한 모이어티를 절단한 다음 제 1 절단가능한 모이어티를 절단함으로써 달성될 수 있다. 제 2 절단가능한 모이어티의 절단은 제 1 절단가능한 모이어티의 절단에 대한 방해를 감소시키거나 제거하여, 제 1 절단가능한 모이어티가 절단되게 할 수 있다. 제 1 절단가능한 모이어티의 절단은 항체-약물 접합체로부터 약물을 방출하기 위해 상기 기재된 바와 같이 절단가능한 링커가 해리되거나 2개 이상의 부분으로 분리되는 결과를 초래할 수 있다. 일부 경우에, 제 1 절단가능한 모이어티의 절단은 절단되지 않은 제 2 절단가능한 모이어티의 존재 하에 실질적으로 발생하지 않는다. 실질적으로란 절단되지 않은 제 2 절단가능한 모이어티의 존재 하에 제 1 절단가능한 모이어티의 약 10% 이하의 절단이 발생하며, 예컨대 절단되지 않은 제 2 절단가능한 모이어티의 존재 하에 제 1 절단가능한 모이어티의 약 9% 이하, 또는 약 8% 이하, 또는 약 7% 이하, 또는 약 6% 이하, 또는 약 5% 이하, 또는 약 4% 이하, 또는 약 3% 이하, 또는 약 2% 이하, 또는 약 1% 이하, 또는 약 0.5% 이하, 또는 약 0.1% 이하 절단이 발생한다.
달리 말하면, 제 2 절단가능한 모이어티는 절단으로부터 제 1 절단가능한 모이어티를 보호할 수 있다. 예를 들어, 절단되지 않은 제 2 절단가능한 모이어티의 존재는 절단으로부터 제 1 절단가능한 모이어티를 보호할 수 있고, 따라서 항체-약물 접합체가 약물에 대한 목적하는 작용 표적 부위에 또는 그 근처에 있을 때까지 항체로부터 약물의 조기 방출을 실질적으로 감소시키거나 방지할 수 있다. 이와 같이, 제 2 절단가능한 모이어티의 절단은 제 1 절단가능한 모이어티를 노출시키고(예를 들어, 제 1 절단가능한 모이어티를 탈보호), 따라서 제 1 절단가능한 모이어티가 절단되도록 허용하고, 이는 절단가능한 링커의 절단을 초래하고, 차례로 상기 기술된 바와 같이 약물에 대한 원하는 표적 작용 부위에서 분리 또는 항체로부터 약물을 방출한다. 특정 예에서, 제 2 절단가능한 모이어티의 절단은 제 1 절단가능한 모이어티를 후속 절단에 노출시키지만, 제 2 절단가능한 모이어티의 절단은 그 자체로 절단가능한 링커의 절단을 초래하지 않는다(즉, 제 1 절단가능한 모이어티의 절단은 여전히 절단가능한 링커를 절단하기 위해 필요하다).
절단가능한 링커에 포함된 절단가능한 모이어티는 각각 효소적으로 절단가능한 모이어티일 수 있다. 예를 들어, 제 1 절단가능한 모이어티는 제 1 효소적으로 절단가능한 모이어티일 수 있고, 제 2 절단가능한 모이어티는 제 2 효소적으로 절단가능한 모이어티일 수 있다. 효소적으로 절단가능한 모이어티는 효소의 효소 작용을 통해 전술한 바와 같이 2개 이상의 부분으로 분리될 수 있는 절단가능한 모이어티이다. 효소에 의해 절단가능한 모이어티는 효소의 효소 작용을 통해 절단될 수 있는 임의의 절단가능한 모이어티, 예를 들어 비제한적으로 펩티드, 글리코시드 등)일 수 있다. 일부 경우에, 효소적으로 절단가능한 모이어티를 절단하는 효소는 항체-약물 접합체로부터 방출될 약물의 원하는 표적 작용 부위와 같은 원하는 표적 작용 부위에 존재한다. 어떤 경우에는 효소적으로 절단가능한 모이어티를 절단하는 효소가 전혈, 혈장 또는 혈청과 같은 다른 영역에 상당한 양으로 존재하지 않는다. 이와 같이, 효소적으로 절단가능한 모이어티의 절단은 원하는 작용 부위에서 상당한 절단이 일어나는 반면, 다른 영역에서는 또는 항체-약물 접합체가 원하는 작용 부위에 도달하기 전에 절단이 유의하게 일어나지 않도록 제어될 수 있다.
예를 들어, 본원에 기재된 바와 같이, 본 개시내용의 항체-약물 접합체는 암 치료, 예를 들어 암 세포가 존재하는 원하는 작용 부위에 암 치료 약물을 전달하기 위해 사용될 수 있다. 경우에 따라 프로테아제 효소인 카텝신 B와 같은 효소는 암세포에서 과발현되는 암에 대한 바이오마커가 될 수 있다. 암에서 특정 효소의 과발현 및 이에 따른 국소화는 원하는 작용 부위(즉, 암 부위(및 과발현된 효소))에서 약물을 특이적으로 방출하기 위해 본 개시내용의 항체-약물 접합체의 절단가능한 링커에 포함된 효소적으로 절단가능한 모이어티의 맥락에서 사용될 수 있다. 따라서, 일부 구현양태에서, 효소적으로 절단가능한 모이어티는 암 세포에서 과발현되는 효소에 의해 절단될 수 있는 절단가능한 모이어티(예를 들어, 펩티드)이다. 예를 들어, 효소는 프로테아제 효소 카텝신 B일 수 있다. 이와 같이, 일부 경우에, 효소적으로 절단가능한 모이어티는 카텝신 B와 같은 프로테아제 효소에 의해 절단될 수 있는 절단가능한 모이어티(예를 들어, 펩티드)이다.
특정 구현양태에서, 효소적으로 절단가능한 모이어티는 펩티드이다. 펩티드는 절단가능한 링커에 사용하기에 적합하고 효소의 효소적 작용을 통해 절단될 수 있는 임의의 펩티드일 수 있다. 효소적으로 절단가능한 모이어티로서 사용될 수 있는 펩티드의 비제한적 예는, 예를 들어 Val-Ala, Phe-Lys 등을 포함한다. 예를 들어, 상기 기재된 제 1 절단가능한 모이어티(즉, 제 2 절단가능한 모이어티에 의해 조기 절단으로부터 보호되는 절단가능한 모이어티)는 펩티드를 포함할 수 있다. 절단되지 않은 제 2 절단가능한 모이어티의 존재는 프로테아제 효소(예를 들어, 카텝신 B)에 의한 절단으로부터 제 1 절단가능한 모이어티(펩티드)을 보호할 수 있으므로 항체-약물 접합체가 약물의 원하는 작용 표적 부위 또는 그 근처에서 분리될 때까지 항체로부터 약물의 조기 방출을 실질적으로 감소시키거나 방지할 수 있다. 일부 예에서, 제 1 절단가능한 모이어티를 포함하는 펩티드의 아미노산 잔기 중 하나는 치환기에 연결되거나 치환기를 포함하며, 여기서 치환기는 제 2 절단가능한 모이어티를 포함한다. 일부 경우에, 제 2 절단가능한 모이어티는 글리코시드를 포함한다.
일부 구현양태에서, 효소적으로 절단가능한 부분은 글리코시드(또는 글리오실)와 같은 당 모이어티이다. 일부 경우에, 글리코시드는 글리코시드를 포함하지 않는 절단가능한 링커와 비교하여 절단가능한 링커의 친수성 증가를 촉진할 수 있다. 글리코시드는 절단가능한 링커에 사용하기에 적합하고 효소의 효소적 작용을 통해 절단될 수 있는 임의의 글리코시드 또는 글리코시드 유도체일 수 있다. 예를 들어, 제 2 절단가능한 모이어티(즉, 조기 절단으로부터 제 1 절단가능한 모이어티를 보호하는 절단가능한 모이어티)는 글리코시드일 수 있다. 예를 들어, 일부 구현양태에서, 제 1 절단가능한 모이어티는 펩티드를 포함하고 제 2 절단가능한 모이어티는 글리코시드를 포함한다. 특정 구현양태에서, 제 2 절단가능한 모이어티는 글루쿠로니드, 갈락토시드, 글루코시드, 만노시드, 푸코시드, O-GlcNAc, 및 O-GalNAc로부터 선택되는 글리코시드 또는 글리코시드 유도체이다. 일부 경우에, 제 2 절단가능한 모이어티는 글루쿠로니드이다. 일부 경우에, 제 2 절단가능한 모이어티는 갈락토시드이다. 일부 경우에, 제 2 절단가능한 모이어티는 글루코시드이다. 일부 경우에, 제 2 절단가능한 모이어티는 만노시드이다. 일부 경우에, 제 2 절단가능한 모이어티는 푸코시드이다. 일부 경우에, 제 2 절단가능한 모이어티는 O-GlcNAc이다. 일부 경우에, 제 2 절단가능한 모이어티는 O-GalNAc이다.
글리코시드는 글리코시드 결합을 통해 절단가능한 링커에 부착(공유 결합)될 수 있다. 글리코시드 결합은 O-글리코시드 결합(O-글리코시드), N-글리코시드 결합(글리코실아민), 글리코시드 결합(티오글리코시드) 또는 C-글리코시드 결합(C-글리코시드 또는 C-글리코실)과 같은 비제한적인 다양한 유형의 결합을 통해 글리코시드를 절단가능한 링커에 연결할 수 있다. 일부 경우에는 글리코시드 결합이 O-글리코시드 결합(O-글리코시드)이다. 일부 경우에, 글리코시드는 효소에 의해 부착된 절단가능한 링커로부터 절단될 수 있다(예를 들어, 글리코시드 결합의 효소-매개 가수분해를 통해). 글리코시드는 절단가능한 링커에 글리코시드를 부착시키는 글리코시드 결합의 절단(가수분해)을 수행할 수 있는 임의의 편리한 효소에 의해 절단가능한 링커로부터 제거되거나 절단될 수 있다. 글리코시드를 절단가능한 링커에 부착시키는 글리코시드 결합의 절단(가수분해)을 매개하는데 사용될 수 있는 효소의 예는 글루쿠로니다제, 글리코시다아제, 예컨대 갈락토시다제, 글루코시다제, 만노시다제, 푸코시다제 등이다. 글리코시드를 절단가능한 링커에 부착시키는 글리코시드 결합의 절단(가수분해)을 매개하기 위해 다른 적합한 효소도 사용될 수 있다. 일부 경우에, 글리코시드를 절단가능한 링커에 부착시키는 글리코시드 결합의 절단(가수분해)을 매개하는데 사용되는 효소는 항체-약물 접합체의 약물에 대한 원하는 작용 부위 또는 그 근처에서 발견된다. 예를 들어, 효소는 항체-약물 접합체의 약물에 대한 원하는 작용 부위 또는 그 근처에서 세포에서 발견되는 리소좀 글리코시다제와 같은 리소좀 효소일 수 있다. 일부 경우에, 효소는 제 1 절단 가능한 모이어티의 절단을 매개하는 효소가 발견되는 표적 부위에서 또는 그 근처에서 발견되는 효소이다.
특정 구현양태에서, 화학식 I의 접합체는 하기로부터 선택된 구조를 갖는다:
및
상기 구조에서 제시된 임의의 화학적 실체, 링커 및 커플링 모이어티는 대상 화합물 및 접합체에서 사용하기 위해 개조될 수 있다.
히드라지닐-인돌릴 및 히드라지닐-피롤로-피리디닐 화합물 및 접합체를 생성하는 방법에 관한 추가 개시는 미국 특허 9,310,374 및 미국 특허 9,493,413에서 찾아볼 수 있으며, 이들 각각의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다. 절단 가능한 링커와 관련된 추가 개시는 2020년 11월 20일에 출원된 미국 가출원 번호 63/116,632에서 찾을 수 있으며, 이의 개시는 참조에 의해 본원에 포함된다.
접합체 생산에 유용한 화합물
본 개시내용은 본원에 기술된 접합체를 생성하는 데 유용한 히드라지닐-인돌릴 및 히드라지닐-피롤로-피리디닐 화합물을 제공한다. 특정 구현양태에서, 히드라지닐-인돌릴 또는 히드라지닐-피롤로-피리디닐 화합물은 폴리펩티드(예를 들어, 항체) 및 약물 또는 활성제(예를 들어, 캄프토테신 또는 캄프토테신 유도체)의 접합에 유용한 접합 모이어티일 수 있다. 예를 들어, 히드라지닐-인돌릴 또는 히드라지닐-피롤로-피리디닐 화합물은 폴리펩티드(항체)에 결합될 수 있고 또한 약물 또는 활성제에 결합되어 간접적으로 폴리펩티드(항체)와 약물을 함께 결합시킬 수 있다.
특정 구현양태에서, 화합물은 화학식 (III)의 화합물이다:
여기서
Z는 CR4 또는 N이고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 카복실, 카복실 에스테르, 아실, 아실옥시, 아실 아미노, 아미노 아실, 알킬아미드, 치환된 알킬아미드, 설포닐, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴, 또는 R8 및 R9는 임의로 고리형으로 연결되어 5원 또는 6원 헤테로시클릴을 형성하고;
각각의 R10은 수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 카복실, 카복실 에스테르, 아실, 아실옥시, 아실 아미노, 아미노 아실, 알킬아미드, 치환된 알킬아미드, 설포닐, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고;
L은 R1, R2, R3, R4, R5 또는 R6에서 화학식 (II)의 화합물에 부착된 링커이고:
R1 및 R2는 각각 수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R1 및 R2는 임의로 고리형으로 연결되어 5원 또는 6원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
R3 및 R4는 각각 수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R3 및 R4는 임의로 고리형으로 연결되어 5원 또는 6원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
R5는 수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R6은 OH 및 OC(O)R11로부터 선택되고;
R11은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고,
여기서 적어도 하나의 R10은 화학식 (II)의 제2 화합물에 임의로 연결된다.
일부 경우에, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IIa)의 구조를 갖는다:
여기서 R3은 OH이고 L은 R6에 부착되거나; 또는 L은 R3에 부착되고 R6은 OH이다.
일부 경우에, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IIb)의 구조를 갖는다:
여기서 R1a는 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 카복실, 카복실 에스테르, 아실 및 설포닐로부터 선택되고, L은 R6에 부착되거나; 또는 L은 R1a에 부착되고 R6은 OH이다.
일부 경우에, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IIc)의 구조를 갖는다:
여기서 R1b는 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 카복실, 카복실 에스테르, 아실 및 설포닐로부터 선택되고, L은 R6에 부착되거나; 또는 L은 R1b에 부착되고 R6은 OH이다.
일부 경우에, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IId)의 구조를 갖는다:
여기서 R2a 및 R2b는 각각 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 카복실, 카복실 에스테르, 아실 및 설포닐로부터 독립적으로 선택되고, L은 R6에 부착되거나; 또는 L은 R2a 또는 R2b에 부착되고 R6은 OH이다.
일부 경우에, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IIe)의 구조를 갖는다:
여기서 R2c는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 카복실, 카복실 에스테르, 아실 및 설포닐로부터 선택되고, L에 대한 부착은 물결선으로 표시된다.
화학식 (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) 및 (IIe)의 화합물과 관련된 치환기는 상기 기재되어 있다. 화학식 (II)에 대한 언급은 또한 화학식 (IIa), (IIb), (IIc), (IId) 및 (IIe)를 포괄하는 것으로 의도된다.
화학식 (III)의 화합물과 관련하여, 치환기 Z, R8, R9, R10, L, LB 및 W는 화학식 (I)의 접합체와 관련하여 상기 기재된 바와 같다. 유사하게, 화학식 (III)의 제 1 링커 L 및 제2 링커 LB에 대하여, T1, T2, T3, T4, T5, T6, V1, V2, V3, V4, V5 및 V6, 및 T7, T8, T9, T10, T11, T12, V7, V8, V9, V10, V11 및 V12 치환기는 화학식 (I)의 접합체와 관련하여 상기 기재된 바와 같다.
예를 들어, 일부 경우에, T1, T2, T3, T4, T5 및 T6 및 V1, V2, V3, V4, V5 및 V6은 다음으로부터 선택된다:
여기서
T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CO-이고;
T2는 아미노산 유사체이고 V2는 -NH-이고;
T3은 (PEG)n이고 V3은 -CO-이고;
T4는 AA이고 V4는 부재하고;
T5는 PABC이고 V5는 부재하고;
T6은 EDA이고 V6은 -CO-이거나; 또는
여기서
T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CO-이고;
T2는 아미노산 유사체이고 V2는 -NH-이고;
T3은 (PEG)n이고 V3은 -CO-이고;
T4는 AA이고 V4는 부재하고;
T5는 부재하고 V5는 -NR15(C6H4)-이고;
T6은 부재하고 V6은 -CO-이거나; 또는
여기서
T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CO-이고;
T2는 아미노산 유사체이고 V2는 -NH-이고;
T3은 (PEG)n이고 V3은 -CO-이고;
T4는 AA이고 V4는 부재하고;
T5는 PABC이고 V5는 -NR15-이고;
T6은 (C1-C12)알킬이고 V6은 -CO-이거나; 또는
여기서
T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CO-이고;
T2는 AA이고 V2는 부재하고;
T3은 PABC이고 V3은 부재하고;
T4는 EDA이고 V4는 -CO-이고;
e 및 f는 각각 0이거나; 또는
여기서
T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CO-이고;
T2는 아미노산 유사체이고 V2는 -NH-이고;
T3은 (PEG)n이고 V3은 -CO-이고;
T4는 AA이고 V4는 부재하고;
T5는 PABC이고 V5는 부재하고;
f는 0이거나; 또는
여기서
T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CO-이고;
T2는 AA이고 V2는 부재하고;
T3은 PABC이고 V3은 부재하고;
d, e, 및 f는 각각 0이거나; 또는
여기서
T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CO-이고;
T2는 아미노산 유사체이고 V2는 -NH-이고;
T3은 (PEG)n이고 V3은 -CO-이고;
T4는 AA이고 V4는 부재하고;
T5는 PABA이고 V5는 -CO-이고;
T6은 (C1-C12)알킬이고 V6은 -SO2-이거나; 또는
여기서
T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CONH-이고;
T2는 (PEG)n이고 V2는 -CO-이고;
T3은 AA이고 V3은 부재하고;
T4는 PABC이고 V4는 부재하고;
e 및 f는 각각 0이거나; 또는
여기서
T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CONH-이고;
T2는 치환된 (C1-C12)알킬이고 V2는 -CO-이고;
T3은 AA이고 V3은 부재하고;
T4는 PABC이고 V4는 부재하고;
e 및 f는 각각 0이거나; 또는
여기서
T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CONH-이고;
T2는 (PEG)n이고 V2는 -CO-이고;
T3은 AA이고 V3은 부재하고;
T4는 PABC이고 V4는 부재하고;
T5는 (C1-C12)알킬이고 V5는 부재하고;
f는 0이거나; 또는
여기서
T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CO-이고;
T2는 4AP이고 V2는 -CO-이고;
T3은 (C1-C12)알킬이고 V3은 -CO-이고;
T4는 AA이고 V4는 부재하고;
T5는 PABC이고 V5는 부재하고;
f는 0이거나; 또는
여기서
T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CO-이고;
T2는 4AP이고 V2는 -CO-이고;
T3은 (C1-C12)알킬이고 V3은 -O-이고;
T4는 (C1-C12)알킬이고 V4는 -CO-이고;
T5는 AA이고 V5는 부재하고;
T6는 PABC이고 V6는 부재하거나; 또는
여기서
T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CO-이고;
T2는 아미노산 유사체이고 V2는 부재하고;
T3은 AA이고 V3은 부재하고;
T4는 PABC이고 V4는 부재하고;
e 및 f는 각각 0이거나; 또는
여기서
T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CONH-이고;
T2는 (PEG)n이고 V2는 -CONH-이고;
T3은 치환된 (C1-C12)알킬이고 V3은 -CO-이고;
T4는 AA이고 V4는 부재하고;
T5는 PABC이고 V5는 부재하고;
f는 0이거나; 또는
여기서
T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CO-이고;
T2는 AA이고 V2는 -NH-이고;
T3은 (PEG)n이고 V3은 -CO-이고;
T4는 AA이고 V4는 부재하고;
T5는 PABC이고 V5는 부재하고;
f는 0이거나; 또는
여기서
T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CO-이고;
T2는 아미노산 유사체이고 V2는 -NH-이고;
T3은 (PEG)n이고 V3은 -CO-이고;
T4는 AA이고 V4는 부재하고;
T5는 PABO이고 V5는 부재하고;
f는 0이거나; 또는
여기서
T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CO-이고;
T2는 아미노산 유사체이고 V2는 -NH-이고;
T3은 (PEG)n이고 V3은 -CO-이고;
T4는 AA이고 V4는 부재하고;
T5는 PAP이고 V5는 -COO-이고;
f는 0이거나; 또는
여기서
T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CONH-이고;
T2는 (PEG)n이고 V2는 -NH-이고;
T3은 AA이고 V3은 부재하고;
T4는 PAP이고 V4는 -COO-이고;
e 및 f는 각각 0이다.
예를 들어, 일부 경우에, T7, T8, T9, T10, T11 및 T12 및 V7, V8, V9, V10, V11 및 V12는 다음으로부터 선택된다:
여기서
T7은 부재하고 V7은 -NHCO-이고;
T8은 (C1-C12)알킬이고 V8은 -CO-이고;
T9는 AA이고 V9는 부재하고;
T10은 PABC이고 V10은 부재하고;
T11은 EDA이고 V11은 -CO-이고;
l은 0이거나; 또는
여기서
T7은 부재하고 V7은 -NHCO-이고;
T8은 (C1-C12)알킬이고 V8은 -CO-이고;
T9는 AA이고 V9는 부재하고;
T10은 PABC이고 V10은 부재하고;
k 및 l은 각각 0이거나; 또는
여기서
T7은 부재하고 V7은 -NHCO-이고;
T8은 (C1-C12)알킬이고 V8은 -CO-이고;
T9는 아미노산 유사체이고 V9는 -NH-이고;
T10은 (PEG)n이고 V10은 -CO-이고;
T11은 AA이고 V11은 부재하고;
T12는 PABC이고 V12는 부재하거나; 또는
여기서
T7은 부재하고 V7은 -NHCO-이고;
T8은 (C1-C12)알킬이고 V8은 -CONH-이고;
T9는 (PEG)n이고 V9는 -CO-이고;
T10은 AA이고 V10은 부재하고;
T11은 PABC이고 V11은 부재하고;
l은 0이거나; 또는
여기서
T7은 (C1-C12)알킬이고 V7은 -CONH-이고;
T8은 치환된 (C1-C12)알킬이고 V8은 -CO-이고;
T9는 AA이고 V9는 부재하고;
T10은 PABC이고 V10은 부재하고;
k 및 l은 각각 0이거나; 또는
여기서
T7은 (C1-C12)알킬이고 V7은 -CONH-이고;
T8은 (PEG)n이고 V8은 -CO-이고;
T9는 AA이고 V9는 부재하고;
T10은 PABC이고 V10은 부재하고;
T11은 (C1-C12)알킬이고 V11은 부재하고;
l은 0이거나; 또는
여기서
T7은 (C1-C12)알킬이고 V7은 -CO-이고;
T8은 4AP이고 V8은 -CO-이고;
T9는 (C1-C12)알킬이고 V9는 -CO-이고;
T10은 AA이고 V10은 부재하고;
T11은 PABC이고 V11은 부재하고;
l은 0이거나; 또는
여기서
T7은 (C1-C12)알킬이고 V7은 -CO-이고;
T8은 4AP이고 V8은 -CO-이고;
T9는 (C1-C12)알킬이고 V9는 -O-이고;
T10은 (C1-C12)알킬이고 V10은 -CO-이고;
T11은 AA이고 V11은 부재하고;
T12은 PABC이고 V12은 부재하거나; 또는
여기서
T7은 (C1-C12)알킬이고 V7은 -CO-이고;
T8은 아미노산 유사체이고 V8은 부재하고;
T9는 AA이고 V9는 부재하고;
T10은 PABC이고 V10은 부재하고;
k 및 l은 각각 0이거나; 또는
여기서
T7은 (C1-C12)알킬이고 V7은 -CONH-이고;
T8은 (PEG)n이고 V8은 -CONH-이고;
T9는 치환된 (C1-C12)알킬이고 V9는 -CO-이고;
T10은 AA이고 V10은 부재하고;
T11은 PABC이고 V11은 부재하고;
l은 0이거나; 또는
여기서
T7은 (C1-C12)알킬이고 V7은 -CO-이고;
T8은 AA이고 V8은 -NH-이고;
T9는 (PEG)n이고 V9는 -CO-이고;
T10은 AA이고 V10은 부재하고;
T11은 PABC이고 V11은 부재하고;
l은 0이거나; 또는
여기서
T7은 (C1-C12)알킬이고 V7은 -CONH-이고;
T8은 (PEG)n이고 V8은 -CO-이고;
T9는 AA이고 V9는 부재하고;
T10은 PAP이고 V10은 -COO-이고;
k 및 l은 각각 0이다.
화학식 (III)의 화합물은 본원에 기술된 접합 반응에 사용될 수 있으며, 여기서 히드라지닐-인돌일 또는 히드라지닐-피롤로-피리디닐 접합 모이어티에 부착된 약물 또는 활성제가 폴리펩티드(예를 들어, 항체)에 접합되어 항체-약물 접합체를 형성한다.
특정 구현양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
및
상기 구조에 기재된 임의의 화학적 실체, 링커 및 접합 모이어티는 대상 화합물 및 접합체에 사용하기 위해 개조될 수 있다.
폴리펩티드 및 항체
상기 언급된 바와 같이, 대상 젭합체는 치환기 W로서 폴리펩티드(예를 들어, 항체)를 포함할 수 있다. 폴리펩티드(항체)의 아미노산 서열은 2-포르밀글리신(fGly) 잔기를 포함하도록 변형되었다. 본원에 사용된 바와 같이, 아미노산은 그의 표준 이름, 그의 표준 3문자 약어 및/또는 그의 표준 1문자 약어로 지칭될 수 있다: 알라닌 또는 Ala 또는 A; 시스테인 또는 Cys 또는 C; 아스파르트산 또는 Asp 또는 D; 글루탐산 또는 Glu 또는 E; 페닐알라닌 또는 Phe 또는 F; 글리신 또는 Gly 또는 G; 히스티딘 또는 His 또는 H; 이소류신 또는 Ile 또는 I; 라이신 또는 Lys 또는 K; 류신 또는 Leu 또는 L; 메티오닌 또는 Met 또는 M; 아스파라긴 또는 Asn 또는 N; 프롤린 또는 Pro 또는 P; 글루타민 또는 Gln 또는 Q; 아르기닌 또는 Arg 또는 R; 세린 또는 Ser 또는 S; 트레오닌 또는 Thr 또는 T; 발린 또는 Val 또는 V; 트립토판 또는 Trp 또는 W; 및 티로신 또는 Tyr 또는 Y.
특정 구현양태에서, 폴리펩티드(항체)의 아미노산 서열은 생체내(예를 들어, 세포에서 알데히드 태그-함유 단백질의 번역 시) 또는 시험관내(예를 들어, 무세포 시스템에서 알데히드 태그-함유 단백질을 FGE와 접촉하여)에서 포르밀글리신 생성 효소(FGE)의 작용에 의해 2-포르밀글리신(fGly) 잔기로 전환(산화)될 수 있는 세린 또는 시스테인 잔기를 함유하는 설파타제 모티프를 포함하도록 변형된다. 이러한 설파타제 모티프는 또한 본원에서 FGE-변형 부위로 지칭될 수 있다.
설파타제 모티프
알데히드 태그의 최소 설파타제 모티프는 일반적으로 길이가 5 또는 6개 아미노산 잔기, 일반적으로 길이가 6개 이하의 아미노산 잔기이다. Ig 폴리펩티드에 제공된 설파타제 모티프는 적어도 5 또는 6개의 아미노산 잔기이고, 예를 들어 5 내지 16, 6-16, 5-15, 6-15, 5-14, 6-14, 5-13, 6-13, 5-12, 6-12, 5-11, 6-11, 5-10, 6-10, 5-9, 6-9, 5-8, 또는 6-8의 아미노산 잔기 일 수 있고, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7 또는 6개 이하의 아미노산 잔기 길이의 설파타제 모티프를 정의하기 위한 길이이다.
특정 구현양태에서, 관심 폴리펩티드는 하나 이상의 아미노산 잔기, 예를 들어 2 이상, 3 이상, 4 이상, 5 이상, 6 이상 또는 7 이상 또는 8 이상 또는 9 이상 또는 10 이상 또는 11 이상 또는 12 이상 또는 13 이상 또는 14 이상 또는 15 이상 또는 16 이상 또는 17 이상 또는 18 이상, 19 이상 또는 20개 이상의 아미노산 잔기가 천연 아미노산 서열에 비해 삽입, 결실, 치환(대체)되어 폴리펩티드에서 설파타제 모티프의 서열을 제공한다. 특정 구현양태에서, 폴리펩티드는 폴리펩티드의 천연 아미노산 서열에 비해 아미노산 서열의 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3 또는 2개 이하의 아미노산 잔기의 변형(삽입, 추가, 결실 및/또는 치환/대체)을 포함한다. 폴리펩티드(예를 들어, 항체) 고유의 아미노산 서열이 원하는 설파타제 모티프의 잔기를 하나 이상 포함하는 경우, 예를 들어 원하는 설파타제 모티프의 서열을 제공하기 위해 천연 아미노산 잔기의 측면에 있는 아미노산 잔기의 부위-특정 변형(삽입, 첨가, 결실, 치환/대체)에 의해 잔기의 총 변형 수를 감소시킬 수 있다. 특정 구현양태에서, 표적 항체의 천연 아미노산 서열의 변형 정도는 삽입, 결실, 치환(대체) 또는 첨가되는(예를 들어, N- 또는 C-말단에 대한) 아미노산 잔기의 수를 최소화하기 위해 최소화된다. 표적 항체의 아미노산 서열 변형 정도를 최소화하면 이러한 변형이 항체 기능 및/또는 구조에 미칠 수 있는 영향을 최소화할 수 있다.
특히 관심있는 알데히드 태그는 적어도 최소 설파타제 모티프("컨센서스 설파타제 모티프"라고도 함)를 포함하는 것이지만, 더 긴 알데히드 태그가 본 개시내용에 의해 고려되고 포괄되며 본 개시내용의 조성물 및 방법에서의 용도를 찾을 수 있음을 쉽게 알 수 있을 것이다. 따라서 알데히드 태그는 5개 또는 6개 잔기의 최소 설파타제 모티프를 포함할 수 있거나, 더 길 수 있고 추가적인 아미노산 잔기에 의해 모티프의 N- 및/또는 C-말단 측에 측접할 수 있는 최소 설파타제 모티프를 포함할 수 있다. 예를 들어, 5개 또는 6개의 아미노산 잔기의 알데히드 태그 뿐만 아니라 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20개 이상의 더 긴 아미노산 잔기도 고려될 수 있다.
알데히드 태그는 Ig 중쇄의 C-말단에 또는 그 근처에 존재할 수 있으며; 예를 들어, 알데히드 태그는 천연 야생형 Ig 중쇄의 C-말단의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 아미노산 내에 존재할 수 있다. 알데히드 태그는 Ig 중쇄의 CH1 도메인 내에 존재할 수 있다. 알데히드 태그는 Ig 중쇄의 CH2 도메인 내에 존재할 수 있다. 알데히드 태그는 Ig 중쇄의 CH3 도메인 내에 존재할 수 있다. 알데히드 태그는 Ig 경쇄 불변 영역, 예를 들어 카파 경쇄 불변 영역 또는 람다 경쇄 불변 영역에 존재할 수 있다.
특정 구현양태에서, 사용된 설파타제 모티프는 다음 식으로 기술될 수 있다:
X1Z10X2Z20X3Z30 (I')
여기서
Z10은 시스테인 또는 세린((C/S)로도 나타낼 수 있다)이고;
Z20은 프롤린 또는 알라닌 잔기((P/A)로도 나타낼 수 있다)이고;
Z30은 염기성 아미노산(예를 들어, 아르기닌(R), 라이신(K) 또는 히스티딘(H)일 수 있으며, 예를 들어 라이신), 또는 지방족 아미노산(알라닌(A), 글리신(G), 류신(L), 발린(V), 이소류신(I) 또는 프롤린(P), 예를 들어 A, G, L, V 또는 I)이고;
X1은 존재하거나 부재하며, 존재하는 경우 임의의 아미노산, 예를 들어 지방족 아미노산, 황-함유 아미노산 또는 극성, 하전되지 않은 아미노산(즉, 방향족 아미노산 또는 하전된 아미노산 이외), 예를 들어 L, M, V, S 또는 T, 예를 들어 L, M, S 또는 V이고, 단 설파타제 모티프가 표적 폴리펩티드의 N-말단에 있을 때 X1이 존재하고;
X2 및 X3는 독립적으로 임의의 아미노산일 수 있지만, 일반적으로 지방족 아미노산, 극성, 비하전 아미노산 또는 황 함유 아미노산(즉, 방향족 아미노산 또는 하전 아미노산 이외), 예를 들어 S, T, A, V, G 또는 C, 예를 들어 S, T, A, V 또는 G이다.
항체 중쇄 및/또는 경쇄의 아미노산 서열은 식 X1Z10X2Z20X3Z30의 적어도 5개 아미노산의 서열을 제공하도록 변형될 수 있으며, 여기서
Z10은 시스테인 또는 세린이고;
Z20은 프롤린 또는 알라닌 잔기이고;
Z30은 지방족 아미노산 또는 염기성 아미노산이고;
X1은 존재하거나 부재하며, 존재하는 경우 임의의 아미노산이며, 단 이종 설파타제 모티프가 폴리펩티드의 N-말단에 있을 때, X1이 존재하고;
X2 및 X3은 각각 독립적으로 임의의 아미노산이다.
설파타제 모티프는 일반적으로 선택된 FGE, 예를 들어, 알데히드 태그된 폴리펩티드가 발현되는 숙주 세포에 존재하는 FGE 또는 무-세포에서 시험관내 방법으로 알데히드 태그된 폴리펩티드와 접촉되는 FGE에 의해 전환될 수 있도록 선택된다.
예를 들어, FGE가 진핵 FGE(예를 들어, 인간 FGE를 포함하는 포유동물 FGE)인 경우, 설파타제 모티프는 하기 식일 수 있다:
X1CX2PX3Z30 (I")
여기서
X1은 존재하거나 부재할 수 있으며, 존재하는 경우 임의의 아미노산, 예를 들어 지방족 아미노산, 황 함유 아미노산 또는 극성, 하전되지 않은 아미노산(즉, 방향족 아미노산 또는 하전된 아미노산 이외), 예를 들어 L, M, S 또는 V이고, 단 설파타제 모티프가 표적 폴리펩티드의 N-말단에 있을 때, X1이 존재하고;
X2 및 X3은 독립적으로 임의의 아미노산, 예를 들어, 지방족 아미노산, 황-함유 아미노산, 또는 극성, 하전되지 않은 아미노산(즉, 방향족 아미노산 또는 하전된 아미노산 이외), 예를 들어, S, T, A, V, G 또는 C, 예를 들어 S, T, A, V 또는 G이고;
Z30은 염기성 아미노산(예를 들어, 아르기닌(R), 라이신(K) 또는 히스티딘(H)일 수 있으며, 예를 들어 라이신), 또는 지방족 아미노산(알라닌(A), 글리신(G), 류신(L), 발린(V), 이소류신(I) 또는 프롤린(P), 예를 들어 A, G, L, V 또는 I)이다.
설파타제 모티프의 특정 예는 LCTPSR (서열번호://), MCTPSR (서열번호://), VCTPSR (서열번호://), LCSPSR (서열번호://), LCAPSR (서열번호://), LCVPSR (서열번호://), LCGPSR (서열번호://), ICTPAR (서열번호://), LCTPSK (서열번호://), MCTPSK (서열번호://), VCTPSK (서열번호://), LCSPSK (서열번호://), LCAPSK (서열번호://), LCVPSK (서열번호://), LCGPSK (서열번호://), LCTPSA (서열번호://), ICTPAA (서열번호://), MCTPSA (서열번호://), VCTPSA (서열번호://), LCSPSA (서열번호://), LCAPSA (서열번호://), LCVPSA (서열번호://), 및 LCGPSA (서열번호://)를 포함한다.
fGly-함유 서열
항체 중쇄 및/또는 경쇄에 FGE가 작용하면 설파타제 모티프에서 세린 또는 시스테인이 fGly로 변형된다. 따라서, fGly-함유 설파타제 모티프는 하기 식일 수 있다:
X1(fGly)X2Z20X3Z30 (I''')
여기서
fGly는 포르밀글리신 잔기이고;
Z20은 프롤린 또는 알라닌 잔기((P/A)로도 나타낼 수 있다)이고;
Z30은 염기성 아미노산(예를 들어, 아르기닌(R), 리신(K) 또는 히스티딘(H)일 수 있으며, 일반적으로 라이신) 또는 지방족 아미노산(알라닌(A), 글리신(G), 류신(L), 발린(V), 이소류신(I) 또는 프롤린(P), 예를 들어 A, G, L, V 또는 I)이고;
X1은 존재하거나 부재할 수 있으며, 존재하는 경우 임의의 아미노산, 예를 들어 지방족 아미노산, 황 함유 아미노산 또는 극성, 하전되지 않은 아미노산(즉, 방향족 아미노산 또는 하전된 아미노산 이외), 예를 들어 L, M, V, S 또는 T, 예를 들어 L, M 또는 V, 단 설파타제 모티프가 표적 폴리펩티드의 N-말단에 있을 때 X1이 존재하고;
X2 및 X3은 독립적으로 임의의 아미노산, 예를 들어, 지방족 아미노산, 황-함유 아미노산, 또는 극성, 하전되지 않은 아미노산(즉, 방향족 아미노산 또는 하전된 아미노산 이외), 예를 들어, S, T, A, V, G 또는 C, 예를 들어, S, T, A, V 또는 G이다.
상기 기재된 바와 같이, 접합체를 생성하기 위해, fGly 잔기를 함유하는 폴리펩티드는 fGly를 약물 또는 활성제에 부착된 링커의 반응성 모이어티(예를 들어, 상술한 바와 같은 히드라지닐-인돌릴 또는 히드라지닐-피롤로-피리디닐 접합 모이어티)와 반응시켜 fGly'-함유 설파타제 모티프를 생성함으로써 약물 또는 활성제에 접합될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 fGly'는 본원에 기재된 바와 같이 링커를 통해 약물 또는 활성제에 커플링되는 설파타제 모티프의 아미노산 잔기를 지칭한다. 따라서 fGly'-함유 설파타제 모티프는 다음과 같은 식일 수 있다.
X1(fGly')X2Z20X3Z30 (II)
여기서
fGly'는 본원에 기재된 바와 같은 링커를 통해 약물 또는 활성제에 결합된 아미노산 잔기이고;
Z20은 프롤린 또는 알라닌 잔기((P/A)로도 나타낼 수 있다)이고;
Z30은 염기성 아미노산(예를 들어, 아르기닌(R), 리신(K) 또는 히스티딘(H)일 수 있으며, 일반적으로 라이신) 또는 지방족 아미노산(알라닌(A), 글리신(G), 류신(L), 발린(V), 이소류신(I) 또는 프롤린(P), 예를 들어 A, G, L, V 또는 I)이고;
X1은 존재하거나 부재할 수 있으며, 존재하는 경우 임의의 아미노산, 예를 들어 지방족 아미노산, 황-함유 아미노산 또는 극성, 하전되지 않은 아미노산(즉, 방향족 아미노산 또는 하전된 아미노산 이외), 예를 들어 L, M, V, S 또는 T, 예를 들어 L, M 또는 V이고, 단 설파타제 모티프가 표적 폴리펩티드의 N-말단에 있을 때 X1이 존재하고;
X2 및 X3은 독립적으로 임의의 아미노산, 예를 들어, 지방족 아미노산, 황-함유 아미노산, 또는 극성, 하전되지 않은 아미노산(즉, 방향족 아미노산 또는 하전된 아미노산 이외), 예를 들어, S, T, A, V, G 또는 C, 예를 들어, S, T, A, V 또는 G이다.
변형 부위
상기 언급된 바와 같이, 폴리펩티드(항체)의 아미노산 서열은 생체내(예를 들어, 세포에서 알데히드 태그 -함유 단백질의 번역 시) 또는 시험관내(예를 들어, 무세포 시스템에서 알데히드 태그-함유 단백질을 FGE와 접촉시킴으로써)에서 FGE의 작용에 의해 fGly 잔기로 전환(산화)될 수 있는 세린 또는 시스테인 잔기를 함유하는 설파타제 모티프를 포함하도록 변형된다. 본 개시내용의 접합체를 생성하기 위해 사용되는 항체는 적어도 Ig 불변 영역, 예를 들어 Ig 중쇄 불변 영역(예를 들어, 적어도 CH1 도메인; 적어도 CH1 및 CH2 도메인; CH1, CH2 및 CH3 도메인, 또는 CH1, CH2, CH3 및 CH4 도메인), 또는 Ig 경쇄 불변 영역을 포함한다. 이러한 Ig 폴리펩티드는 본원에서 "표적 Ig 폴리펩티드" 또는 "표적 항체"로 지칭된다.
설파타제 모티프가 도입되는 항체의 부위는 임의의 편리한 부위일 수 있다. 위에서 언급한 바와 같이, 일부 경우에는 삽입, 결실, 치환(대체) 및/또는 첨가(예를 들어, N- 또는 C-말단에)되는 아미노산 잔기의 수를 최소화하기 위해 표적 폴리펩티드의 천연 아미노산 서열의 변형 정도가 최소화된다. 표적 항체의 아미노산 서열 변형 정도를 최소화하면 이러한 변형이 항체 기능 및/또는 구조에 미칠 수 있는 영향을 최소화할 수 있다.
항체 중쇄 불변 영역은 임의의 중쇄 이소타입의 Ig 불변 영역, 비천연 발생 Ig 중쇄 불변 영역(컨센서스 Ig 중쇄 불변 영역 포함)을 포함할 수 있다. Ig 불변 영역 아미노산 서열은 알데히드 태그를 포함하도록 변형될 수 있으며, 여기서 알데히드 태그는 Ig 불변 영역의 용매-접근가능한 루프 영역에 또는 인접하여 존재한다. Ig 불변 영역 아미노산 서열은 상기 기재된 바와 같은 설파타제 모티프의 아미노산 서열을 제공하기 위해 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16개 아미노산 또는 16개 아미노산 초과의 삽입 및/또는 치환에 의해 변형될 수 있다.
일부 경우에, 알데히드-태그된 항체는 알데히드-태그된 Ig 중쇄 불변 영역(예를 들어, 적어도 CH1 도메인; 적어도 CH1 및 CH2 도메인; CH1, CH2 및 CH3 도메인 또는 CH1, CH2, CH3 및 CH4 도메인)을 포함한다. 알데히드-태그된 Ig 중쇄 불변 영역은 fGly-변형 Ig 폴리펩티드를 생성하기 위해 FGE에 변형될 수 있는 적어도 하나의 설파타제 모티프를 포함하도록 변형된 IgA, IgM, IgD, IgE, IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 이소타입 중쇄의 중쇄 불변 영역 서열 또는 그의 임의의 동종형 변이체, 예를 들어 인간 중쇄 불변 영역 서열 또는 마우스 중쇄 불변 영역 서열, 하이브리드 중쇄 불변 영역, 합성 중쇄 불변 영역 또는 컨센서스 중쇄 불변 영역 서열 등을 포함할 수 있다. Ig 중쇄의 동종형 변이체는 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, Jefferis 및 Lefranc (2009) MAbs 1:4를 참조한다.
일부 경우에, 알데히드-태그된 항체는 알데히드-태그된 Ig 경쇄 불변 영역을 포함한다. 알데히드-태그된 Ig 경쇄 불변 영역은 카파 경쇄, 람다 경쇄, 예를 들어 fGly-변형 항체를 생성하기 위해 FGE에 의해 변형될 수 있는 적어도 하나의 설파타제 모티프를 포함하는 인간 카파 또는 람다 경쇄 불변 영역, 하이브리드 경쇄 불변 영역, 합성 경쇄 불변 영역 또는 컨센서스 경쇄 불변 영역 서열 등의 불변 영역 서열을 포함할 수 있다. 예시적인 불변 영역은 인간 감마 1 및 감마 3 영역을 포함한다. 설파타제 모티프를 제외하고, 변형된 불변 영역은 야생형 아미노산 서열을 가질 수 있거나, 야생형 아미노산 서열에 적어도 70% 동일한(예를 들어, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 동일) 아미노산 서열을 가질 수 있다.
일부 구현양태에서 설파타제 모티프는 Ig 폴리펩티드 중쇄의 C-말단 이외의 위치 또는 C-말단에 더하여 존재한다. 위에서 언급한 바와 같이, 분리된 알데히드-태그된 항체는 상기 기재된 바와 같은 설파타제 모티프를 포함하도록 변형된 중쇄 불변 영역 아미노산 서열을 포함할 수 있으며, 여기서 설파타제 모티프는 항체 중쇄 불변 영역의 표면-접근가능한 루프 영역 내에 또는 인접한다.
설파타제 모티프는 Ig 중쇄의 이러한 변형 부위의 이들 아미노산 서열 중 하나 이상 내에 또는 인접하여 제공될 수 있다. 예를 들어, Ig 중쇄 폴리펩티드 아미노산 서열은 이러한 아미노산 서열 중 하나 이상에서 변형되어(예를 들어, 변형이 하나 이상의 아미노산 잔기 삽입, 결실 및/또는 치환을 포함하는 경우) 이들 변형 부위에 인접한 N-말단 및/또는 인접한 C-말단에 설파타제 모티프를 제공할 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, Ig 중쇄 폴리펩티드 아미노산 서열은 하나 이상의 이들 아미노산 서열에서 변형되어서(예를 들어, 변형이 하나 이상의 아미노산 잔기 삽입, 결실 및/또는 치환을 포함하는 경우) Ig 중쇄 변형 부위의 임의의 두 잔기 사이에 설파타제 모티프를 제공할 수 있다. 일부 구현양태에서, Ig 중쇄 폴리펩티드 아미노산 서열은 서로 인접할 수 있거나 1, 2, 3, 4개 이상(예를 들어, 약 1 내지 약 25개, 약 25 내지 약 50개, 또는 약 50 내지 약 100개 또는 그 이상의 아미노산)에 의해 분리될 수 있는 2개의 모티프를 포함하도록 변형될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 천연 아미노산 서열이 설파타제 모티프 서열의 하나 이상의 아미노산 잔기를 제공하는 경우, 변형 부위에 설파타제 모티프를 제공하도록 Ig 중쇄 폴리펩티드 아미노산 서열의 변형 부위의 선택된 아미노산 잔기는 변형될 수 있다(예를 들어, 변형이 하나 이상의 아미노산 잔기 삽입, 결실 및/또는 치환을 포함하는 경우).
본 개시내용의 항체-약물 접합체에 사용되는 항체는 임의의 다양한 항원-결합 특이성을 가질 수 있으며, 예를 들어 암세포에 존재하는 항원; 자가면역 세포에 존재하는 항원; 병원성 미생물에 존재하는 항원; 바이러스-감염된 세포(예를 들어, 인간 면역결핍 바이러스-감염된 세포)에 존재하는 항원; 질병 세포에 존재하는 항원; 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, 항체 접합체는 항원에 결합할 수 있으며, 여기서 항원은 세포 표면 상에 존재한다. 본 개시내용의 항체 접합체는 적합한 결합 친화도, 예를 들어 5 x 10-6 M 내지 10-7 M, 10-7 M 내지 5 x 10-7 M, 5 x 10-7 M 내지 10-8 M, 10-8 M 내지 5 x 10-8 M, 5 x 10-8 M 내지 10-9 M, 또는 10-9 M 초과의 결합 친화도로 항원에 결합할 수 있다.
비제한적 예로서, 대상 항체 접합체는 암세포에 존재하는 항원(예를 들어, 종양-특이적 항원; 암세포에서 과발현되는 항원 등)에 결합할 수 있으며, 접합된 모이어티는 세포독성 화합물(예를 들어, 세포독성 소분자, 세포독성 합성 펩티드 등)과 같은 약물일 수 있다. 예를 들어, 대상 항체 집합체는 암 세포 상의 항원에 대해 특이적일 수 있으며, 여기서 집합된 모이어티는 세포독성 화합물(예를 들어, 세포독성 소분자, 세포독성 합성 펩티드 등)과 같은 약물이다.
추가의 비제한적인 예로서, 대상 항체 접합체는 바이러스로 감염된 세포에 존재하는 항원(예를 들어, 항원이 바이러스에 의해 코딩되는 경우; 항원이 바이러스에 의해 감염된 세포 유형에서 발현되는 경우; 등)에 결합할 수 있고 접합 모이어티는 바이러스 융합 억제제와 같은 약물일 수 있다. 예를 들어, 대상 항체 접합체는 바이러스로 감염된 세포에 존재하는 항원에 결합할 수 있고 접합된 모이어티는 바이러스 융합 억제제와 같은 약물일 수 있다.
폴리펩티드에 대한 접합을 위한 약물
본 개시내용은 약물-폴리펩티드 접합체(예를 들어, 항체-약물 접합체)를 제공한다. 본원에 기재된 바와 같은 폴리펩티드(예를 들어, 항체)에 접합하기 위한 반응성 파트너로서 사용하기에 적합하거나 사용하기에 적합하도록 변형될 수 있는 약물은 캄프토테신 또는 캄프토테신 유도체를 포함한다. 예를 들어, 본원에 기재된 접합체 및 화합물에 사용하기에 적합한 캄프토테신 및 캄프토테신 유도체는 상기 기재된 바와 같은 화학식 (II), (IIa), (IIb), (IIc) 및 (IId)의 화합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 개시내용의 구현양태는 폴리펩티드(예를 들어, 항체)가 하나 이상의 약물 모이어티, 예컨대 2개의 약물 모이어티, 3개의 약물 모이어티, 4개의 약물 모이어티, 5개의 약물 모이어티, 6개의 약물 모이어티, 7개의 약물 모이어티, 8개의 약물 모이어티, 9개의 약물 모이어티, 또는 10개 이상의 약물 모이어티에 접합된 접합체를 포함한다. 약물 모이어티는 본원에 기술된 바와 같이 폴리펩티드(항체)의 하나 이상의 부위에서 항체에 접합될 수 있다. 특정 구현양태에서, 접합체는 0.1 내지 10, 또는 0.5 내지 10, 또는 1 내지 10, 예컨대 1 내지 9, 또는 1 내지 8, 또는 1 내지 7, 또는 1 내지 6, 또는 1 내지 5, 또는 1 내지 4, 또는 1 내지 3, 또는 1 내지 2 범위의 평균 약물-대-항체 비(DAR)(몰비)를 갖는다. 특정 구현양태에서, 접합체는 1 내지 3까지의 평균 DAR, 예를 들어 1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9 또는 3 DAR을 갖는다. 특정 구현양태에서, 접합체는 1 내지 2의 평균 DAR을 갖는다. 특정 구현양태에서, 접합체는 2 내지 3의 평균 DAR을 갖는다. 평균은 산술 평균을 의미한다.
제형
본 발명의 접합체는 다양한 상이한 방식으로 제형화될 수 있다. 일반적으로, 접합체가 항체-약물 접합체인 경우, 접합체는 약물, 항체, 치료할 상태 및 사용할 투여 경로와 호환되는 방식으로 제형화된다.
일부 구현양태에서, 본 개시내용의 임의의 접합체 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
접합체(예를 들어, 항체-약물 접합체)는 임의의 적합한 형태, 예를 들어 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 제공될 수 있고, 임의의 적합한 투여 경로, 예를 들어 경구, 국소 또는 비경구용 투여용으로 제형화될 수 있다. 접합체가 주사 가능한 액체로 제공되는 경우(정맥내로 또는 조직에 직접 투여되는 실시예에서와 같이), 접합체는 즉시 사용가능한 투여 형태 또는 재구성가능한 저장-안정성 분말 또는 약제학적으로 허용되는 담체 및 부형제로 구성된 액체로서 제공될 수 있다.
접합체를 제형화하기 위한 방법은 쉽게 이용가능한 것으로부터 채택될 수 있다. 예를 들어, 접합체는 치료학적 유효량의 접합체 및 약제학적으로 허용되는 담체(예를 들어, 식염수)를 포함하는 약제학 조성물로 제공될 수 있다. 약제학 조성물은 임의로 다른 첨가제(예를 들어, 완충제, 안정제, 방부제 등)를 포함할 수 있다. 일부 구현양태에서, 제형은 인간에 대한 투여에 적합한 것과 같이 포유동물에 대한 투여에 적합하다.
치료 방법
본 개시내용의 항체-약물 접합체는 모 약물(즉, 항체에 접합되기 전의 캄토테신 또는 캄토테신 유도체)의 투여에 의해 치료에 순응하는 대상체에서 상태 또는 질병의 치료에 사용된다.
일부 구현양태에서, 대상체에게 유효량(예를 들어, 치료 유효량)의 본 개시내용의 임의의 접합체를 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
특정 측면에서, 대상체의 표적 부위에 약물을 전달하는 방법이 제공되며, 이 방법은 대상체에게 본 개시내용의 임의의 접합체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 투여는 대상체의 표적 부위에서 접합체로부터의 약물(예를 들어, 캄프토테신 또는 캄프토테신 유도체)의 치료 유효량을 방출하는 데 효과적이다. 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같이, 본 개시내용의 항체-약물 접합체는 절단가능한 링커, 예컨대 제 1 효소적으로 절단가능한 모이어티 및 제 2 효소적으로 절단가능한 모이어티를 포함하는 효소적으로 절단가능한 링커를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 절단가능한 링커는 약물에 대한 원하는 표적 작용 부위에서 항체로부터 약물을 분리하거나 방출하기 위해 적절한 조건 하에서 절단될 수 있다. 예를 들어, 제 1 절단가능한 부분을 절단으로부터 보호하는 제 2 절단가능한 모이어티는 제 1 절단가능한 모이어티가 절단될 수 있도록 절단될 수 있으며, 그 결과 절단가능한 링커가 둘 이상의 부분으로 절단되어 원하는 작용 부위에서 항체-약물 접합체로부터 약물이 방출된다.
특정 구현양태에서, 제 1 절단가능한 모이어티는 효소적으로 절단가능한 모이어티일 수 있다. 일부 예에서, 제 1 절단가능한 모이어티의 절단을 촉진하는 효소는 치료될 대상체에게 투여되는(즉, 치료될 대상체에 외인성인) 효소이다. 예를 들어, 제 1 효소는 본원에 기술된 항체-약물 접합체의 투여 전, 투여와 동시에 또는 투여 후에 투여될 수 있다.
특정 구현양태에서, 제 2 절단가능한 모이어티는 효소적으로 절단가능한 모이어티일 수 있다. 일부 예에서, 제 2 절단가능한 모이어티의 절단을 촉진하는 효소는 치료될 대상체에게 투여되는(즉, 치료될 대상체에 외인성인) 효소이다. 예를 들어, 제 2 효소는 본원에 기재된 항체-약물 접합체의 투여 전, 투여와 동시에 또는 투여 후에 투여될 수 있다. 특정 구현양태에서, 제 1 효소 및 제 2 효소는 상이한 효소이다.
다른 경우에, 제 1 절단가능한 모이어티의 절단을 촉진하는 제 1 효소는 치료될 대상체에 존재하는(즉, 치료될 대상체에 내인성인) 효소이다. 예를 들어, 제 1 효소는 항체-약물 접합체의 약물에 대한 원하는 작용 부위에 존재할 수 있다. 항체-약물 접합체의 항체는 원하는 작용 부위에 특이적으로 표적화될 수 있고(예를 들어, 원하는 작용 부위에 존재하는 항원에 특이적으로 결합할 수 있음), 여기서 원하는 작용 부위는 또한 제 1 효소의 존재를 포함한다. 일부 경우에, 제 1 효소는 치료될 대상체의 신체의 다른 영역과 비교하여 원하는 작용 부위에 과잉으로 존재한다. 예를 들어, 제 1 효소는 치료 대상체의 신체의 다른 영역과 비교하여 원하는 작용 부위에서 과발현될 수 있다. 일부 예에서, 제 1 효소는 특정 영역 또는 위치에서 제 1 효소의 국소화로 인해 원하는 작용 부위에 과잉으로 존재한다. 예를 들어, 제 1 효소는 리소좀과 같은 원하는 작용 부위 내의 특정 구조와 연관될 수 있다. 일부 경우에, 제 1 효소는 대상체 신체의 다른 영역에 비해 리소좀에 과잉으로 존재한다. 일부 구현양태에서, 제 1 효소를 포함하는 리소좀은 약물로 치료될 암 또는 종양의 부위와 같은 항체-약물 접합체의 약물에 대한 원하는 작용 부위에서 발견된다. 특정 구현양태에서, 제 1 효소는 인간 프로테아제 효소(예를 들어, 카텝신 B)와 같은 프로테아제이다.
특정 구현양태에서, 제 2 절단가능한 모이어티의 절단을 촉진하는 제 2 효소는 치료될 대상체에 존재하는(즉, 치료될 대상체에 내인성인) 효소이다. 예를 들어, 제 2 효소는 항체-약물 접합체의 약물에 대한 원하는 작용 부위에 존재할 수 있다. 항체-약물 접합체의 항체는 원하는 작용 부위에 특이적으로 표적화될 수 있으며(예를 들어, 원하는 작용 부위에 존재하는 항원에 특이적으로 결합할 수 있다), 여기서 원하는 작용 부위는 또한 제 2 효소의 존재를 포함한다. 일부 경우에, 제 2 효소는 치료될 대상체의 신체의 다른 영역과 비교하여 원하는 작용 부위에 과잉으로 존재한다. 예를 들어, 제 2 효소는 치료 대상체의 신체의 다른 영역과 비교하여 원하는 작용 부위에서 과발현될 수 있다. 일부 예에서, 제 2 효소는 특정 영역 또는 위치에서 제 2 효소의 국소화로 인해 원하는 작용 부위에 과잉으로 존재한다. 예를 들어, 제 2 효소는 리소좀과 같은 원하는 작용 부위 내의 특정 구조와 연관될 수 있다. 일부 경우에, 제 2 효소는 대상체 신체의 다른 영역에 비해 리소좀에 과잉으로 존재한다. 일부 구현양태에서, 제 2 효소를 포함하는 리소좀은 약물로 치료될 암 또는 종양의 부위와 같은 항체-약물 접합체의 약물에 대한 원하는 작용 부위에서 발견된다. 특정 구현양태에서, 제 2 효소는 갈락토시다제, 글루코시다제 또는 만노시다제와 같은 글리코시다제이다.
본원에 기술된 항체-약물 접합체의 제 1 절단가능한 모이어티 및 제 2 절단가능한 모이어티의 절단을 위해 임의의 적합한 효소가 사용될 수 있다. 다른 효소는 또한 본원에 기술된 항체-약물 접합체의 제 1 절단가능한 모이어티 및 제 2 절단가능한 모이어티의 절단에 사용하기에 적합할 수 있으며, 예를 들어 다른 척추동물(예를 들어, 영장류, 마우스, 래트, 고양이, 돼지, 메추라기, 염소, 개, 토끼 등)로부터의 효소를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
특정 구현양태에서, 항체-약물 접합체는 표준 조건 하에서 실질적으로 안정하다. 실질적으로 안정하다는 것은 항체-약물 접합체의 절단가능한 링커가 상기 기재된 바와 같은 제 1 효소 및 제 2 효소의 부재 하에 상당한 양의 절단을 겪지 않는다는 것을 의미한다. 예를 들어, 상기 기재된 바와 같이, 제 2 절단가능한 모이어티는 절단되는 것으로부터 제 1 절단가능한 모이어티를 보호할 수 있고, 상기 기재된 바와 같이 항체-약물 접합체의 절단가능한 링커는 제 2 효소의 부재 하에 상당한 양의 절단을 겪지 않는다. 예를 들어, 항체-약물 접합체의 절단가능한 링커는 제 1 효소 및/또는 제 2 효소의 부재하에 항체-약물 접합체의 25% 이하, 예컨대 20% 이하 또는 15% 이하, 또는 10% 이하, 또는 5% 이하, 또는 4% 이하, 또는 3% 이하, 또는 2% 이하, 또는 1% 이하가 절단되도록 실질적으로 안정할 수 있다. 일부 경우에, 항체-약물 접합체는 실질적으로 안정하여 항체-약물 접합체의 절단가능한 링커가 제 1 효소 및/또는 제 2 효소의 부재 시 상당한 양의 절단을 겪지 않지만, 제 1 효소 및/또는 제 2 효소가 존재하는 경우 절단될 수 있다. 예를 들어, 항체-약물 접합체는 대상체에게 투여된 후 실질적으로 안정할 수 있다. 일부 경우에, 항체-약물 접합체는 대상체에게 투여된 후 실질적으로 안정하고, 항체-약물 접합체가 원하는 작용 부위에서 제 2 효소의 존재 하에 있을 때, 제 2 절단가능한 모이어티가 절단가능한 링커로부터 절단될 수 있고, 따라서 제 1 절단가능한 모이어티가 제 1 효소에 의한 후속 절단에 노출되고, 이는 차례로 원하는 작용 부위에서 약물을 방출한다. 특정 구현양태에서, 대상체에게 투여한 후 항체-약물 접합체는 제 1 효소 및/또는 제 2 효소의 부재 하에 연장된 시간 동안, 예를 들어 1시간 이상, 또는 2시간 이상 또는 3시간 동안, 4시간 이상, 5시간 이상, 6시간 이상, 7시간 이상, 8시간 이상, 9시간 이상, 10시간 이상, 15시간 이상 또는 20시간 이상 또는 24시간(1일) 이상 또는 2일 이상 또는 3일 이상 또는 4일 이상 또는 5일 이상 또는 6일 이상 또는 7일 이상 일(1주일) 이상 안정하다. 특정 구현양태에서, 항체-약물 접합체는 제 1 효소 및/또는 제 2 효소의 부재 하에 연장된 기간 동안 일정 범위의 pH 값, 예를 들어 2 내지 10, 또는 3 내지 9, 또는 4 내지 8, 또는 5 내지 8, 또는 6 내지 8, 또는 7 내지 8의 pH에서 안정하다.
상기 기재된 바와 같이, 본 개시내용의 항체-약물 접합체는 모 약물의 투여에 의한 치료에 순응하는 대상체에서 상태 또는 질병의 치료에 사용된다. "치료"는 숙주를 괴롭히는 상태와 관련된 증상의 적어도 개선이 달성됨을 의미하며, 여기서 개선은 매개변수, 예를 들어 치료 중인 상태와 관련된 증상의 정도의 적어도 감소를 지칭하기 위해 넓은 의미로 사용된다. 이와 같이, 치료는 또한 병리학적 상태, 또는 적어도 그와 관련된 증상이 완전히 억제되는, 예를 들어 숙주가 더 이상 상태 또는 적어도 상태를 특징 짓는 증상으로 고통받지 않도록 발생이 방지되거나 예를 들어 종료되는 상황을 포함한다. 따라서 치료는 다음을 포함한다: (i) 예방, 즉, 임상 증상이 발생하지 않도록 하는 것을 포함하는 임상 증상의 발생 위험 감소, 예를 들어 유해한 상태로의 질병 진행 방지; (ii) 억제, 즉 임상 증상의 발생 또는 추가 발생을 정지시키는 것, 예를 들어 활성 질환을 완화시키거나 완전히 억제하는 것; 및/또는 (iii) 경감, 즉 임상 증상의 퇴행 유발.
치료될 대상체는 치료를 필요로 하는 대상체일 수 있으며, 여기서 치료될 대상체는 모약물을 사용하여 치료할 수 있는 대상체이다. 따라서, 다양한 대상체는 본원에 개시된 항체-약물 접합체를 사용하여 치료할 수 있다. 일반적으로 이러한 대상체는 "포유류"이며 관심 대상체는 인간이다. 다른 대상체는 애완동물(예를 들어, 개 및 고양이), 가축(예를 들어, 소, 돼지, 염소, 말 등), 설치류(예를 들어, 생쥐, 기니피그 및 쥐, 예를 들어 동물 모델에서와 같이), 비인간 영장류(예를 들어, 침팬지 및 원숭이)를 포함할 수 있다.
투여되는 항체-약물 접합체의 양은 초기에 모 약물의 투여량 및/또는 투여 요법의 지침에 기초하여 결정될 수 있다. 일반적으로, 항체-약물 접합체는 표적화된 전달 및/또는 결합된 약물의 향상된 혈청 반감기를 제공할 수 있으므로, 용량 요법에서 감소된 용량 또는 감소된 투여 중 적어도 하나를 제공한다. 따라서, 항체-약물 접합체는 본 개시내용의 항체-약물 접합체에 접합되기 전에 모 약물에 비해 용량 요법에서 감소된 용량 및/또는 감소된 투여를 제공할 수 있다.
또한, 상기 언급된 바와 같이, 항체-약물 접합체가 제어된 약물 전달의 화학양론을 제공할 수 있기 때문에, 항체-약물 접합체 당 제공되는 약물 분자의 수를 기준으로 하여 항체-약물 접합체의 용량을 계산할 수 있다.
일부 구현양태에서, 항체-약물 접합체의 다중 용량이 투여된다. 항체-약물 접합체의 투여 빈도는 임의의 다양한 인자, 예를 들어 증상의 중증도, 대상체의 상태 등에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 일부 구현양태에서 항체-약물 접합체는 월 1회, 월 2회, 월 3회, 격주, 주 1회(qwk), 주 2회, 주 3회, 주 4회, 주 5회, 주 6회, 격일, 매일(qd/od), 하루에 두 번(bds/bid) 또는 하루에 세 번(tds/tid) 등으로 투여된다.
암 치료 방법
본 개시내용은 본 개시내용의 접합체를 암을 앓는 개체에게 전달하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 이 방법은 유방암, 난소암, 결장암, 폐암, 위암 및 췌장암을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 암을 치료하는 데 유용하다. 암과 관련하여 용어 "치료하는"은 고형 종양의 성장 감소, 암세포의 복제 억제, 전체 종양 부담 감소 및 암과 관련된 하나 이상의 증상 완화 중 하나 이상(예를 들어, 각각)을 포함한다.
대상 방법을 사용하여 치료될 수 있는 암종은 결장 암종, 결장직장 암종, 위 암종, 폐의 소세포 암종 및 비-소세포 암종을 포함하는 폐 암종, 췌장 암종, 유방 암종, 난소 암종, 전립선 암종, 선암종, 낭선암종, 수질 암종, 신장 세포 암종, 관 상피내 암종 또는 담관 암종, 융모막암종, 정상피종, 배아 암종, 자궁경부 암종, 자궁 암종, 고환 암종 및 상피 암종 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
특정 측면에서, 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 이러한 방법은 치료적 유효량의 본 개시내용의 접합체를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 투여는 대상체에서 암을 치료하는 데 효과적이다.
실시예
다음 실시예는 본 발명을 만들고 사용하는 방법에 대한 완전한 개시 및 설명을 당업자에게 제공하기 위해 제시되며, 본 발명자가 간주하는 것의 범위를 제한하려는 의도가 아니며, 그들의 발명품은 또한 아래의 실험이 수행된 모든 또는 유일한 실험임을 나타내기 위한 것이 아니다. 사용된 숫자(예를 들어, 양, 온도 등)와 관련하여 정확성을 보장하기 위해 노력했지만 일부 실험 오류 및 편차를 고려해야 한다. 달리 표시되지 않는 한, 부는 중량부이고, 분자량은 중량 평균 분자량이고, 온도는 섭씨 온도이며, 압력은 대기압 또는 대기압에 가깝다. "평균"은 산술 평균을 의미한다. 표준 약어가 사용될 수 있다: 예를 들어 bp, 염기쌍(들)' kb, 킬로베이스(들); pl, 피코리터(들); s 또는 sec, 초; min, 분; h 또는 hr, 시간; aa, 아미노산(들); kb, 킬로베이스(들); bp, 염기쌍(들); nt, 뉴클레오티드(들); i.m., 근육내(ly); i.p., 복강내(ly); s.c., 피하(ly); 등.
일반 합성 절차
개시된 화합물을 합성하는 데 유용한 일반적으로 알려진 화학 합성 반응식 및 조건을 제공하는 많은 일반 참조가 이용가능하다(예를 들어, Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Edition, Wiley-Interscience, 2001; 또는 Vogel, A Textbook of Practical Organic Chemistry, Including Qualitative Organic Analysis, Fourth Edition, New York: Longman, 1978을 참조한다).
본원에 기술된 바와 같은 화합물은 HPLC와 같은 크로마토그래피, 분취용 박층 크로마토그래피, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 및 이온 교환 크로마토그래피를 포함하는 당업계에 공지된 임의의 정제 프로토콜에 의해 정제될 수 있다. 정상 및 역상 뿐만 아니라 이온성 수지를 포함하여 임의의 적합한 고정상이 사용될 수 있다. 특정 구현양태에서, 개시된 화합물은 실리카 겔 및/또는 알루미나 크로마토그래피를 통해 정제된다. 예를 들어, Introduction to Modern Liquid Chromatography, 2nd Edition, ed. L. R. Snyder and J. J. Kirkland, John Wiley and Sons, 1979; 및 Thin Layer Chromatography, ed E. Stahl, Springer-Verlag, New York, 1969를 참조한다.
대상 화합물의 제조를 위한 임의의 공정 동안, 관련된 임의의 분자 상의 민감성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이는 문헌과 같은 표준 작업에 기술된 바와 같은 통상적인 보호 기에 의해 달성될 수 있다(J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene and P. G. M. Wuts , "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999, in "The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4th edition, Vol. 15/l, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jescheit, "Aminosauren, Peptide, Proteine", Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, 및/또는 in Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide and Derivate", Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974). 보호기는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.
대상 화합물은 시판되는 출발 물질 및/또는 통상적인 합성 방법에 의해 제조된 출발 물질을 사용하여 다양한 상이한 합성 경로를 통해 합성될 수 있다. 본원에 개시된 화합물을 합성하는데 사용될 수 있는 합성 경로의 다양한 예는 하기 반응식에 기재되어 있다.
실시예 1
재료 및 방법
일반
합성 시약은 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich), 아크로스(Acros), AK 사이언티픽(AK Scientific) 또는 기타 상업적 공급원에서 구입했으며 정제하지 않고 사용했다. 무수 용매는 밀봉된 병에 담긴 상업적 공급원에서 수득하였다. 화합물 7, 13, 21, 28, 74 및 152 뿐만 아니라 HIPS 링커 10, 18 및 36은 상하이 메디실론(Shanghai Medicilon)에서 상업적으로 입수하여 정제 없이 사용하였다. 화합물 156, 157, 169 및 171은 다른 상업적 출처에서 구입했다; 화합물 87 및 93의 합성은 이전에 보고되었다. 모든 경우에, 용매는 부치(Buchi) V-700 진공 펌프가 장착된 부치 회전 증발기(Buchi Rotovapor) R-114로 감압 하에 제거되었다. 컬럼 크로마토그래피는 바이오타지 이소레라(Biotage Isolera) 크로마토그래피 시스템으로 수행되었다. 분취 HPLC 정제는 페노메넥스 키네텍스(Phenomenex Kinetex) 5 μm EVO C18 150 x 21.2 mm 컬럼이 장착된 워터스(Waters) 분취 HPLC 장치를 사용하여 수행되었다. HPLC 분석은 모델 G1322A 탈기기(Degasser), 모델 G1311A 4차 펌프(Quarternary Pump), 모델 G1329A 오토샘플러(Autosampler), 모델 G1314 가변 파장 검출기, 애질런트 포로쉘(Agilent Poroshell) 120 SB C18, 4.6 mm x 50 mm 컬럼이 장착된 애질런트(Agilent) 1100 시리즈 분석 HPLC에서 실온에서 0.1% 포름산을 함유한 물과 아세토니트릴의 10-100% 구배를 사용하여 수행되었다. HPLC는 254 또는 205 nm에서 모니터링되었다.
캄프토테신을 보유하는 HIPS 구축물의 합성
반응식 1. 중간체 6의 합성.
(S)-tert-부틸(4,11-디에틸-4-히드록시-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일) 카보네이트( 5 )의 제조
디클로로메탄(16 mL) 중 SN-38 1(158 mg, 0.402 mmol) 및 Boc2O(114 mg, 1.3 mmol)의 용액에 0℃에서 피리딘(0.980 mL, 12.2 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후 용액을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔(헥산/EtOAc, 100:0 내지 0:100 v/v) 상에서 정제하여 회백색 고체로서 5(160 mg, 80%)를 수득하였다. LRMS (ESI): m/z 493.2 [M+H]+, 계산치 C27H29N2O7 m/z 493.2.
(S)-tert-부틸(4,11-디에틸-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-4,9-디일)(4-니트로페닐)비스(카보네이트)( 6 )의 제조
디클로로메탄(1 mL) 중 5(15 mg, 0.030 mmol)의 용액에 니트로페닐 클로로포르메이트(6 mg, 0.030 mmol) 및 DIPEA(11 mg, 0.060 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 농축하고 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LRMS (ESI): m/z 658.2 [M+H]+, 계산치 C34H32N3O11 m/z 652.2.
반응식 2. 구축물 12의 합성.
Figure pct00118
4-((S)-2-((S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)아미노)-3-메틸부탄아미도)프로판아미도)벤질((S)-9-((tert-부톡시카보닐)옥시)-4,11-디에틸-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-4-일)에탄-1,2-디일비스(메틸카바메이트) ( 8 )의 제조
DMF(1 mL) 중의 PNP 카보네이트 6(20 mg, 0.030 mmol) 및 아민 7(46 mg, 0.076 mmol)의 용액에 DIPEA(26 uL, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 추가로 정제 없이 합성에 사용하였다. LRMS (ESI): m/z 1148.4 [M+H]+, 계산치 C63H70N7O14 m/z 1148.5.
4-((S)-2-((S)-2-아미노-3-메틸부탄아미도)프로판아미도)벤질((S)-4,11-디에틸-9-히드록시-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-4-일)에탄-1,2-디일비스(메틸카바메이트) ( 9 )의 제조
DMF(1 mL) 중 화합물 8(35 mg, 30 μmol)의 용액에 피페리딘(100 μL)을 실온에서 첨가하였다. 30분 후, 혼합물을 C18 컬럼 상의 역상 크로마토그래피(0.05% TFA를 포함하는 H2O/CH3CN, 9:1 내지 35:65 v/v)로 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 모으고 진공 하에 농축하여 회백색 고체로서 화합물 9(2.0 mg, 8% 수율)를 수득하였다. LRMS (ESI): m/z 826.3 [M+H]+, 계산치 C43H52N7O10 m/z 826.4.
(2S,5S,36R)-36-(3-(2-((2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)-1,2-디메틸히드라지닐)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)프로판아미도)-1-((4-((((S)-4,11-디에틸-9-히드록시-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-4-일)옥시)카보닐)페닐)아미노)-5-이소프로필-2-메틸-1,4,7,35-테트라옥소-10,13,16,19,22,25,28,31-옥타옥사-3,6,34-트리아자헵타트리아콘탄-37-설폰산( 11 )의 제조
DMF(0.5 mL) 중 아민 9(2 mg, 2.4 μmol) 및 카복실산 10(2 mg, 2.5 μmol)의 용액에 HATU(1.3 mg, 3.3 μmol) 및 DIPEA(1.3 μL, 7 μmol)를 첨가하였다. 반응은 30분 후에 완료되었고 11의 미정제 용액을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LRMS (ESI): m/z 1603.2 [M+H]+, 계산치 C81H96N13O20S m/z 1602.7.
(2S,5S,36R)-1-((4-((((S)-4,11-디에틸-9-히드록시-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-4-일)옥시)카보닐)페닐)아미노)-36-(3-(2-((1,2-디메틸히드라지닐)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)프로판아미도)-5-이소프로필-2-메틸-1,4,7,35-테트라옥소-10,13,16,19,22,25,28,31-옥타옥사-3,6,34-트리아자헵타트리아콘탄-37-설폰산( 12 )의 제조
DMF(0.5 mL) 중 11(~2.4 μmol)의 미정제 용액에 피페리딘(50 μL)을 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 C18 컬럼(0.05% TFA를 포함하는 H2O/CH3CN, 100:0 내지 40:60 v/v)을 사용하는 역상 HPLC로 직접 정제하였다. 생성물 12를 백색 고체로서 수득하였다(0.8 mg, 20% 수율). LRMS (ESI): m/z 690.9 [M+2H]++, 계산치 C66H87N13O18S m/z 690.6.
반응식 3. SN-38 구축물 20의 합성.
Figure pct00119
4-((S)-2-((S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)아미노)-3-메틸부탄아미도)프로판아미도)벤조산( 15 )의 제조
DMF(1 mL) 중의 Fmoc-Val-Ala-OH 13(38 mg, 93 μmol) 및 HATU(35 mg, 93 μmol)의 용액에 DIPEA(32 uL, 196 μmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 4-아미노 벤조산 14(51 mg, 372 μmol)를 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 C18 컬럼 상의 역상 크로마토그래피(H2O/CH3CN, 0.05% TFA, 90:10 내지 30:70 v/v)로 정제하여 과량의 4-아미노벤조산을 제거하고 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LRMS (ESI): m/z 530.2 [M+H]+, 계산치 C30H32N3O6 m/z 530.2.
(S)-9-((tert-부톡시카보닐)옥시)-4,11-디에틸-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-4-일4-((S)-2-((S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)아미노)-3-메틸부탄아미도)프로판아미도)벤조에이트 ( 16 )의 제조
디클로로메탄(2 mL) 및 DMF(0.5 mL) 중 미정제 카복실산 15에 Boc-보호된 SN-38 5(10 mg, 20 μmol)에 이어서 DCC(38 mg, 180 μmol) 및 DMAP(16 mg, 130 μmol)를 0℃에서 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축하고 추가 정제 없이 사용하였다. LRMS (ESI): m/z 1004.5 [M+H]+, 계산치 C57H58N5O12 m/z 1004.4.
(S)-4,11-디에틸-9-히드록시-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-4-일4-((S)-2-((S)-2-아미노-3-메틸부탄아미도)프로판아미도)벤조에이트(2S,5S,36R)-36-(3-(2-((2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)-1,2-디메틸히드라진일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)프로판아미도)-1-((4-((((S)-4,11-디에틸-9-히드록시-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-4-일)옥시)카보닐)페닐)아미노)-5-이소프로필-2-메틸-1,4,7,35-테트라옥소-10,13,16,19,22,25,28,31-옥타옥사-3,6,34-트리아자헵타트리아콘탄-37-설포네이트(R)-1-(2-((2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)-1,2-디메틸히드라진일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-3,6-디옥소-5-(설포메틸)-10,13,16,19,22,25,28,31-옥타옥사-4,7-디아자테트라트리아콘탄-34-오에이트( 17 )의 제조
미정제 화합물 16에 실온에서 DMF(1 mL)에 이어 피페리딘(50 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하고 C18 컬럼(0.05% TFA를 포함하는 H2O/CH3CN, 100:0 내지 30:70 v/v)을 사용하는 역상 HPLC에 의해 직접 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 모으고 진공 하에 농축하여 회백색 고체로서 17(3 mg, 2단계에 걸쳐 27%)을 수득하였다. LRMS (ESI): m/z 682.3 [M+H]+, 계산치 C37H40N5O8 m/z 682.3.
(S)-4,11-디에틸-9-히드록시-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-4-일4-((S)-2-((S)-2-아미노-3-메틸부탄아미도)프로판아미도)벤조에이트(2S,5S,36R)-36-(3-(2-((2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)-1,2-디메틸히드라진일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)프로판아미도)-1-((4-((((S)-4,11-디에틸-9-히드록시-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-4-일)옥시)카보닐)페닐)아미노)-5-이소프로필-2-메틸-1,4,7,35-테트라옥소-10,13,16,19,22,25,28,31-옥타옥사-3,6,34-트리아자헵타트리아콘탄-37-설포네이트(R)-1-(2-((2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)-1,2-디메틸히드라진일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-3,6-디옥소-5-(설포메틸)-10,13,16,19,22,25,28,31-옥타옥사-4,7-디아자테트라트리아콘탄-34-오에이트( 19 )의 제조
DMF(0.5 mL) 중 아민 17(3 mg, 4.4 μmol) 및 카복실산 18(7 mg, 6.6 μmol)의 용액에 HATU(2.5 mg, 6.6 μmol) 및 DIPEA(3.4 μL, 20 μmol)을 첨가하였다. 반응은 30분 후에 완료되었고, 생성물 19는 추가 정제 없이 미정제 상태로 사용되었다. LRMS (ESI): m/z 1722.5 [M+H]+, 계산치 C87H108N11O24S m/z 1722.7.
(2S,5S,36R)-36-(3-(2-((2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)-1,2-디메틸히드라지닐)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)프로판아미도)-1-((4-((((4-(((S)-4,11-디에틸-9-히드록시-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-4-일)옥시)-4-옥소부틸)(메틸)카바모일)옥시)메틸)페닐)아미노)-5-이소프로필-2-메틸-1,4,7,35-테트라옥소-10,13,16,19,22,25,28,31-옥타옥사-3,6,34-트리아자헵타트리아콘탄-37-설폰산( 20 )의 제조
DMF(0.5 mL) 중 19(4.4 μmol)의 미정제 용액에 피페리딘(50 μL)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 용액을 C18 컬럼(0.05% TFA를 포함하는 H2O/CH3CN, 100:0 내지 40:60 v/v)을 사용하는 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 20을 백색 고체로서 수득하였다(1.5 mg, 21% 수율). LRMS (ESI): m/z 1722.5 [M+2H]++, 계산치 C72H99N11O22S m/z 750.8.
반응식 3. SN-38 구축물 27의 합성.
Figure pct00120
4-((((4-((S)-2-((S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)아미노)-3-메틸부탄아미도)프로판아미도)벤질)옥시)카보닐)(메틸)아미노)부타노산( 23 )의 제조
DCM(1 mL) 중의 PNP 카보네이트 21(100 mg, 0.15 mmol) 및 4-(메틸아미노)부티르산 22(27 mg, 0.18 mmol)의 용액에 DIPEA(72 uL, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반한 후 C18 컬럼 상의 역상 크로마토그래피(0.05% TFA를 포함하는 H2O/CH3CN, 100:0 내지 0:100 v/v)에 의해 정제하였다. 생성물 23을 백색 고체로서 수득하였다(60 mg, 63% 수율). LRMS (ESI): m/z 681.3 [M+Na]+, 계산치 C36H42N4NaO8 m/z 681.3.
(S)-9-((tert-부톡시카보닐)옥시)-4,11-디에틸-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-4-일4-((((4-((S)-2-((S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)아미노)-3-메틸부탄아미도)프로판아미도)벤질)옥시)카보닐)(메틸)아미노)부타노에이트( 24 )의 제조
디클로로메탄(1 mL) 및 DMF(0.25 mL) 중 카복실산 23(60 mg, 92 μmol)의 용액에 Boc-보호된 SN-38 5(15 mg, 30 μmol)를 첨가한 후, DCC(21 mg, 90 μmol) 및 DMAP(12 mg, 99 μmol)를 0℃에서 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 미정제 생성물 24를 추가 정제 없이 사용하였다. LRMS (ESI): m/z 1133.4 [M+H]+, 계산치 C63H69N6O14 m/z 1133.5.
(S)-4,11-디에틸-9-히드록시-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-4-일4-((((4-((S)-2-((S)-2-아미노-3-메틸부탄아미도)프로판아미도)벤질)옥시)카보닐)(메틸)아미노)부타노에이트( 25 )의 제조
미정제 화합물 24에 DMF(1 mL)를 첨가한 후 피페리딘(50 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하고 C18 컬럼(0.05% TFA를 포함하는 H2O/CH3CN, 100:0 내지 40:60 v/v)을 사용하는 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 모으고 진공 하에 농축하여 회백색 고체로서 25(14 mg, 2단계에 걸쳐 57%)를 수득하였다. LRMS (ESI): m/z 811.3 [M+H]+, 계산치 C43H51N6O10 m/z 811.4.
(2S,5S,36R)-36-(3-(2-((2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)-1,2-디메틸히드라지닐)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)프로판아미도)-1-((4-((((S)-4,11-디에틸-9-히드록시-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-4-일)옥시)카보닐)페닐)아미노)-5-이소프로필-2-메틸-1,4,7,35-테트라옥소-10,13,16,19,22,25,28,31-옥타옥사-3,6,34-트리아자헵타트리아콘탄-37-설폰산( 26 )의 제조
DMF(0.5mL) 중의 아민 25(4 mg, 4.9 μmol) 및 카복실산 18(7.8 mg, 7.4 μmol)의 혼합물에 HATU(2.8 mg, 7.4 μmol) 및 DIPEA(3.8 μL, 22 μmol)을 실온에서 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고, 미정제 화합물 26을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LRMS (ESI): m/z 926.6 [M+2H]++, 계산치 C93H120N12O26S m/z 926.9.
(2S,5S,36R)-36-(3-(2-((2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)-1,2-디메틸히드라지닐)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)프로판아미도)-1-((4-((((4-(((S)-4,11-디에틸-9-히드록시-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-4-일)옥시)-4-옥소부틸)(메틸)카바모일)옥시)메틸)페닐)아미노)-5-이소프로필-2-메틸-1,4,7,35-테트라옥소-10,13,16,19,22,25,28,31-옥타옥사-3,6,34-트리아자헵타트리아콘탄-37-설폰산( 27 )의 제조
DMF(0.5 mL) 중 26(4.9 μmol)의 미정제 용액에 피페리딘(45 μL)을 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 C18 컬럼 상의 역상 HPLC(0.05% TFA를 포함하는 H2O/CH3CN, 100:0 내지 40:60 v/v)로 직접 정제하였다. 생성물 27을 백색 고체로서 수득하였다(3.4 mg, 42% 수율). LRMS (ESI): m/z 815.5 [M+2H]++, 계산치 C78H109N12O24S m/z 814.9.
반응식 4. SN-38 구축물 34의 합성.
Figure pct00121
(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2-((S)-2-((S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)아미노)-3-메틸부탄아미도)프로판아미도)-5-(((메틸(2-(메틸아미노)에틸)카바모일)옥시)메틸)페녹시)-6-(메톡시카보닐)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 ( 29 )의 제조
DMF(1 mL) 중의 PNP 카보네이트 28(20 mg, 0.020 mmol), N1,N2-디메틸에탄-1,2-디아민(3.3 mg, 0.038 mmol) 및 HOAT(2.7 mg, 0.020 mmol)의 혼합물에 DIPEA(6.9 uL, 0.040 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 용액을 C18 컬럼 상의 역상 HPLC(0.05% TFA를 포함하는 H2O/CH3CN, 9:1 내지 25:75 v/v)로 정제하고 반-순수 생성물 29를 다음 단계에 사용하였다. LRMS (ESI): m/z 962.3 [M+H]+, 계산치 C48H60N5O16 m/z 962.4.
(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2-((S)-2-((S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)아미노)-3-메틸부탄아미도)프로판아미도)-5-((((2-(((((S)-9-((tert-부톡시카보닐)옥시)-4,11-디에틸-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-4-일)옥시)카보닐)(메틸)아미노)에틸)(메틸)카바모일)옥시)메틸)페녹시)-6-(메톡시카보닐)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트( 30 )의 제조
DMF(1 mL) 중의 PNP 카보네이트 6(13 mg, 0.020 mmol), 미정제 화합물 29 및 HOAT(5.4 mg, 0.040 mmol)의 혼합물에 DIPEA(6.9 uL, 0.040 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고 추가 정제 없이 사용하였다. LRMS (ESI): m/z 1480.5 [M+H]+, 계산치 C76H86N7O24 m/z 1480.6.
(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2-((S)-2-((S)-2-아미노-3-메틸부탄아미도)프로판아미도)-5-((((2-(((((S)-4,11-디에틸-9-히드록시-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-4-일)옥시)카보닐)(메틸)아미노)에틸)(메틸)카바모일)옥시)메틸)페녹시)-6-(메톡시카보닐)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트( 31 )의 제조
DMF(0.5 mL) 중 30의 미정제 용액에 0℃에서 피페리딘(30 μL)을 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 C18 컬럼 상의 역상 HPLC(0.05% TFA를 포함하는 H2O/CH3CN, 100:0 내지 40:60 v/v)에 의해 직접 정제하였다. 생성물 31을 백색 고체로서 수득하였다(5 mg, 3 단계에 걸쳐 22% 수율). LRMS (ESI): m/z 1158.4 [M+H]+, 계산치 C56H68N7O20 m/z 1158.5.
(2S,5S,18R)-18-(3-(2-((2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)-1,2-디메틸히드라진일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)프로판아미도)-1-((4-((((2-(((((S)-4,11-디에틸-9-히드록시-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-4-일)옥시)카보닐)(메틸)아미노)에틸)(메틸)카바모일)옥시)메틸)-2-(((2S,3R,4S,5S,6S)-3,4,5-트리아세톡시-6-(메톡시카보닐)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)페닐)아미노)-5-이소프로필-2-메틸-1,4,7,17-테트라옥소-10,13-디옥사-3,6,16-트리아자노나데칸-19-설폰산( 33 )의 제조
DMF(0.5 mL) 중 아민 31(2 mg, 2.6 μmol) 및 카복실산 10(2 mg, 2.6 μmol)의 용액에 HATU(1 mg, 2.6 μmol) 및 DIPEA(1.3 μL, 7.8 μmol)를 첨가하였다. 반응은 30분 후에 완료되었고, 미정제 화합물 33은 추가 정제 없이 사용되었다. LRMS (ESI): m/z 1017.1 [M+2H]++, 계산치 C94H111N13O30S m/z 967.9.
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(5-((((2-(((((S)-4,11-디에틸-9-히드록시-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-4-일)옥시)카보닐)(메틸)아미노)에틸)(메틸)카바모일)옥시)메틸)-2-((2S,5S,18R)-22-(2-((1,2-디메틸히드라지닐)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-5-이소프로필-2-메틸-4,7,17,20-테트라옥소-18-(설포메틸)-10,13-디옥사-3,6,16,19-테트라아자도코산아미도)페녹시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-카복실산( 34 )의 제조
0℃에서 MeOH(0.6 mL) 중의 미정제 화합물 33에 물(0.9mL) 중의 LiOH(22 mg) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 C18 컬럼 상의 역상 HPLC(0.05% TFA를 포함하는 H2O/CH3CN, 100:0 내지 35:65 v/v)로 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 모으고 진공 하에 농축하여 화합물 34(0.6 mg, 2단계에 걸쳐 20%)를 백색 고체로 수득하였다. LRMS (ESI): m/z 1572.5 [M+H]+, 계산치 C72H94N13O25S m/z 1572.6.
반응식 5. 중간체 40의 합성.
(9H-플루오렌-9-일)메틸2-((5-아미노-1-(3-(tert-부톡시)-3-옥소프로필)-1H-인돌-2-일)메틸)-1,2-디메틸히드라진-1-카복실레이트( 36 )의 제조
니트로 화합물 35(116 mg, 0.20 mmol)를 1 mL의 THF에 용해시키고, 0.5 mL의 물 및 1 mL의 메탄올 중 암모늄 클로라이드(85 mg, 1.6 mmol)의 용액과 합하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 격렬하게 교반하고 아연 분말(104 mg, 1.6 mmol)로 소량씩 5분에 걸쳐 처리하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 고체를 여과하고, 여액을 20 mL의 포화 염화암모늄 수용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트(2x25 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 정제 없이 다음 단계에 사용되는 미정제 생성물 36을 수득하였다. LRMS (ESI): m/z 555.3 [M+H]+, 계산치 C33H38N4O4 m/z 555.3.
(9H-플루오렌-9-일)메틸2-((1-(3-(tert-부톡시)-3-옥소프로필)-5-(4-(tert-부톡시)-4-옥소부탄아미도)-1H-인돌-2-일)메틸)-1,2-디메틸히드라진-1-카복실레이트( 38 )의 제조
미정제 화합물 36(~0.20 mmol)을 2 mL의 DMF에서 4-(tert-부톡시)-4-옥소부타노산 37(40 mg, 0.23 mmol)과 합하였다. 이 혼합물에 DIPEA(0.12 mL, 0.6 mmol)에 이어 PyAOP(110 mg, 0.21 mmol)를 한번에 실온에서 첨가했다. 30분 후, 포화 수성 염화암모늄에 부어 반응을 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여 생성물 38 120 mg(0.17 mmol, 2단계에 걸쳐 85% 수율)을 어두운 오일로서 수득하고 추가 정제 없이 사용하였다. LRMS (ESI): m/z 733.4 [M+Na]+, 계산치 C41H50N4O7 m/z 733.4.
4-((2-((2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)-1,2-디메틸히드라지닐)메틸)-1-(2-카복시에틸)-1H-인돌-5-일)아미노)-4-옥소부타노산( 39 )의 제조
비스-tert-부틸 에스테르 화합물 38(120 mg, 0.17 mmol)을 무수 DCM 2 mL, TFA 2 mL 및 트리소프로필실란 0.5 mL의 혼합물에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 방치하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 역상 크로마토그래피(C18 컬럼, 0.05% TFA를 포함하는 CH3CN/H2O의 0-70% v/v 구배)로 정제하여 53 mg(0.09 mmol, 53% 수율)의 이산 생성물 39를 수득하였다. LRMS (ESI): m/z 599.3 [M+H]+, 계산치 C33H34N4O7 m/z 599.2.
(9H-플루오렌-9-일)메틸1,2-디메틸-2-((1-(3-옥소-3-(퍼플루오로페녹시)프로필)-5-(4-옥소-4-(퍼플루오로페녹시)부탄아미도)-1H-인돌-2-일)메틸)히드라진-1-카복실레이트( 40 )의 제조
무수 THF 2 mL 중 이산 39(50 mg, 0.084 mmol) 및 펜타플루오로페놀(46 mg, 0.25 mmol)의 혼합물에 DCC(51 mg, 0.25 mmol)를 실온에서 한번에 첨가했다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 고체를 여과하고, 여액을 농축하고, 역상 크로마토그래피(C18 컬럼, 0.05% TFA를 포함하는 CH3CN/H2O의 0-100% v/v 구배)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 약 20 mL로 농축하고, 50 mL의 10% 수성 시트르산에 붓고, 에틸 아세테이트(2x20 mL)로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하여 67 mg(0.072 mmol, 86% 수율)의 비스-pfp 에스테르 생성물 40을 어두운 점성 오일로서 수득하였다. LRMS (ESI): m/z 953.1 [M+Na]+, 계산치 C45H32F10N4O7 m/z 953.2.
반응식 6. SN-38 구축물 42의 합성.
(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2-((S)-2-((S)-2-(4-((2-((2-(((9H-플루오렌)-9-일)메톡시)카보닐)-1,2-디메틸히드라진일)메틸)-1-(3-(((S)-1-(((S)-1-((4-((((2-(((((S)-4,11-디에틸-9-히드록시-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-4-일)옥시)카보닐)(메틸)아미노)에틸)(메틸)카바모일)옥시)메틸)-2-(((2S,3R,4S,5S,6S)-3,4,5-트리아세톡시-6-(메톡시카보닐)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-3-옥소프로필)-1H-인돌-5-일)아미노)-4-옥소부탄아미도)-3-메틸부탄아미도)프로판아미도)-5-((((2-(((((S)-4,11-디에틸-9-히드록시-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-4-일)옥시)카보닐)(메틸)아미노)에틸)(메틸)카바모일)옥시)메틸)페녹시)-6-(메톡시카보닐)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 ( 41 )의 제조
DMF(0.5 mL) 중의 비스-PFP 에스테르 40(1.2 mg, 1.3μmol), 아민 31(3 mg, 2.6 μmol) 및 HOAT(0.45 mg, 3.3 μmol)의 혼합물에 DIPEA(1.1 uL, 6.5 μmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 진공 하에서 용매를 제거한 후, 미정제 중간체 41을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LRMS (ESI): m/z 1439.9 [M+2H]++, 계산치 C145H166N18O45 m/z 1439.6.
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-((S)-2-((S)-2-(4-((1-(3-(((S)-1)-(((S)-1-((2-(((2S,3R,4S,5S,6S)-6-카복시-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-4-((((2-((((S)-4,11-디에틸-9-히드록시-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-4-일)옥시)카보닐)(메틸)아미노)에틸)(메틸)카바모일)옥시)메틸)페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-3-옥소프로필)-2-((1,2-디메틸히드라진일)메틸)-1H-인돌-5-일)아미노)-4-옥소부탄아미도)-3-메틸부탄아미도)프로판아미도)-5-((((2-(((((S)-4,11-디에틸-9-히드록시-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-4-일)옥시)카보닐)(메틸)아미노)에틸)(메틸)카바모일)옥시)메틸)페녹시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-카복실산 ( 42 )의 제조
0℃에서 MeOH(0.6 mL) 중의 미정제 화합물 41에 물(0.9 mL) 중의 LiOH(22 mg) 용액을 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 역 C18 컬럼 크로마토그래피(0.05% TFA를 포함하는 H2O/CH3CN, 100:0에서 35:65 v/v)로 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 모으고 진공 하에 농축하여 42(0.3 mg, 2단계에 걸쳐 8%)를 백색 고체로 수득하였다. LRMS (ESI): m/z 1188.6 [M+2H]++, 계산치 C116H140N18O37 m/z 1188.5
반응식 7. 벨로테칸 구축물 45의 합성
Figure pct00124
4-((S)-2-((S)-2-아미노-3-메틸부탄아미도)프로판아미도)벤질(2-((S)-4-에틸-4-히드록시-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-11-일)에틸)(이소프로필)카바메이트( 43 )의 제조
1 mL의 DMF 중 벨로테칸 히드로클로라이드(9.4 mg, 20 μmol), HOAT(2.8 mg, 20 μmol) 및 7 μL의 DIPEA(40 μmol) 혼합물에 PNP 카보네이트 18(13.6 mg, 20 μmol) 실온에서 한번에 첨가하였다. 1시간 후, 40 μL(0.40 mmol)의 피페리딘을 반응 혼합물에 직접 첨가하였다. 20분 후, 반응 혼합물을 역상 HPLC(C18 컬럼, 0.05% TFA를 포함하는 CH3CN/H2O의 0-50% v/v 구배)로 정제하여 화합물 43 10.8 mg(14.3 μmol, 72% 수율)을 노란색 고체로서 수득하였다. LRMS (ESI): m/z 753.4 [M+H]+, 계산치 C41H48N6O8 m/z 753.4.
(2S,5S,36R)-36-(3-(2-((1-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)-2,2-디메틸히드라진일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)프로판아미도)-1-((4-((((2-((S)-4-에틸-4-히드록시-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-11-일)에틸)(이소프로필)카바모일)옥시)메틸)페닐)아미노)-5-이소프로필-2-메틸-1,4,7,35-테트라옥소-10,13,16,19,22,25,28,31-옥타옥사-3,6,34-트리아자헵타트리아콘탄-37-설폰산( 44 )의 제조
2 mL의 DMF 중에 화합물 43(10.8 mg, 14.3 μmol)과 카복실산 18(15.2 mg, 14.3 μmol)의 혼합물에 8 μL의 DIPEA(46 μmol)에 이어 PyAOP(7.5 mg, 14.3 μmol)를 첨가하였다. 실온에서 30분 후, 반응 혼합물을 역상 HPLC(C18 컬럼, 0.05% TFA를 포함하는 CH3CN/H2O의 5-95% v/v 구배)로 직접 정제하였다. 분획을 동결건조하여 화합물 44 16.5 mg(9.2 μmol, 64% 수율)을 황색 분말로 수득하였다. LRMS (ESI): m/z 1794.8 [M+H]+, 계산치 C91H116N12O24S m/z 1794.8.
(2S,5S,36R)-36-(3-(2-((1,2-디메틸히드라진일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)프로판아미도)-1-((4-((((2-((S)-4-에틸-4-히드록시-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-11-일)에틸)(이소프로필)카바모일)옥시)메틸)페닐)아미노)-5-이소프로필-2-메틸-1,4,7,35-테트라옥소-10,13,16,19,22,25,28,31-옥타옥사-3,6,34-트리아자헵타트리아콘탄-37-설폰산( 45 )의 제조
2 mL DMA 중에 화합물 44(16.5 mg, 9.2 μmol) 용액에 피페리딘(18 μL, 0.18 mmol)을 실온에서 첨가했다. 30분 후, 반응 혼합물을 역상 HPLC(C18 컬럼, 0.05% TFA를 포함하는 CH3CN/H2O의 0-50% v/v 구배) 상에서 정제하였다. 순수한 분획을 동결건조하여 화합물 45 11.2 mg(7.1 μmol, 77% 수율)을 노란색 분말로 수득하였다. LRMS (ESI): m/z 1572.7 [M+H]+, 계산치 C76H106N12O22S m/z 1572.8.
반응식 8. 분지형 벨로테칸 구축물 47의 합성
Figure pct00125
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-((S)-2-((S)-2-아미노-3-메틸부탄아미도)프로판아미도)-5-((((2-((S)-4-에틸-4-히드록시-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-11-일)에틸)(이소프로필)카바모일)옥시)메틸)페녹시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-카복실산 ( 46 )의 제조
2 mL DMF 중에 벨로테칸 히드로클로라이드(20 mg, 43 μmol) 용액에 15 uL의 DIPEA(86 μmol) 및 6 mg의 HOAt(43 μmol)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 실온에서 PNP 카보네이트 28(43 mg, 43 μmol)과 합하고 1시간 동안 교반한 다음 DMF를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 1 mL의 MeOH에 용해시키고 1 mL의 1M 수성 LiOH로 처리하였다. 10분 후, 1 mL의 1M 수성 HCl을 혼합물에 첨가한 후, 1 mL의 0.5 M pH 4.7 아세테이트 완충액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고 역상 HPLC(C18 컬럼, 0.05% TFA를 포함하는 CH3CN/H2O의 0-50% v/v 구배)에 의해 직접 정제하였다. 용매를 진공 하에서 제거하여 화합물 46 17 mg(18 μmol, 43% 수율)을 유리질 황색 고체로 수득하였다. LRMS (ESI): m/z 945.4 [M+H]+, 계산치 C47H56N6O15 m/z 945.4.
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-((S)-2-((S)-2-(4-((1-(3-(((S)-1)-(((S)-1-((2-(((2S,3R,4S,5S,6S)-6-카복시-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-4-((((2-((S)-4-에틸-4-히드록시-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-11-일)에틸)(이소프로필)카바모일)옥시)메틸)페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-3-옥소프로필)-2-((1,2-디메틸히드라진일)메틸)-1H-인돌-5-일)아미노)-4-옥소부탄아미도)-3-메틸부탄아미도)프로판아미도)-5-((((2-((S)-4-에틸-4-히드록시-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-11-일)에틸)(이소프로필)카바모일)옥시)메틸)페녹시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-카복실산 ( 47 )의 제조
화합물 46(17 mg, 18 μmol)을 실온에서 2 mL의 DMA 중 비스-PFP 에스테르 40(8.3 mg, 9 μmol), 2.5 mg의 HOAt(18 μmol) 및 10 μL의 DIPEA(54 μmol)와 조합하였다. 1시간 후, 피페리딘(35 μL, 0.36 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 역상 HPLC(C18 컬럼, 0.05% TFA를 포함하는 CH3CN/H2O의 0-50% v/v 구배)로 직접 정제하였다. 순수 분획의 동결건조는 5.0 mg의 화합물 47(2.2 μmol, 24% 수율)을 황색 분말로 수득했다. LRMS (ESI): m/z 1116.1 [M+2H]++, 계산치 C112H132N16O33 m/z 1116.0.
반응식 8. 중간체 50의 합성
(9H-플루오렌-9-일)메틸((S)-1-(((S)-1-((4-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)카바메이트( 49 )의 제조
5 mL DCM 및 0.5 mL MeOH 중 Fmoc-Val-Ala-OH 13(410 mg, 1.0 mmol) 및 tert-부틸(4-아미노벤질)카바메이트 48(267 mg, 1.2 mmol)의 교반된 혼합물에 실온에서 EEDQ(495 mg, 2.0mmol)를 한번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 암실에서 밤새 교반하고, 침전물을 여과로 수집하고, MTBE로 세척하고, 공기 중에서 건조시켜 황갈색 분말로서 520 mg의 생성물 49(0.85 mmol, 85% 수율)를 수득하였다. LRMS (ESI): m/z 637.3 [M+Na]+, 계산치 C35H42N4O6 m/z 637.3.
(9H-플루오렌-9-일)메틸((S)-1-(((S)-1-((4-(아미노메틸)페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)카바메이트2,2,2-트리플루오로아세테이트( 50 )의 제조
Boc-보호된 화합물 49(520 mg, 0.85 mmol)를 실온에서 5 mL의 DCM-TFA 혼합물(1:1)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반한 다음 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 20 mL의 MTBE로 연화처리하고, 생성된 침전물을 여과로 수집하고, MTBE로 세척하고, 공기 중에서 건조하여 황갈색 분말(TFA 염)로서 525 mg의 생성물 50(0.84 mmol, 99% 수율)을 수득하였다. LRMS (ESI): m/z 515.3 [M+H]+, 계산치 C30H34N4O4 m/z 515.3.
반응식 9. 엑사테칸 구축물 56의 합성
Figure pct00127
메틸3-(N-((1S,9S)-9-에틸-5-플루오로-9-히드록시-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[데]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-1-일)설파모일)프로파노에이트( 52 )의 제조
무수 DMF 1mL 중에 엑사테칸 메실레이트(10 mg, 19 μmole) 용액에 DIPEA 10μL(56 μmole)에 이어 설포닐 클로라이드 51(21 μmole) 4μL를 실온에서 첨가했다. 1시간 후, 반응 혼합물을 역상 HPLC(C18 컬럼, 0.05% TFA를 포함하는 CH3CN/H2O의 0-75% v/v 구배)에서 직접 정제하여 5 mg(9 μmole, 47% 수율)의 생성물을 노란색 고체로서 수득하였다. LRMS (ESI): m/z 586.2 [M+H]+, 계산치 C28H28FN3O8S m/z 586.2.
3-(N-((1S,9S)-9-에틸-5-플루오로-9-히드록시-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[데]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-1-일)설파모일)프로파노산( 53 )의 제조
메틸 에스테르 52(5 mg, 8.5 μmole)를 2 mL의 메탄올에 용해시키고 실온에서 1 mL의 1 M 수성 LiOH로 처리하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 1 mL의 1 M 수성 HCl에 이어서 1 mL의 0.5 M pH 4.7 아세테이트 완충액으로 켄칭하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고 역상 HPLC(C18 컬럼, 0.05% TFA를 포함하는 CH3CN/H2O의 0-75% v/v 구배)로 정제하여 5.0 mg의 카복실산 생성물 53(8.7 μmole, 정량적)을 밝은 노란색 고체로서 수득하였다. LRMS (ESI): m/z 572.2 [M+H]+, 계산치 C28H28FN3O8S m/z 572.6
(S)-2-아미노-N-((S)-1-((4-((3-(N-((1S,9S)-9-에틸-5-플루오로-9-히드록시-4)-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[데]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-1-일)설파모일)프로판아미도)메틸)페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-3-메틸부탄아미드( 54 )의 제조
1 mL의 DMF 중에 카복실산 53(5.0 mg, 8.7 μmole)과 아민 50(5.5 mg, 8.7μmole)의 혼합물에 실온에서 DIPEA(4.6 μL, 26 μmole)를 첨가한 후 PyAOP(4.6 mg, 8.7 μmole)를 한번에 첨가했다. 30분 후, 반응 혼합물을 피페리딘(17 μL, 0.17 mmol)으로 처리하고, 실온에서 15분 동안 교반하고, 역상 HPLC(C18 컬럼, CH3CN/H2O의 0-50% v/v 구배 0.05% TFA)로 정제하였다. 용매를 진공하에서 제거하여 암황색 오일로서 화합물 54 5.0 mg(5.7 μmole, 66% 수율)을 수득하였다. LRMS (ESI): m/z 846.4 [M+H]+, 계산치 C42H48FN7O9S m/z 846.3.
(2S,5S,36R)-36-(3-(2-((2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)-1,2-디메틸히드라지닐)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)프로판아미도)-1-((4-((3-(N-((1S,9S)-9-에틸-5-플루오로-9-히드록시-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[데]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-1-일)설파모일)프로판아미도)메틸)페닐)아미노)-5-이소프로필-2-메틸-1,4,7,35-테트라옥소-10,13,16,19,22,25,28,31-옥타옥사-3,6,34-트리아자헵타트리아콘탄-37-설폰산( 55 )의 제조
DMF 1mL 중의 화합물 54(5.0 mg, 4.7 μmole) 및 카복실산 18(6.3 mg, 4.7μmole)의 혼합물에 실온에서 DIPEA(3 μL, 14 μmole)를 첨가한 후 PyAOP(3.1 mg, 4.7 μmole)를 한번에 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 역상 HPLC(C18 컬럼, 0.05% TFA를 포함하는 CH3CN/H2O의 0-75% v/v 구배)로 직접 정제하여 6.0 mg(2.6 μmole, 55% 수율)의 화합물 55를 노란색 가루로 수득하였다. LRMS (ESI): m/z 1887.8 [M+H]+, 계산치 C92H116FN13O25S2 m/z 1886.8.
(2S,5S,36R)-36-(3-(2-((1,2-디메틸히드라지닐)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)프로판아미도)-1-((4-((3-(N-((1S,9S)-9-에틸-5-플루오로-9-히드록시-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[데]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-1-일)설파모일)프로판아미도)메틸)페닐)아미노)-5-이소프로필-2-메틸-1,4,7,35-테트라옥소-10,13,16,19,22,25,28,31-옥타옥사-3,6,34-트리아자헵타트리아콘탄-37-설폰산( 56 )의 제조
DMA 1 mL 중의 화합물 55(6.0 mg, 3.2 μmole) 용액에 피페리딘(6.3 μL, 63μmole)을 실온에서 첨가했다. 30분 후, 반응 혼합물을 역상 HPLC(C18 컬럼, 0.05% TFA를 포함하는 CH3CN/H2O의 0-50% v/v 구배)로 직접 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 동결건조하여 황색 분말로서 3.0 mg의 화합물 56(1.8 μmole, 56% 수율)을 수득하였다. LRMS (ESI): m/z 1665.7 [M+H]+, 계산치 C77H106FN13O23S2 m/z 1664.7.
반응식 10. 분지형 벨로테칸 구축물 61의 합성
Figure pct00128
(2R,3S,4S,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-(2-((S)-2-((S)-2-아미노-3-메틸부탄아미도)프로판아미도)-5-((((2-((S)-4-에틸-4-히드록시-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-11-일)에틸)(이소프로필)카바모일)옥시)메틸)페녹시)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트( 58 )의 제조
오븐-건조된 20 mL 신틸레이션 바이알에 벨로테칸 HCl(2, 48 mg, 102 μmol) 및 1.6mL 무수 DMF를 첨가한 다음 47 μL의 DIPEA(269 μmol) 및 13 mg HOAt(96 μmol)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 고체로서 PNP 카보네이트 57(104 mg, 101 μmmol)로 실온에서 한번에 처리하고 밤새 교반하였다. 출발 물질이 소모된 후, 200 μL 피페리딘(2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고 LC-MS로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 역상 Biotage®(C18, 0.05% TFA 포함 0-100% v/v CH3CN-H2O)로 정제했다. 동결건조된 순수 분획은 100 mg의 화합물 58(91 μmol, 90% 수율)을 노란색 분말로 제공했다. LRMS (ESI): m/z 1099.4 [M+H]+, 계산치 C55H67N6O18 m/z 1099.5.
(2S,5S,18R)-18-아미노-1-((4-((((2-((S)-4-에틸-4-히드록시-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-11-일)에틸)(이소프로필)카바모일)옥시)메틸)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)페닐)아미노)-5-이소프로필-2-메틸-1,4,7,17-테트라옥소-10,13-디옥사-3,6,16-트리아자노나데칸-19-설폰산( 60 )의 제조
오븐-건조된 20 mL 신틸레이션 바이알에 아민(58, 50 mg, 46 μmol), 시스테산 링커(59, 27 mg, 49 μmol) 및 0.5 mL 무수 DMF를 첨가한 후, 24 μL DIPEA(138 μmol) 및 18 mg HATU(46 μmol)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 실온에서 교반하고 LCMS로 모니터링하였다. 출발 물질이 소비된 후, 용액을 진공하에 농축하여 DMF를 제거하였다. 잔류물을 1 mL의 메탄올에 용해시키고 0℃에서 1.5 mL의 1 M LiOH 수용액으로 천천히 처리하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반한 다음 실온으로 가온하고 LCMS 분석에 의해 가수분해가 완료된 것으로 판단될 때까지 1시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 1 mL의 1M HCl에 이어 1 mL의 0.5 M pH 4.7 아세테이트 완충액을 첨가하여 켄칭하고, 진공 하에서 농축하고, 역상 HPLC(C18, 0-75% v/v CH3CN-H2O 및 0.05% TFA)로 정제하였다. 동결건조된 순수 분획은 39 mg의 화합물 60(31 μmol, 68% 수율)을 노란색 분말로 제공했다. LRMS (ESI): m/z 1241.5 [M+H]+, 계산치 C57H77N8O21S m/z 1241.5.
(2S,5S,18R)-18-(4-((2-((1,2-디메틸히드라진일)메틸)-1-((2S,5S,18R)-1-((4-((((2-((S)-4-에틸-4-히드록시-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-11-일)에틸)(이소프로필)카바모일)옥시)메틸)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)페닐)아미노)-5-이소프로필-2-메틸-1,4,7,17,20-펜타옥소-18-(설포메틸)-10,13-디옥사-3,6,16,19-테트라아자도코산-22-일)-1H-인돌-5-일)아미노)-4-옥소부탄아미도)-1-((4-((((2-((S)-4-에틸-4-히드록시-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-11-일)에틸)(이소프로필)카바모일)옥시)메틸)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)페닐)아미노)-5-이소프로필-2-메틸-1,4,7,17-테트라옥소-10,13-디옥사-3,6,16-트리아자노나데칸-19-설폰산( 61 )의 제조
화합물 60(39 mg, 31 μmol)을 실온에서 1 mL의 DMF 중 비스-PFP 에스테르 40(14.7 mg, 15.5 μmol), 5 mg의 HOAt(31 μmol) 및 17 μL의 DIPEA(93 μmol)와배합하였다. 1시간 후, 피페리딘 61 μL(0.62 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 역상 HPLC(C18 컬럼, 0.05% TFA를 포함하는 CH3CN/H2O의 0-75% v/v 구배)로 직접 정제하였다. 순수 분획의 동결건조는 29 mg의 화합물 61(10.3 μmol, 66% 수율)을 황색 분말로 제공했다. LRMS (ESI): m/z 1412.1 [M+2H]++, 계산치 C132H174N20O45S2 m/z 1412.1.
반응식 11. 분지형 벨로테칸 구축물 65의 합성
Figure pct00129
퍼플루오로페닐1-(9H-플루오렌-9-일)-3-옥소-2,7,10,13,16-펜타옥사-4-아자노나데칸-19-오에이트( 63 )의 제조
오븐-건조된 신틸레이션 바이알에서 1-(9H-플루오렌-9-일)-3-옥소-2,7,10,13,16-펜타옥사-4-아자노나데칸-19-오산(62, 487 mg, 1 mmol) 및 무수 THF 5mL 중 펜타플루오로페놀(368 mg, 2 mmol)을 배합했다. 생성된 혼합물을 실온에서 DCC(247 mg, 1.2 mmol)로 한번에 처리하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 침전된 고체를 여과 제거하고, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 역상 크로마토그래피(C18 컬럼, 0.05% TFA를 포함하는 CH3CN/H2O의 10-100% v/v 구배)로 정제하여 670 mg의 PFP 에스테르 63(570 mg, 0.87 mmol, 87% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LRMS (ESI): m/z 654.2 [M+H]+, 계산치 C32H32F5NO8 m/z 654.2.
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-((17S,20S)-1-아미노-17-이소프로필-20-메틸-15,18-디옥소-3,6,9,12-테트라옥사-16,19-디아자헤니코산-21-아미도)-5-((((2-((S)-4-에틸-4-히드록시-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-11-일)에틸)(이소프로필)카바모일)옥시)메틸)페녹시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-카복실산( 64 )의 제조
화합물 46(262 mg, 0.22 mmol)을 4 mL의 DMF에 용해시켰다. 이 용액에 0.5 mL의 DMF 중 DIPEA(105 μL, 0.66 mmol) 및 PFP 에스테르 63(181 mg, 0.22 mmol)를용액으로 첨가한 다음 HOAt(38 mg, 0.22 mmol)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 방치한 다음, 트리에틸아민 4 mL로 직접 처리하였다. LCMS 분석에 의해 판단되는 바와 같이 Fmoc-탈보호가 완료될 때까지 반응 혼합물을 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고 역상 크로마토그래피(C18 컬럼, 0.05% TFA를 포함하는 CH3CN/H2O의 0-50% v/v 구배)로 정제하여 화합물 64 185 mg(0.16 mmol, 73% 수율)을 노란색 분말로 수득하였다. LRMS (ESI): m/z 1192.5 [M+H]+, 계산치 C58H77N7O2 m/z 1192.5.
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-((2S,5S)-25-(5-((2S,5S)-1-((2-(((2S,3R,4S,5S,6S)-6-카복시-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-4-((((2-((S)-4-에틸-4-히드록시-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-11-일)에틸)(이소프로필)카바모일)옥시)메틸)페닐)아미노)-5-이소프로필-2-메틸-1,4,7,23-테트라옥소-10,13,16,19-테트라옥사-3,6,22-트리아자헥사코산-26-아미도)-2-((1,2-디메틸히드라지닐)메틸)-1H-인돌-1-일)-5-이소프로필-2-메틸-4,7,23-트리옥소-10,13,16,19-테트라옥사-3,6,22-트리아자펜타코산아미도)-5-((((2-((S)-4-에틸-4-히드록시-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-11-일)에틸)(이소프로필)카바모일)옥시)메틸)페녹시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-카복실산( 65 )의 제조
화합물 64(23 g, 19 μmol)를 2 mL의 무수 DMA에 용해시켰다. 이 용액에 실온에서 DIPEA(10 μL, 57 μmol) 및 비스-PFP 에스테르 40(8mg, 8.6μmol)을 고체로 한 번에 첨가한 다음 HOAt(2.6 mg, 19 μmol)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 방치한 다음, 17 μL의 피페리딘(172 μmol)으로 직접 처리하였다. 20분 후, 반응 혼합물을 역상 크로마토그래피 HPLC(C18 컬럼, 0.05% TFA를 포함하는 CH3CN/H2O의 0-50% v/v 구배)로 정제하였다. 순수한 분획을 동결건조하여 화합물 65 5.8 mg(2.1 μmol, 24% 수율)을 노란색 분말로 수득하였다. LRMS (ESI): m/z 1363.1 [M+2H]++, 계산치 C134H174N18O43 m/z 1362.6.
반응식 12. 분지형 벨로테칸 구축물 67의 합성
Figure pct00130
4-((17S,20S)-1-아미노-17-이소프로필-20-메틸-15,18-디옥소-3,6,9,12-테트라옥사-16,19-디아자헤니코산-21-아미도)-3-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)벤질(2-((S)-4-에틸-4-히드록시-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-11- 일)에틸)(이소프로필)카바메이트( 66 )의 제조
DMF(0.5 mL) 중 화합물 58(30 mg, 27 μmol) 및 62(17 mg, 35 μmol)의 혼합물에 HATU(12 mg, 32 μmol)를 첨가한 후 DIPEA(14 μL, 82 μmol)를 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하고 잔류물을 MeOH(1 mL)에 용해시켰다. 이어서 이 용액에 0℃에서 1M LiOH 수용액(1mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온했다. LCMS 분석에 의해 가수분해가 완료된 것으로 판단된 후, 반응 혼합물을 pH 4.7 아세테이트 완충액(1mL)으로 켄칭하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 역상 분취용 HPLC(C18 컬럼, 0.05% TFA를 함유한 0-75% 아세토니트릴-물)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고 동결건조하여 황색 고체로서 생성물 66을 수득하였다(19 mg, 16 μmol, 59% 수율). LRMS (ESI): m/z 1178.5 [M+H]+, 계산치 C58H79N7O19 m/z: 1178.5.
4-((2S,5S)-25-(2-((1,2-디메틸히드라지닐)메틸)-5-((2S,5S)-1-((4-((((2-((S)-4-에틸-4-히드록시-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-11-일)에틸)(이소프로필)카바모일)옥시)메틸)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)페닐)아미노)-5-이소프로필-2-메틸-1,4,7,23-테트라옥소-10,13,16,19-테트라옥사-3,6,22-트리아자헥사코산-26-아미도)-1H-인돌-1-일)-5-이소프로필-2-메틸-4,7,23-트리옥소-10,13,16,19-테트라옥사-3,6,22-트리아자펜타코산아미도)-3- (((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)벤질(2-((S)-4-에틸-4-히드록시-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-11-일)에틸)(이소프로필)카바메이트( 67 )의 제조
DMF(0.5 mL) 중 화합물 66(19 mg, 16 μmol)의 용액에 DIPEA(9 μL, 48 μmol 및 HOAt(3 mg, 21 μmol)를 첨가한 후, 비스-PFP 에스테르 40(7.4 mg, 8 μmol) 실온에서 첨가하였다. LCMS에 의해 커플링이 완료된 것으로 판단될 때까지 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 피페리딘(32 μL, 0.32 mmol)을 실온에서 반응 혼합물에 직접 첨가하고, 1시간 동안 계속 교반하였다. 15분 후, 반응 혼합물을 역상 분취용 HPLC(C18 컬럼, 0.05% TFA를 포함하는 0-70% 아세토니트릴-물)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고 동결건조하여 생성물 67을 황색 고체(13 mg, 4.8 μmol, 60% 수율)로 수득하였다. LRMS (ESI): m/z 1349.0 [M+2H]2+, 계산치 C134H178N18O41 m/z: 1349.1.
반응식 13. 분지형 벨로테칸 구축물 73의 합성
Figure pct00131
tert-부틸(S)-14-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)아미노)-1-히드록시-13-옥소-3,6,9-트리옥사-12-아자헵타데칸-17-오에이트( 70 )의 제조
DMF(1 mL) 중의 Fmoc-Glu(OtBu)-OH(68, 42 mg, 0.1 mmol) 및 아미노-PEG4-OH(69, 19 mg, 0.1 mmol)의 혼합물에 HATU(38 mg, 0.1mmol) 및 DIPEA(52 μL, 0.3mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고 역상 크로마토그래피(C18 컬럼, 0.05% TFA를 포함하는 0-70% 아세토니트릴-물)로 직접 정제하였다. 순수한 분획을 동결건조하여 흰색 고체로서 화합물 70을 수득하였다(50 mg, 0.83 mmol, 83% 수율). LRMS (ESI): m/z 601.3 [M+H]+, 계산치 C32H44N2O9 m/z: 601.3.
(S)-14-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)아미노)-1-히드록시-13-옥소-3,6,9-트리옥사-12-아자헵타데칸-17-오산(71)의 제조
화합물 70(50 mg, 83 μmol)을 TFA(2 mL)에 용해시키고 실온에서 1분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 역상 크로마토그래피(C18 컬럼, 0.05% TFA를 포함하는 0-75% 아세토니트릴-물)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고 동결건조하여 백색 고체로서 화합물 71을 수득하였다(35 mg, 83 μmol, 77% 수율). LRMS (ESI): m/z 545.3 [M+H]+, 계산치 C28H36N2O9 m/z: 545.2.
4-((14S,19S,22S)-14-아미노-1-히드록시-19-이소프로필-22-메틸-13,17,20-트리옥소-3,6,9-트리옥사-12,18,21-트리아자트리코산-23-아미도)-3-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)벤질(2-((S)-4-에틸-4-히드록시-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-11-일)에틸)(이소프로필)카바메이트( 72 )의 제조
DMF(0.5 mL) 중 아민 58(30 mg, 27 μmol) 및 카복실산 71(15 mg, 28 μmol)의 혼합물에 HATU(10 mg, 27 μmol)에 이어 DIPEA(14 μL, 82μmol)를 실온에서 첨가하였다. LCMS 분석에 의해 커플링이 완료된 것으로 확인될 때까지 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하고; 잔류물을 MeOH(1 mL)에 용해시키고 0℃에서 1M 수성 LiOH 용액(1mL)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온으로 데우고, 추가 1시간 동안 교반하고, pH 4.7 아세테이트 완충액(1 mL)으로 켄칭하였다. 고형물을 여과 제거하고 투명한 여액을 역상 분취용 HPLC(C18 컬럼, 0.05% TFA를 함유한 0-75% 아세토니트릴-물)로 정제하였다. 순수한 분획을 합하고 동결건조하여 화합물 72 30 mg(24 μmol, 89% 수율)을 노란색 고체로 수득하였다. LRMS (ESI): m/z 1235.5 [M+H]+, 계산치 C60H82N8O2 m/z: 1235.6.
4-((14S,19S,22S)-14-(4-((2-((1,2-디메틸히드라지닐)메틸)-1-((S)-14-(3-(((S)-1-(((S)-1-((4-(((2-((S)-4-에틸-4-히드록시-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로- 1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-11-일)에틸)(이소프로필)카바모일)옥시)메틸)-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-3-옥소프로필)-1-히드록시-13,16-디옥소-3,6,9-트리옥사-12,15-디아자옥타데칸-18-일)-1H-인돌-5-일)아미노)-4-옥소부탄아미도)-1-히드록시-19-이소프로필-22-메틸-13,17,20-트리옥소-3,6,9-트리옥사-12,18,21-트리아자트리코산-23-아미도)-3-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)벤질(2-((S)-4-에틸-4-히드록시-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-11-일)에틸)(이소프로필)카바메이트( 73 )의 제조
DMF(1.0 mL) 중 화합물 72(30 mg, 24 μmol)의 용액에 DIPEA(13 μL, 73 μmol) 및 HOAt(4.2 mg, 32 μmol)를 첨가한 후, 비스-PFP 에스테르 40(11 mg, 12 μmol)을 한번에 실온에서 첨가하였다. LCMS 분석에 의해 반응이 완료된 것으로 판단될 때까지 반응 혼합물을 1시간 동안 방치하고 실온에서 피페리딘(49 μL, 0.49 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 역상 분취용 HPLC(C18 컬럼, 0.05% TFA를 포함하는 0-70% 아세토니트릴-물)로 직접 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고 동결건조하여 황색 고체로서 24 mg의 화합물 73을 수득하였다(8.5 μmol, 70% 수율). LRMS (ESI): m/z 1406.3 [M+2H]2+, 계산치 C138H184N20O43 m/z: 1406.2.
반응식 14. 분지형 벨로테칸 구축물 80의 합성
Figure pct00132
(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2-((S)-2-((S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)아미노)-3-메틸부탄아미도)프로판아미도)-5-포르밀페녹시)-6-(메톡시카보닐)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트( 75 )의 제조
교반 막대가 있는 둥근 바닥 플라스크에 알코올 74(0.075 g, 0.088 mmol) 및 무수 DCM(15 mL)을 첨가한 다음 주위 온도에서 MnO2(0.400 g, 4.6 mmol, 130℃ 오븐에서 밤새 가열하여 활성화된)를 한번에 첨가했다. TLC 분석에 의해 출발 물질이 완전히 소비될 때까지 반응 혼합물을 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 DCM으로 용출시켰다. 합한 여액을 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc-헥산의 0-50% 구배)로 정제하여 알데히드 75를 백색 고체로서 수득하였다(0.057 g, 0.068 mmol, 77% 수율). LRMS (ESI): m/z 846.5 [M+H]+, 계산치 C43H47N3O15 m/z: 846.3.
(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2-((S)-2-((S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)아미노)-3-메틸부탄아미도)프로판아미도)-5-(아미노메틸)페녹시)-6-(메톡시카보닐)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트( 76 )의 제조
교반 막대가 있는 오븐 건조된 바이알에 알데히드 75(0.100 g; 0.118 mmol) 및 무수 MeOH(10 mL)를 첨가한 후 오븐 건조된 4A 분자체(~1g)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서 무수 암모늄 아세테이트(0.911 g; 11.8 mmol)를 혼합물에 첨가하고 실온에서 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.038 g; 0.591 mmol)를 한번에 첨가하기 전에 1시간 동안 계속 교반하였다. 추가 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 구배 중 0-10% MeOH)로 정제하여 0.043 g의 아민 생성물 76(0.051 mmol, 43% 수율)을 수득하였다. LRMS (ESI): m/z 847.4 [M+H]+, 계산치 C43H50N4O14 m/z: 847.3.
(S)-N-(2-(4-에틸-4-히드록시-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-11-일)에틸)-N-이소프로필글리신( 77 )의 제조
벨로테칸-HCl(2, 0.025 g; 0.057 mmol)을 DMF(0.25 mL)에 용해하고 MeOH(3.0 mL)로 희석했다. 생성된 용액에 글리옥실산(0.011 g; 0.115 mmol) 및 나트륨 아세테이트(0.033 g; 0.40 mmol)을 합하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.025 g; 0.40 mmol)로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하고, 1 mL의 0.05% 수성 TFA로 켄칭하였다. 용매를 진공에서 제거하여 역상 분취용 HPLC(C18 컬럼, 5-55% 아세토니트릴-물/0.05% TFA)에 의해 정제된 미정제 오일을 남겼다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 동결건조하여 0.027 g(0.055 mmol, 96% 수율)의 화합물 77을 담황색 고체로 수득하였다. LRMS (ESI): m/z 492.2 [M+H]+, 계산치 C27H29N3O6 m/z: 492.2.
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-((S)-2-((S)-2-아미노-3-메틸부탄아미도)프로판아미도)-5-((2-((2-((S)-4-에틸-4-히드록시-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-11-일)에틸)(이소프로필)아미노)아세트아미도)메틸)페녹시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-카복실산 ( 78 )의 제조
교반 막대가 있는 오븐 건조 신틸레이션 바이알에 카복실산 77(0.018 g; 0.037 mmol) 및 무수 DMF(2 mL)를 첨가한 다음 실온에서 HATU(0.013 g; 0.034 mmol) 및 DIPEA(30 μL)를 첨가했다. 혼합물을 45분 동안 교반되도록 한 다음, DMF 2 mL에서 아민 76(0.026 g; 0.030 mmol) 및 DIPEA(30 μL) 혼합물과 합하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 1% TFA 수용액(15 mL)을 첨가하여 켄칭하고, 분별 깔때기로 옮기고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 진공 하에서 용매를 제거하여 미정제 노란색 유성 고체(0.048 g)를 얻었고, 이를 THF 5 mL에 용해했다. 이 용액을 얼음욕에서 0℃로 냉각하고 냉각된 수성 LiOH(1 M, 2.0 mL)로 천천히 처리했다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 서서히 실온으로 가온하고, 수성 HCl(1.0 M)을 첨가하여 pH 4로 켄칭시켰다. 혼합물을 역상 분취용 HPLC(C18 컬럼, 0- 50% 아세토니트릴-물/0.05% TFA)로 정제하여 0.020 g의 화합물 78(0.021 mmol, 70% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LRMS (ESI): m/z 959.1 [M+H]+, 계산치 C48H59N7O14 m/z: 958.4
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-((17S,20S)-1-아미노-17-이소프로필-20-메틸-15,18-디옥소-3,6,9,12-테트라옥사-16,19-디아자헤니코산-21-아미도)-5-((2-((2-((S)-4-에틸-4-히드록시-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-11-일)에틸)(이소프로필)아미노)아세트아미도)메틸)페녹시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-카복실산( 79 )의 제조
무수 DMF(2 mL) 중 아민 78(0.020 g, 0.021 mmol)의 용액에 PFP 에스테르 63(0.020 g, 0.031 mmol), HOAt(0.004 g; 0.031 mmol) 및 DIPEA(11 μL)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 45분 동안 교반한 다음, 피페리딘(50 μL)으로 처리하고 추가 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 역상 분취용 HPLC(C18 컬럼, 0-50% 아세토니트릴-물/0.05% TFA)로 정제하였다. 순수한 분획을 합하고 동결건조하여 아민 생성물 79를 담황색 고체로서 수득하였다(0.015 g, 0.012 mmol, 57% 수율). LRMS (ESI): m/z 1205.5 [M+H]+, 계산치 C59H80N8O19 m/z: 1205.6.
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-((2S,5S)-25-(5-((2S,5S)-1-((2-(((2S,3R,4S,5S,6S)-6-카복시-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-4-((2-((2-((S)-4-에틸-4-히드록시-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-11-일)에틸)(이소프로필)아미노)아세트아미도)메틸)페닐)아미노)-5-이소프로필-2-메틸-1,4,7,23-테트라옥소-10,13,16,19-테트라옥사-3,6,22-트리아자헥사코산-26-아미도)-2-((1,2-디메틸히드라지닐)메틸)-1H-인돌-1-일)-5-이소프로필-2-메틸-4,7,23-트리옥소-10,13,16,19-테트라옥사-3,6,22-트리아자펜타코산아미도)-5-((2-((2-((S)-4-에틸-4-히드록시-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-11-일)에틸)(이소프로필)아미노)아세트아미도)메틸)페녹시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-카복실산( 80 )의 제조
무수 DMF(2 mL) 중 아민 79(15 mg; 12 μmol) 용액에 비스-PFP 에스테르 40(5.5 mg; 6 μmol)을 첨가한 다음, HOAt(3.4 mg; 2.5 μmol) 및 DIPEA(22 μL)를 실온에서 첨가했다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 50 μL의 피페리딘을 첨가하고, 20분 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 0.05% TFA(1mL)로 희석하고 역상 분취용 HPLC(C18 컬럼, 0-50% 아세토니트릴-물/0.05% TFA)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고 즉시 동결건조하여 5.2 mg의 화합물 80을 황색 고체로 수득하였다(1.9 μmol, 32% 수율). LRMS (ESI): m/z 1376.2 [M+2H]2+, 계산치 C136H180N20O41 m/z: 1376.1.
반응식 15. 분지형 벨로테칸 구축물 86의 합성
Figure pct00133
tert-부틸(S)-22-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)아미노)-21-옥소-2,5,8,11,14,17-헥사옥사-20-아자펜타코산-25-오에이트( 82 )의 제조
교반 막대가 있는 둥근 바닥 플라스크에 Fmoc-Glu(OtBu)-OH 68(0.259 g; 0.609 mmol) 및 DMF(15 mL)를 첨가한 다음, HATU(0.215 g; 0.558 mmol) 및 DIPEA(440 μL; 2.54 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하고 mPEG6-아민 81(0.150 g; 0.507 mol)과 배합하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고, 물(30 mL)로 희석하고, EtOAc(2x30 mL)로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 0.50 g의 미정제 생성물 82를 무색 오일로 얻었고, 이를 정제 없이 추가로 사용했다. LRMS (ESI): m/z 703.4 [M+H]+, 계산치 C37H54N2O11 m/z: 703.4.
(S)-22-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)아미노)-21-옥소-2,5,8,11,14,17-헥사옥사-20-아자펜타코산-25-오산( 83) 의 제조
미정제 화합물 82(0.50 g)를 무수 DCM(5 mL)에 용해시키고 실온에서 TFA(2 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 고진공 하에 밤새 건조시켜 0.50 g의 미정제 카복실산 83을 무색 오일로서 수득하고, 이를 정제 없이 추가로 사용하였다. LRMS (ESI): m/z 647.7 [M+H]+, 계산치 C33H46N2O11 m/z: 647.3.
퍼플루오로페닐(S)-22-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)아미노)-21-옥소-2,5,8,11,14,17-헥사옥사-20-아자펜타코산- 25-오에이트( 84 )의 제조
무수 THF(20 mL) 중 미정제 카복실산 83(0.50 g)의 교반된 용액에 펜타플루오로페놀(1.42 g; 7.73 mmol)을 첨가한 다음 DCC(0.32 g; 1.55 mmol)를 한번에 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 이어서, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 구배 중 0-10% MeOH)로 정제하여 무색 고체로서 PFP-에스테르 84를 수득하였다(0.43 g, 0.53 mmol, 3단계에 걸쳐 87% 수율). LRMS (ESI): m/z 813.7 [M+H]+, 계산치 C39H45F5N2O11 m/z: 813.3.
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-((22S,27S,30S)-22-아미노-27-이소프로필-30-메틸-21,25,28-트리옥소-2,5,8,11,14,17-헥사옥사-20,26,29-트리아자헨트리아콘탄-31-아미도)-5-((((2-((S)-4-에틸-4-히드록시-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-11-일)에틸)(이소프로필)카바모일)옥시)메틸)페녹시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-카복실산( 85 )의 재조
무수 DMF(3 mL) 중 화합물 46(30 mg, 31 μmol)의 용액에 PFP-에스테르 84(31 mg, 38 μmol)에 이어 HOAt(1.5 mg, 47 μmol) 및 DIPEA(10 μL)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 45분 동안 교반한 다음 피페리딘(50 μL)으로 직접 처리했다. 30분 후, 반응 혼합물을 수성 0.05% TFA(1 mL)로 켄칭하고 역상 분취용 HPLC(C18 컬럼, 0-50% 아세토니트릴-물/0.05% TFA)로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고 동결건조하여 담황색 고체로서 38 mg의 아민 85(28 μmol, 90% 수율)를 수득하였다. LRMS (ESI): m/z 1351.6 [M+H]+, 계산치 C65H90N8O23 m/z: 1351.6.
86 )의 제조
무수 DMF 3 mL 중 아민 85(20 mg; 15 μmol)의 교반 용액에 비스-PFP 에스테르 40(6.8 mg; 7.3 mol)에 이어 HOAt(2.5 mg; 18 μmol) 및 DIPEA(13μL)를 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음 피페리딘(50 μL)으로 직접 처리했다. 20분 후, 반응 혼합물을 역상 분취용 HPLC(C18 컬럼, 0-50% 아세토니트릴-물/0.05% TFA)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 순수한 분획을 합하고 동결건조하여 15 mg의 화합물 86(5 μmol, 69% 수율)을 담황색 고체로 수득하였다. LRMS (ESI): m/z 1522.2 [M+2H]2+, 계산치 C148H200N20O49 m/z: 1522.2.
반응식 16. 분지형 벨로테칸 구축물 92의 합성
Figure pct00134
13-(1-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)피페리딘-4-일)-2,2-디메틸-4,14-디옥소-3,7,10-트리옥사-13-아자헵타데칸-17-오산( 88 )의 제조
MeCN(2 mL) 중 화합물 87(100 mg, 186 μmol)의 교반된 용액에 숙신산 무수물(93 mg, 928 μmol) 및 트리에틸아민(129 μL, 928 μmol)을 주위 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 다음 역상 크로마토그래피(C18 컬럼, 0-50% 아세토니트릴-물/0.05% TFA)로 직접 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고 동결건조하여 화합물 88을 무색 오일로 수득하였다(90 mg, 141 μmol, 76% 수율).
(9H-플루오렌-9-일)메틸4-(N-(2-(2-(3-(tert-부톡시)-3-옥소프로폭시)에톡시)에틸)-4-옥소-4-(퍼플루오로페녹시)부탄아미도)피페리딘-1-카복실레이트( 89 )의 제조
2 mL의 무수 THF 중 카복실산 88(90 mg, 141 μmol)과 펜타플루오로페놀(91 mg, 493 μmol)의 혼합물에 DCC(101mg, 493μmol)를 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 고체를 여과하고, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc-헥산, 0-50% 구배)로 정제하여 42 mg의 PFP-에스테르 89(52 μmmol, 37% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-((2S,5S)-11-(1-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)피페리딘-4-일)-5-이소프로필-2,22,22-트리메틸-4,7,10,20-테트라옥소-14,17,21-트리옥사-3,6,11-트리아자트리코산아미도)-5-((((2-((S)-4-에틸-4-히드록시-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-11-일)에틸)(이소프로필)카바모일)옥시)메틸)페녹시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-카복실산( 90 )의 제조
DMF(1.0 mL) 중 화합물 46(25 mg, 26 μmol)의 용액에 DIPEA(14 μL, 73 μmol) 및 HOAt(5 mg, 35 μmol)를 첨가한 후, PFP-에스테르 89(21 mg, 26μmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음 역상 크로마토그래피(C18, 0.05% TFA를 포함하는 0-100% v/v MeCN-H2O)로 직접 정제하였다. 동결건조된 순수 분획은 38 mg의 화합물 90(24 μmol, 92% 수율)을 노란색 분말로 제공했다. LRMS (ESI): m/z 1565.7 [M+H]+, 계산치 C82H100N8O23 m/z: 1565.7.
(2S,5S)-1-((2-(((2S,3R,4S,5S,6S)-6-카복시-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-4-((((2-((S)-4-에틸-4-히드록시-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-11-일)에틸)(이소프로필)카바모일)옥시)메틸)페닐)아미노)-5-이소프로필-2-메틸-1,4,7,10-테트라옥소-11-(피페리딘-4-일)-14,17-디옥사-3,6,11-트리아자이코산-20-오산( 91 )의 제조
TFA(2 mL) 중 화합물 90(38 mg, 24 μmol)의 용액을 1분 동안 교반한 다음, 2 mL의 물-아세토니트릴 혼합물(1:1 v/v)로 희석하고 동결건조하여 흰색 고체를 수득하였다. 고체를 DMF(1 mL)에 용해시키고 실온에서 피페리딘(49 μL, 0.49 mmol)으로 처리하였다. 20분 후, 반응 혼합물을 역상 분취용 HPLC(C18, 0.05% TFA를 포함하는 0-70% v/v MeCN-H2O)로 정제하였다. 동결건조된 순수 분획은 10 mg의 화합물 91(7 μmol, 34% 수율)을 노란색 분말로 제공했다. LRMS (ESI): m/z 1287.5 [M+H]+, 계산치 C63H82N8O21 m/z 1287.6.
92 )의 제조
무수 DMF(0.5 mL) 중 아민 91(10 mg, 8 μmol)의 용액에 DIPEA(2 μL, 12 μmol) 및 HOAt(0.7 mg, 5 μmol)를 첨가한 후, 화합물 40(3.5mg, 4 μmol)을 실온에서 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음 실온에서 피페리딘(8 μL, 160 μmol)으로 직접 처리하였다. 20분 후, 반응 혼합물을 역상 분취용 HPLC(C18, 0.05% TFA를 포함하는 0-70% v/v MeCN-H2O)로 정제하였다. 동결건조된 순수 분획은 2.8 mg의 화합물 92(1 μmol, 26% 수율)를 노란색 분말로 제공했다. LRMS (ESI): m/z 1458.2 [M+2H]2+, 계산치 C144H184N20O45 m/z 1458.1.
반응식 17. 분지형 벨로테칸 구축물 99의 합성
Figure pct00135
(9H-플루오렌-9-일)메틸4-((2,5,8,11-테트라옥사트리데칸-13-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트( 95 )의 제조
DCE(10 mL) 중 N-Fmoc-피페리돈(93, 642 mg, 2 mmol) 및 mPEG4-아민(94, 414 mg, 2 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 소량씩 STAB(840 mg, 4 mmol)로 처리했다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 포화 중탄산나트륨 용액(5 mL)으로 켄칭하고, EtOAc(3x15 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 미정제 생성물 95를 무색 오일(900 mg)로 얻었고, 이를 정제 없이 사용했다.
14-(1-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)피페리딘-4-일)-15-옥소-2,5,8,11,17-펜타옥사-14-아자노나데칸-19-오산( 96 )의 제조
무수 MeCN(10 mL) 중 미정제 화합물 95(900 mg)의 용액에 1,4-디옥산-2,6-디온(1.0 g, 0.93 mmol) 및 트리에틸아민(0.85 mL, 0.93 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음 역상 크로마토그래피(C18, 0.05% TFA를 포함하는 0-70% v/v MeCN-H2O)로 직접 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고 동결건조하여 화합물 96을 무색 오일로 수득하였다(260 mg, 0.45 mmol, 2단계에 걸쳐 23% 수율). LRMS (ESI): m/z 629.3 [M+H]+, 계산치 C33H44N2O10 m/z 629.3.
(9H-플루오렌-9-일)메틸4-(2-(2-옥소-2-(퍼플루오로페녹시)에톡시)-N-(2,5,8,11-테트라옥사트리데칸-13-일)아세트아미도)피페리딘-1-카복실레이트( 97 )의 제조
무수 THF 2 mL 중 산 96(260 mg, 0.41 mol)과 펜타플루오로페놀(264 mg, 1.23 mmol)의 혼합물에 DCC(253 mg, 1.23 mmol)를 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 고체를 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc-헥산 0-50% v/v 구배)로 정제하여 163 mg의 PFP-에스테르 97(0.20 mmol, 50% 수율)을 무색 오일로 수득하였다. LRMS (ESI): m/z 795.3 [M+H]+, 계산치 C39H43F5N2O10 m/z 795.3.
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(5-((((2-((S)-4-에틸-4-히드록시-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-11-일)에틸)(이소프로필)카바모일)옥시)메틸)-2-((21S,24S)-21-이소프로필-24-메틸-15,19,22-트리옥소-14-(피페리딘-4-일)-2,5,8,11,17-펜타옥사-14,20,23-트리아자펜타코산-25-아미도)페녹시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-카복실산( 98 )의 제조
무수 DMF(1.0 mL) 중 화합물 46(25 mg, 26 μmol)의 용액에 DIPEA(14 μL, 73 μmol) 및 HOAt(4.6 mg, 34 μmol)를 첨가한 후 PFP-에스테르 97(21 mg, 26μmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 피페리딘(52 uL, 0.52 mmol)을 첨가하고, 20분 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 크로마토그래피(C18, 0.05% TFA를 포함하는 0-100% v/v MeCN-H2O)에 의해 직접 정제하였다. 동결건조된 순수 분획은 22 mg의 화합물 98(16 μmol, 62% 수율)을 노란색 분말로 제공했다. LRMS (ESI): m/z 1333.6 [M+H]+, 계산치 C65H88N8O22 m/z 1333.6.
99 )의 제조
무수 DMF(1.0 mL) 중 화합물 98(22 mg, 16 μmol)의 용액에 DIPEA(4.3 μL, 24 μmol) 및 HOAt(1.4 mg, 11 μmol)를 첨가한 후, 화합물 40(7 mg, 8 μmol)을 실온에서 첨가하였다. 30분 후, 피페리딘(16 μL, 0.16 mmol)을 실온에서 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반한 다음 역상 분취용 HPLC(C18, 0.05% TFA를 포함하는 0-70% v/v MeCN-H2O)로 직접 정제하였다. 동결건조된 순수 분획은 15 mg의 99(5 μmol, 63% 수율)를 노란색 분말로 제공했다. LRMS (ESI): m/z 1504.2 [M+2H]2+, 계산치 C148H196N20O47 m/z 1504.2.
반응식 18. 분지형 벨로테칸 구축물 103의 합성
Figure pct00136
(R)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)아미노)-3-옥소-3-(퍼플루오로페녹시)프로판-1-설폰산( 101 )의 제조
무수 DMF 2 mL 중 Fmoc-L-시스테산 100(100 mg, 0.26 mmol)과 펜타플루오로페놀(94 mg, 0.51 mmol)의 교반된 혼합물에 EDCI-HCl(98 mg, 0.51 mmol)을 실온에서 한번에 첨가했다. 생성된 혼합물을 밤새 교반한 다음 역상 크로마토그래피(C18, 0.05% TFA를 포함하는 0-100% v/v MeCN-H2O)로 직접 정제하였다. 용액이 흐려질 때까지 순수한 분획을 감압 하에 농축하고 동결건조하여 122 mg의 PFP-에스테르 101(0.22 mmol, 85% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LRMS (ESI-): m/z 556.2 [M-H]-, 계산치 C24H16F5NO7S m/z 556.1.
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-((S)-2-((S)-2-((R)-2-아미노-3-설포프로판아미도)-3-메틸부탄아미도)프로판아미도)-5-((((2-((S)-4-에틸-4-히드록시-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-11-일)에틸)(이소프로필)카바모일)옥시)메틸)페녹시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-카복실산( 102 )의 제조
무수 DMF 2 mL 중 화합물 46(30 mg, 32 μmol)과 DIPEA(11 μL, 64 μmol)의 혼합물에 실온에서 PFP-에스테르 101(18 mg, 32 μmol)을 첨가한 다음, HOAt(4.5 mg, 32 μmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 방치한 다음 피페리딘(63 μL, 0.63 mmol)으로 처리하였다. 20분 후, 반응 혼합물을 역상 분취용 HPLC(C18, 0.05% TFA를 포함하는 0-50% v/v MeCN-H2O)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 순수한 분획을 합하고 동결건조하여 화합물 102 12 mg(11μmol, 34% 수율)을 황색 고체로 수득하였다.
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-((S)-2-((S)-2-((R)-2-(4-((1-(3-(((R)-1-(((S)-1-(((S)-1-((2-(((2S,3R,4S,5S,6S)-6-카복시-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-4-((((2-((S)-4-에틸-4-히드록시-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-11-일)에틸)(이소프로필)카바모일)옥시)메틸)페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-1-옥소-3-설포프로판-2-일)아미노)-3-옥소프로필)-2-((1,2-디메틸히드라지닐)메틸)-1H-인돌-5-일)아미노)-4-옥소부탄아미도)-3-설포프로판아미도)-3-메틸부탄아미도)프로판아미도)-5-(((2-((S)-4-에틸-4-히드록시-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-11-일)에틸)(이소프로필)카바모일)옥시)메틸)페녹시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-카복실산( 103 )의 제조
무수 DMF 2 mL 중 화합물 102(12 mg, 11 μmol)와 DIPEA(4 μL, 22 μmol)의 혼합물에 실온에서 비스-PFP-에스테르 40(4.5 mg, 5 μmol), 이어서 HOAt(1.5 mg, 11 μmol)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 방치한 다음 피페리딘(22 μL, 0.22 mmol)으로 처리하였다. 20분 후, 반응 혼합물을 역상 분취용 HPLC(C18, 0-50% v/v MeCN-H2O/10 mM 암모늄 포르메이트)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 순수한 분획을 합하고 동결건조하여 황갈색 분말로서 7 mg의 화합물 103(2.8 μmol, 56% 수율)을 수득하였다. RMS (ESI): m/z 1266.5 [M+2H]2+, 계산치 C118H142N18O41S2 m/z 1266.5.
반응식 19. 분지형 벨로테칸 구축물 110의 합성
Figure pct00137
tert-부틸 (S)-16-아미노-15-옥소-2,5,8,11-테트라옥사-14-아자노나데칸-19-오에이트( 104 )의 제조
DMF(15 mL) 중 Fmoc-Glu-OtBu 68(0.49 g, 1.2 mmol)의 용액에 HATU(0.42 g, 1.1 mmol) 및 DIPEA(1 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 45분 동안 교반한 다음, mPEG4-아민 94(0.20 g, 0.96 mmol)와 배합하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 물(30 mL) 중 0.05% TFA를 첨가하여 반응을 켄칭하고 EtOAc(2x30 mL)로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 미정제 오일을 수득하였다. 미정제물을 아세토니트릴(20 mL)에 재현탁시키고 실온에서 피페리딘(1.0 mL, 1 mmol)으로 처리하였다. 45분 후, 용매를 진공에서 제거하여 미정제 오일을 얻었고, 이를 헥산(10 mL)으로 1회 세척하고 역상 크로마토그래피(C18, 0.05% TFA를 포함하는 0-50% v/v MeCN-H2O)로 정제했다. 순수한 분획을 합하고 농축한 다음 동결건조하여 아민 104(0.23 g, 0.57 mmol, 58% 수율)를 유성 고체로 수득하였다. LRMS (ESI): m/z 393.3 [M+H]+, 계산치 C18H36N2O7 m/z 393.3.
tert-부틸(S)-16-(1-(9H-플루오렌-9-일)-3-옥소-2,7,10-트리옥사-4-아자트리데칸-13-아미도)-15-옥소-2,5,8,11-테트라옥사-14-아자노나데칸-19-오에이트( 106 )의 제조
DMF(10 mL) 중 아민 104(0.23 g; 0.57 mmol)의 용액에 카복실산 105(0.29 g; 0.72 mmol), HATU(0.27 g; 0.69 mmol) 및 DIPEA(0.50 mL, 2.9 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 0.05% 수성 TFA(15 mL)에 붓고 EtOAc(2x25 mL)로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 진공 하에서 제거하여 미정제 화합물 106을 오일(0.50 g)로 얻었고, 이를 추가 정제 없이 사용했다. LRMS (ESI): m/z 774.9 [M+H]+, 계산치 C40H59N3O12 m/z 774.4.
(S)-16-(1-(9H-플루오렌-9-일)-3-옥소-2,7,10-트리옥사-4-아자트리데칸-13-아미도)-15-옥소-2,5,8,11-테트라옥사-14-아자노나데칸-19-오산( 107 )의 제조
DCM(10 mL) 중의 미정제 에스테르 106(0.25 g, 0.32 mmol)의 용액에 TFA(4.0 mL)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하여 오일로서 미정제 화합물 107 0.23 g(0.32 mmol, 정량적 수율)을 수득하였다. LLRMS (ESI): m/z 718.4 [M+H]+, 계산치 C36H51N3O12 m/z 718.4.
퍼플루오로페닐(S)-16-(1-(9H-플루오렌-9-일)-3-옥소-2,7,10-트리옥사-4-아자트리데칸-13-아미도)-15-옥소-2,5,8,11-테트라옥사-14-아자노나데칸-19-오에이트( 108 )의 제조
무수 THF(10 mL) 중의 미정제 산 107(0.23 g; 0.32 mmol)의 용액에 DCC(0.33 g; 1.57 mmol) 및 펜타플루오로 페놀(0.29 g; 1.57 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 DCM 구배에서 0-10% MeOH를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 0.23 g의 PFP-에스테르 106 무색 오일(0.23g, 0.26mmol, 81% 수율)을 수득하였다. LRMS (ESI): m/z 884.9 [M+H]+, 계산치 C42H50F5N3O12 m/z 884.3.
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-((16R,21S,24S)-16-(3-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)프로판아미도)-21-이소프로필-24-메틸-15,19,22-트리옥소-2,5,8,11-테트라옥사-14,20,23-트리아자펜타코산-25-아미도)-5-((((2-((S)-4-에틸-4-히드록시-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-11-일)에틸)(이소프로필)카바모일)옥시)메틸)페녹시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-카복실산( 109 )의 제조
무수 DMF(2 mL) 중 아민 46(10 mg; 10 μmol)의 용액에 실온에서 PFP-에스테르 106(11.5 mg; 13 μmol)에 이어 HOAt(3 mg, 22 μmol) 및 DIPEA(10 μL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 피페리딘(50 μL)을 혼합물에 직접 첨가하고 30분 동안 계속 교반하였다. 0.05% TFA 수용액 2 mL를 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하고 역상 분취용 HPLC(C18, 0.05% TFA를 포함하는 0-50% v/v MeCN-H2O)로 정제하였다. 순수한 분획을 동결건조하여 화합물 109 13 mg(9 μmol, 90% 수율)을 담황색 고체로 수득하였다. LRMS (ESI): m/z 1422.6 [M+H]+, 계산치 C68H95N9O24 m/z 1422.7.
110 )의 제조
무수 DMF 2.5 mL 중 아민 110(13 mg, 9 μmol) 용액에 비스-PFP-에스테르 40(4.2 mg, 4.5 μmol)을 첨가한 후 HOAt(2.4 mg, 18 μmol) 및 DIPEA(5μL)를 첨가했다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 피페리딘(50 μL)을 혼합물에 직접 첨가하고 30분 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 분취용 HPLC(C18, 0.05% TFA를 포함하는 0-50% v/v MeCN-H2O)로 정제하였다. 순수 분획을 동결건조하여 화합물 110 5 mg(1.6 μmol, 36% 수율)을 담황색 고체로 수득하였다. LRMS (ESI): m/z 1593.3 [M+2H]2+, 계산치 C154H210N22O51 m/z 1593.2.
반응식 20. 분지형 벨로테칸 구축물 113의 합성
Figure pct00138
(R)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)아미노)-3-옥소-3-((2-(2-(3-옥소-3-(퍼플루오로페녹시)프로폭시)에톡시)에틸)아미노)프로판-1-설폰산( 111 )의 제조
무수 THF 2 mL 중 화합물 59(136 mg, 0.25 mmol) 및 펜타플루오로페놀(136 mg, 0.75 mmol)의 혼합물에 DCC(155 mg, 0.75 mmol)를 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 고체를 여과 제거하고, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc-헥산, 0-50% v/v 구배)로 정제하여 PFP-에스테르 111(27 mg, 38μmol, 15% 수율)을 무색 오일로 수득하였다. LRMS (ESI): m/z 717.2 [M+H]+, 계산치 C31H29F5N2O10S m/z 717.2.
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-((2S,5S,18R)-18-아미노-5-이소프로필-2-메틸-4,7,17-트리옥소-19-설포-10,13-디옥사-3,6,16-트리아자노나데칸아미도)-5-((((2-((S)-4-에틸-4-히드록시-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-11-일)에틸)(이소프로필)카바모일)옥시)메틸)페녹시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-카복실산( 112 )의 제조
무수 DMF(1.0 mL) 중 화합물 46(25 mg, 26 μmol)의 교반된 용액에 DIPEA(14 μL, 73 μmol) 및 HOAt(5 mg, 35 μmol)를 첨가한 후 PFP-에스테르 111(19 mg, 27 μmol)을 한번에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 역상 크로마토그래피(C18, 0.05% TFA를 포함하는 0-100% v/v MeCN-H2O)로 정제하였다. 동결건조된 순수 분획은 9 mg의 화합물 112(7μmol, 26% 수율)를 노란색 분말로 제공했다. LRMS (ESI): m/z 1255.4 [M+H]+, 계산치 C57H74N8O22S m/z 1255.5.
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-((2S,5S,18R)-23-((1-((2S,5S,18R)-1-((2-(((2S,3R,4S,5S,6S)-6-카복시-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-4-((((2-((S)-4-에틸-4-히드록시-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-11-일)에틸)(이소프로필)카바모일)옥시)메틸)페닐)아미노)-5-이소프로필-2-메틸-1,4,7,17,20-펜타옥소-18-(설포메틸)-10,13-디옥사-3,6,16,19-테트라아자도코산-22-일)-2-((1,2-디메틸히드라지닐)메틸)-1H-인돌-5-일)아미노)-5-이소프로필-2-메틸-4,7,17,20,23-펜타옥소-18-(설포메틸)-10,13-디옥사-3,6,16,19-테트라아자트리코산아미도)-5-((((2-((S)-4-에틸-4-히드록시-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-11-일)에틸)(이소프로필)카바모일)옥시)메틸)페녹시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-카복실산( 113 )의 제조
무수 DMF(1.0 mL) 중 화합물 112(9 mg, 7 μmol)의 용액에 DIPEA(2 μL, 10μmol) 및 HOAt(1.4 mg, 10 μmol)를 첨가한 후, 비스-PFP 에스테르 40(3.0 mg, 3.5 μmol)을 한번에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음 피페리딘(7 μL, 70 μmol)으로 처리하고 15분 동안 교반한 다음 역상 분취용 HPLC(C18, 0-70% v/v MeCN-H2O 0.05% TFA)로 정제하였다. 동결건조된 순수 분획은 6 mg의 화합물 113(2.0 μmol, 57% 수율)을 노란색 분말로 제공했다. LRMS (ESI): m/z 1426.1 [M+2H]2+, 계산치 C132H168N20O47S2 m/z 1426.0.
반응식 21. 분지형 벨로테칸 구축물 118의 합성
Figure pct00139
(S)-2-(2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)아미노)-5-(tert-부톡시)-5-옥소펜탄아미도)에탄-1-설폰산( 114 )의 제조
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 Fmoc-Glu(OtBu)-OH 68(0.750 g, 1.77 mmol) 및 무수 DMF(20 mL)를 첨가한 다음 실온에서 HATU(1.02 g, 2.64 mmol), HOAt(0.250 g, 2.12 mmol) 및 DIPEA(500 μL)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 45분 동안 교반한 다음 타우린(0.445 g, 3.53 mmol)을 첨가하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 미정제 화합물 114(1.4 g)를 백색 고체로 수득하였다. LRMS (ESI-): m/z 531.2 [M-H]-, 계산치 C26H32N2O8S m/z 531.2.
(S)-4-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)아미노)-5-옥소-5-((2-설포에틸)아미노)펜타노산( 115 )의 제조
DCM(10 mL) 중 미정제 화합물 114(1.4 g)의 용액에 실온에서 TFA(5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 다음, 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 역상 크로마토그래피(C18 컬럼, 0.05% TFA를 포함하는 0-50% v/v MeCN-H2O)로 정제하여 백색 고체로서 0.74 g의 생성물 115(1.6 mmol, 2단계에 걸쳐 88% 수율)수득하였다. LRMS (ESI-): m/z 475.1 [M-H]-, 계산치 C22H24N2O8S m/z 475.1.
(S)-2-(2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)아미노)-5-옥소-5-(퍼플루오로페녹시)펜탄아미도)에탄-1-설폰산( 116 )의 제조
무수 THF(25 mL)가 있는 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 카복실산 115(0.25 g; 0.53mmol) 및 펜타플루오로페놀(0.49 g; 2.6 mmol)을 첨가한 다음 DCC(0.83 g; 3.9 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 한 다음, 여과하고, 진공 하에 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 구배 중 0-10% MeOH)로 정제하여 0.18 g의 PFP-에스테르 116을 백색 고체(0.28 mmol, 53% 수율)로 수득하였다. LRMS (ESI-): m/z 641.1 [M-H]-, 계산치 C28H23F5N2O8S m/z 641.1.
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-((S)-2-((S)-2-((R)-4-아미노-5-옥소-5-((2-설포에틸)아미노)펜탄아미도)-3-메틸부탄아미도)프로판아미도)-5-(((2-((S)-4-에틸-4-히드록시-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-11-일)에틸)(이소프로필)카바모일)옥시)메틸)페녹시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-카복실산( 117 )의 제조
무수 DMF(3 mL) 중 PFP-에스테르 116(30 mg, 48 μmol) 용액에 아민 46(29 mg, 32 μmol)에 이어 HOAt(7.4 mg, 54 μmol) 및 DIPEA(30 μL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 45분 동안 교반한 다음, 피페리딘(50 μL)을 혼합물에 첨가하고 30분 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 분취용 HPLC(C18 컬럼, 0.05% TFA 포함 0-50% v/v MeCN-H2O)로 직접 정제했다. 생성물을 함유하는 분획을 농축하고 동결건조하여 화합물 117 28 mg(24μmol, 75% 수율)을 밝은 노란색 고체로 수득하였다. LRMS (ESI-): m/z 1179.4 [M-H]-, 계산치 C54H68N8O20S m/z 1179.4.
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-((S)-2-((S)-2-((S)-4-(4-((1-(3-(((S)-5-(((S)-1-(((S)-1-((2-(((2S,3R,4S,5S,6S)-6-카복시-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-4-((((2-((S)-4-에틸-4-히드록시-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-11-일)에틸)(이소프로필)카바모일)옥시)메틸)페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-1,5-디옥소-1-((2-설포에틸)아미노)펜탄-2-일)아미노)-3-옥소프로필)-2-((1,2-디메틸히드라지닐)메틸)-1H-인돌-5-일)아미노)-4-옥소부탄아미도)-5-옥소-5-((2-설포에틸)아미노)펜탄아미도)-3-메틸부탄아미도)프로판아미도)-5-((((2-((S)-4-에틸-4-히드록시-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-11-일)에틸)(이소프로필)카바모일)옥시)메틸)페녹시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-카복실산( 118 )의 제조
무수 DMF 2 mL 중 화합물 117(28 mg, 24 μmol)의 용액에 비스-PFP-에스테르 40(11 mg, 11.6 μmol)에 이어 HOAt(39 mg, 28 μmol) 및 DIPEA(21 μL)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 45분 동안 교반한 다음, 피페리딘(50 μL)으로 처리하고, 추가 30분 동안 교반하고, 역상 분취용 HPLC(C18 컬럼, 0.05% TFA를 포함하는 0-50% v/v MeCN-H2O)로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 동결건조하여 연노란색 고체로서 화합물 118 15 mg(5.5 μmol, 47% 수율)을 수득하였다. LRMS (ESI-): m/z 1350.0 [M-2H]2-, 계산치 C126H156N20O43S2 m/z 1350.0.
반응식 22. 분지형 벨로테칸 구축물 123의 합성
Figure pct00140
N 6 -(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)-N 2 -(2-설포아세틸)-L-라이신( 120 )의 제조
DMF(3 mL) 중 2-설포아세트산(280 mg, 2.0 mmol)의 용액에 HATU(760 mg, 2.0 mmol) 및 DIPEA(695 μL, 4.0 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 아미노산 119(330 mg, 0.90 mmol)를 첨가하고, 1시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 C18 컬럼(0.05% TFA를 포함하는 H2O/CH3CN, 90:10 내지 0:100 v/v)을 사용하는 역상 HPLC에 의해 직접 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 모으고 동결건조하여 화합물 120(280 mg, 0.57 mmol, 63% 수율)을 수득하였다. LRMS (ESI): m/z 491.2 [M+H]+, 계산치 C23H26N2O8S m/z 491.1.
(S)-2-((6-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)아미노)-1-옥소-1-(퍼플루오로페녹시)헥산-2-일)아미노)-2-옥소에탄-1-설폰산( 121) 의 제조
DCM(5 mL) 중의 카복실산 120(280 mg, 0.76 mmol) 및 펜타플루오로페놀(315 mg, 1.7 mmol)의 교반 혼합물에 DCC(35 mg, 1.7 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 농축하고, C18 컬럼 상의 역상 크로마토그래피(H2O/CH3CN 및 0.05% TFA, 90:10 내지 0:100 v/v)로 정제하여 화합물 121(80 mg, 0.12 mmol, 16% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LRMS (ESI): m/z 657.1 [M+H]+, 계산치 C29H25F5N2O8S m/z 657.1.
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-((S)-2-((S)-2-((S)-6-아미노-2-(2-설포아세트아미도)헥산아미도)-3-메틸부탄아미도)프로판아미도)-5-((((2-((S)-4-에틸-4-히드록시-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-11-일)에틸)(이소프로필)카바모일)옥시)메틸)페녹시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란- 2-카복실산( 122 )의 제조
무수 DMF(0.5 mL) 중의 아민 46(10 mg, 11 μmol) 및 PFP-에스테르 121(15 mg, 23 μmol)의 혼합물에 DIPEA(4.4 μL, 26 μmol)를 실온에서 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 피페리딘(50 μL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 C18 컬럼(0.05% TFA를 포함하는 H2O/CH3CN, 90:10 내지 45:55 v/v)을 사용하는 역상 분취용 HPLC로 직접 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 모으고 동결건조하여 화합물 122(7 mg, 5.9 μmol, 54% 수율)를 수득하였다. LRMS (ESI): m/z 1195.5 [M+H]+, 계산치 C55H70N8O20S m/z 1195.4.
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-((S)-2-((S)-2-((S)-6-(4-((1-(3-(((S)-6-(((S)-1-(((S)-1-((2-(((2S,3R,4S,5S,6S)-6-카복시-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-4-((((2-((S)-4-에틸-4-히드록시-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-11-일)에틸)(이소프로필)카바모일)옥시)메틸)페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-6-옥소-5-(2-설포아세트아미도)헥실)아미노)-3-옥소프로필)-2-((1,2-디메틸히드라진일)메틸)-1H-인돌-5-일)아미노)-4-옥소부탄아미도)-2-(2-설포아세트아미도)헥산아미도)-3-메틸부탄아미도)프로판아미도)-5-(((2-((S)-4-에틸-4-히드록시-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-11-일)에틸)(이소프로필)카바모일)옥시)메틸)페녹시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-카복실산( 123 )의 제조
DMF(0.5 mL) 중 아민 122(7 mg, 6 μmol) 및 비스-PFP-에스테르 40(2.6 mg, 2.8 μmol)의 교반 혼합물에 실온에서 DIPEA(5 μL, 26 μmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 피페리딘(50 μL)을 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 C18 컬럼(0.05% TFA를 포함하는 H2O/CH3CN, 90:10 내지 45:55 v/v)을 사용하는 역상 분취용 HPLC로 직접 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 모으고 동결건조하여 화합물 123(3 mg, 1 μmol, 36% 수율)을 수득하였다. LRMS (ESI): m/z 1365.5 [M+H]2+, 계산치 C128H160N20O43S2 m/z 1365.5.
반응식 23. 분지형 벨로테칸 구축물 127의 합성
Figure pct00141
퍼플루오로페닐 1-(9H-플루오렌-9-일)-3-옥소-2,7,10,13,16,19,22,25,28-노나옥사-4-아자헨트리아콘탄-31-오에이트( 125 )의 제조
무수 THF(2 mL) 중 카복실산 124(100 mg, 0.15 mmol) 및 펜타플루오로페놀(140 mg, 0.75 mmol)의 교반된 혼합물에 DCC(37 mg, 0.18 mmol)를 실온에서 한번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 역상 크로마토그래피(C18 컬럼, 0.05% TFA를 포함하는 0-70% v/v MeCN-H2O)로 정제하여 120 mg의 화합물 125(0.14 mmol, 93% 수율)를 투명한 무색 오일로 수득하였다. LRMS (ESI): m/z 830.3 [M+H]+, 계산치 C40H48F5NO12 m/z 830.3.
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-((29S,32S)-1-아미노-29-이소프로필-32-메틸-27,30-디옥소-3,6,9,12,15,18,21,24-옥타옥사-28,31-디아자트리트리아콘탄-33-아미도)-5-((((2-((S)-4-에틸-4-히드록시-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-11-일)에틸)(이소프로필)카바모일)옥시)메틸)페녹시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-카복실산( 126 )의 제조
무수 DMF 2 mL 중 아민 46(55 mg, 58 μmol) 용액을 DIPEA(20 μL, 0.12 mmol) 및 HOAt(8 mg, 58 μmol)로 처리한 다음 DMF(1 mL) 중 PFP-에스테르 125(48 mg, 58 μmol)와 실온에서 배합했다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 피페리딘(115 μL, 115 μmol)을 혼합물에 첨가하였다. 20분 후, 반응 혼합물을 역상 분취용 HPLC(C18 컬럼, 0.05% TFA를 포함하는 0-50% v/v MeCN-H2O)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 순수한 분획을 합하고 동결건조하여 49 mg의 화합물 126(36 μmol, 62% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LRMS (ESI): m/z 1368.6 [M+H]+, 계산치 C66H93N7O24 m/z 1368.6.
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-((2S,5S)-38-((1-((2S,5S)-1-((2-(((2S,3R,4S,5S,6S)-6-카복시-3,4,5-트리히드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-4-((((2-((S)-4-에틸-4-히드록시-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-11-일)에틸)(이소프로필)카바모일)옥시)메틸)페닐)아미노)-5-이소프로필-2-메틸-1,4,7,35-테트라옥소-10,13,16,19,22,25,28,31-옥타옥사-3,6,34-트리아자헵타트리아콘탄-37-일)-2-((1,2-디메틸히드라진일)메틸)-1H-인돌-5-일)아미노)-5-이소프로필-2-메틸-4,7,35,38-테트라옥소-10,13,16,19,22,25,28,31-옥타옥사-3,6,34-트리아자옥타트리아콘탄아미도)-5-((((2-((S)-4-에틸-4-히드록시-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라하이드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-11-일)에틸)(이소프로필)카바모일)옥시)메틸)페녹시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-카복실산( 127 )의 제조
2 mL의 DMA 중 화합물 126(49 mg, 36 μmol)과 DIPEA(13 μL, 72 μmol)의 혼합물에 실온에서 비스-PFP-에스테르 40(14.6 mg, 16 μmol)을 실온에서 한번에 첨가한 후 HOAt(5 mg, 36 μmol)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음 피페리딘(21 μL)을 첨가하고 20분 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 분취용 HPLC(C18 컬럼, 0.05% TFA 포함 0-50% v/v MeCN-H2O)로 직접 정제했다. 동결건조된 분획은 32 mg의 화합물 127(10 μmol, 63% 수율)을 노란색 분말로 제공했다. LRMS (ESI): m/z 1539.3 [M+H]2+, 계산치 C150H206N18O5 m/z 1538.7.
반응식 24. 분지형 벨로테칸 구축물 131의 합성
Figure pct00142
N 6 -(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)-N 2 -(3-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)프로파노일)-L-라이신( 129 )의 제조
2 mL 무수 DMF 중 mPEG8-산 128(100 mg, 0.24 mmol)의 용액에 DIPEA(0.13 mL, 0.72 mmol) 및 HATU(93 mg, 0.24 mmol)를 실온에서 첨가했다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, Lys(Fmoc)-OH 119(89 mg, 0.24 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 1시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 크로마토그래피 HPLC(C18, 0.05% TFA를 포함하는 0-70% v/v MeCN-H2O)로 직접 정제하여 무색 오일로서 120 mg의 화합물 129(0.16 mmol, 67% 수율)를 수득하였다. LRMS (ESI): m/z 763.4 [M+H]+, 계산치 C39H58N2O13 m/z 763.4.
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-((28S,31S,34S)-28-(4-아미노부틸)-31-이소프로필-34-메틸-26,29,32-트리옥소-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타옥사-27,30,33-트리아자펜타트리아콘탄-35-아미도)-5-((((2-((S)-4-에틸-4-히드록시-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-11-일)에틸)(이소프로필)카바모일)옥시)메틸)페녹시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-카복실산( 130 )의 제조
무수 DMF 3mL 중 카복실산 129(45 mg, 59 μmol) 용액에 실온에서 DIPEA(21 μL, 120 μmol) 및 HATU(22 mg, 59 μmol)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 20분 동안 교반하고 1 mL의 DMF 중 아민 46(55 mg, 58 μmol)과 배합하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 피페리딘(115 μL, 1.2 mmol)을 실온에서 혼합물에 첨가하였다. 20분 후, 반응 혼합물을 역상 분취용 HPLC(C18, 0.05% TFA를 포함하는 0-50% v/v MeCN-H2O)로 직접 정제하였다. 순수 분획의 동결건조는 황색 분말로서 34 mg의 화합물 130(23 μmol, 40% 수율)을 제공하였다. LRMS (ESI): m/z 1467.7 [M+H]+, 계산치 C71H102N8O25 m/z 1467.7.
131 )의 제조
2 mL의 DMA 중 화합물 130(34 mg, 23 μmol)과 DIPEA(8 μL, 46 μmol)의 혼합물에 bis-PFP 에스테르 40(9.4 mg, 10.5 μmol)을 첨가한 후 HOAt(3 mg, 23μmol)를 실온에서 첨가했다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 방치한 다음, 피페리딘(21 μL, 0.21 mmol)을 실온에서 혼합물에 첨가하였다. 20분 후, 반응 혼합물을 역상 분취용 HPLC(C18, 0.05% TFA를 포함하는 0-50% v/v MeCN-H2O)로 직접 정제하였다. 순수한 분획을 합치고 동결건조하여 황색 고체로서 화합물 131(23 mg, 7 μmol, 67% 수율)을 수득하였다. LRMS (ESI): m/z 1638.3 [M+H]2+, 계산치 C160H224N20O53 m/z 1638.8.
반응식 25. 분지형 벨로테칸 구축물 136의 합성
Figure pct00143
(R)-21-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)아미노)-2,2-디메틸-4,20-디옥소-3,7,10,13,16-펜타옥사-19-아자도코산-22-설폰산( 133 )의 제조
무수 DMF(2 mL) 중의 Fmoc-L-시스테산 100(391 mg, 1.0 mmol) 및 아민 132(321 mg, 1.0 mmol)의 혼합물에 HATU(40 0mg, 1.05 mmol) 및 DIPEA(0.52 mL, 3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음 역상 크로마토그래피(C18, 0.05% TFA를 포함하는 0-50% v/v MeCN-H2O)로 직접 정제하여 화합물 133(500 mg, 0.72 mmol, 72% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LRMS (ESI-): m/z 693.3 [M-H]-, 계산치 C33H46N2O12S m/z 693.3.
(R)-1-(9H-플루오렌-9-일)-3,6-디옥소-5-(설포메틸)-2,10,13,16,19-펜타옥사-4,7-디아자도코산-22-오산( 134 )의 제조
DCM(2 mL) 중 화합물 133(100 mg, 0.14 mmol)의 용액에 TFA(2 mL)를 주위 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 역상 크로마토그래피(C18, 0.05% TFA를 포함하는 0-75% v/v MeCN-H2O)로 정제하여 무색 오일로서 화합물 134(80 mg, 0.12 mmol, 86% 수율)를 수득하였다. LRMS (ESI-): m/z 637.2 [M-H]-, 계산치 C29H38N2O12S m/z 637.2.
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-((2S,5S,24R)-24-아미노-5-이소프로필-2-메틸-4,7,23-트리옥소-25-설포-10,13,16,19-테트라옥사-3,6,22-트리아자펜타코산아미도)-5-((((2-((S)-4-에틸-4-히드록시-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-11-일)에틸)(이소프로필)카바모일)옥시)메틸)페녹시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-카복실산( 135 )의 제조
무수 DMF(1.0 mL) 중 화합물 134(9 mg, 14 μmol)의 용액에 실온에서 DIPEA(7.4 μL, 42 μmol) 및 HATU(5 mg, 13 μmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반한 다음 실온에서 화합물 46(14 mg, 15 μmol)과 배합하였다. 1시간 후, 피페리딘(30 μL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 20분 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 분취용 HPLC(C18, 0.05% TFA를 포함하는 0-70% v/v MeCN-H2O)로 정제하였다. 동결건조된 순수 분획은 13 mg의 화합물 135(10 μmol, 68% 수율)를 노란색 분말로 제공했다. LRMS (ESI): m/z 1343.5 [M+H]+, 계산치 C61H82N8O24S m/z 1343.5.
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-((2S,5S,24R)-28-(5-((2S,5S,24R)-1-((2-(((2S,3R,4S,5S,6S)-6-카복시-3,4,5-트리히드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-4-((((2-((S)-4-에틸-4-히드록시-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-11-일)에틸)(이소프로필)카바모일)옥시)메틸)페닐)아미노)-5-이소프로필-2-메틸-1,4,7,23,26-펜타옥소-24-(설포메틸)-10,13,16,19-테트라옥사-3,6,22,25-테트라아자노나코산-29-아미도)-2-((1,2-디메틸히드라지닐)메틸)-1H-인돌-1-일)-5-이소프로필-2-메틸-4,7,23,26-테트라옥소-24-(설포메틸)-10,13,16,19-테트라옥사-3,6,22,25-테트라아자옥타코산아미도)-5-((((2-((S)-4-에틸-4-히드록시-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-11-일)에틸)(이소프로필)카바모일)옥시)메틸)페녹시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-카복실산( 136 )의 제조
무수 DMF(0.5 mL) 중 화합물 135(13 mg, 10 μmol)의 용액에 DIPEA(5 μL, 15 μmol) 및 HOAt(2 mg, 15 μmol)를 첨가한 후, 비스-PFP 에스테르 40(4.3 mg, 5 μmol)을 실온에서 첨가하였다. 30분 후, LCMS 분석으로 반응이 완료된 것으로 판단하고, 피페리딘(10 μL, 97 μmol)을 실온에서 혼합물에 직접 한번에 첨가하였다. 15분 후, 반응 혼합물을 역상 분취용 HPLC(C18, 0.05% TFA를 포함하는 0-70% v/v MeCN-H2O)로 정제하였다. 동결건조된 순수 분획은 7.4 mg의 화합물 136(2.4 μmol, 57% 수율)을 노란색 분말로 제공했다. LRMS (ESI): m/z 1514.2.1 [M+2H]2+, 계산치 C140H184N20O51S2 m/z 1514.1.
반응식 26. 분지형 벨로테칸 구축물 142의 합성
Figure pct00144
(S)-5-((9H-플루오렌-9-일)메톡시)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)아미노)-5-옥소펜타노산( 138 )의 제조
무수 THF 5 mL 중 Fmoc-Glu-OtBu 137(426 mg, 1 mmol) 및 (9H-플루오렌-9-일)메탄올(216 mg, 1.1 mmol)의 혼합물에 DCC(247 mg, 1.2 mmol)를 실온에서 한번에 첨가했다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 DCM-TFA 혼합물(1:1 v/v, 6mL)에 용해시키고 실온에서 30분 동안 방치하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc 40 mL에 용해시키고, 포화 염화암모늄, 물 및 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 실리카 겔 크로마토그래피(0-25% v/v EtOAc-헥산)로 정제하여 230 mg의 Fmoc-Glu(OFm)-OH 138(0.42 mmol, 42% 수율)을 무색 고체로 수득하였다. LRMS (ESI): m/z 548.2 [M+H]+, 계산치 C34H29NO6 m/z 548.2.
(S)-5-(3-((9H-플루오렌-9-일)메톡시)-3-옥소프로필)-1-(9H-플루오렌-9-일)-3,6-디옥소-2,10,13,16,19-펜타옥사-4,7-디아자도코산-22-오산( 139 )의 제조
2 mL의 DMF 중 Fmoc-Glu(OFm)-OH 138(230 mg, 0.42 mmol) 및 아미노-PEG4-OtBu 132(162 mg, 0.46 mmol)의 혼합물에 실온에서 DIPEA(0.22 mL, 1.26 mmol), 이어서 PyAOP(240 mg, 0.42 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 포화 염화암모늄 용액에 붓고 EtOAc로 추출했다. 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 진공에서 용매를 제거한 후, 잔류물을 실온에서 DCM-TFA 혼합물(1:1 v/v, 4 mL)로 재구성하고 15분 동안 교반한 다음 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 역상 크로마토그래피(C18, 0.05% TFA를 포함하는 0-70% v/v MeCN-H2O)로 정제하여 306 mg의 화합물 139(0.39 mmol, 92% 수율)를 투명한 무색 오일로서 수득하였다. LRMS (ESI): m/z 795.3 [M+H]+, 계산치 C45H50N2O11 m/z 795.3.
21-((9H-플루오렌-9-일)메틸)1-(2,3,5,6-테트라플루오로페닐)(S)-18-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)아미노)-17-옥소-4,7,10,13-테트라옥사-16-아자헤니코산디오에이트( 140 )의 제조
THF 2 mL 중 화합물 139(145 mg, 0.18 mmol) 및 2,3,5,6-타트라플루오로페놀(61 mg, 0.36 mmol)의 혼합물에 DCC(45 mg, 0.36 mmol)를 실온에서 한번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하고, 여과하고, 진공 하에 농축하고 역상 크로마토그래피(C18, 0.05% TFA를 포함하는 0-80% v/v MeCN-H2O)로 정제하여 84 mg의 TFP-에스테르 140(0.09 mmol, 50% 수율)을 무색 오일로 수득했다. LRMS (ESI): m/z 965.3 [M+Na]+, 계산치 C51H50F4N2O11 m/z 965.3.
(2S,5S,24S)-24-아미노-1-((2-(((2S,3R,4S,5S,6S)-6-카복시-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-4-((((2-((S)-4-에틸-4-히드록시-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-11-일)에틸)(이소프로필)카바모일)옥시)메틸)페닐)아미노)-5-이소프로필-2-메틸-1,4,7,23-테트라옥소-10,13,16,19-테트라옥사-3,6,22-트리아자헵타코산-27-오산( 141 )의 제조
무수 DMF 3 mL 중 화합물 46(19 mg, 20 μmol)의 용액에 DIPEA(9 μL, 60 μmol) 및 HOAt(2.7 mg, 20 μmol)를 첨가한 다음, TFP 에스테르 140(19 mg, 20 μmol)을 실온에서 한번에 첨가했다. 반응 혼합물을 LCMS 분석으로 모니터링하면서 30분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 것으로 판단되면 피페리딘(40 μL)을 혼합물에 첨가하고 20분 동안 계속 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 역상 분취용 HPLC(C18, 0.05% TFA를 포함하는 0-50% v/v MeCN-H2O)로 정제하였다. 순수한 분획을 동결건조하여 14.6 mg의 화합물 141(11 μmol, 55% 수율)을 황색 분말로 수득하였다. LRMS (ESI): m/z 1321.5 [M+H]+, 계산치 C63H84N8O23 m/z 1321.6.
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-((2S,5S,24S)-28-(5-((2S,5S,24S)-1-((2-(((2S,3R,4S,5S,6S)-6-카복시-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-4-((((2-((S)-4-에틸-4-히드록시-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-11-일)에틸)(이소프로필)카바모일)옥시)메틸)페닐)아미노)-24-(2-카복시에틸)-5-이소프로필-2-메틸-1,4,7,23,26-펜타옥소-10,13,16,19-테트라옥사-3,6,22,25-테트라아자노나코산-29-아미도)-2-((1,2-디메틸히드라지닐)메틸)-1H-인돌-1-일)-24-(2-카복시에틸)-5-이소프로필-2-메틸-4,7,23,26-테트라옥소-10,13,16,19-테트라옥사-3,6,22,25-테트라아자옥타코산아미도)-5-(((2-((S)-4-에틸-4-히드록시-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-11-일)에틸)(이소프로필)카바모일)옥시)메틸)페녹시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-카복실산( 142 )의 제조
2 mL의 DMA 중 화합물 141(14.6 mg, 11 μmol)의 용액에 DIPEA(6 μL, 33 μmol) 및 HOAt(1.5 mg, 11 μmol)를 첨가한 후 비스-PFP 에스테르 40(4.5 mg, 5 μmol)을 실온에서 한번에 첨가했다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 방치한 다음, 피페리딘(10 μL)을 혼합물에 직접 첨가하였다. 20분 후, 반응 혼합물을 역상 분취용 HPLC(C18, 0.05% TFA를 포함하는 0-50% v/v MeCN-H2O)로 정제하였다. 순수한 분획을 합치고 동결건조하여 6 mg의 화합물 142(2 μmol, 40% 수율)을 노란색 고체로 수득하였다. LRMS (ESI): m/z 1491.2 [M+2H]2+, 계산치 C144H188N20O49 m/z 1491.6.
반응식 27. 분지형 des-Me-토포테칸 구축물 147의 합성
Figure pct00145
(S)-4-에틸-4,9-디히드록시-10-((메틸아미노)메틸)-1,12-디히드로-14H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2]-b]퀴놀린-3,14(4H)-디온( 144 )의 제조
아세트산(30 mL) 및 EtOH(15 mL) 중 10-히드록시캄토테신 143(500 mg, 1.37 mmol)의 용액에 포름알데히드(1 mL, H2O 중 37 wt%) 및 MeNH2(1 mL, 40% w/w 수용액)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 크로마토그래피(C18, 0.05% TFA를 포함하는 0-70% v/v MeCN-H2O)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고 동결건조하여 담황색 고체로서 des-Me-토포테칸 144(150 mg, 0.46 mmol, 27% 수율)을 수득했다. LRMS (ESI): m/z 408.2 [M+H]+, 계산치 C22H21N3O5 m/z 408.2.
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-((S)-2-((S)-2-아미노-3-메틸부탄아미도)프로판아미도)-5-((((((S)-4-에틸-4,9-디히드록시-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10-일)메틸)(메틸)카바모일)옥시)메틸)페녹시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-카복실산( 145 )의 제조
DMF(1.5 mL) 중 des-Me-토포테칸 144(25 mg, 61 μmol)의 교반된 용액에 HOAt(8.5 mg, 62 μmol) 및 DIPEA(30 μL, 184 μmol)를 실온에서 첨가하였다. 이어서 생성된 혼합물을 PNP-카보네이트 28(58 mg, 62 μmol)로 한번에 실온에서 처리하였다. LCMS 분석으로 판단할 때 모든 출발 물질이 소모될 때까지 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 10 mL의 물에 붓고 생성된 침전물을 수집하고 THF(2 mL)에 용해시켰다. 그런 다음 THF 용액을 수성 LiOH(1 mL, 1M)를 천천히 0℃에서 넣고 30분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 천천히 실온으로 데우고 추가 시간 동안 교반하고 1M 수성 HCl을 pH ~ 4로 만들고, 여과하고 역상 분취용 HPLC(C18, 0.05% TFA를 포함하는 0-70% v/v MeCN-H2O)로 정제했다. 순수한 분획을 수집하고 동결건조하여 황색 고체로서 화합물 145(25 mg, 27 μmol, 44% 수율)를 수득하였다. LRMS (ESI): m/z 919.3 [M+H]+, 계산치 C44H50N6O16 m/z 919.3.
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-((28S,31S,34S)-28-(4-아미노부틸)-31-이소프로필-34-메틸-26,29,32-트리옥소-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타옥사-27,30,33-트리아자펜타트리아콘탄-35-아미도)-5-((((((S)-4-에틸-4,9-디히드록시-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10-일)메틸)(메틸)카바모일)옥시)메틸)페녹시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-카복실산( 146 )의 제조
DMF(2 mL) 중 화합물 128(21 mg, 27.5 μmol)의 용액에 HATU(10 mg, 31 μmol) 및 DIPEA(14 μL, 82 μmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 화합물 145(25 mg, 27 μmol)를 혼합물에 첨가하고, LCMS 분석에 의해 커플링이 완료된 것으로 판단될 때까지 1시간 동안 계속 교반하였다. 다음으로, 반응 혼합물을 트리에틸아민(0.4 mL)으로 처리하고 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 분취용 HPLC(C18, 0.05% TFA를 포함하는 0-70% v/v MeCN-H2O)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고 동결건조하여 황색 고체로서 화합물 146(26 mg, 18 μmol, 67% 수율)을 수득하였다. LRMS (ESI): m/z 1441.6 [M+H]+, 계산치 C68H96N8O26 m/z 1441.6.
147 )의 제조
DMF(1.5 mL) 중 화합물 146(26 mg, 18 μmol)의 용액에 DIPEA(10 μL, 55 μmol) 및 HOAt(7 mg, 23 μmol)를 첨가한 후, 비스-PFP 에스테르 40(8.4 mg, 9 μmol)를 한번에 실온에서 첨가했다. LCMS 분석에 의해 커플링이 완료된 것으로 판단될 때까지 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 디에틸아민(37 μL, 0.36 mmol)을 혼합물에 첨가하고 2시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 분취용 HPLC(C18, 0.05% TFA를 포함하는 0-70% v/v MeCN-H2O)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고 동결건조하여 노란색 고체로서 화합물 147(18 mg, 6 μmol, 67% 수율)을 수득하였다. LRMS (ESI): m/z 1612.2 [M+2H]2+, 계산치 C154H212N20O55 m/z 1612.2
반응식 28. 분지 구축물 151의 합성
Figure pct00146
(S)-4-에틸-4,9-디히드록시-10-((이소프로필아미노)메틸)-1,12-디히드로-14H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14(4H)-디온( 148 )의 제조
HOAc(30 mL) 및 EtOH(15 mL) 중 10-히드록시캄토테신(500 mg, 1.37 mmol)의 용액에 포름알데히드(1 mL, H2O 중 37 wt%) 및 i-PrNH2(150 μL, 1.83 mmol) 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 다음 진공에서 농축하였다. 잔류물을 역상 크로마토그래피(C18, 0.05% TFA를 포함하는 0-70% v/v MeCN-H2O)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고 동결건조하여 오렌지색 고체로서 화합물 148(200 mg, 0.46 mmol, 36% 수율)을 수득하였다. LRMS (ESI): m/z 436.2 [M+H]+, 계산치 C24H25N3O5 m/z 436.2.
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-((S)-2-((S)-2-아미노-3-메틸부탄아미도)프로판아미도)-5-((((((S)-4-에틸-4,9-디히드록시-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10-일)메틸)(이소프로필)카바모일)옥시)메틸)페녹시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-카복실산( 149 )의 제조
DMF(3 mL) 중 화합물 148(50 mg, 115 μmol)의 용액에 HOAt(16 mg, 115 μmol) 및 DIPEA(60 μL, 344 μmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 PNP-카보네이트 28(116 mg, 115 μmol)로 처리하고, HPLC 분석에 의해 모든 출발 물질이 소비될 때까지 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, 생성된 침전물을 수집하고 THF(3 mL)에 용해시켰다. 그런 다음 THF 용액을 0℃에서 수성 LiOH(1 mL, 1M)로 처리하고 30분 동안 교반한 다음 실온으로 데우고 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 역상 분취용 HPLC(C18, 0.05% TFA를 포함하는 0-70% v/v MeCN-H2O)로 정제하였다. 순수한 분획을 합치고 동결건조하여 황색 고체로서 화합물 149(31 mg, 33 μmol, 29% 수율)를 수득하였다. LRMS (ESI): m/z 947.4 [M+H]+, 계산치 C46H54N6O16 m/z 947.4.
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-((28S,31S,34S)-28-(4-아미노부틸)-31-이소프로필-34-메틸-26,29,32-트리옥소-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타옥사-27,30,33-트리아자펜타트리아콘탄-35-아미도)-5-((((((S)-4-에틸-4,9-디히드록시-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10-일)메틸)(이소프로필)카바모일)옥시)메틸)페녹시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-카복실산( 150 )의 제조
무수 DMF(2 mL) 중 카복실산 129(31 mg, 41 μmol)의 교반된 용액에 HATU(15 mg, 36 μmol) 및 DIPEA(17 μL, 94 μmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 화합물 149(31 mg, 33 μmol)를 혼합물에 첨가하고 1시간 동안 계속 교반하였다. 다음으로, 반응 혼합물을 실온에서 피페리딘(62 μL, 0.63 mmol)으로 직접 처리하고, 20분 동안 교반하고, 역상 분취용 HPLC(C18, 0.05% TFA를 포함하는 0-70% v/v MeCN-H2O)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고 동결건조하여 황색 고체로서 화합물 150(26 mg, 18 μmol, 55% 수율)을 수득하였다. LRMS (ESI): m/z 1469.7 [M+H]+, 계산치 C70H100N8O26 m/z 1469.7.
151 )의 제조
DMF(1.5 mL) 중 화합물 150(27 mg, 18 μmol)의 용액에 DIPEA(10 μL, 55 μmol) 및 HOAt(8 mg, 24 μmol)를 실온에서 첨가한 후, 비스-PFP 에스테르 40(8 mg, 9 μmol) 한번에 첨가했다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 피페리딘(36 μL, 0.36 mmol)을 실온에서 혼합물에 첨가하였다. 20분 후, 반응 혼합물을 역상 분취용 HPLC(C18, 0.05% TFA를 포함하는 0-70% v/v MeCN-H2O)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고 동결건조하여 황색 고체로서 화합물 151(19 mg, 5.8 μmol, 64% 수율)을 수득하였다. LRMS (ESI): m/z 1640.4 [M+2H]2+, 계산치 C158H220N20O55 m/z: 1640.3.
반응식 29. SN-38 구축물 154의 합성
Figure pct00147
(S)-2-아미노-N-((S)-1-((4-((((S)-4,11-디에틸-4-히드록시-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일)옥시)메틸)페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-3-메틸부탄아미드( 154 )의 제조
DMF(1 mL) 중 Fmoc-Val-Ala-OH 152(30 mg, 59 μmol)의 용액에 실온에서 MsCl(13.5 mg, 118 μmol) 및 DIPEA(20 μL, 118 μmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 농축하고 에틸 아세테이트와 포화 중탄산나트륨 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 진공하에서 용매를 제거하여 미정제 클로라이드 153을 얻었고, 이를 DMF(1mL)에 용해시켰다. 이 용액에 SN38(1, 23 mg, 59 μmol) 및 K2CO3(24 mg, 0.18 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 45℃에서 밤새 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 C18 컬럼(0.05% TFA를 포함하는 H2O/CH3CN, 90:10 내지 45:55 v/v)을 사용하는 역상 HPLC에 의해 직접 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 모으고 동결건조하여 화합물 154(2.7 mg, 16% 수율)를 수득하였다. LRMS (ESI): m/z 668.3 [M+H]+, 계산치 C37H41N5O7 m/z 668.3.
(2S,5S,18R)-1-((4-((((S)-4,11-디에틸-4-히드록시-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일)옥시)메틸)페닐)아미노)-18-(3-(2-((1,2-디메틸히드라지닐)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)프로판아미도)-5-이소프로필-2-메틸-1,4,7,17-테트라옥소-10,13-디옥사-3,6,16-트리아자노나데칸-19-설폰산( 155 )의 제조
DMF(0.5 mL) 중의 아민 154(8 mg, 9 μmol) 및 PFP 에스테르 111(12 mg, 10μmol)의 혼합물에 HOAT(1.2 mg, 9 μmol) 및 DIPEA(5 μL, 27 μmol) 실온에서 첨가했다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, DMF(0.5 mL) 및 피페리딘(50 μL)을 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 C18 컬럼(0.05% TFA를 포함하는 H2O/CH3CN, 90:10 내지 45:55 v/v)을 사용하는 역상 HPLC로 직접 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 모으고 동결건조하여 화합물 155(3.5 mg, 2.9 μmol, 32% 수율)를 수득하였다. LRMS (ESI): m/z 1222.5 [M+H]+, 계산치 C60H75N11O15S m/z 1222.5.
반응식 30. SN-38 구축물 165의 합성
Figure pct00148
(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2-(tert-부톡시카보닐)-5-니트로페녹시)-6-(메톡시카보닐)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트( 158 )의 제조
아세토니트릴 25 mL 중 tert-부틸 2-히드록시-4-니트로벤조에이트 157(1.57 g, 6.6 mmol)과 브로마이드 156(2.37 g, 6.0 mmol)의 혼합물에 산화은(I)(1.53 g, 6.6 mmol)을 첨가했다. 생성된 혼합물을 암실에서 밤새 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 용리시키면서 실리카 겔 패드를 통해 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0-10% EtOAc-헥산)로 정제하여 2.3 g의 화합물 158 (4.1mmol, 68% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LRMS (ESI): m/z 578.2 [M+Na]+,
계산치 C24H29NO14 m/z 578.2.
4-니트로-2-(((2S,3R,4S,5S,6S)-3,4,5-트리아세톡시-6-(메톡시카보닐)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)벤조산( 159 )의 제조
화합물 158(180 mg, 0.32 mmol)을 실온에서 4 mL의 DCM-TFA 혼합물(1:1 v/v)에 용해시켰다. 생성된 용액을 30분 동안 방치한 다음, 용매를 진공 하에 제거하고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0-5% MeOH-DCM)로 정제하여 160 mg의 카복실산 159(0.32 mmol, 정량적 수율)을 분홍색 거품 고체로 수득했다. LRMS (ESI): m/z 522.1 [M+Na]+, 계산치 C24H29NO14 m/z 522.1.
(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2-((((S)-9-((tert-부톡시카보닐)옥시)-4,11-디에틸-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-4-일)옥시)카보닐)-5-니트로페녹시)-6-(메톡시카보닐)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트( 160 )의 제조
디클로로메탄(1 mL) 및 DMF(0.5 mL) 중 카복실산 159(18 mg, 36 μmol)의 용액에 Boc-보호된 SN-38 5(14 mg, 28 μmol)를 첨가한 다음, 0℃에서 DCC(6 mg, 29 μmol) 및 DMAP(3 mg, 25 μmol)를 첨가했다. 1시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 데우고 2시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 C18 컬럼(0.05% TFA를 포함하는 H2O/CH3CN, 100:0에서 0:100 v/v)을 사용하여 역상 크로마토그래피로 정제하여 화합물 160(25 mg, 26 μmol, 93% 수율)을 노란색 고체로 수득했다. LRMS (ESI): m/z 974.3 [M+H]+, 계산치 C47H47N3O20 m/z 974.3.
(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(5-아미노-2-((((S)-9-((tert-부톡시카보닐)옥시)-4,11-디에틸-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-4-일)옥시)카보닐)페녹시)-6-(메톡시카보닐)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트( 161 )의 제조
EtOAc(0.5 mL) 중 화합물 160(35 mg, 36 μmol)의 용액에 Pd/C(10 wt%, 2 mg) 및 트리에틸아민(2 μL, 22 μmol))을 첨가하였다. 그런 다음 플라스크를 탈기하고 세 번의 반복 주기로 풍선의 수소 가스로 채웠다. 반응 혼합물을 H2 풍선이 부착된 상태로 실온에서 48시간 동안 격렬하게 교반하였다. 고형물을 셀라이트 패드를 통해 여과하여 제거하고, 여액을 농축하고 진공 하에 건조시켜 35 mg의 미정제 화합물 161을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LRMS (ESI): m/z 944.3 [M+H]+, 계산치 C47H49N3O18 m/z 944.3.
(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(5-((S)-2-((S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)아미노)-3-메틸부탄아미도)프로판아미도)-2-((((S)-9-((tert-부톡시카보닐)옥시)-4,11-디에틸-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-4-일)옥시)카보닐)페녹시)-6-(메톡시카보닐)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트( 162 )의 제조
DMF(0.5 mL) 중의 미정제 아민 161(35 mg) 및 Fmoc-Val-Ala-OH 13(60 mg, 0.15 mmol)의 혼합물에 HATU(56 mg, 0.15 mmol) 및 DIPEA(51 μL, 0.30mmol) 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고 C18 컬럼(0.05% TFA를 포함하는 H2O/CH3CN, 100:0 내지 0:100 v/v)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 화합물 162(46 mg, 34 μmol, 94% 수율 두 단계) 노란색 고체로 수득했다. LRMS (ESI): m/z 1336.5 [M+H]+, 계산치 C70H73N5O22 m/z 1336.5.
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(5-((S)-2-((S)-2-아미노-3-메틸부탄아미도)프로판아미도)-2-((((S)-4,11-디에틸-9-히드록시-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-4-일)옥시)카보닐)페녹시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-카복실산( 163 )의 제조
MeOH-H2O 혼합물(4:1 v/v, 1mL) 중 화합물 162(20 mg, 15 μmol)의 용액에 실온에서 Sc(OTf)3(180 mg, 0.36 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2일 동안 교반하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 DMF-피페리딘 혼합물(10:1 v/v, 1.1 mL)에서 재구성하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 C18 컬럼(0.05% TFA를 포함하는 H2O/CH3CN, 90:10 내지 35:65 v/v)에서 역상 크로마토그래피로 정제하여 화합물 163(8 mg, 9 μmol, 60% 수율)을 수득하였다. LRMS (ESI): m/z 874.3 [M+H]+, 계산치 C43H47N5O15 m/z 874.3.
(R)-2-(3-(2-((2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)-1,2-디메틸히드라지닐)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)프로판아미도)-3,31-디옥소-31-(퍼플루오로페녹시)-7,10,13,16,19,22,25,28-옥타옥사-4-아자헨트리아콘탄-1-설폰산( 164 )의 제조
4 mL의 무수 THF 중 카복실산 18(180 mg, 0.17 mmol)과 펜타플루오로페놀(125 mg, 0.68 mmol)의 혼합물에 DCC(68 mg, 0.33 mmol)를 실온에서 첨가했다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 진공 하에 농축하고, 역상 크로마토그래피(C18, 0-80% 아세토니트릴-물/0.05% TFA)로 정제하여 100 mg의 PFP 에스테르 164(0.08mmol, 47% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LRMS (ESI): m/z 1225.4 [M+H]+, 계산치 C56H69F5N6O17S m/z 1225.4.
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-((((S)-4,11-디에틸-9-히드록시-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-4-일)옥시)카보닐)-5-((2S,5S,36R)-40-(2-((1,2-디메틸히드라지닐)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-5-이소프로필-2-메틸-4,7,35,38-테트라옥소-36-(설포메틸)-10,13,16,19,22,25,28,31-옥타옥사-3,6,34,37-테트라아자테트라콘탄아미도)페녹시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-카복실산( 165 )의 제조
DMF(0.5 mL) 중의 아민 163(8 mg, 9 μmol) 및 PFP 에스테르 164(12 mg, 10μmol)의 혼합물에 HOAt(1.2 mg, 9 μmol) 및 DIPEA(5 μL, 27 μmol) 주위 온도에서 첨가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음 DMF(0.5 mL)를 혼합물에 첨가한 다음 피페리딘(50 μL)을 첨가했다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 C18 컬럼(0.05% TFA를 포함하는 H2O/CH3CN, 90:10 내지 45:55 v/v)을 사용하는 역상 HPLC로 직접 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 동결건조하여 화합물 165(3.5 g, 2 μmol, 22% 수율)를 노란색 고체로 수득하였다. LRMS (ESI): m/z 1692.7 [M+H]+, 계산치 C78H105N11O29S m/z 1692.7.
반응식 31. 벨로테칸 분지 구축물 175의 합성
tert-부틸(S)-(2-(4-에틸-4-히드록시-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-11-일)에틸)(이소프로필)카바메이트( 166 )의 제조
디클로로메탄(2 mL) 중 벨로테칸 2(50 mg, 0.11 mmol) 및 Boc2O(12 mg, 0.23 mmol)의 혼합물에 DIPEA(40 μL, 0.23 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 6시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(DCM-MeOH, 100:0 내지 95:5 v/v)로 직접 정제하여 화합물 166(44 mg, 0.08 mmol, 73% 수율)을 회색 고채로서 수득하였다. LRMS (ESI): m/z 534.3 [M+H]+, 계산치 C30H35N3O6 m/z 534.3.
(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(5-아미노-2-((((S)-11-(2-((tert-부톡시카보닐)(이소프로필)아미노)에틸)-4-에틸-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-4-일)옥시)카보닐)페녹시)-6-(메톡시카보닐)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트( 168 )의 제조
디클로로메탄(1 mL) 및 DMF(0.5 mL) 중 카복실산 159(240 mg, 480 μmol)의 용액에 Boc-보호된 벨로테칸 166(100 mg, 190 μmol)을 첨가한 다음 0℃에서 DCC(6 mg, 29 μmol) 및 DMAP(3 mg, 25 μmol)을 첨가했다. 1시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 데우고 밤새 교반하였다. 혼합물을 실리카겔 패드(용리액으로서 0-6% MeOH-DCM)를 통과시켜 간단히 정제하여 미정제 화합물 167을 얻었고, 이를 EtOAc(2 mL)에 용해하고 Pd/C(10 wt%, 20 mg) 및 트리에틸아민(20 μL, 220 μmol)과 배합하였다. 그런 다음 반응 플라스크를 탈기하고 세 번의 반복 주기로 풍선의 수소 가스로 채웠다. 반응 혼합물을 H2 풍선이 부착된 상태로 실온에서 48시간 동안 격렬하게 교반한 다음, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 진공 하에 농축하고 실리카겔 크로마토그래피(0-5% MeOH-DCM)로 정제하여 화합물 168(60 mg, 61 μmol, 33% 수율)을 황색 고체로 수득하였다. LRMS (ESI): m/z 985.4 [M+H]+, 계산치 C50H56N4O17 m/z 985.4.
(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(5-((S)-2-((S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)아미노)-3-메틸부탄아미도)프로판아미도)-2-((((S)-11-(2-((tert-부톡시카보닐)(이소프로필)아미노)에틸)-4-에틸-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-4-일)옥시)카보닐)페녹시)-6-(메톡시카보닐)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트( 172 )의 제조
DMF(1 mL) 중의 아민 168(60 mg, 61 μmol) 및 Fmoc-Ala-Cl 169(20 mg, 61 μmol)의 혼합물에 DIPEA(22 μL, 120 μmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, DMF(0.5 mL) 및 피페리딘(50 μL)을 혼합물에 첨가하였다. 30분 후, 반응물을 DCM 중 0 내지 5% MeOH의 구배를 갖는 실리카 겔 크로마토그래피로 반정제하여 미정제 화합물 170을 수득하였다. 다음으로, 1 mL의 아세토니트릴 중 170의 용액을 실온에서 Fmoc-Val-OPfp 171(62 mg, 120 μmol) 및 DIPEA(22 μL, 120 μmol)로 처리하였다. 20분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(MeOH-DCM 0-5% 구배)로 정제하여 황색 고체로서 화합물 172(70 mg, 51 μmol, 83% 수율)를 산출하였다. LRMS (ESI): m/z 1377.5 [M+H]+, 계산치 C73H80N6O21 m/z 1377.5.
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(5-((S)-2-((S)-2-아미노-3-메틸부탄아미도)프로판아미도)-2-((((S)-11-(2-((tert-부톡시카보닐)(이소프로필)아미노)에틸)-4-에틸-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-4-일)옥시)카보닐)페녹시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-카복실산( 173 )의 제조
MeOH-H2O 혼합물(4:1 v/v, 1 mL) 중 화합물 172(70 mg, 51 μmol)의 용액에 실온에서 Sc(OTf)3(640 mg, 1.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2일 동안 교반한 다음 농축하고 DMF-피페리딘 혼합물(10:1 v/v, 1.1 mL)에서 재구성했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고 C18 컬럼 상의 역상 크로마토그래피(0.05% TFA를 포함하는 H2O/CH3CN, 90:10 내지 20:80 v/v)로 정제하여 화합물 173(5 mg, 5 μmol, 10% 수율)으로 수득하였다. LRMS (ESI): m/z 1015.4 [M+H]+, 계산치 C51H62N6O16 m/z 1015.4.
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(5-((29S,32S)-1-아미노-29-이소프로필-32-메틸-27,30-디옥소-3,6,9,12,15,18,21,24-옥타옥사-28,31-디아자트리트리아콘탄-33-아미도)-2-((((S)-11-(2-((tert-부톡시카보닐)(이소프로필)아미노)에틸)-4-에틸-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-4-일)옥시)카보닐)페녹시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-카복실산( 174 )의 제조
DMF(0.5 mL) 중의 아민 174(5 mg, 5 μmol) 및 PFP 에스테르 125(12 mg, 6 μmol)의 혼합물에 실온에서 DIPEA(5 μL, 29 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후 DMF(0.5 mL) 및 피페리딘(50 μL)을 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 C18 컬럼(0.05% TFA를 포함하는 H2O/CH3CN, 90:10 내지 30:70 v/v)을 사용하는 역상 분취용 HPLC로 직접 정제하였다. 원하는 화합물을 포함하는 분획을 모으고 동결건조하여 화합물 174(2 mg, 1.4μmol, 28% 수율)를 수득하였다. LRMS (ESI): m/z 1438.7 [M+H]+, 계산치 C70H99N7O25 m/z 1438.7.
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(5-((2S,5S)-38-((1-((2S,5S)-1-((3-(((2S,3R,4S,5S,6S)-6-카복시-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-4-((((S)-4-에틸-11-(2-(이소프로필아미노)에틸)-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-4-일)옥시)카보닐)페닐)아미노)-5-이소프로필-2-메틸-1,4,7,35-테트라옥소-10,13,16,19,22,25,28,31-옥타옥사-3,6,34-트리아자헵타트리아콘탄-37-일)-2-((1,2-디메틸히드라진일)메틸)-1H-인돌-5-일)아미노)-5-이소프로필-2-메틸-4,7,35,38-테트라옥소-10,13,16,19,22,25,28,31-옥타옥사-3,6,34-트리아자옥타트리아콘탄아미도)-2-((((S)-4-에틸-11-(2-(이소프로필아미노)에틸)-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-4-일)옥시)카보닐)페녹시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-카복실산( 175 )의 제조
DMF(1 mL) 중 아민 174(2 mg, 1.4 μmol) 및 비스-PFP-에스테르 40(0.8 mg, 0.7 μmol)의 교반 혼합물에 실온에서 DIPEA(0.5 μL, 2.8 μmol)를 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 농축한 다음 실온에서 포름산(1 mL)으로 재구성하였다. 30분 후 포름산을 진공에서 제거하고 잔류물을 DMF(1 mL) 및 피페리딘(50 μL)에 재구성했다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 C18 컬럼(0.05% TFA를 포함하는 H2O/CH3CN, 90:10 내지 35:65 v/v)을 사용하는 역상 HPLC로 직접 정제하였다. 원하는 화합물을 포함하는 분획을 모으고 동결건조하여 화합물 175(0.7 mg, 0.2 μmol, 33% 수율)를 노란색 분말로 산출했다. LRMS (ESI): m/z 1509.2 [M+2H]2+, 계산치 C148H202N18O49 m/z 1508.7.
실시예 2
접합체의 제조
캄프토테신을 함유하는 모든 합성된 구축물은 HIPS 결찰을 사용하여 알데히드-태그 모노클로날 항체 세트에 접합되었다(도 2). 생성된 접합체의 분석적 특성화는 도 3-69 및 도 106-144에 도시되어 있다.
생체접합, 정제 및 HPLC 분석
알데히드-태그된 항체(15 mg/mL)를 0.85% DMA를 함유하는 20 mM 나트륨 시트레이트, 50 mM NaCl pH 5.5에서 37℃에서 72시간 동안 링커-페이로드(8 mol. 당량 약물:항체)에 접합시켰다. 일부 경우에, 링커-페이로드 용해도를 개선하기 위해, 추가 DMA를 최대 10% vol/vol까지 첨가했다. 접합 후, 20 mM 나트륨 시트레이트, 50 mM NaCl pH 5.5로의 다중 희석을 사용하여 자유 약물을 제거하고 아미콘(Amicon) 0.5mL 30kD MWCO 원심분리 필터(Millipore Sigma #UFC5030BK)를 사용하여 농축했다. 최종 생성물의 DAR을 결정하기 위해, 분석용 HIC 또는 PLRP로 ADC를 검사했다. HIC 컬럼(Tosoh #14947)은 이동상 A: 1.5 M 황산암모늄, 25 mM 인산나트륨 pH 7.0 및 이동상 B: 25% 이소프로판올, 18.75 mM 인산나트륨 pH 7.0으로 실행되었다. PLRP 컬럼(Agilent #PL1912-1802)은 컬럼을 80℃로 가열한 상태에서 이동상 A: H2O 중 0.1% 트리플루오로아세트산 및 이동상 B: CH3CN 중 0.1% 트리플루오로아세트산으로 실행되었다. 응집을 결정하기 위해, 300 mM NaCl, 25 mM 인산나트륨 pH 6.8, 5% 이소프로판올의 이동상으로 분석적 크기 배제 크로마토그래피(SEC; Tosoh #08541)를 사용하여 샘플을 분석했다.
10개의 상이한 항체에 대한 화합물 47, 61 및 65의 접합 결과가 하기 표 1에 제시되어 있다. 표 1은 약물 대 항체(DAR) 비율 및 %고분자량 종(%HMW)을 나타낸다.
표 1
*DAR, 약물 대 항체 비율
**HMW, 고분자량 종
실시예 3
시험관내 세포독성 검정
세포주를 96-웰 플레이트(Costar 3610)에 100 μL의 성장 배지에서 5 x 104개 세포/웰의 밀도로 플레이팅하였다. 다음날, 배지에 연속 희석된 20 μL의 시험 화합물로 세포를 처리하였다. 37℃, 5% CO2에서 5일 동안 배양한 후 제조업체의 권장 사항에 따라 Promega CellTiter Glo® 시약을 사용하여 생존력을 측정했다. GI50 곡선은 페이로드 농도로 정규화된 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism)에서 계산되었다. 세포독성 검정의 그래프(생존율(%) 대 약물 농도(nM))는 도 70-80 및 도 89-105에 도시되어 있다.
실시예 4
래트 약동학(PK) 연구
수컷 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트(군당 3마리)에 시험 물품의 단일 0.9 mg/kg 볼루스를 정맥내 투여하였다. K2EDTA-안정화된 혈장을 투여 후 1시간, 8시간, 24시간, 및 2, 4, 6, 8, 10, 14일째에 수집하였다.
PK 샘플 분석
총 항체 및 총 ADC 농도는 도 81에 도시된 바와 같이 ELISA에 의해 정량화되었다. 전체 항체의 경우, 항-인간 IgG-특이적 항체로 접합체를 포획하고 HRP-접합된 항-인간 Fc-특이적 항체로 검출하였다. 총 ADC의 경우, 접합체를 항-인간 Fab-특이적 항체로 포획하고 마우스 항-페이로드 1차 항체로 검출한 다음 HRP-접합된 항-마우스 IgG-서브클래스 1-특이적 2차 항체로 검출했다. 결합된 2차 항체는 울트라 TMB 1-단계 ELISA 기질(Thermo Fisher)을 사용하여 검출되었다. 황산으로 반응을 켄칭한 후, 소프트맥스 프로(SoftMax Pro) 소프트웨어가 장착된 분자 장치 스펙트라 맥스(Molecular Devices Spectra Max) M5 플레이트 판독기에서 450 nm에서 흡광도를 취하여 신호를 판독했다. 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 및 마이크로 소프트 엑셀(Microsoft Excel) 소프트웨어를 사용하여 데이터를 분석하였다.
PK 샘플 분석의 결과는 도 82-85에 도시되어 있다. 도 82는 트라스투주맙 항체의 0.9 mg/kg 투여 후 농도(μg/mL) 대 투여 후 일수의 그래프를 보여준다. 도 83은 프로테아제 절단가능한 링커를 보유하는 통상적인 HER2 토포이소머라제 억제제 접합된 ADC의 0.9 mg/kg 투여 후 농도(μg/mL) 대 투여 후 일수의 그래프를 보여준다. 도 84는 구축물 61에 접합된 CH1-3/CT-태그된 트라스투주맙의 0.9 mg/kg 투여 후 농도(μg/mL) 대 투여 후 일수의 그래프를 보여준다. 도 85는 구축물 65에 접합된 CH1-3/CT-태그된 트라스투주맙의 0.9 mg/kg 투여 후 농도(μg/mL) 대 투여 후 일수의 그래프를 보여준다.
실시예 5
이종이식편 연구
방법 :
NCI-H292 이종이식편 : 암컷 SCID 베이지 마우스(Beige mice, 군당 7 또는 8마리)에 PBS 중 5백만 NCI-H292 세포를 피하 접종했다. 치료는 종양이 평균 121 mm3에 도달했을 때 시작되었다(1일). 연구 1의 경우, 동물에게 비히클 단독, 트로델비(Trodelvy), DS-1062 또는 접합체 3485, 화합물 65에 접합된 2개의 태그 부위를 포함하는 TROP-2 표적 ADC(DAR 6.85)를 정맥내 투여하였다. ADC는 0일, 7일 및 21일(Trodelvy)에 10 mg/kg 또는 0일 및 21일(DS-1062 및 접합체 3485)에 6 mg/kg으로 투약되었다. 연구 2의 경우, 동물에게 비히클 단독, DS-1062 또는 접합체 3485, 3789 또는 3790, 각각 화합물 65, 127 또는 131에 접합된 2개의 태그 부위를 포함하는 TROP-2 표적화된 ADC를 정맥내 투여했다. 동물을 체중 및 종양 크기에 대해 매주 2회 모니터링하였다. 종양이 2000 mm3에 도달하거나 체중 감소가 15%를 초과하면 동물을 안락사시켰다.
결과 :
연구 1에 대한 결과는 도 86에 도시되어 있으며, 이는 평균 종양 부피(㎣) 대 일의 그래프를 나타내고 토포이소머라제 억제제 페이로드를 수반하는 TROP-2 표적화된 ADC의 NCI-H292 이종이식편에 대한 생체내 효능을 나타낸다. n = 8마리 마우스/군; 투여량은 화살표로 표시된다.
연구 2에 대한 결과는 도 87에 도시되어 있으며, 이는 평균 종양 부피(㎣) 대 일의 그래프를 나타내고 토포이소머라제 억제제 페이로드를 수반하는 TROP-2 표적화된 ADC의 NCI-H292 이종이식편에 대한 생체내 효능을 나타낸다. n = 7마리 마우스/군. 단일 i.v. 투여량은 0일에 전달되었다.
방법 :
NCI-H1781 이종이식편 : 암컷 BALB/c 누드 마우스(5/군)에 PBS 중의 2천만 NCI-H1781 세포를 피하 접종하였다. 치료는 종양이 평균 222 mm3에 도달했을 때 시작되었다(1일). 동물에게 비히클 단독, DAR이 6.8인 넥틴-4 화합물 65 접합체 또는 DAR이 3.7인 넥틴-4 mc-GGFG-Dxd 접합체를 정맥내 투여하였다. ADC를 0일 및 7일에 5 mg/kg으로 정맥내 투여하였다. 동물을 체중 및 종양 크기에 대해 매주 2회 모니터링하였다. 종양이 2000 mm3에 도달하거나 체중 감소가 15%를 초과하면 동물을 안락사시켰다.
결과 :
NCI-H1781 연구의 결과는 도 88에 제시되어 있으며, 이는 평균 종양 부피(㎣) 대 일의 그래프를 나타내고 토포이소머라제 억제제 페이로드를 수반하는 넥틴-4 표적화된 ADC의 NCI-H1781 이종이식편에 대한 생체내 효능을 나타낸다. n = 5마리/군. 5 mg/kg 용량이 0일과 7일에 i.v.로 전달되었다.
본 발명은 특정 구현양태를 참조하여 설명되었지만, 본 발명의 진정한 사상 및 범위를 벗어나지 않고 다양한 변경이 이루어질 수 있고 등가물이 대체될 수 있음을 당업자는 이해해야 한다. 또한, 본 발명의 목적, 사상 및 범위에 특정 상황, 재료, 물질의 조성, 공정, 공정 단계 또는 단계들을 적응시키기 위해 많은 수정이 이루어질 수 있다. 그러한 모든 수정은 여기에 첨부된 청구 범위 내에 있는 것으로 의도된다.

Claims (33)

  1. 화학식 (I)의 접합체:

    여기서
    Z는 CR10 또는 N이고,
    R7은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    R8 및 R9는 각각 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 카복실, 카복실 에스테르, 아실, 아실옥시, 아실 아미노, 아미노 아실, 알킬아미드, 치환된 알킬아미드, 설포닐, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R8 및 R9는 임의로 고리형으로 연결되어 5원 또는 6원 헤테로시클릴을 형성하고;
    각각의 R10은 수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 카복실, 카복실 에스테르, 아실, 아실옥시, 아실 아미노, 아미노 아실, 알킬아미드, 치환된 알킬아미드, 설포닐, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고;
    W는 폴리펩티드이고;
    L은 R1, R2, R3, R4, R5 또는 R6에서 화학식 (II)의 화합물에 부착된 링커이고:

    R1 및 R2는 각각 수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R1 및 R2는 임의로 고리형으로 연결되어 5원 또는 6원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
    R3 및 R4는 각각 수소, 할로, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R3 및 R4는 임의로 고리형으로 연결되어 5원 또는 6원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
    R5는 수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    R6은 OH 및 OC(O)R11로부터 선택되고;
    R11은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고,
    여기서 적어도 하나의 R10은 화학식 (II)의 제2 화합물에 임의로 연결됨.
  2. 제 1항에 있어서,
    화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IIa)의 구조를 갖고:

    여기서 R3은 OH이고 L은 R6에 부착되거나; 또는 L은 R3에 부착되고 R6은 OH이거나;
    여기서 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IIb)의 구조를 갖고:

    여기서 R1a는 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 카복실, 카복실 에스테르, 아실 및 설포닐로부터 선택되고, L은 R6에 부착되거나; 또는 L은 R1a에 부착되고 R6은 OH이거나;
    여기서 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IIc)의 구조를 갖고:

    여기서 R1b는 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 카복실, 카복실 에스테르, 아실 및 설포닐로부터 선택되고, L은 R6에 부착되거나; 또는 L은 R1b에 부착되고 R6은 OH이거나;
    여기서 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IId)의 구조를 갖고:

    여기서 R2a 및 R2b는 각각 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 카복실, 카복실 에스테르, 아실 및 설포닐로부터 독립적으로 선택되고, L은 R6에 부착되거나; 또는 L은 R2a 또는 R2b에 부착되고 R6은 OH이거나;
    여기서 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IIe)의 구조를 갖고:

    여기서 R2c는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 카복실, 카복실 에스테르, 아실 및 설포닐로부터 선택되고, L에 대한 부착은 물결선으로 표시되는, 접합체.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, L은 다음을 포함하고,
    -(T1-V1)a-(T2-V2)b-(T3-V3)c-(T4-V4)d-(T5-V5)e-(T6-V6)f-
    여기서
    a, b, c, d, e 및 f는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
    T1, T2, T3, T4, T5 및 T6은 각각 공유 결합, (C1-C12)알킬, 치환된 (C1-C12)알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 치환된 헤테로시클릴, (EDA)w, (PEG)n, (AA)p, -(CR13OH)m-, 4-아미노-피페리딘(4AP), 메타-아미노-벤질옥시(MABO), 메타-아미노- 벤질옥시카보닐(MABC), 파라-아미노-벤질옥시(PABO), 파라-아미노-벤질옥시카보닐(PABC), 파라-아미노벤질(PAB), 파라-아미노-벤질아미노(PABA), 파라-아미노-페닐(PAP), 파라-히드록시-페닐(PHP), 아세탈 기, 히드라진, 디설파이드 및 에스테르로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 EDA는 에틸렌 디아민 모이어티이고, PEG는 폴리에틸렌 글리콜이고, AA는 아미노산 잔기 또는 아미노산 유사체이며, 여기서 각각의 w는 1 내지 20의 정수이고, 각각의 n은 1 내지 30의 정수이고, 각각의 p는 1 내지 20의 정수이고, 각각의 m은 1 내지 12의 정수이고;
    V1, V2, V3, V4, V5 및 V6은 각각 공유 결합, -CO-, -NR15-, -NR15(CH2)q-, -NR15(C6H4)-, -CONR15-, -NR15CO-, -C(O)O-, -OC(O)-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -SO2NR15-, -NR15SO2- 및 -P(O)OH-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 q는 1 내지 6의 정수이고;
    각각의 R13은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴 및 치환된 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R15는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 카복실, 카복실 에스테르, 아실, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는, 접합체.
  4. 제 3항에 있어서,
    T1은 (C1-C12)알킬 및 치환된 (C1-C12)알킬로부터 선택되고;
    T2, T3, T4, T5 및 T6은 각각 공유 결합, (C1-C12)알킬, 치환된 (C1-C12)알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 치환된 헤테로시클릴, (EDA)w, (PEG)n, (AA)p, -(CR13OH)m-, 4-아미노-피페리딘(4AP), MABO, MABC, PABO, PABC, PAB, PABA, PAP, PHP, 아세탈 기, 히드라진 및 에스테르로부터 독립적으로 선택되고;
    V1, V2, V3, V4, V5 및 V6은 각각 공유 결합, -CO-, -NR15-, -NR15(CH2)q-, -NR15(C6H4)-, -CONR15-, -NR15CO-, -C(O)O-, -OC(O)-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -SO2NR15-, -NR15SO2- 및 -P(O)OH-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    여기서
    (PEG)n은 이고, 여기서 n은 1에서 30의 정수이고;
    EDA는 다음 구조를 갖는 에틸렌 디아민 모이어티이고:
    , 여기서 y는 1에서 6의 정수이고 r은 0 또는 1이고;
    4-아미노-피페리딘(4AP)은 이고;
    각각의 R12는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 폴리에틸렌 글리콜 모이어티, 아릴 및 치환된 아릴로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 임의의 2개의 인접한 R12 기는 고리형으로 연결되어 피페라지닐 고리를 형성할 수 있는, 접합체.
  5. 제 3항 또는 제 4항에 있어서, T1, T2, T3, T4, T5 및 T6이 각각 글리코시드로 임의로 치환된, 접합체.
  6. 제 3항 또는 제 4항에 있어서, MABO, MABC, PABO, PABC, PAB, PABA, PAP 및 PHP가 각각 글리코시드로 임의로 치환된, 접합체.
  7. 제 5항 또는 제 6항에 있어서, 상기 글리코시드가 글루쿠로니드, 갈락토시드, 글루코시드, 만노시드, 푸코시드, O-GlcNAc 및 O-GalNAc로부터 선택되는, 접합체.
  8. 제 3항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서,
    T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CO-이고;
    T2는 아미노산 유사체이고 V2는 -NH-이고;
    T3은 (PEG)n이고 V3은 -CO-이고;
    T4는 AA이고 V4는 부재하고;
    T5는 PABC이고 V5는 부재하고;
    T6은 EDA이고 V6은 -CO-이거나; 또는
    여기서
    T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CO-이고;
    T2는 아미노산 유사체이고 V2는 -NH-이고;
    T3은 (PEG)n이고 V3은 -CO-이고;
    T4는 AA이고 V4는 부재하고;
    T5는 부재하고 V5는 -NR15(C6H4)-이고;
    T6은 부재하고 V6은 -CO-이거나; 또는
    여기서
    T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CO-이고;
    T2는 아미노산 유사체이고 V2는 -NH-이고;
    T3은 (PEG)n이고 V3은 -CO-이고;
    T4는 AA이고 V4는 부재하고;
    T5는 PABC이고 V5는 -NR15-이고;
    T6은 (C1-C12)알킬이고 V6은 -CO-이거나; 또는
    여기서
    T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CO-이고;
    T2는 AA이고 V2는 부재하고;
    T3은 PABC이고 V3은 부재하고;
    T4는 EDA이고 V4는 -CO-이고;
    e 및 f는 각각 0이거나; 또는
    여기서
    T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CO-이고;
    T2는 아미노산 유사체이고 V2는 -NH-이고;
    T3은 (PEG)n이고 V3은 -CO-이고;
    T4는 AA이고 V4는 부재하고;
    T5는 PABC이고 V5는 부재하고;
    f는 0이거나; 또는
    여기서
    T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CO-이고;
    T2는 AA이고 V2는 부재하고;
    T3은 PABC이고 V3은 부재하고;
    d, e, 및 f는 각각 0이거나; 또는
    여기서
    T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CO-이고;
    T2는 아미노산 유사체이고 V2는 -NH-이고;
    T3은 (PEG)n이고 V3은 -CO-이고;
    T4는 AA이고 V4는 부재하고;
    T5는 PABA이고 V5는 -CO-이고;
    T6은 (C1-C12)알킬이고 V6은 -SO2-이거나; 또는
    여기서
    T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CONH-이고;
    T2는 (PEG)n이고 V2는 -CO-이고;
    T3은 AA이고 V3은 부재하고;
    T4는 PABC이고 V4는 부재하고;
    e 및 f는 각각 0이거나; 또는
    여기서
    T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CONH-이고;
    T2는 치환된 (C1-C12)알킬이고 V2는 -CO-이고;
    T3는 AA이고 V3는 부재하고;
    T4은 PABC이고 V4은 부재하고;
    e 및 f는 각각 0이거나; 또는
    여기서
    T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CONH-이고;
    T2는 (PEG)n이고 V2는 -CO-이고;
    T3은 AA이고 V3은 부재하고;
    T4는 PABC이고 V4는 부재하고;
    T5은 (C1-C12)알킬이고 V5는 부재하고;
    f는 0이거나; 또는
    여기서
    T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CO-이고;
    T2은 4AP이고 V2은 -CO-이고;
    T3은 (C1-C12)알킬이고 V3은 -CO-이고;
    T4는 AA이고 V4는 부재하고;
    T5은 PABC이고 V5는 부재하고;
    f는 0이거나; 또는
    여기서
    T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CO-이고;
    T2는 4AP이고 V2는 -CO-이고;
    T3은 (C1-C12)알킬이고 V3은 -O-이고;
    T4는 (C1-C12)알킬이고 V4는 -CO-이고;
    T5는 AA이고 V5는 부재하고;
    T6는 PABC이고 V5는 부재하거나; 또는
    여기서
    T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CO-이고;
    T2는 아미노산 유사체이고 V2는 부재하고;
    T3은 AA이고 V3은 부재하고;
    T4는 PABC이고 V4는 부재하고;
    e 및 f는 각각 0이거나; 또는
    여기서
    T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CONH-이고;
    T2는 (PEG)n이고 V2는 -CONH-이고;
    T3은 치환된 (C1-C12)알킬이고 V3은 -CO-이고;
    T4는 AA이고 V4는 부재하고;
    T5는 PABC이고 V5는 부재하고;
    f는 0이거나; 또는
    여기서
    T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CO-이고;
    T2는 AA이고 V2는 -NH-이고;
    T3은 (PEG)n이고 V3은 -CO-이고;
    T4는 AA이고 V4는 부재하고;
    T5는 PABC이고 V5는 부재하고;
    f는 0이거나; 또는
    여기서
    T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CO-이고;
    T2는 아미노산 유사체이고 V2는 -NH-이고;
    T3은 (PEG)n이고 V3은 -CO-이고;
    T4는 AA이고 V4는 부재하고;
    T5는 PABO이고 V5는 부재하고;
    f는 0이거나; 또는
    여기서
    T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CO-이고;
    T2는 아미노산 유사체이고 V2는 -NH-이고;
    T3은 (PEG)n이고 V3은 -CO-이고;
    T4는 AA이고 V4는 부재하고;
    T5는 PAP이고 V5는 -COO-이고;
    f는 0이거나; 또는
    여기서
    T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CONH-이고;
    T2는 (PEG)n이고 V2는 -CO-이고;
    T3은 AA이고 V3은 부재하고;
    T4는 PAP이고 V4는 -COO-이고;
    e 및 f는 각각 0인, 접합체.
  9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 하나의 R10이 제2 링커, LB를 통해 화학식 (II)의 제2 화합물에 연결된, 접합체.
  10. 제 9항에 있어서, LB가 하기를 포함하는, 접합체:
    -(T7-V7)g-(T8-V8)h-(T9-V9)i-(T10-V10)j-(T11-V11)k-(T12-V12)l-,
    여기서
    g, h, i, j, k 및 1은 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
    T7, T8, T9, T10, T11 및 T12는 각각 공유 결합, (C1-C12)알킬, 치환된 (C1-C12)알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 치환된 헤테로시클릴, (EDA)w, (PEG)n, (AA)p, -(CR13OH)m-, 4-아미노-피페리딘(4AP), 메타-아미노-벤질옥시(MABO), 메타-아미노- 벤질옥시카보닐(MABC), 파라-아미노-벤질옥시(PABO), 파라-아미노-벤질옥시카보닐(PABC), 파라-아미노벤질(PAB), 파라-아미노-벤질아미노(PABA), 파라-아미노-페닐(PAP), 파라-히드록시-페닐(PHP), 아세탈 기, 히드라진, 디설파이드 및 에스테르로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 EDA는 에틸렌 디아민 모이어티이고, PEG는 폴리에틸렌 글리콜이며, AA는 아미노산 잔기 또는 아미노산 유사체이며, 여기서 각각의 w는 1 내지 20의 정수이고, 각각의 n은 1 내지 30의 정수이고, 각각의 p는 1 내지 20의 정수이고, 각각의 m은 1 내지 12의 정수이고;
    V7, V8, V9, V10, V11 및 V12는 각각 공유 결합, -CO-, -NR15-, -NR15(CH2)q-, -NR15(C6H4)-, -CONR15-, -NR15CO-, -C(O)O-, -OC(O)-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -SO2NR15-, -NR15SO2- 및 -P(O)OH-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 q는 1 내지 6의 정수이고;
    각각의 R13은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴 및 치환된 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R15는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 카복실, 카복실 에스테르, 아실, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택됨.
  11. 제 10항에 있어서, T7, T8, T9, T10, T11 및 T12가 각각 글리코시드로 임의로 치환된, 접합체.
  12. 제 10항에 있어서, MABO, MABC, PABO, PABC, PAB, PABA, PAP 및 PHP가 각각 글리코시드로 임의로 치환된, 접합체.
  13. 제 11항 또는 제 12항에 있어서, 상기 글리코시드가 글루쿠로니드, 갈락토시드, 글루코시드, 만노시드, 푸코시드, O-GlcNAc 및 O-GalNAc로부터 선택되는, 접합체.
  14. 제 10항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서,
    T7은 부재하고 V7은 -NHCO-이고;
    T8은 (C1-C12)알킬이고 V8은 -CO-이고;
    T9는 AA이고 V9는 부재하고;
    T10은 PABC이고 V10은 부재하고;
    T11은 EDA이고 V11은 -CO-이고;
    l은 0이거나; 또는
    여기서
    T7은 부재하고 V7은 -NHCO-이고;
    T8은 (C1-C12)알킬이고 V8은 -CO-이고;
    T9는 AA이고 V9는 부재하고;
    T10은 PABC이고 V10은 부재하고;
    k 및 l은 각각 0이거나; 또는
    여기서
    T7은 부재하고 V7은 -NHCO-이고;
    T8은 (C1-C12)알킬이고 V8은 -CO-이고;
    T9는 아미노산 유사체이고 V9는 -NH-이고;
    T10은 (PEG)n이고 V10은 -CO-이고;
    T11은 AA이고 V11은 부재하고;
    T12는 PABC이고 V12는 부재하거나; 또는
    여기서
    T7은 부재하고 V7은 -NHCO-이고;
    T8은 (C1-C12)알킬이고 V8은 -CONH-이고;
    T9는 (PEG)n이고 V9는 -CO-이고;
    T10은 AA이고 V10은 부재하고;
    T11은 PABC이고 V11은 부재하고;
    l은 0이거나; 또는
    여기서
    T7은 (C1-C12)알킬이고 V7은 -CONH-이고;
    T8은 치환된 (C1-C12)알킬이고 V8은 -CO-이고;
    T9는 AA이고 V9는 부재하고;
    T10은 PABC이고 V10은 부재하고;
    k 및 l은 각각 0이거나; 또는
    여기서
    T7은 (C1-C12)알킬이고 V7은 -CONH-이고;
    T8은 (PEG)n이고 V8은 -CO-이고;
    T9는 AA이고 V9는 부재하고;
    T10은 PABC이고 V10은 부재하고;
    T11은 (C1-C12)알킬이고 V11은 부재하고;
    l은 0이거나; 또는
    여기서
    T7은 (C1-C12)알킬이고 V7은 -CO-이고;
    T8은 4AP이고 V8은 -CO-이고;
    T9는 (C1-C12)알킬이고 V9는 -CO-이고;
    T10은 AA이고 V10은 부재하고;
    T11은 PABC이고 V11은 부재하고;
    l은 0이거나; 또는
    여기서
    T7은 (C1-C12)알킬이고 V7은 -CO-이고;
    T8은 4AP이고 V8은 -CO-이고;
    T9는 (C1-C12)알킬이고 V9는 -O-이고;
    T10은 (C1-C12)알킬이고 V10은 -CO-이고;
    T11은 AA이고 V11은 부재하고;
    T12은 PABC이고 V12은 부재거나; 또는
    여기서
    T7은 (C1-C12)알킬이고 V7은 -CO-이고;
    T8은 아미노산 유사체이고 V8은 부재하고;
    T9는 AA이고 V9는 부재하고;
    T10은 PABC이고 V10은 부재하고;
    k 및 l은 각각 0이거나; 또는
    여기서
    T7은 (C1-C12)알킬이고 V7은 -CONH-이고;
    T8은 (PEG)n이고 V8은 -CONH-이고;
    T9는 치환된 (C1-C12)알킬이고 V9는 -CO-이고;
    T10은 AA이고 V10은 부재하고;
    T11은 PABC이고 V11은 부재하고;
    l은 0이거나; 또는
    여기서
    T7은 (C1-C12)알킬이고 V7은 -CO-이고;
    T8은 AA이고 V8은 -NH-이고;
    T9는 (PEG)n이고 V9는 -CO-이고;
    T10은 AA이고 V10은 부재하고;
    T11은 PABC이고 V11은 부재하고;
    l은 0이거나; 또는
    여기서
    T7은 (C1-C12)알킬이고 V7은 -CONH-이고;
    T8은 (PEG)n이고 V8은 -CO-이고;
    T9는 AA이고 V9는 부재하고;
    T10은 PAP이고 V10은 -COO-이고;
    k 및 l은 각각 0인, 접합체.
  15. 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 접합체가 하기로부터 선택되는 접합체:













    및
  16. 화학식 (III)의 화합물:

    여기서
    Z는 CR10 또는 N이고;
    R8 및 R9는 각각 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 카복실, 카복실 에스테르, 아실, 아실옥시, 아실 아미노, 아미노 아실, 알킬아미드, 치환된 알킬아미드, 설포닐, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R8 및 R9는 임의로 고리형으로 연결되어 5원 또는 6원 헤테로시클릴을 형성하고;
    각각의 R10은 수소, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 카복실, 카복실 에스테르, 아실, 아실옥시, 아실 아미노, 아미노 아실, 알킬아미드, 치환된 알킬아미드, 설포닐, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고;
    L은 R1, R2, R3, R4, R5 또는 R6에서 화학식 (II)의 화합물에 부착된 링커이고:

    R1 및 R2는 각각 수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R1 및 R2는 임의로 고리형으로 연결되어 5원 또는 6원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
    R3 및 R4는 각각 수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R3 및 R4는 임의로 고리형으로 연결되어 5원 또는 6원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
    R5는 수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    R6은 OH 및 OC(O)R11로부터 선택되고;
    R11은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고,
    여기서 적어도 하나의 R10은 화학식 (II)의 제2 화합물에 임의로 연결됨.
  17. 제 16항에 있어서,
    화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IIa)의 구조를 갖고:

    여기서 R3은 OH이고 L은 R6에 부착되거나; 또는 L은 R3에 부착되고 R6은 OH이거나;
    여기서 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IIb)의 구조를 갖고:

    여기서 R1a는 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 카복실, 카복실 에스테르, 아실 및 설포닐로부터 선택되고, L은 R6에 부착되거나; 또는 L은 R1a에 부착되고 R6은 OH이거나;
    여기서 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IIc)의 구조를 갖고:

    여기서 R1b는 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 카복실, 카복실 에스테르, 아실 및 설포닐로부터 선택되고, L은 R6에 부착되거나; 또는 L은 R1b에 부착되고 R6은 OH이거나;
    여기서 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IId)의 구조를 갖고:

    여기서 R2a 및 R2b는 각각 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 카복실, 카복실 에스테르, 아실 및 설포닐로부터 독립적으로 선택되고, L은 R6에 부착되거나; 또는 L은 R2a 또는 R2b에 부착되고 R6은 OH이거나;
    여기서 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IIe)의 구조를 갖고:

    여기서 R2c는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 카복실, 카복실 에스테르, 아실 및 설포닐로부터 선택되고, L에 대한 부착은 물결선으로 표시되는, 화합물.
  18. 제 16항 또는 제 17항에 있어서, L은 다음을 포함하고,
    -(T1-V1)a-(T2-V2)b-(T3-V3)c-(T4-V4)d-(T5-V5)e-(T6-V6)f-
    여기서
    a, b, c, d, e 및 f는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
    T1, T2, T3, T4, T5 및 T6은 각각 공유 결합, (C1-C12)알킬, 치환된 (C1-C12)알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 치환된 헤테로시클릴, (EDA)w, (PEG)n, (AA)p, -(CR13OH)m-, 4-아미노-피페리딘(4AP), 메타-아미노-벤질옥시(MABO), 메타-아미노- 벤질옥시카보닐(MABC), 파라-아미노-벤질옥시(PABO), 파라-아미노-벤질옥시카보닐(PABC), 파라-아미노벤질(PAB), 파라-아미노-벤질아미노(PABA), 파라-아미노-페닐(PAP), 파라-히드록시-페닐(PHP), 아세탈 기, 히드라진, 디설파이드 및 에스테르로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 EDA는 에틸렌 디아민 모이어티이고, PEG는 폴리에틸렌 글리콜이고, AA는 아미노산 잔기 또는 아미노산 유사체이며, 여기서 각각의 w는 1 내지 20의 정수이고, 각각의 n은 1 내지 30의 정수이고, 각각의 p는 1 내지 20의 정수이고, 각각의 m은 1 내지 12의 정수이고;
    V1, V2, V3, V4, V5 및 V6은 각각 공유 결합, -CO-, -NR15-, -NR15(CH2)q-, -NR15(C6H4)-, -CONR15-, -NR15CO-, -C(O)O-, -OC(O)-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -SO2NR15-, -NR15SO2- 및 -P(O)OH-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 q는 1 내지 6의 정수이고;
    각각의 R13은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴 및 치환된 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R15는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 카복실, 카복실 에스테르, 아실, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  19. 제 18항에 있어서,
    T1은 (C1-C12)알킬 및 치환된 (C1-C12)알킬로부터 선택되고;
    T2, T3, T4, T5 및 T6은 각각 공유 결합, (C1-C12)알킬, 치환된 (C1-C12)알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 치환된 헤테로시클릴, (EDA)w, (PEG)n, (AA)p, -(CR13OH)m-, 4-아미노-피페리딘(4AP), MABO, MABC, PABO, PABC, PAB, PABA, PAP, PHP, 아세탈 기, 히드라진 및 에스테르로부터 독립적으로 선택되고;
    V1, V2, V3, V4, V5 및 V6은 각각 공유 결합, -CO-, -NR15-, -NR15(CH2)q-, -NR15(C6H4)-, -CONR15-, -NR15CO-, -C(O)O-, -OC(O)-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -SO2NR15-, -NR15SO2- 및 -P(O)OH-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    여기서
    (PEG)n은 이고, 여기서 n은 1에서 30의 정수이고;
    EDA는 다음 구조를 갖는 에틸렌 디아민 모이어티이고:
    , 여기서 y는 1에서 6의 정수이고 r은 0 또는 1이고;
    4-아미노-피페리딘(4AP)은 이고;
    각각의 R12는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 폴리에틸렌 글리콜 모이어티, 아릴 및 치환된 아릴로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 임의의 2개의 인접한 R12 기는 고리형으로 연결되어 피페라지닐 고리를 형성할 수 있는, 화합물.
  20. 제 18항 또는 제 19항에 있어서, T1, T2, T3, T4, T5 및 T6이 각각 글리코시드로 임의로 치환된, 화합물.
  21. 제 18항 또는 제 19항에 있어서, MABO, MABC, PABO, PABC, PAB, PABA, PAP 및 PHP가 각각 글리코시드로 임의로 치환된, 화합물.
  22. 제 20항 또는 제 21항에 있어서, 상기 글리코시드가 글루쿠로니드, 갈락토시드, 글루코시드, 만노시드, 푸코시드, O-GlcNAc 및 O-GalNAc로부터 선택되는, 화합물.
  23. 제 18항 내지 제 22항 중 어느 한 항에 있어서,
    T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CO-이고;
    T2는 아미노산 유사체이고 V2는 -NH-이고;
    T3은 (PEG)n이고 V3은 -CO-이고;
    T4는 AA이고 V4는 부재하고;
    T5는 PABC이고 V5는 부재하고;
    T6은 EDA이고 V6은 -CO-이거나; 또는
    여기서
    T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CO-이고;
    T2는 아미노산 유사체이고 V2는 -NH-이고;
    T3은 (PEG)n이고 V3은 -CO-이고;
    T4는 AA이고 V4는 부재하고;
    T5는 부재하고 V5는 -NR15(C6H4)-이고;
    T6은 부재하고 V6은 -CO-이거나; 또는
    여기서
    T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CO-이고;
    T2는 아미노산 유사체이고 V2는 -NH-이고;
    T3은 (PEG)n이고 V3은 -CO-이고;
    T4는 AA이고 V4는 부재하고;
    T5는 PABC이고 V5는 -NR15-이고;
    T6은 (C1-C12)알킬이고 V6은 -CO-이거나; 또는
    여기서
    T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CO-이고;
    T2는 AA이고 V2는 부재하고;
    T3은 PABC이고 V3은 부재하고;
    T4는 EDA이고 V4는 -CO-이고;
    e 및 f는 각각 0이거나; 또는
    여기서
    T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CO-이고;
    T2는 아미노산 유사체이고 V2는 -NH-이고;
    T3은 (PEG)n이고 V3은 -CO-이고;
    T4는 AA이고 V4는 부재하고;
    T5는 PABC이고 V5는 부재하고;
    f는 0이거나; 또는
    여기서
    T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CO-이고;
    T2는 AA이고 V2는 부재하고;
    T3은 PABC이고 V3은 부재하고;
    d, e, 및 f는 각각 0이거나; 또는
    여기서
    T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CO-이고;
    T2는 아미노산 유사체이고 V2는 -NH-이고;
    T3은 (PEG)n이고 V3은 -CO-이고;
    T4는 AA이고 V4는 부재하고;
    T5는 PABA이고 V5는 -CO-이고;
    T6은 (C1-C12)알킬이고 V6은 -SO2-이거나; 또는
    여기서
    T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CONH-이고;
    T2는 (PEG)n이고 V2는 -CO-이고;
    T3은 AA이고 V3은 부재하고;
    T4는 PABC이고 V4는 부재하고;
    e 및 f는 각각 0이거나; 또는
    여기서
    T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CONH-이고;
    T2는 치환된 (C1-C12)알킬이고 V2는 -CO-이고;
    T3는 AA이고 V3는 부재하고;
    T4은 PABC이고 V4은 부재하고;
    e 및 f는 각각 0이거나; 또는
    여기서
    T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CONH-이고;
    T2는 (PEG)n이고 V2는 -CO-이고;
    T3은 AA이고 V3은 부재하고;
    T4는 PABC이고 V4는 부재하고;
    T5은 (C1-C12)알킬이고 V5는 부재하고;
    f는 0이거나; 또는
    여기서
    T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CO-이고;
    T2은 4AP이고 V2은 -CO-이고;
    T3은 (C1-C12)알킬이고 V3은 -CO-이고;
    T4는 AA이고 V4는 부재하고;
    T5은 PABC이고 V5는 부재하고;
    f는 0이거나; 또는
    여기서
    T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CO-이고;
    T2는 4AP이고 V2는 -CO-이고;
    T3은 (C1-C12)알킬이고 V3은 -O-이고;
    T4는 (C1-C12)알킬이고 V4는 -CO-이고;
    T5는 AA이고 V5는 부재하고;
    T6는 PABC이고 V6는 부재하거나; 또는
    여기서
    T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CO-이고;
    T2는 아미노산 유사체이고 V2는 부재하고;
    T3은 AA이고 V3은 부재하고;
    T4는 PABC이고 V4는 부재하고;
    e 및 f는 각각 0이거나; 또는
    여기서
    T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CONH-이고;
    T2는 (PEG)n이고 V2는 -CONH-이고;
    T3은 치환된 (C1-C12)알킬이고 V3은 -CO-이고;
    T4는 AA이고 V4는 부재하고;
    T5는 PABC이고 V5는 부재하고;
    f는 0이거나; 또는
    여기서
    T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CO-이고;
    T2는 AA이고 V2는 -NH-이고;
    T3은 (PEG)n이고 V3은 -CO-이고;
    T4는 AA이고 V4는 부재하고;
    T5는 PABC이고 V5는 부재하고;
    f는 0이거나; 또는
    여기서
    T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CO-이고;
    T2는 아미노산 유사체이고 V2는 -NH-이고;
    T3은 (PEG)n이고 V3은 -CO-이고;
    T4는 AA이고 V4는 부재하고;
    T5는 PABO이고 V5는 부재하고;
    f는 0이거나; 또는
    여기서
    T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CO-이고;
    T2는 아미노산 유사체이고 V2는 -NH-이고;
    T3은 (PEG)n이고 V3은 -CO-이고;
    T4는 AA이고 V4는 부재하고;
    T5는 PAP이고 V5는 -COO-이고;
    f는 0이거나; 또는
    여기서
    T1은 (C1-C12)알킬이고 V1은 -CONH-이고;
    T2는 (PEG)n이고 V2는 -CO-이고;
    T3은 AA이고 V3은 부재하고;
    T4는 PAP이고 V4는 -COO-이고;
    e 및 f는 각각 0인, 화합물.
  24. 제 16항 내지 제 23항 중 어느 한 항에 있어서, 하나의 R10이 제2 링커, LB를 통해 화학식 (II)의 제2 화합물에 연결된, 화합물.
  25. 제 24항에 있어서, LB가 하기를 포함하는, 화합물:
    -(T7-V7)g-(T8-V8)h-(T9-V9)i-(T10-V10)j-(T11-V11)k-(T12-V12)l-,
    여기서
    g, h, i, j, k 및 1은 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
    T7, T8, T9, T10, T11 및 T12는 각각 공유 결합, (C1-C12)알킬, 치환된 (C1-C12)알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 치환된 헤테로시클릴, (EDA)w, (PEG)n, (AA)p, -(CR13OH)m-, 4-아미노-피페리딘(4AP), 메타-아미노-벤질옥시(MABO), 메타-아미노- 벤질옥시카보닐(MABC), 파라-아미노-벤질옥시(PABO), 파라-아미노-벤질옥시카보닐(PABC), 파라-아미노벤질(PAB), 파라-아미노-벤질아미노(PABA), 파라-아미노-페닐(PAP), 파라-히드록시-페닐(PHP), 아세탈 기, 히드라진, 디설파이드 및 에스테르로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 EDA는 에틸렌 디아민 모이어티이고, PEG는 폴리에틸렌 글리콜이며, AA는 아미노산 잔기 또는 아미노산 유사체이며, 여기서 각각의 w는 1 내지 20의 정수이고, 각각의 n은 1 내지 30의 정수이고, 각각의 p는 1 내지 20의 정수이고, 각각의 m은 1 내지 12의 정수이고;
    V7, V8, V9, V10, V11 및 V12는 각각 공유 결합, -CO-, -NR15-, -NR15(CH2)q-, -NR15(C6H4)-, -CONR15-, -NR15CO-, -C(O)O-, -OC(O)-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -SO2NR15-, -NR15SO2- 및 -P(O)OH-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 q는 1 내지 6의 정수이고;
    각각의 R13은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴 및 치환된 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R15는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 카복실, 카복실 에스테르, 아실, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  26. 제 25항에 있어서, T7, T8, T9, T10, T11 및 T12가 각각 글리코시드로 임의로 치환된, 화합물.
  27. 제 25항에 있어서, MABO, MABC, PABO, PABC, PAB, PABA, PAP 및 PHP가 각각 글리코시드로 임의로 치환된, 화합물.
  28. 제 26항 또는 제 27항에 있어서, 상기 글리코시드가 글루쿠로니드, 갈락토시드, 글루코시드, 만노시드, 푸코시드, O-GlcNAc 및 O-GalNAc로부터 선택되는, 화합물.
  29. 제 25항 내지 제 28항 중 어느 한 항에 있어서,
    T7은 부재하고 V7은 -NHCO-이고;
    T8은 (C1-C12)알킬이고 V8은 -CO-이고;
    T9는 AA이고 V9는 부재하고;
    T10은 PABC이고 V10은 부재하고;
    T11은 EDA이고 V11은 -CO-이고;
    l은 0이거나; 또는
    여기서
    T7은 부재하고 V7은 -NHCO-이고;
    T8은 (C1-C12)알킬이고 V8은 -CO-이고;
    T9는 AA이고 V9는 부재하고;
    T10은 PABC이고 V10은 부재하고;
    k 및 l은 각각 0이거나; 또는
    여기서
    T7은 부재하고 V7은 -NHCO-이고;
    T8은 (C1-C12)알킬이고 V8은 -CO-이고;
    T9는 아미노산 유사체이고 V9는 -NH-이고;
    T10은 (PEG)n이고 V10은 -CO-이고;
    T11은 AA이고 V11은 부재하고;
    T12는 PABC이고 V12는 부재하거나; 또는
    여기서
    T7은 부재하고 V7은 -NHCO-이고;
    T8은 (C1-C12)알킬이고 V8은 -CONH-이고;
    T9는 (PEG)n이고 V9는 -CO-이고;
    T10은 AA이고 V10은 부재하고;
    T11은 PABC이고 V11은 부재하고;
    l은 0이거나; 또는
    여기서
    T7은 (C1-C12)알킬이고 V7은 -CONH-이고;
    T8은 치환된 (C1-C12)알킬이고 V8은 -CO-이고;
    T9는 AA이고 V9는 부재하고;
    T10은 PABC이고 V10은 부재하고;
    k 및 l은 각각 0이거나; 또는
    여기서
    T7은 (C1-C12)알킬이고 V7은 -CONH-이고;
    T8은 (PEG)n이고 V8은 -CO-이고;
    T9는 AA이고 V9는 부재하고;
    T10은 PABC이고 V10은 부재하고;
    T11은 (C1-C12)알킬이고 V11은 부재하고;
    l은 0이거나; 또는
    여기서
    T7은 (C1-C12)알킬이고 V7은 -CO-이고;
    T8은 4AP이고 V8은 -CO-이고;
    T9는 (C1-C12)알킬이고 V9는 -CO-이고;
    T10은 AA이고 V10은 부재하고;
    T11은 PABC이고 V11은 부재하고;
    l은 0이거나; 또는
    여기서
    T7은 (C1-C12)알킬이고 V7은 -CO-이고;
    T8은 4AP이고 V8은 -CO-이고;
    T9는 (C1-C12)알킬이고 V9는 -O-이고;
    T10은 (C1-C12)알킬이고 V10은 -CO-이고;
    T11은 AA이고 V11은 부재하고;
    T12은 PABC이고 V12은 부재거나; 또는
    여기서
    T7은 (C1-C12)알킬이고 V7은 -CO-이고;
    T8은 아미노산 유사체이고 V8은 부재하고;
    T9는 AA이고 V9는 부재하고;
    T10은 PABC이고 V10은 부재하고;
    k 및 l은 각각 0이거나; 또는
    여기서
    T7은 (C1-C12)알킬이고 V7은 -CONH-이고;
    T8은 (PEG)n이고 V8은 -CONH-이고;
    T9는 치환된 (C1-C12)알킬이고 V9는 -CO-이고;
    T10은 AA이고 V10은 부재하고;
    T11은 PABC이고 V11은 부재하고;
    l은 0이거나; 또는
    여기서
    T7은 (C1-C12)알킬이고 V7은 -CO-이고;
    T8은 AA이고 V8은 -NH-이고;
    T9는 (PEG)n이고 V9는 -CO-이고;
    T10은 AA이고 V10은 부재하고;
    T11은 PABC이고 V11은 부재하고;
    l은 0이거나; 또는
    여기서
    T7은 (C1-C12)알킬이고 V7은 -CONH-이고;
    T8은 (PEG)n이고 V8은 -CO-이고;
    T9는 AA이고 V9는 부재하고;
    T10은 PAP이고 V10은 -COO-이고;
    k 및 l은 각각 0인, 화합물.
  30. 제 16항 내지 제 29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기로부터 선택되는, 화합물:













    및
  31. 하기를 포함하는 약제학적 조성물:
    제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항의 접합체; 및
    약제학적으로 허용되는 부형제.
  32. 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항의 접합체의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  33. 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 방법은 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항의 접합체를 포함하는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 투여 단계는 대상체에서 암을 치료하는데 효과적인 방법.
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