JP3066437B2 - 脂質−ポリマー結合体およびリポソーム - Google Patents
脂質−ポリマー結合体およびリポソームInfo
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Description
中でそれらの使用に関する。
しての可能性を有する。これらは内部水溶性区画および
外部親油性殻の両方を有するため、リポソームに水溶性
または脂質溶解性薬剤の両方を導入し得る。リポソーム
はリン脂質およびコレステロールのような天然の生化学
的脂質から形成され得るので、これらは毒性のある副作
用なしに体で分解され得る(Poznansky)。
性は、血流からのリポソームの急速な除去によって制限
されていた。例えば、従来のリポソームは、静脈投与後
1〜2時間以内に血流から大量に取り除かれ得る(Sab
a)。
ーチが提案されてきた。これらうちの2つは、40〜50時
間までの期間まで血流でリポソームの半減期を延長する
ことに成功してきた。共有の特許番号第4,837,028号に
記載された1つのアプローチにおいて、リポソームはガ
ングリオシドGM1および主に堅い脂質を用いて調剤され
る。共有の特許番号第5,013,556号に開示された他の一
般的なアプローチにおいては、リポソームはポリエチレ
ングリコール(PEG)鎖の層でコートされる。
間を有するリポソームを調製するために用いられる新規
な脂質−ポリマー結合体を提供することである。
ームを提供することである。
まれ得る脂質−ポリマー結合体を包含する。結合体は、
(i)極性の頭部(polar head group)を有する小胞形
成脂質、および(ii)頭部に共有結合した、ポリビニル
ピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリヒドロキ
シプロピルメタクリレート、ポリヒドロキシプロピルメ
タクリルアミド、ポリヒドロキシエチルアクリレート、
ポリメタクリルアミド、ポリジメチルアクリルアミド、
ポリメチルオキサゾリン、ポリエチルオキサゾリン、ポ
リヒドロキシエチルオキサゾリン、ポリヒドロキシプロ
ピルオキサゾリン、またはポリアスパラギン酸アミド
(polyaspartamide)ポリマーを包含するポリマー鎖あ
るいはポリマー領域を含む。ポリマー鎖は、自由な形態
において、室温で水に少なくとも5%(w/v)、クロロ
ホルム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、およ
び/または塩化メチレンには少なくとも約0.5%(w/v)
の溶解することに特徴がある。
定のポリマーのうち1つのホモポリマー、さらに好まし
くは、ポリビニルピロリドン、ポリメチルオキサゾリ
ン、ポリエチルオキサゾリン、またはポリヒドロキシプ
ロピルメタクリルアミドのホモポリマーである。
のうち1つのポリエチレングリコール(PEG)とのブロ
ックコポリマーである。
ロリドン、および酢酸ビニルまたはアクリルアミドのよ
うな他のモノマーから形成されるランダムコポリマーで
ある。
化合物を結合体に結合し得るように、末端に官能基を付
与され得る。
時間によって特徴付けられるリポソームを調製する方法
を包含する。この方法は、小胞形成脂質に、1〜30モル
パーセントの間の脂質−ポリマー結合体および薬剤化合
物を添加して、小胞形成脂質、脂質−ポリマー結合体お
よび薬剤化合物を取り込んだ形状で含有するリポソーム
を形成すること、ならびにリポソームを約0.05〜0.2ミ
クロンの間のサイズの範囲で選択された大きさにするこ
とを包含する。
面性質を有する。例えば、リポソーム表面電荷は遮蔽さ
れる。電荷の遮蔽は、リポソームの電気泳動移動度の減
少によって測定される。減少した移動度はリポソームの
ゼータ電位の減少に反映する。
動移動度は、ホスファチジルグリセロールが脂質−ポリ
マー結合体の代わりに用いられる同じリポソームと比較
される。脂質−ポリマー結合体およびホスファチジルグ
リセロールの両方が負電荷をリポソーム表面に与えるの
で、両方のリポソーム調製物は同じ実効表面電荷を有す
る。しかし、脂質−ポリマー結合体を含有するリポソー
ムの電気泳動移動度は、ホスファチジルグリセロールを
含有するリポソームより減少する。
の発明の詳細な説明を添付の図面と共に読むと、さらに
充分に明らかとなる。
スキームを示す。
成反応スキームを示す。
反応スキームを示す。
マーとのランダム共重合のための合成反応スキームを示
す。
ールセグメントとを用いるブロックコポリマーの調整の
ための合成反応スキームを示す。
ポリビニルピロリドンのリン脂質へのカップリングを示
す。
ボン酸基への転化、およびこのカルボキシル基を介する
ポリマーのリン脂質へのカップリングを示す。
ーを有するポリマーである。
プのモノマーを有するポリマーである。コポリマーは、
ブロックコポリマーまたはランダムコポリマーであり得
る。ブロックコポリマーは、異なるホモポリマーの交互
ブロック(セグメント)を含む。ランダムコポリマー
は、2種またはそれ以上のモノマーのランダム配列を含
む。
び極性の頭部を有するあらゆる両親媒性脂質を含むこと
を意図し、そしてリン脂質によって例示されるように、
その疎水性部分は、内部(二重層膜の疎水性領域)と接
触し、そしてその極性の頭部部分は外部(膜の極性表
面)に向かって配向した状態で、(a)水中で自発的に
二層小胞を形成するか、または(b)脂質二重層中に安
定に取り込まれる。
ーまたはコポリマーのいずれか)が、約20〜150サブユ
ニットの間のポリマーのサイズであり、室温で少なくと
も5重量%可溶である場合のことをいう。
リル、ジメチルホルムアミド、および/または塩化メチ
レンであり得る)に「可溶」とは、ポリマー(ホモポリ
マーまたはコポリマーのいずれか)が、約20〜150サブ
ユニットの間のポリマーのサイズであり、室温で少なく
とも0.5重量%可溶である場合のことをいう。
を有する小胞形成脂質、および(ii)頭部に共有結合し
た、以下に述べるような溶解性を有するポリマー鎖を包
含する。このセクションは結合体の調製を述べる。
結合体で用いられる小胞形成脂質は、種々の合成小胞形
成脂質または天然に存在する小胞形成脂質から選択され
得る。代表的に、これらの脂質はリン脂質、スフィンゴ
脂質およびステロールを包含し得る。
要な特徴は、脂質がその極性の頭部に、ポリマー鎖の共
有結合に適切な化学的基を有していることである。極性
の頭部は、例えば、アミノ基、水酸基、アルデヒド基ま
たはカルボン酸基を含み得る。
清中のリポソームの安定性を制御し、そして血流中でリ
ポソームから取り込まれた薬剤の放出の速度を制御する
ために、特定の流動度または剛性を達成するように選択
される。これらの脂質はまた、脂質水素化特性において
所望のリポソーム調製特性を達成するために選択され得
る。例えば、より流動性の脂質は、より剛直な脂質成分
よりも押出しによって調整および大きさを整えやすいこ
とが一般的である。
実施態様は、2つの炭化水素鎖、代表的にはアシル鎖、
および上記の化学的基を含有する極性の頭部を有する脂
質である。このクラスで含まれるのは、リン脂質であ
り、例えば、ホスファチジルコリン(PC)、ホスファチ
ジルエタノールアミン(PE)、ホスファチジルグリセロ
ール(PG)、ホスファチジル酸(PA)、ホスファチジル
イノシトール(PI)、およびスフィンゴミエリン(SM)
のようなリン脂質がこのクラスに含まれ、2つの炭化水
素鎖は、代表的に約14〜22個の炭素原子長であり、そし
て種々の不飽和度を有する。
とって好ましいリン脂質の例である。なぜならば、ポリ
マーにカップリングする脂質に都合の良い反応性アミノ
基を含むからである。実施例で例示される1つの好まし
いPEは、ジステアリルPE(DSPE)である。
ビニルメチルエーテル、ポリヒドロキシプロピルメタク
リレート、ポリヒドロキシエチルアクリレート、ポリメ
タクリルアミド、ポリジメチルアクリルアミド、ポリメ
チルオキサゾリン、ポリエチルオキサゾリン、またはポ
リアスパラギン酸アミドから形成される。ポリマー鎖
は、好ましくは20と150との間のモノマーサブユニッ
ト、さらに好ましくは40と100との間のモノマーサブユ
ニットを含む。
はランダムコポリマー、あるいは第2のポリマーのブロ
ックまたは単一のサブユニットで隔てられた1種または
それ以上の選択されたポリマーを含むブロックコポリマ
ーである得る。第2のポリマーは、上記で特定されたポ
リマーとは別のポリマー、またはランダムまたはブロッ
クコポリマーが以下に述べられるようなリポソームにお
ける脂質−ポリマー結合体の性質に重要である以下の溶
解度の制約を満たす限定を有する別のポリマーのタイプ
であり得る。特に、コポリマー組成物は、例えば、ポリ
マーがフリーな形態(脂質部分に結合されていない)に
おいて、室温で少なくとも5%(w/v)の水への溶解
度、および室温で少なくとも約0.5%(w/v)のクロロホ
ルム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、および
/または塩化メチレンへの溶解度によって特徴付けられ
るようなコポリマー組成物である。
れらの合成方法をここで説明する。
ドン(PVP)である。このポリマーは、以下の表1に示
されるように冷水に容易に溶解する(少なくとも5重量
%)(Molyneux)。このポリマーはまた、1種またはそ
れ以上の極性溶媒クロロホルム、アセトニトリル、ジメ
チルホルムアミド、および/または塩化メチレンにも可
溶である(少なくとも0.5重量%)。表1に示されるPVP
ポリマーは、約60(PVP7000)から3500(PVP400,000)
までの範囲のサブユニット数を有する。ここで定義され
るように、水および極性有機溶媒中の特定の溶解度は、
約20〜150サブユニットの間の所望のポリマーサイズを
有するポリマーについて測定される。従って、表1に記
載の3,500サブユニットを有するPVP鎖のようなより大き
なサイズのポリマーについての溶解度は、約20〜150サ
ブユニットを有するPVP鎖のようなより小さなサイズの
ポリマーについての最小溶解度値を反映するようであ
る。
(ジメチルアクリルアミド)は、水ならびにメタノー
ル、エタノール、およびジオキサンのような有機溶媒に
可溶である。ポリメタクリルアミドは、水、メタノー
ル、エチレングリコール、およびアセトンに可溶である
が、炭化水素およびジエチルエーテルには不溶である
(Molyneux)。
溶であり、アセトニトリル、クロロホルム、およびジメ
チルホルムアミドに可溶である(Molyneux)。
アルコール、アミン、エステル、芳香族炭化水素、およ
び塩素化炭化水素にも可溶である(Molyneux)。
導されるポリマーであり、そしてポリマー鎖に沿って水
酸基を生成させるエタノールアミンとの反応によって水
に可溶になる。このポリマーは水およびジメチルホルム
アミドに可溶である(Neri)。
ドロキシエチルアクリレートもまた、水および1種また
はそれ以上の特定の極性有機溶媒に可溶である。
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、またはヒドロキシ
エチルセルロースのような誘導体化セルロースであり得
る。非誘導体化セルロースにおいては、分子間水素結合
が水中でのセルロースの溶解度を減少させる。セルロー
ス水酸基を誘導体化することは水素結合を減少させ、そ
の結果、水中でのセルロースの溶解度を増加させる。セ
ルロースの誘導体は、C−2、C−3、およびC−6の
水酸基での置換の程度を変化させることで通常形成され
る。
例えば、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキ
シエチルセルロースは、水、クロロホルム、アセトン、
ピリジン、シクロヘキサンに可溶であり、そしてエタノ
ール、ジエチルエーテルおよび脂肪族炭化水素には不溶
である。セルロースアセテートは、水、塩化メチレン、
クロロホルム、テトラヒドロフランに特に可溶である。
脂肪族炭化水素、エタノール、およびベンゼンには不溶
である(Fuchs)。
(PEG)、ポリメチルオキサゾリン(poly(MeOz))、
ポリエチルオキサゾリン(poly(EtOz))、およびポリ
ビニルピロリドン(PVP)の溶解度の比較テストを示
す。極性指数において0.1から10.2までの範囲の10種の
溶媒における各々のポリマーの溶解度を、室温、すなわ
ち約24℃で目視により決定した。
定の溶媒に可溶と評価した。室温で完全に溶解しなかっ
たポリマー/溶媒の組合せをわずかに暖め、ポリマーが
溶解した場合、加熱可溶と評価した。加熱しても特定の
溶媒に完全に溶解しないポリマーを不溶と評価した。
のPEGを除いては、室温で2.8未満の極性指数を有する溶
媒に不溶である。しかし、全てのポリマーは、5.8以上
の極性指数を有する溶媒に可溶である。
に選択されたポリマーが室温で水媒体に可溶であり、そ
して表2の4種のポリマーについて示されるように、種
々の有機溶媒にも可溶であることである。同様の方法を
用いて、本発明に有用な他のポリマーの溶解特性を確認
し得る。
ダムコポリマーのいずれかのような、上記に指定された
モノマーを組み込むコポリマーであり得る。例えば、高
いパーセンテージのビニルピロリドンおよび他のサブユ
ニット、例えば、ビニルメチルエーテル、メチルアクリ
レート、ヒドロキシプロピルメタクリレート、ヒドロキ
シエチルアクリレート、メタクリルアミド、およびジメ
チルアクリルアミドを含有するポリマーは、PVP合成に
用いられるラジカル重合法によって調製され得る。
は、PEGと上記に開示された1つのホモポリマーとの1
つまたはそれ以上の交互ブロックを含んで形成される。
好ましい実施態様において、ヘテロポリマーはPVPとPEG
との交互ブロック、または各々の単一ブロックからなる
ブロックコポリマーである。
ロリドン(PVP)は、本発明のこの局面の好ましい実施
態様として詳細に説明される。PVPは、ビニルピロリド
ン(VP)モノマーのフリーラジカル、アニオン、または
カチオン重合によって合成され得る。好ましくは、モノ
マーは、過酸化水素またはアゾビスイソブチロニトリル
(AIBN)のようなフリーラジカル開始剤の存在下でフリ
ーラジカル経路によって重合される。
約6,000のPVPを合成するには、VPモノマーをメルカプト
酢酸(MACA)およびAIBNと共にインキュベートする。ポ
リマーの遊離末端で小胞形成脂質にカップリングするた
めの化学的基(カルボキシル基)を生成させるために、
MACAを重合反応に用いる。さらに、所望の長さのポリマ
ーを合成するために、MACA濃度を変える。例えば、分子
量約6,000ダルトンのPVPポリマーを合成するためには、
0.2M MACA濃度を用いる。MACAはまた、生成物の不均一
性を減少させ、そして生成物はさらにサイズ分別による
さらなる精製を必要とし得ない(Andreani、Verones
e)。あるいは、メルカプトエタノール(ME)またはメ
ルカプトプロパン酸(MPA)のような他のメルカプタン
は、適切な末端基を生成させるために重合反応において
MACAと置き換え得る。
リマーを生成するためのポリビニルメチルエーテル、ポ
リヒドロキシプロピルメタクリレート、ポリヒドロキシ
エチルアクリレート、ポリジメチルアクリルアミド、ま
たはポリメタクリルアミドの合成に適切である。
ついての合成反応スキームを示している。この反応にお
いて、MOZ重合はカチオン重合機構によって起こる。MOZ
重合は、2−メチルオキサゾリンの開環反応を触媒する
メチルトシレートによって開始される。さらに2−メチ
ルオキサゾリンの開環反応を起こし得るポリマーの「リ
ビング末端(live end)」によって重合反応が進行す
る。重合反応の後、水の後処理は、ポリマー末端でトシ
ル基の置換により水酸基を生成させる(Saegusa)。こ
の水酸基は、ポリマーが小胞形成脂質に結合するために
用いられる。反応条件を実施例2で述べる。
能基を付与し得る。例えば、ジアミンの使用は遊離末端
にアミノ基を生成させる。同様の手順が、ポリ(2−エ
チル−オキサゾリン)の合成に用いられる。
合成反応スキームを示している。アスパラギン酸を200
℃で2〜4時間加熱により重合して、平均分子量11,000
を有するポリコハク酸イミドを生成させる(Vegotsk
i)。ポリコハク酸イミドをエタノールアミンと反応さ
せる。これにより、ポリマー鎖のコハク酸イミド基の開
環を起こし、ポリ(ヒドロキシエチル−(D、L−アス
パラギン酸アミド)を生成させる。1つのポリマー末端
で2つのカルボン酸基のいずれかまたは両方を活性化し
た後、末端カルボン酸基を小胞形成脂質にカップリング
する。
ルロース誘導体を生成するために、セルロースをクロロ
酢酸と反応させてカルボキシメチルセルロースを生成す
るか、またはエチレンオキシドと反応させてヒドロキシ
エチルセルロースを生成する。水への誘導体化セルロー
スの溶解度を最大にするために、完全に誘導体化したセ
ルロースを部分的に加水分解することが必要である(Ka
waguchi、McCormick)。この方法で、40と100との間の
糖ユニットを含有するポリマーを生成し得る。これは本
発明の目的のために望ましい長さである。
ンダムコポリマーの形成を示す。VPモノマーの重合につ
いて記載されているように、MACAのようなフリーラジカ
ル開始剤および停止剤存在下で共重合反応を行い、末端
官能基を導入し、そして生成物の不均一性を減少させ
る。合成反応混合物中の個々のモノマーの比は、各モノ
マーのフリーラジカル重合への反応性、および重合生成
物中の所望されるモノマー比に依存する(Barabas)。
ート、メチルメタクリレート、無水マレイン酸、ジメチ
ルアミノエチルメタクリレート、アクリルアミド、メタ
クリルアミド、エチレン、ビニルプロピオネート、ビニ
ルカプロラクタム、およびメチルビニルケトンのような
広い種類の他のモノマーと容易に共重合する。VPと共重
合されるモノマーは、好ましくは、メタクリルアミドモ
ノマーのように、VPと同様の溶解度特性を有する。
クリレートモノマーのように異なる溶解度特性を有し得
る。ランダムコポリマーのメチルメタクリレートモノマ
ー含量は、ポリマー生成物がPVPと同様の溶解度特性を
有するように、選択される。
ポリマーの合成を示す。上記のように調製される短いPV
Pポリマー鎖を、末端アミンおよびカルボキシル基を含
有する二官能化PEGポリマー鎖に、アミド結合を生成さ
せる標準的なカップリング方法によってカップリングす
る(Zalipsky、1986)。
示されている他の任意のホモポリマーのブロックを含有
する他のブロックコポリマーを、同様の方法で、末端の
1つに化学的基を含有するホモポリマーを二官能化ポリ
マー鎖と反応させることによって形成し得る。
クを1つ以上含有するヘテロポリマーを、ジイソシアネ
ートのような連結試薬の存在下で二官能化PEG鎖を二官
能化ホモポリマーと反応させることによって形成し得
る。ヘテロポリマー生成物は必要な溶解性を有しなけれ
ばならない。好ましい実施態様において、ヘテロポリマ
ーは、いくつかのPVPとPEGとの交互ブロックを有する。
胞形成脂質との反応の前に、1つのポリマー末端で化学
的基を活性化することによって達成される。末端水酸
基、アミンまたはカルボキシル基を、例えば、特に、N
−ヒドロキシコハク酸イミド、クロロギ酸エチル、ジシ
クロヘキシルカルボジイミド(DCC)、Woodward試薬
K、シアヌル酸およびトリフルオロメタンスルホニルク
ロライドのような単官能性活性化試薬によって脂質にカ
ップリングするために活性化し得る。いくらかのジイソ
シアネートのような異なる反応性を有する基を含む多く
の二官能性架橋試薬もまた用いられ、脂質成分にカップ
リングする前に、ポリマーを活性化し得る。
好ましい方法を図6に示す。この反応において、ポリマ
ーの末端カルボキシ基は、N−ヒドロキシコハク酸イミ
ドとの反応によって活性化される。この活性化工程の
後、ホスファチジルエタノールアミンのようなアミノ基
含有リン脂質とポリマーとを反応させて、本発明の成分
の一部であるポリマー誘導体化小胞形成脂質を生成す
る。
る(Zalipsky、1992)。このような方法の1つにおい
て、図7に示されるような、ポリメチルオキサゾリンを
無水コハク酸と反応させて、ポリマー末端にカルボキシ
ル基を生成させる。ポリマーの末端カルボキシル基をN
−ヒドロキシコハク酸イミドとの反応によって活性化さ
せる。この活性化工程の後、ホスファチジルエタノール
アミンのようなアミノ基含有脂質とポリマーとを反応さ
せて、所望の生成物を形成させる。
リング方法のいずれかによってカップリングされ得る。
誘導体化セルロースのカップリングについては、どのよ
うな先行活性化工程もなしにアミノ基含有脂質の存在下
でポリマーをインキュベートする。カップリングは、還
元的アミノ化によって多糖類鎖の還元末端で起こり得
る。
送達するための使用に設計されたリポソーム組成物を調
製するために用いられる。1つの実施態様において、ポ
リマー−脂質結合体は、リポソームの外部脂質層に好ま
しくは1〜30モルパーセントのモル比で取り込まれる場
合、ポリマー−脂質結合体のないリポソームより数倍リ
ポソームの血液循環時間を延長するのに効果的であるポ
リマー層を形成する。
たポリマー−脂質結合体からなる。非誘導体化小胞形成
脂質は、リポソーム中の小胞構造のかたまりを形成す
る。
性の頭部部分を有するあらゆる両親媒性脂質を含み、そ
してリン脂質によって例示されるように、その疎水性部
分は、内部(二重層膜の疎水性領域)と接触し、そして
その極性の頭部部分は外部(膜の極性表面)に向かって
配向した状態で、(a)水中で自発的に二層小胞を形成
するか、または(b)脂質二重層中に安定に取り込まれ
る。
化水素鎖(代表的には、アシル鎖)および極性の頭部を
有するものである。このクラスには、例えば、ホスファ
チジルコリン(PC)、PE、ホスファチジン酸(PA)、ホ
スファチジルイノシトール(PI)、およびスフィンゴミ
エリン(SM)のようなリン脂質が含まれ、その2つの炭
化水素鎖は代表的に約14〜22炭素原子長の間にあり、そ
して種々の不飽和度を有する。
ン脂質は、市販で入手し得るか、または公表された方法
に従って調製し得る。本発明に包含され得る他の脂質
は、糖脂質、およびコレステロールのようなステロール
である。
クションII Aに記載されたポリマー−脂質結合体であ
る。このポリマー−脂質結合体は、ポリマー−脂質結合
体のないリポソームより数倍以上リポソームの血液循環
時間を延長するに充分なモル濃度で含まれる。脂質結合
体は、代表的には3〜10モルパーセント、好ましくは約
5モルパーセントで含まれる。
PVPポリマー誘導体化ジステアリルホスファチジルエタ
ノールアミン(PVP−DSPE)である。PVP鎖は、好ましく
は分子量2,000〜17,000ダルトン、より好ましくは4,500
〜11,000ダルトンを有するPVP鎖である。この脂質は、
好ましくは、DSPEのようなPEである。
リメチルオキサゾリン誘導体化ジステアリルホスファチ
ジルエタノールアミン(PMOZ−DSPE)である。ポリメチ
ルオキサゾリン鎖は、好ましくは分子量2,000〜16,000
ダルトン、より好ましくは4,000〜11,000ダルトンを有
する鎖である。
うに種々の技術によって調製され得る。薬剤含有リポソ
ームを調製する1つの方法は、Szokaらおよび米国特許
番号第4,235,871号に記載される逆相蒸発法である。こ
の方法においては、リポソーム形成脂質の有機溶媒溶液
をより少量の水媒質と混合し、そして混合物を分散し
て、好ましくは発熱しない成分を用いて油中水滴型エマ
ルジョンを形成する。送達される薬剤または他の薬学的
試薬を、親油性薬剤の場合には脂質溶液、または水溶性
薬剤の場合には水媒体のいずれかに添加する。
られたゲルを、水溶性薬剤について50%までのカプセル
化効率でリポソームに転化する。逆相蒸発小胞(REVs)
は、約0.2〜0.4ミクロンの代表平均サイズを有し、そし
て主として多重層(oligolamellar)、すなわち1つま
たは少数の脂質二重層殻を有する。REVsは、以下に述べ
るように押出しによって容易に大きさを決められて、好
ましくは約0.05〜0.2ミクロンの間の最大選択サイズを
有する多重層小胞を提供し得る。
成脂質を適切な溶媒に溶解した混合物を、薄膜を形成す
る容器で蒸発させ、次いで水媒体で覆う。脂質フィルム
は水和して、代表的に約0.1〜10ミクロンの間のサイズ
を有するMLVsを形成する。代表的には、MLVsは、押出し
によって、0.5ミクロンまたはそれ未満、好ましくは約
0.05と0.2ミクロンとの間の範囲の所望のサイズに小さ
くされる。
法は、選択された均一な細孔径、代表的には0.05、0.0
8、0.1、0.2、または0.4ミクロンを有するポリカーボネ
ート膜を介してリポソームの水懸濁液を押し出すことを
包含する(Szoka)。膜の細孔径は、その膜を介して押
出しによって調製されるリポソームの最大のサイズにお
およそ対応する。特にここで調製物は同じ膜を介して2
回またはそれ以上押し出される。
08ミクロン範囲のサイズによって特徴付けられる小さな
単一層小胞(SUVs)を調製し得る。SUVsは、例えば、小
粒子を選択的に通過させる腫瘍組織を標的として、代表
的には約0.1ミクロン未満の粒子を毛細管を介して腫瘍
に供給する場合に有用であり得る。上記のように、SUVs
は流動性小胞形成脂質から容易に形成され得る。
リーの(取り込まれていない)薬剤を除去し得る。遠心
分離、ダイアフィルトレーション、モレキュラーシーブ
クロマトグラフィーのような通常の分離技術が適切であ
る。組成物を通常の0.45ミクロン深のフィルターを介す
る濾過によって減菌し得る。
ームを形成するために用いられる脂質成分に含まれる
が、別に結合体は、予め形成されたリポソームへの拡散
によって外部リポソーム層に取り込まれ得る。代表的に
は、これは、結合体(これはミセル形態で溶液に存在し
得る)の存在下で、リポソーム中の結合体が所望の濃度
になるまで、予め形成されたリポソームをインキュベー
トすることによって行われる。懸濁液は、結合体のリポ
ソームへの拡散を容易するためデオキシコレートのよう
な界面活性剤をさらに含み得る。界面活性剤をその後、
例えば透析によって除去し得る。
子を含むように調製され得る。このリガンド分子は、標
的細胞に特異的に局在している抗原のようなリガンド結
合分子に特異的にそして高親和性をもって効果的に結合
する。リガンド分子の一例は、腫瘍細胞上の腫瘍特異的
抗原に結合する腫瘍特異性抗体であり得る。
の方法が知られている。1つの方法は、予め形成された
リガンド誘導体化脂質成分のリポソームへの取込みを包
含する。あるいは、リガンドを、予め形成されたリポソ
ーム中のポリマー鎖の活性化末端にカップリングし得
る。
体は、リポソームの表面電荷を遮蔽する能力についてさ
らに選択され得る。表面電荷の遮蔽を、例えば、以下に
述べる方法に従って、負に荷電したリポソームの電気泳
動移動度における変化によって測定し得る。
ーセントの脂質成分を含有するリポソームについての単
核食細胞系(MPS)と血液との間の分配比を示す。ここ
で、PCはホスファチジルコリンを表し、PSはホスファチ
ジルセリンを表し、PGはホスファチジルグリセロールを
表し、GTi、GD1a、およびGM1は異なるガングリオシドを
表し、そしてPEG−DSPEはPEGによって誘導体化されたジ
ステアリルホスファチジル−エタノールアミンを表す。
は、インビボのリポソームの血液循環寿命の評価の基準
として用いられ、ここで低い比はMPSによる取込みがよ
り少ないことおよび血流中の循環がより長いことを示
す。表に示される比を、静脈投与後24時間のリポソーム
分布について、例えば米国特許番号第4,920,016号に記
載の方法によって測定した。見てのとおり、PEG−DSPE
を含有するもの以外の全ての処方物は、明らかに1以上
のMPS/血液比を示した。
ような標準的方法によって計算され、そしてリポソーム
上の負の電荷密度を反映する。表面電荷は、荷電した脂
質成分のモル含量に加えて選択されたイオン強度および
リポソームのpHに関して決定されることに注意する。
電荷の評価の基準を提供する。これらの値は、公知の方
法に従って、リポソームの電気泳動移動度から決定され
る(Woodle)。従って、ゼータ電位値は、電気泳動の間
の電場によって見られるリポソームの電荷を反映する。
より少ない負のゼータ電位は、電場中の減少した泳動速
度から測定されるように、リポソームがより小さな見掛
け表面電荷を有することを意味する。
表面電荷値よりも小さい場合、減少したゼータ電位は表
面電荷の遮蔽を示しているようである。PS、PG、GT1、
またはGD1aを含有するリポソームにおいては観察される
電荷遮蔽効果はない。しかし、PEG−DSPEを含有するリ
ポソーム処方物は電荷遮蔽を示す。PEG−DSPEリポソー
ム(Woodle)における−1.3mVのゼータ電位は、負の電
荷においてホスファチジルグリセロール(PG)を含有す
るリポソーム(−8mVのゼータ電位)より数倍の降下を
表している。PGまたはDSPEのいずれかを含有するリポソ
ームは、PEG−DSPEリポソームと同じ表面電荷密度を有
するが、電荷は遮蔽されていない。この電荷遮蔽効果
は、この処方物について観測される低いMPS/血液比と関
連する。
EG−DSPEリポソームと同じ程度ではない。GM1は、リポ
ソーム表面から水相に拡がる負に荷電したシアル酸基を
含む。シアル基がリポソーム表面にあった場合、表面電
荷は、PGまたはPEG−DSPEリポソーム(−6mV)に匹敵す
ると予測される。しかし、表面電荷値は、負電荷の局在
から予測されるより低い(−3.4mV)。
較すると、GM1のゼータ電位は減少している(−5mV)。
また、ゼータ電位は、たとえ負電荷がゼータ電位測定水
準により近くても、PGリポソームについてよりも低い
(Mclaughin、McDaniel)。GM1についてのMPS/血液比
は、PGまたはPSリポソームと比較して減少しているが、
PEG−DSPEリポソームについてと同じ低さではない。
明の脂質組成物に用いられる脂質−ポリマー結合体は、
好ましくは、添加された結合体の代わりにホスファチジ
ルグリセロールをもつような脂質が用いられる同じリポ
ソームに関して、リポソームの電気泳動移動度を減少さ
せるのに効果的な程度までリポソーム電荷を遮蔽するの
に効果的であるものである。脂質−ポリマー結合体およ
びホスファチジルグリセロールの両方は、脂質の極性の
頭部に単一負電荷を含み、そしてリポソームの表面電荷
に寄与する。
ーム上または他のコロイド状薬剤送達系上に形成される
ポリマー層は、リポソームの血液循環時間を数倍延長す
るように機能する。次に、高められた血液循環時間は、
従来の急速に取り除かれるリポソームでは効果がなかっ
た種々の治療的使用をに可能にする。いくつかのこれら
の新しい治療的使用は、以下を含む: 1. 長時間にわたって血流中を循環するので、粒子から
の放出による薬剤の送達を長くする。
が血流を介して腫瘍標的部位に到達することおよび腫瘍
領域に溢出することを可能にする。
は、粒子が血流を介して感染または炎症部位に到達する
ことおよび感染の領域に溢出することを可能にする。
徴は、層を形成するポリマーが水媒体に可溶であり、1
種またはそれ以上の種々の極性有機溶媒にも可溶である
ことである。水へのポリマーの溶解度は、ポリマー鎖が
リポソーム表面からリポソームを囲む水性殻にまで広が
ること、および効果的に水性殻を「満たす」ことを可能
にする。種々の有機溶媒および水へのポリマーの溶解度
は、ポリマー鎖がコンホメーション的に柔軟であり、そ
れ故、リポソームの外表面周囲にポリマー鎖の均一な局
所濃縮を創生し、それによりリポソーム表面と血流から
のリポソーム補集にかかわる血液成分との間の相互作用
に対して効果的なバリアーを形成する。
るためにリポソーム組成物に取り込まれ得る脂質−ポリ
マー結合体を調製する方法を例示する。実施例は、特定
の脂質−ポリマー結合体調製物を例示するように意図さ
れるが、決してその範囲を限定するようには意図されな
い。
の結合を、それぞれ、図1および図6に例示する。
7ml(10mmol)メルカプト酢酸(70%水溶液中)および1
25mg(0.76mmol)のAIBNの混合物をメタノールで50mlに
希釈し、そして窒素雰囲気下で撹拌しながら60℃で保持
する。24時間後、100mlの塩化メチレンを加える。溶液
を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして撹拌し
ながら過剰の乾燥エーテルに注ぐ。ポリマーを、塩化メ
チレンに溶解し、そして過剰の乾燥エーテルで再沈澱す
ることによって精製する。
相として水を用いるサイズ分別によってさらに精製す
る。分子量約6,000ダルトン(約53モノマーユニット)
を有するPVPポリマーを単離する。
ボン酸の活性化に、以下の手順を用いる。10℃に冷却し
たPVP6000(10g、1.7mmol)の50mlのN,N−ジメチルホル
ムアミド(DMF)溶液に、N−ヒドロキシコハク酸イミ
ド(0.575g、5mmol)のDMF液およびジシクロヘキシルカ
ルボジイミド(1.032g、4.6mmol)のDMF液を添加する。
溶液を一晩撹拌し、そして温度を室温まで上げる。沈澱
したジクロヘキシル尿素を濾過によって除去した後、溶
液を高減圧下で乾燥するまで濃縮する。残渣を50mlの塩
化メチレンに取り出し、そして撹拌しているジエチルエ
ーテル(500ml)に滴下する。白色沈澱を濾過によって
回収し、そして塩化メチレン/ジエチルエーテルで2回
再沈澱する。
ヒドロキシコハク酸イミド−エステルPVP(0.8mmol)の
クロロホルム溶液(10ml)にDSPE(0.52g、0.70mmol)T
EA(0.2ml、1.4mmol)を反応混合物に添加する。混合物
をオイルバスに2時間40〜45℃に加熱して保持する。生
成物の形成をシリカプレートのTLC(クロロホルム/メ
タノール/水/濃水酸化アンモニウム、(21.5/70/8/0.
5))によって確認する。
の重合、およびポリマーのDSPEへの結合を、それぞれ、
図2および図7に例示する。
合を開始剤としてメチルトシレート(MET)を用いて行
う。1 mlアセトニトリル中でMOZ(3.2mmol)にMET(0.0
7mmol)を添加する。反応を80℃で5時間行う。重合生
成物を2回ジエチルエーテルで沈澱させる。重合生成物
をサイズクロマトグラフィーによって精製して、約30〜
60モノマーユニットを有するポリマー種を単離する。こ
れは分子量約2000〜4000に相当する。
ル基をはずす。
酸基を無水コハク酸との反応によってカルボキシル基に
転化し得る。ポリメチルオキサゾリン(10mmol)および
無水コハク酸(11mmol)をピリジン(10mmol)を含有す
る1,2−ジクロロエタンに混合する。この混合物を窒素
下で4時間還流する。濾過および溶媒の蒸発の後、残渣
を塩化メチレンに溶解し、そしてジエチルエーテルの添
加によって沈澱させる。DSPEへのポリマーの結合をPVP
について記載したように行う。
2時間加熱によって重合する。この重合反応は11,000ダ
ルトンのポリマーを生成する。ポリマーをN,N−ジメチ
ルホルムアミドに溶解し、そして溶液を1リッターの水
を含有するビーカーに注ぐ。薄片状沈澱物が形成され、
これを濾過し、中性まで水洗いし、そして110℃で24時
間オーブンで乾燥する。
ムアミドに溶解する。エタノールアミン(45ml)を滴下
し、そして溶液を氷浴で冷却して、温度を25〜30℃に保
持する。混合物を2時間撹拌し、次いで氷酢酸で中和
し、水で希釈して、透析および凍結乾燥する(Neri)。
な結合(例えば、過ヨウ素酸酸化ホスファチジルグリセ
ロールまたはホスファチジルイノシトールとの還元的ア
ミノ化による)のために用いられる。
いての記載と同様の方法で調製する。N−ビニルピロリ
ドン(60mmol)およびアクリルアミド(67mmol)を0.7m
l(10mmol)のメルカプト酢酸(70%水溶液で)および1
25mg(0.76mmol)のAIBNと共にメタノールで50mlに希釈
し、そして窒素雰囲気下撹拌しながら60℃に保持する。
24時間後、100mlの塩化メチレンを添加する。溶液を無
水硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、そして撹拌
しながら過剰の乾燥エーテルに注ぐ。ポリマーを塩化メ
チレンに溶解し、そして過剰の乾燥エーテルに再沈澱さ
せことによって精製する。
相として水を用いるサイズ分別によってさらに精製す
る。分子量約6,000ダルトン(約53モノマーユニット)
を有するPVP/AAコポリマーが単離される。
N−ヒドロキシコハク酸イミドを有するポリマーのカル
ボキシル基を活性化することによってポリマーを小胞形
成脂質にカップリングする。
載されている。所望のPVP生成物は平均分子量約6,000の
代わりに約3,000を有することなので、MACAの濃度を0.2
Mから0.4Mに増加する。各々1つの末端アミンおよびカ
ルボキシル基を有し、平均分子量2,000のPEG鎖が合成さ
れ得る(Zalipsky)。次いで、2つのポリマーセグメン
トを、最初にN−ヒドロキシコハク酸イミドエステルで
PVPカルボキシル基を活性化し、次に活性化したカルボ
キシル基をPEGのアミノ基と反応させることによってカ
ップリングする。
キシル基を活性化することについては以下の手順を用い
る。10℃に冷却したPVP3000、1gの10mlのN,N−ジメチル
ホルムアミド(DMF)溶液に、等モルのN−ヒドロキシ
コハク酸イミドDMF液およびジシクロヘキシルカルボジ
イミドDMF液を滴下する。溶液を一晩撹拌し、そして温
度を室温に上げる。沈澱ジシクロヘキシル尿素を濾過に
より除去した後、溶液を高減圧下で乾燥するまで濃縮す
る。残渣を5mlの塩化メチレンに溶かし、そして撹拌さ
れているジエチルエーテル(100ml)に滴下する。白色
沈澱を濾過によって除去し、そして塩化メチレン/ジエ
チルエーテルで2回再沈澱する。
ク酸イミドエステル末端化PVP(2.1g、0.70mmol)の塩
化メチレン溶液に、PEGのオメガアミノ酸誘導体(1.4
g、0.70mmol)の5ml塩化メチレン液を添加し、その後TE
A(0.2ml、1.4mmol)を添加する。反応混合物を25℃で2
2時間撹拌する。生成物を、塩化メチレン溶液からジエ
チルエーテルの添加によって沈澱させる。この工程を数
回繰り返す。
ポリマーのカルボキシル基を活性化することについて
は、以下の手順を用いる。10℃に冷却したPVP−PEG(MW
=5000、1g、0.2mmol)の4ml N,N−ジメチルホルムアミ
ド(DMF)溶液に、N−ヒドロキシコハク酸イミド(30m
g、0.26mmol)DMF(1 ml)液、およびジシクロヘキシル
カルボジイミド(59mg、0.26mmol)DMF(1 ml)液を添
加する。溶液を一晩撹拌し、そして温度を室温まで上げ
る。沈澱したジシクロヘキシル尿素を濾過により除去し
た後、溶液を高減圧下で濃縮する。残渣を5mlの塩化メ
チレンに溶かし、そして溶液を撹拌されているジエチル
エーテル(100ml)に滴下する。白色沈殿物を濾過によ
って回収し、そして塩化メチレン/ジエチルエーテルで
2回再沈澱する。
ために、N−ヒドロキシコハク酸イミドエステル末端化
PVP−PEGコポリマー(3.5g、0.70mmol)の塩化メチレン
溶液に、DSPE(0.70mmol)の2mlのクロロホルム液を添
加し、そしてTEA(0.2ml、1.4mmol)を反応混合物に添
加する。反応混合物を、オイルバスで70〜75℃、2時間
保持した。生成物の形成をシリカプレートTLC(クロロ
ホルム/メタノール/水/濃水酸化アンモニウム、(2
1.5/70/8/0.5))によって確認する。
び例示されているが、種々の修飾および変化が本発明を
逸脱することなしになされ得ることは明らかである。
Claims (12)
- 【請求項1】脂質−ポリマー結合体であって、疎水性部
分および極性の頭部を有する小胞形成脂質、ならびに 頭部に共有結合したポリマー鎖を含み、該ポリマー鎖
は、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテ
ル、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ポリヒ
ドロキシプロピルメタクリレート、ポリヒドロキシエチ
ルアクリレート、ポリメタクリルアミド、ポリジメチル
アクリルアミド、ポリメチルオキサゾリン、ポリエチル
オキサゾリン、ポリヒドロキシエチルオキサゾリン、ポ
リヒドロキシプロピルオキサゾリン、およびポリアスパ
ラギン酸アミドからなる群から選択されるポリマーを含
み、そして 自由な形態においては、室温で少なくとも5%の水への
溶解度、および室温で少なくとも約0.5%のクロロホル
ム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、および塩
化メチレンからなる群から選択される有機溶媒への溶解
度によって特徴付けられる、脂質−ポリマー結合体。 - 【請求項2】前記ポリマー鎖が、ポリビニルピロリド
ン、ポリビニルメチルエーテル、ポリヒドロキシプロピ
ルメタクリルアミド、ポリヒドロキシプロピルメタクリ
レート、ポリヒドロキシエチルアクリレート、ポリメタ
クリルアミド、ポリジメチルアクリルアミド、ポリメチ
ルオキサゾリン、ポリエチルオキサゾリン、ポリヒドロ
キシエチルオキサゾリン、ポリヒドロキシプロピルオキ
サゾリン、およびポリアスパラギン酸アミドからなる群
のなかの1つのホモポリマーである、請求項1に記載の
結合体。 - 【請求項3】前記ポリマー鎖が、ポリビニルピロリド
ン、ポリビニルメチルエーテル、ポリヒドロキシプロピ
ルメタクリレート、ポリヒドロキシエチルアクリレー
ト、ポリメタクリルアミド、およびポリジメチルアクリ
ルアミドからなる群から選択されるポリマーのブロック
またはランダムコポリマーである、請求項1に記載の結
合体。 - 【請求項4】前記ポリマー鎖が、ポリメチルオキサゾリ
ン、ポリエチルオキサゾリン、ポリヒドロキシエチルオ
キサゾリン、およびポリヒドロキシプロピルオキサゾリ
ンからなる群から選択されるポリマーのブロックまたは
ランダムコポリマーである、請求項1に記載の結合体。 - 【請求項5】前記ポリマー鎖が、ポリビニルピロリド
ン、ポリビニルメチルエーテル、ポリメタクリルアミ
ド、ポリジメチルアクリルアミド、ポリメチルオキサゾ
リン、およびポリエチルオキサゾリンからなる群から選
択されるポリマーをポリエチレングリコールと組み合わ
せたブロックコポリマーである、請求項1に記載の結合
体。 - 【請求項6】前記ポリマーがポリビニルピロリドンのホ
モポリマーである、請求項1に記載の結合体。 - 【請求項7】前記ポリマーがポリメチルオキサゾリンお
よびポリエチルオキサゾリンからなる群から選択される
ホモポリマーである、請求項1に記載の結合体。 - 【請求項8】前記ポリマーが約20〜150の間の重合度を
有する、請求項1に記載の結合体。 - 【請求項9】前記小胞形成脂質がリン脂質である、請求
項1に記載の結合体。 - 【請求項10】前記小胞形成脂質がホスファチジルエタ
ノールアミンである、請求項9に記載の結合体。 - 【請求項11】延長された血液循環時間によって特徴付
けられるリポソームを調製する方法であって、以下の工
程: 疎水性部分および極性の頭部、ならびに頭部に共有結合
したポリマー鎖を有する1〜30モルパーセントの間の脂
質−ポリマー結合体を小胞形成脂質に添加する工程、こ
こで該ポリマー鎖は、ポリビニルピロリドン、ポリビニ
ルメチルエーテル、ポリヒドロキシプロピルメタクリレ
ート、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ポリ
ヒドロキシエチルアクリレート、ポリメタクリルアミ
ド、ポリジメチルアクリルアミド、ポリメチルオキサゾ
リン、ポリエチルオキサゾリン、ポリヒドロキシエチル
オキサゾリン、ポリヒドロキシプロピルオキサゾリン、
およびポリアスパラギン酸アミドからなる群の1つのポ
リマーを含み; 該小胞形成脂質および脂質−ポリマー結合体ならびに取
り込まれた形態で薬学的化合物を含むリポソームを形成
する工程;および 約0.05〜0.5ミクロンの間の範囲の選択されたサイズに
リポソームの大きさを調整する工程、 ここで、該添加された結合体は、該結合体の非存在下で
調製される同じリポソームより数倍以上リポソームの循
環時間を伸ばすに効果的である;を包含する、方法。 - 【請求項12】前記添加された脂質−ポリマー結合体
が、添加された結合体の代わりにホスファチジルグリセ
ロールが用いられる同じリポソームに関して、リポソー
ムの電気泳動移動度を効果的に減少させる、請求項11に
記載の方法。
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US7393682B1 (en) | 1993-03-19 | 2008-07-01 | The Johns Hopkins University School Of Medicine | Polynucleotides encoding promyostatin polypeptides |
US6180134B1 (en) * | 1993-03-23 | 2001-01-30 | Sequus Pharmaceuticals, Inc. | Enhanced ciruclation effector composition and method |
US5540935A (en) * | 1993-12-06 | 1996-07-30 | Nof Corporation | Reactive vesicle and functional substance-fixed vesicle |
US5512294A (en) * | 1994-08-05 | 1996-04-30 | Li; King C. | Targeted polymerized liposome contrast agents |
US6132764A (en) | 1994-08-05 | 2000-10-17 | Targesome, Inc. | Targeted polymerized liposome diagnostic and treatment agents |
US5885613A (en) * | 1994-09-30 | 1999-03-23 | The University Of British Columbia | Bilayer stabilizing components and their use in forming programmable fusogenic liposomes |
US5820873A (en) * | 1994-09-30 | 1998-10-13 | The University Of British Columbia | Polyethylene glycol modified ceramide lipids and liposome uses thereof |
US6420549B1 (en) | 1995-06-06 | 2002-07-16 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotide analogs having modified dimers |
US6673364B1 (en) | 1995-06-07 | 2004-01-06 | The University Of British Columbia | Liposome having an exchangeable component |
NZ313264A (en) * | 1995-08-01 | 1999-11-29 | Novartis Ag | Liposomal oligonucleotide compositions |
US5908624A (en) * | 1996-06-27 | 1999-06-01 | Albany Medical College | Antigenic modulation of cells |
US6245349B1 (en) | 1996-02-23 | 2001-06-12 | éLAN CORPORATION PLC | Drug delivery compositions suitable for intravenous injection |
US20050053976A1 (en) * | 1996-06-06 | 2005-03-10 | Baker Brenda F. | Chimeric oligomeric compounds and their use in gene modulation |
US20040147022A1 (en) * | 1996-06-06 | 2004-07-29 | Baker Brenda F. | 2'-methoxy substituted oligomeric compounds and compositions for use in gene modulations |
US9096636B2 (en) | 1996-06-06 | 2015-08-04 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Chimeric oligomeric compounds and their use in gene modulation |
US20040203024A1 (en) * | 1996-06-06 | 2004-10-14 | Baker Brenda F. | Modified oligonucleotides for use in RNA interference |
US20050119470A1 (en) * | 1996-06-06 | 2005-06-02 | Muthiah Manoharan | Conjugated oligomeric compounds and their use in gene modulation |
US5898031A (en) * | 1996-06-06 | 1999-04-27 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligoribonucleotides for cleaving RNA |
US7812149B2 (en) * | 1996-06-06 | 2010-10-12 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 2′-Fluoro substituted oligomeric compounds and compositions for use in gene modulations |
US20070275921A1 (en) * | 1996-06-06 | 2007-11-29 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomeric Compounds That Facilitate Risc Loading |
US8007784B1 (en) | 1996-06-27 | 2011-08-30 | Albany Medical College | Antigenic modulation of cells |
JP4189889B2 (ja) | 1996-07-29 | 2008-12-03 | 株式会社ヴァーユ | ポリ(2―ヒドロキシエチル(メタ)アクリレート)セグメントを分子中に含有する改質ポリマー |
US6284267B1 (en) | 1996-08-14 | 2001-09-04 | Nutrimed Biotech | Amphiphilic materials and liposome formulations thereof |
US7368129B1 (en) | 1996-08-14 | 2008-05-06 | Nutrimed Biotech | Amphiphilic materials and liposome formulations thereof |
US6056973A (en) | 1996-10-11 | 2000-05-02 | Sequus Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic liposome composition and method of preparation |
TW520297B (en) * | 1996-10-11 | 2003-02-11 | Sequus Pharm Inc | Fusogenic liposome composition and method |
ES2125817B1 (es) * | 1997-01-20 | 2000-01-01 | Consejo Superior Investigacion | Obtencion de nuevos cristales liquidos polimeros capaces de interaccionar con liposomas. |
US5827533A (en) * | 1997-02-06 | 1998-10-27 | Duke University | Liposomes containing active agents aggregated with lipid surfactants |
DE19726186A1 (de) * | 1997-06-20 | 1998-12-24 | Boehringer Ingelheim Int | Komplexe für den Transport von Nukleinsäure in höhere eukaryotische Zellen |
US6891082B2 (en) | 1997-08-01 | 2005-05-10 | The Johns Hopkins University School Of Medicine | Transgenic non-human animals expressing a truncated activintype II receptor |
US6197332B1 (en) | 1997-08-13 | 2001-03-06 | Chiron Corporation | Lipid-conjugated polyamide compounds and related compositions and methods thereof |
US6734171B1 (en) | 1997-10-10 | 2004-05-11 | Inex Pharmaceuticals Corp. | Methods for encapsulating nucleic acids in lipid bilayers |
US6083923A (en) * | 1997-10-31 | 2000-07-04 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Liposomal oligonucleotide compositions for modulating RAS gene expression |
US6986902B1 (en) * | 1998-04-28 | 2006-01-17 | Inex Pharmaceuticals Corporation | Polyanionic polymers which enhance fusogenicity |
US20030215421A1 (en) * | 1999-07-21 | 2003-11-20 | Mcdonald John R. | Methods and compositions for treating secondary tissue damage and other inflammatory conditions and disorders |
US7157418B1 (en) | 1998-07-22 | 2007-01-02 | Osprey Pharmaceuticals, Ltd. | Methods and compositions for treating secondary tissue damage and other inflammatory conditions and disorders |
KR100679906B1 (ko) * | 1998-09-16 | 2007-02-07 | 알자 코포레이션 | 리포솜-엔트랩된 토포이소머라제 억제제 |
US6077709A (en) | 1998-09-29 | 2000-06-20 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Antisense modulation of Survivin expression |
US6379698B1 (en) | 1999-04-06 | 2002-04-30 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Fusogenic lipids and vesicles |
US7098192B2 (en) | 1999-04-08 | 2006-08-29 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense oligonucleotide modulation of STAT3 expression |
US6251927B1 (en) * | 1999-04-20 | 2001-06-26 | Medinox, Inc. | Methods for treatment of sickle cell anemia |
US7112337B2 (en) | 1999-04-23 | 2006-09-26 | Alza Corporation | Liposome composition for delivery of nucleic acid |
US7303760B2 (en) * | 1999-04-23 | 2007-12-04 | Alza Corporation | Method for treating multi-drug resistant tumors |
US7238368B2 (en) * | 1999-04-23 | 2007-07-03 | Alza Corporation | Releasable linkage and compositions containing same |
AU769425B2 (en) * | 1999-04-23 | 2004-01-29 | Alza Corporation | Conjugate having a cleavable linkage for use in a liposome |
DK1059092T3 (da) * | 1999-06-08 | 2006-03-27 | Gentium Spa | Anvendelse af komplekser af kationiske liposomer og polydeoxyribonukleotider som medikamenter |
GB9918670D0 (en) | 1999-08-06 | 1999-10-13 | Celltech Therapeutics Ltd | Biological product |
US20020064520A1 (en) * | 1999-08-19 | 2002-05-30 | Yanina Rozenberg | Targeted artificial gene delivery |
WO2001026625A2 (en) | 1999-10-08 | 2001-04-19 | Alza Corp | Neutral-cationic lipid for nucleic acid and drug delivery |
US20040197390A1 (en) * | 2001-05-29 | 2004-10-07 | Shi-Kun Huang | Neutral-cationic lipid for systemic delivery of factor VIII gene |
CA2393595A1 (en) * | 1999-12-10 | 2001-06-14 | Gigi Chiu | Lipid carrier compositions with protected surface reactive functions |
CN1433478A (zh) * | 1999-12-30 | 2003-07-30 | 诺瓦提斯公司 | 用于基因治疗的新的胶体合成载体 |
US20040009229A1 (en) * | 2000-01-05 | 2004-01-15 | Unger Evan Charles | Stabilized nanoparticle formulations of camptotheca derivatives |
US20020055479A1 (en) | 2000-01-18 | 2002-05-09 | Cowsert Lex M. | Antisense modulation of PTP1B expression |
US7230088B2 (en) | 2001-07-03 | 2007-06-12 | Mallinckrodt, Inc. | Compounds for dual photodiagnosis and therapy |
US6261840B1 (en) | 2000-01-18 | 2001-07-17 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of PTP1B expression |
EP1274399B1 (en) * | 2000-01-28 | 2005-04-13 | Alza Corporation | Liposomes containing an entrapped compound in supersaturated solution |
US6738766B2 (en) * | 2000-02-02 | 2004-05-18 | Doongo Technologies, Inc. | Apparatus and methods for providing personalized application search results for wireless devices based on user profiles |
US20030176385A1 (en) * | 2000-02-15 | 2003-09-18 | Jingfang Ju | Antisense modulation of protein expression |
US6680172B1 (en) | 2000-05-16 | 2004-01-20 | Regents Of The University Of Michigan | Treatments and markers for cancers of the central nervous system |
KR20030046411A (ko) * | 2000-09-08 | 2003-06-12 | 그리폰 테라퓨틱스, 인코포레이티드 | '위'-천연 화학적 라이게이션 |
US7118737B2 (en) * | 2000-09-08 | 2006-10-10 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Polymer-modified synthetic proteins |
US6669926B1 (en) * | 2000-10-16 | 2003-12-30 | Mallinckrodt, Inc. | Hydrophilic light absorbing indole compounds for determination of physiological function in critically ill patients |
US6673334B1 (en) * | 2000-10-16 | 2004-01-06 | Mallinkcrodt, Inc. | Light sensitive compounds for instant determination of organ function |
US6656451B1 (en) * | 2000-10-16 | 2003-12-02 | Mallinckrodt, Inc. | Indole compounds as novel dyes for organ function monitoring |
US7045283B2 (en) | 2000-10-18 | 2006-05-16 | The Regents Of The University Of California | Methods of high-throughput screening for internalizing antibodies |
CA2430947A1 (en) | 2000-12-08 | 2002-06-13 | Invitrogen Corporation | Methods and compositions for synthesis of nucleic acid molecules using multiple recognition sites |
US6897196B1 (en) * | 2001-02-07 | 2005-05-24 | The Regents Of The University Of California | pH sensitive lipids based on ortho ester linkers, composition and method |
US20020142304A1 (en) * | 2001-03-09 | 2002-10-03 | Anderson Daniel G. | Uses and methods of making microarrays of polymeric biomaterials |
KR100874847B1 (ko) * | 2001-06-01 | 2008-12-19 | 아스텔라스 파마 유럽 비.브이. | 지질-폴리머-접합체 |
DK2000545T3 (da) | 2001-06-20 | 2011-11-28 | Genentech Inc | Sammensætninger og fremgangsmåder til diagnose og behandling af lunge-tumor |
US20050107595A1 (en) * | 2001-06-20 | 2005-05-19 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
US7803915B2 (en) * | 2001-06-20 | 2010-09-28 | Genentech, Inc. | Antibody compositions for the diagnosis and treatment of tumor |
AU2002315393A1 (en) | 2001-06-21 | 2003-01-08 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of superoxide dismutase 1, soluble expression |
US7425545B2 (en) | 2001-07-25 | 2008-09-16 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of C-reactive protein expression |
US6964950B2 (en) | 2001-07-25 | 2005-11-15 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of C-reactive protein expression |
US20030096772A1 (en) | 2001-07-30 | 2003-05-22 | Crooke Rosanne M. | Antisense modulation of acyl CoA cholesterol acyltransferase-2 expression |
US7407943B2 (en) | 2001-08-01 | 2008-08-05 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of apolipoprotein B expression |
US7227014B2 (en) | 2001-08-07 | 2007-06-05 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of apolipoprotein (a) expression |
US20030054042A1 (en) * | 2001-09-14 | 2003-03-20 | Elaine Liversidge | Stabilization of chemical compounds using nanoparticulate formulations |
NZ573740A (en) | 2001-09-18 | 2010-07-30 | Genentech Inc | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor, particularly kidney tumor - TAT184 |
US6750019B2 (en) | 2001-10-09 | 2004-06-15 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of insulin-like growth factor binding protein 5 expression |
ATE516364T1 (de) | 2001-10-09 | 2011-07-15 | Isis Pharmaceuticals Inc | Antisense-modulation der expression des insulinähnlicher-wachstumsfaktor-bindungsprotei s 5 |
JP2005527639A (ja) | 2001-11-02 | 2005-09-15 | インサート セラピューティクス インコーポレイテッド | Rna干渉の治療的利用のための方法及び組成物 |
AU2002348163A1 (en) * | 2001-11-02 | 2003-05-19 | Intradigm Corporation | Therapeutic methods for nucleic acid delivery vehicles |
US6965025B2 (en) | 2001-12-10 | 2005-11-15 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of connective tissue growth factor expression |
AU2002367318B2 (en) | 2002-01-02 | 2007-07-12 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
EP1478406B1 (en) * | 2002-02-27 | 2011-01-05 | PharmaIN Corporation | Compositions for delivery of therapeutics and other materials, and methods of making and using the same |
US7635463B2 (en) * | 2002-02-27 | 2009-12-22 | Pharmain Corporation | Compositions for delivery of therapeutics and other materials |
JP2005519078A (ja) * | 2002-02-27 | 2005-06-30 | ザ オハイオ ステート ユニバーシティー リサーチ ファウンデーション | 急性骨髄性白血病の治療方法 |
US20050260259A1 (en) * | 2004-04-23 | 2005-11-24 | Bolotin Elijah M | Compositions for treatment with glucagon-like peptide, and methods of making and using the same |
WO2003078650A2 (en) * | 2002-03-12 | 2003-09-25 | The Johns Hopkins University | Manganese ion regulation of reverse transcriptase activity and methods of modulating same |
JP4842514B2 (ja) * | 2002-03-20 | 2011-12-21 | エラン ファーマ インターナショナル,リミティド | 血管新生抑制剤のナノ粒子組成物 |
US20030180712A1 (en) | 2002-03-20 | 2003-09-25 | Biostratum Ab | Inhibition of the beta3 subunit of L-type Ca2+ channels |
US20080220075A1 (en) * | 2002-03-20 | 2008-09-11 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors |
EP1498420B1 (en) * | 2002-03-29 | 2017-02-01 | Nof Corporation | Phospholipid derivative |
AU2003230874A1 (en) | 2002-04-16 | 2003-11-03 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
US7199107B2 (en) | 2002-05-23 | 2007-04-03 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of kinesin-like 1 expression |
CA2490959C (en) | 2002-07-02 | 2013-04-16 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Radiolabeled compounds and liposomes and their methods of making and using the same |
KR101360955B1 (ko) | 2002-09-13 | 2014-02-10 | 레플리코르 인코포레이티드 | 비서열 상보적 항바이러스 올리고뉴클레오티드 |
US7229976B2 (en) | 2002-09-26 | 2007-06-12 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of forkhead box O1A expression |
US20040062748A1 (en) * | 2002-09-30 | 2004-04-01 | Mountain View Pharmaceuticals, Inc. | Polymer conjugates with decreased antigenicity, methods of preparation and uses thereof |
US8129330B2 (en) * | 2002-09-30 | 2012-03-06 | Mountain View Pharmaceuticals, Inc. | Polymer conjugates with decreased antigenicity, methods of preparation and uses thereof |
AU2003266714A1 (en) * | 2002-09-30 | 2004-04-19 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Phospholipid derivative |
US7718189B2 (en) | 2002-10-29 | 2010-05-18 | Transave, Inc. | Sustained release of antiinfectives |
US7879351B2 (en) * | 2002-10-29 | 2011-02-01 | Transave, Inc. | High delivery rates for lipid based drug formulations, and methods of treatment thereof |
MXPA05004580A (es) * | 2002-10-29 | 2005-07-26 | Transave Inc | Liberacion sostenida de anti - infecciosos. |
EP1560597A4 (en) * | 2002-10-29 | 2007-06-27 | Pharmacia Corp | DIFFERENTIALLY EXPRESSED GENES INVOLVED IN CANCER, POLYPEPTIDES CODED THEREWITH, AND METHODS OF USING GENES |
EP1560839A4 (en) | 2002-11-05 | 2008-04-23 | Isis Pharmaceuticals Inc | CHIMERIC OLIGOMER COMPOUNDS AND THEIR USE IN GENE MODULATION |
EP1560840B1 (en) * | 2002-11-05 | 2015-05-06 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions comprising alternating 2'-modified nucleosides for use in gene modulation |
DK2336318T3 (da) | 2002-11-13 | 2013-07-15 | Genzyme Corp | Antisense-modulering af apolipoprotein b-ekspression |
JP4986109B2 (ja) | 2002-11-13 | 2012-07-25 | ジェンザイム・コーポレーション | アポリポタンパク質b発現のアンチセンス調節 |
US7144999B2 (en) | 2002-11-23 | 2006-12-05 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of hypoxia-inducible factor 1 alpha expression |
US20040219204A1 (en) * | 2002-12-19 | 2004-11-04 | Huang Ken Shi Kun | Method of treating angiogenic tissue growth |
KR101238517B1 (ko) * | 2002-12-26 | 2013-02-28 | 마운틴 뷰 파마슈티컬즈, 인크. | 생물학적 효능이 향상된 인터페론-베타의 중합체 접합체 |
US20040136952A1 (en) * | 2002-12-26 | 2004-07-15 | Mountain View Pharmaceuticals, Inc. | Polymer conjugates of cytokines, chemokines, growth factors, polypeptide hormones and antagonists thereof with preserved receptor-binding activity |
CA2513144C (en) * | 2003-01-06 | 2012-03-13 | Nof Corporation | Phospholipid derivative and method for producing the same |
JP2006517790A (ja) * | 2003-01-09 | 2006-08-03 | インヴィトロジェン コーポレーション | ポリペプチド−核酸複合体の細胞の送達および活性化 |
CA2515484C (en) | 2003-02-11 | 2011-09-20 | Antisense Therapeutics Ltd | Modulation of insulin like growth factor i receptor expression |
US7803781B2 (en) | 2003-02-28 | 2010-09-28 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of growth hormone receptor expression and insulin-like growth factor expression |
US7871607B2 (en) | 2003-03-05 | 2011-01-18 | Halozyme, Inc. | Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminoglycanases |
US20090123367A1 (en) * | 2003-03-05 | 2009-05-14 | Delfmems | Soluble Glycosaminoglycanases and Methods of Preparing and Using Soluble Glycosaminoglycanases |
DE602004024041D1 (de) | 2003-03-05 | 2009-12-24 | Halozyme Inc | Lösliches hyaluronidase-glycoprotein (shasegp), verfahren zu seiner herstellung, verwendungen und dieses enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
US20060104968A1 (en) | 2003-03-05 | 2006-05-18 | Halozyme, Inc. | Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminogly ycanases |
US7968115B2 (en) | 2004-03-05 | 2011-06-28 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Liposomal curcumin for treatment of cancer |
US7399877B2 (en) * | 2003-03-20 | 2008-07-15 | Nof Corporation | Phospholipid derivative |
US20060198882A1 (en) * | 2003-03-21 | 2006-09-07 | Yechezkel Barenholz | Stable liposomes or micelles comprising a sphinolipid and a peg-lipopolymer |
US20040185559A1 (en) | 2003-03-21 | 2004-09-23 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Modulation of diacylglycerol acyltransferase 1 expression |
EP1613285A2 (en) | 2003-03-31 | 2006-01-11 | Alza Corporation | Lipid particles having asymmetric lipid coating and method of preparing same |
US7598227B2 (en) | 2003-04-16 | 2009-10-06 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Modulation of apolipoprotein C-III expression |
AU2004231740A1 (en) * | 2003-04-17 | 2004-11-04 | The Trustees Of Columbia University In The City Ofnew York | Desmoglein 4 is a novel gene involved in hair growth |
US7399853B2 (en) | 2003-04-28 | 2008-07-15 | Isis Pharmaceuticals | Modulation of glucagon receptor expression |
CN1984921B (zh) | 2003-06-03 | 2010-06-16 | Isis药物公司 | 存活蛋白表达的调节 |
US20040247624A1 (en) * | 2003-06-05 | 2004-12-09 | Unger Evan Charles | Methods of making pharmaceutical formulations for the delivery of drugs having low aqueous solubility |
US20060241072A1 (en) * | 2003-06-20 | 2006-10-26 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomeric compounds for use in gene modulation |
WO2005013901A2 (en) | 2003-07-31 | 2005-02-17 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomeric compounds and compositions for use in modulation of small non-coding rnas |
US7825235B2 (en) | 2003-08-18 | 2010-11-02 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of diacylglycerol acyltransferase 2 expression |
EP1663171B9 (en) * | 2003-08-26 | 2009-08-19 | SmithKline Beecham Corporation | Heterofunctional copolymers of glycerol and polyethylene glycol, their conjugates and compositions |
US20070123480A1 (en) * | 2003-09-11 | 2007-05-31 | Replicor Inc. | Oligonucleotides targeting prion diseases |
NZ545134A (en) | 2003-09-18 | 2009-06-26 | Lilly Co Eli | Modulation of eIF4E expression |
NZ546272A (en) | 2003-10-10 | 2009-05-31 | Alchemia Oncology Pty Ltd | The modulation of hyaluronan synthesis and degradation in the treatment of disease |
EP1677765A1 (en) * | 2003-10-24 | 2006-07-12 | Alza Corporation | Preparation of lipid particles |
WO2005041870A2 (en) | 2003-10-24 | 2005-05-12 | Ader Enterprises, Inc. | Composition and method for the treatment of eye disease |
US20050191653A1 (en) | 2003-11-03 | 2005-09-01 | Freier Susan M. | Modulation of SGLT2 expression |
ES2329374T3 (es) * | 2003-11-14 | 2009-11-25 | Het Nederlands Kanker Instituut (The Netherlands Cancer Institute) | Formulaciones farmaceuticas que utilizan esfingolipidos de cadena corta y usos de las mismas. |
ES2472690T3 (es) | 2003-11-17 | 2014-07-02 | Genentech, Inc. | Anticuerpo contra CD22 para el tratamiento de tumores de origen hematopoy�tico |
JP2007512355A (ja) | 2003-11-21 | 2007-05-17 | アルザ コーポレイション | 開裂性のpegで表面修飾されたリポソーム−dna複合体で媒介される遺伝子送達 |
WO2005070466A2 (en) * | 2004-01-15 | 2005-08-04 | Alza Corporation | Liposome composition for delivery of therapeutic agents |
EP2363480A3 (en) | 2004-01-20 | 2015-10-07 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of glucocorticoid receptor expression |
US7468431B2 (en) | 2004-01-22 | 2008-12-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of eIF4E-BP2 expression |
US8784881B2 (en) | 2004-03-05 | 2014-07-22 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Liposomal curcumin for treatment of diseases |
US8569474B2 (en) * | 2004-03-09 | 2013-10-29 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Double stranded constructs comprising one or more short strands hybridized to a longer strand |
WO2005089224A2 (en) | 2004-03-12 | 2005-09-29 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | iRNA AGENTS TARGETING VEGF |
EP1730309B1 (en) | 2004-03-15 | 2016-05-04 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for optimizing cleavage of rna by rnase h |
US7187286B2 (en) | 2004-03-19 | 2007-03-06 | Applera Corporation | Methods and systems for using RFID in biological field |
AU2005231692B2 (en) * | 2004-03-26 | 2011-01-27 | Curis, Inc. | RNA interference modulators of Hedgehog signaling and uses thereof |
US20050244869A1 (en) * | 2004-04-05 | 2005-11-03 | Brown-Driver Vickie L | Modulation of transthyretin expression |
KR20070010175A (ko) * | 2004-04-21 | 2007-01-22 | 알자 코포레이션 | 온화한 가티올분해 조건하에서 방출될 수 있는 폴리머콘쥬게이트 |
US20060019972A1 (en) * | 2004-04-27 | 2006-01-26 | California Institute Of Technology | Methods of treating cancer by inhibiting histone gene expression |
CN107811971B (zh) | 2004-05-03 | 2021-10-29 | 益普生生物制药公司 | 用于药物输送的脂质体 |
US8394947B2 (en) * | 2004-06-03 | 2013-03-12 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Positionally modified siRNA constructs |
JP2008501694A (ja) * | 2004-06-03 | 2008-01-24 | アイシス ファーマシューティカルズ、インク. | 遺伝子調節の使用のために個別に修飾された鎖を有する二本鎖組成物 |
CA2569036A1 (en) * | 2004-06-03 | 2005-12-22 | Balkrishen Bhat | Chimeric gapped oligomeric compositions |
US20090048192A1 (en) * | 2004-06-03 | 2009-02-19 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Double Strand Compositions Comprising Differentially Modified Strands for Use in Gene Modulation |
WO2005123140A2 (en) * | 2004-06-08 | 2005-12-29 | Alza Corporation | Preparation of macromolecular conjugates by four-component condensation reaction |
US7884086B2 (en) * | 2004-09-08 | 2011-02-08 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Conjugates for use in hepatocyte free uptake assays |
JP2008512444A (ja) * | 2004-09-09 | 2008-04-24 | イッスム・リサーチ・ディベロップメント・カンパニー・オブ・ザ・ヘブルー・ユニバーシティ・オブ・エルサレム | 神経変性状態の治療のための、両親媒性弱塩基様テンパミンを含むリポソーム製剤 |
EP1793804A2 (en) * | 2004-09-09 | 2007-06-13 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Use of liposomal glucocorticoids for treating inflammatory states |
US7635754B2 (en) * | 2004-09-22 | 2009-12-22 | Aerovance, Inc. | Interleukin-9 and interleukin-4 chimeric antagonist muteins and methods of using same |
CA2581896C (en) | 2004-09-29 | 2015-11-10 | Mount Sinai School Of Medicine Of New York University | Fsh and fsh receptor modulator compositions and methods for inhibiting osteoclastic bone resorption and bone loss in osteoporosis |
EP1799825B1 (en) | 2004-10-05 | 2011-06-29 | The California Institute of Technology | Aptamer regulated nucleic acids and uses thereof |
AU2005295072A1 (en) * | 2004-10-08 | 2006-04-20 | Alza Corporation | Method of insertion of a lipid-linked moiety into a pre-formed lipid assembly using microwaves |
TW200612993A (en) * | 2004-10-08 | 2006-05-01 | Alza Corp | Lipopolymer conjugates |
AU2005302255A1 (en) * | 2004-10-28 | 2006-05-11 | Alza Corporation | Lyophilized liposome formulations and method |
TW200618820A (en) * | 2004-11-05 | 2006-06-16 | Alza Corp | Liposome formulations of boronic acid compounds |
WO2006052767A2 (en) | 2004-11-05 | 2006-05-18 | Inex Pharmaceuticals Corporation | Compositions and methods for stabilizing liposomal camptothecin formulations |
JP2008520560A (ja) * | 2004-11-15 | 2008-06-19 | イッスム・リサーチ・ディベロップメント・カンパニー・オブ・ザ・ヘブルー・ユニバーシティ・オブ・エルサレム | 組合せ治療 |
US20090104254A1 (en) | 2004-12-22 | 2009-04-23 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Controlled Release Hydrogels |
US8664392B2 (en) | 2004-12-23 | 2014-03-04 | Medibeacon, LLC | Pyrazine derivatives for bioconjugation |
WO2007106436A2 (en) * | 2006-03-10 | 2007-09-20 | Mallinckrodt Inc. | Photoactive compounds and compositions and uses thereof |
EP1855694B1 (en) | 2005-02-09 | 2020-12-02 | Sarepta Therapeutics, Inc. | Antisense composition for treating muscle atrophy |
KR20070110077A (ko) | 2005-03-10 | 2007-11-15 | 제넨테크, 인크. | 혈관 완전성을 조정하기 위한 방법 및 조성물 |
ES2381201T3 (es) | 2005-03-31 | 2012-05-24 | Calando Pharmaceuticals, Inc. | Inhibidores de la subunidad 2 de la ribonucleótido-reductasa y utilizaciones de los mismos |
TW200722521A (en) * | 2005-06-01 | 2007-06-16 | Alza Corp | Novel bioconjugation reactions for acylating polyethylene glycol reagents |
US20070015701A1 (en) * | 2005-06-01 | 2007-01-18 | Samuel Zalipsky | Macromolecular conjugates of bone morphogenetic protein-7 |
US9006487B2 (en) | 2005-06-15 | 2015-04-14 | Massachusetts Institute Of Technology | Amine-containing lipids and uses thereof |
TW200726485A (en) * | 2005-07-01 | 2007-07-16 | Alza Corp | Liposomal delivery vehicle for hydrophobic drugs |
US8998881B2 (en) | 2005-08-10 | 2015-04-07 | Alza Corporation | Method for delivering drugs to tissue under microjet propulsion |
CA2622368A1 (en) * | 2005-09-12 | 2007-03-22 | Alza Corporation | Liposomes for treatment of multiple myeloma |
US7700567B2 (en) | 2005-09-29 | 2010-04-20 | Supergen, Inc. | Oligonucleotide analogues incorporating 5-aza-cytosine therein |
EP1951737A4 (en) | 2005-11-01 | 2009-07-01 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | INHIBITION OF INFLUENZA VIRUS REPLICATION BY RNA INTERFERENCE |
DE102005053066A1 (de) | 2005-11-04 | 2007-05-10 | Basf Ag | Verwendung von Copolymeren als Solubilisatoren für in Wasser schwerlöslichen Verbindungen |
EP1966377A2 (en) | 2005-11-21 | 2008-09-10 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of eif4e-bp2 expression |
PL1962805T3 (pl) | 2005-12-08 | 2017-01-31 | Insmed Incorporated | Kompozycje środków przeciwzapalnych oparte na lipidach do leczenia infekcji płucnych |
WO2007066335A2 (en) * | 2005-12-08 | 2007-06-14 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Methods for affecting liposome composition by ultrasound irradiation |
WO2007065846A2 (de) * | 2005-12-09 | 2007-06-14 | Basf Se | Verwendung von polyvinyllactam-polyoxyalkylen-blockcopolymeren als solubilisatoren für in wasser schwerlösliche verbindungen |
EP3449946A3 (en) | 2005-12-19 | 2020-11-04 | PharmaIN Corporation | Hydrophobic core carrier compositions for delivery of therapeutic agents, methods of making and using the same |
US7951934B2 (en) | 2006-01-26 | 2011-05-31 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and their uses directed to huntingtin |
US7888378B2 (en) * | 2006-03-02 | 2011-02-15 | Mallinckrodt Inc. | Thiadiazole compounds and uses thereof |
WO2007115168A2 (en) | 2006-03-31 | 2007-10-11 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of eg5 gene |
US20090306349A1 (en) * | 2006-03-31 | 2009-12-10 | Rampak Corp | Binding partners with immunoglobulin domains modified to have extended half-life |
AU2007243946B2 (en) | 2006-04-05 | 2012-11-29 | Curis, Inc. | Method for using BOC/CDO to modulate hedgehog signaling |
US7691824B2 (en) | 2006-04-28 | 2010-04-06 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of a gene from the JC virus |
CN101437943A (zh) * | 2006-05-03 | 2009-05-20 | 波罗的科技发展有限公司 | 牢固结合的碱基-修饰的寡核苷酸和人工核酸酶组合的反义药剂 |
US20070264322A1 (en) * | 2006-05-10 | 2007-11-15 | Huang Ken S | Method for making liposomes conjugated with temperature-sensitive ligands |
JP2009537153A (ja) | 2006-05-19 | 2009-10-29 | アルニラム ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | AhaのRNAi調節およびその治療上の使用 |
EP2018443A4 (en) | 2006-05-22 | 2009-11-11 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | COMPOSITIONS AND METHODS INHIBITING EXPRESSION OF IKK-B GENE |
US20090209625A1 (en) * | 2006-05-23 | 2009-08-20 | Sanjay Bhanot | Modulation of chrebp expression |
US8598333B2 (en) | 2006-05-26 | 2013-12-03 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | SiRNA silencing of genes expressed in cancer |
EP2050828A3 (en) | 2006-06-12 | 2009-08-26 | Oncomethylome Sciences S.A. | Methylation markers for early detection and prognosis of colon cancers |
ES2456042T3 (es) | 2006-06-22 | 2014-04-21 | Medibeacon, LLC | Derivados de pirazina y usos de los mismos en la monitorización renal |
WO2008011473A2 (en) | 2006-07-19 | 2008-01-24 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and their uses directed to hbxip |
CA2600220C (en) * | 2006-09-07 | 2014-12-09 | Canadian Blood Services | Surface cross-linked lipidic particles, methods of production and uses therefor |
US8158595B2 (en) * | 2006-11-09 | 2012-04-17 | California Institute Of Technology | Modular aptamer-regulated ribozymes |
US8536113B2 (en) * | 2006-12-21 | 2013-09-17 | Janssen Biotech, Inc. | EGFR binding peptides and uses thereof |
WO2008079976A2 (en) | 2006-12-21 | 2008-07-03 | Centocor, Inc. | Dimeric high affinity egfr constructs and uses thereof |
US8834920B2 (en) | 2006-12-21 | 2014-09-16 | Alza Corporation | Liposome composition for targeting egfr receptor |
EP2118118B1 (en) * | 2007-01-19 | 2017-09-27 | Exiqon A/S | Mediated cellular delivery of lna oligonucleotides |
US20100093836A1 (en) | 2007-01-29 | 2010-04-15 | Isis Pharmaceuticals, Inc | Compounds and methods for modulating protein expression |
AU2008218199B2 (en) | 2007-02-22 | 2013-10-31 | Genentech, Inc. | Methods for detecting inflammatory bowel disease |
EP2589660B1 (en) | 2007-03-29 | 2014-11-26 | Alnylam Pharmaceuticals Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of a gene from the Ebola |
WO2008137717A1 (en) | 2007-05-04 | 2008-11-13 | Transave, Inc. | Compositions of multicationic drugs for reducing interactions with polyanionic biomolecules and methods and uses thereof |
US9114081B2 (en) | 2007-05-07 | 2015-08-25 | Insmed Incorporated | Methods of treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations |
US9119783B2 (en) | 2007-05-07 | 2015-09-01 | Insmed Incorporated | Method of treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations |
US9333214B2 (en) | 2007-05-07 | 2016-05-10 | Insmed Incorporated | Method for treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations |
US20090163698A1 (en) * | 2007-05-11 | 2009-06-25 | John Joseph Grigsby | Method for Preparing Antibody Conjugates |
AR066984A1 (es) | 2007-06-15 | 2009-09-23 | Novartis Ag | Inhibicion de la expresion de la subunidad alfa del canal epitelial de sodio (enac) por medio de arni (arn de interferencia) |
WO2009011855A2 (en) * | 2007-07-16 | 2009-01-22 | California Institute Of Technology | Selection of nucleic acid-based sensor domains within nucleic acid switch platform |
US20100204425A1 (en) * | 2007-07-26 | 2010-08-12 | Basf Se | Process for preparing copolymers obtained by graft polymerization in solution and based on polyethers in solid form |
US7960336B2 (en) | 2007-08-03 | 2011-06-14 | Pharmain Corporation | Composition for long-acting peptide analogs |
EP2184355A4 (en) * | 2007-08-09 | 2011-04-27 | Daiichi Sankyo Co Ltd | WITH A HYDROPHOBIC MOLECULE MODIFIED ANTIBODY |
US8563527B2 (en) * | 2007-08-20 | 2013-10-22 | Pharmain Corporation | Oligonucleotide core carrier compositions for delivery of nucleic acid-containing therapeutic agents, methods of making and using the same |
US20120165387A1 (en) | 2007-08-28 | 2012-06-28 | Smolke Christina D | General composition framework for ligand-controlled RNA regulatory systems |
US8367815B2 (en) * | 2007-08-28 | 2013-02-05 | California Institute Of Technology | Modular polynucleotides for ligand-controlled regulatory systems |
US8865667B2 (en) * | 2007-09-12 | 2014-10-21 | California Institute Of Technology | Higher-order cellular information processing devices |
CN101878229A (zh) * | 2007-09-28 | 2010-11-03 | 巴塞尔大学医院 | 用于治疗癌症的免疫脂质体 |
JP2010539978A (ja) | 2007-10-02 | 2010-12-24 | アムジェン インコーポレイテッド | マイクロ−rnaおよびその前駆体にハイブリダイズしうる核酸を用いるエリスロポエチンの増加 |
EP2217705A2 (en) * | 2007-11-05 | 2010-08-18 | Baltic Technology Development, Ltd. | Use of oligonucleotides with modified bases in hybridization of nucleic acids |
US9029524B2 (en) * | 2007-12-10 | 2015-05-12 | California Institute Of Technology | Signal activated RNA interference |
US7871985B2 (en) | 2007-12-10 | 2011-01-18 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of factor VII gene |
US20090176892A1 (en) * | 2008-01-09 | 2009-07-09 | Pharmain Corporation | Soluble Hydrophobic Core Carrier Compositions for Delivery of Therapeutic Agents, Methods of Making and Using the Same |
CA2716793A1 (en) | 2008-03-05 | 2009-09-11 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of eg5 and vegf genes |
EP2105145A1 (en) | 2008-03-27 | 2009-09-30 | ETH Zürich | Method for muscle-specific delivery lipid-conjugated oligonucleotides |
WO2009123764A2 (en) | 2008-04-04 | 2009-10-08 | Calando Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and use of epas1 inhibitors |
US8324366B2 (en) | 2008-04-29 | 2012-12-04 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for delivering RNAI using lipoproteins |
US20100003315A1 (en) | 2008-07-02 | 2010-01-07 | Willeford Kenneth L | Method and Composition for the Treatment of Skin Conditions |
WO2010006282A2 (en) * | 2008-07-10 | 2010-01-14 | Serina Therapeutics, Inc. | Polyoxazolines with inert terminating groups, polyoxazolines prepared from protected initiating groups and related compounds |
US8815818B2 (en) | 2008-07-18 | 2014-08-26 | Rxi Pharmaceuticals Corporation | Phagocytic cell delivery of RNAI |
WO2010017509A1 (en) * | 2008-08-07 | 2010-02-11 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of transthyretin expression for the treatment of cns related disorders |
DK2331141T3 (en) | 2008-08-25 | 2016-04-04 | Excaliard Pharmaceuticals Inc | Antisense oligonucleotides WHO IS TARGETING connective tissue, AND USES THEREOF |
WO2010028054A1 (en) | 2008-09-02 | 2010-03-11 | Alnylam Europe Ag. | Compositions and methods for inhibiting expression of mutant egfr gene |
US8796443B2 (en) | 2008-09-22 | 2014-08-05 | Rxi Pharmaceuticals Corporation | Reduced size self-delivering RNAi compounds |
EP3109321B1 (en) | 2008-09-25 | 2019-05-01 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Lipid formulated compositions and methods for inhibiting expression of serum amyloid a gene |
EP2352490A4 (en) | 2008-10-09 | 2013-11-20 | Univ Northeastern | SELF-ARRANGING POLYMER MULTIFUNCTION NANOSYSTEMS |
EA020312B1 (ru) | 2008-10-20 | 2014-10-30 | Элнилэм Фармасьютикалз, Инк. | Композиции и способы для ингибирования экспрессии транстиретина |
CN104910025B (zh) | 2008-11-07 | 2019-07-16 | 麻省理工学院 | 氨基醇类脂质和其用途 |
US8921329B2 (en) | 2008-12-04 | 2014-12-30 | Curna, Inc. | Treatment of erythropoietin (EPO) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to EPO |
US20110294870A1 (en) | 2008-12-04 | 2011-12-01 | Opko Curna, Llc | Treatment of tumor suppressor gene related diseases by inhibition of natural antisense transcript to the gene |
US20110237649A1 (en) | 2008-12-04 | 2011-09-29 | Opko Curna, Llc | Treatment of sirtuin 1 (sirt1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to sirtuin 1 |
EP2373382B1 (en) | 2008-12-10 | 2017-02-15 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Gnaq targeted dsrna compositions and methods for inhibiting expression |
US9493774B2 (en) | 2009-01-05 | 2016-11-15 | Rxi Pharmaceuticals Corporation | Inhibition of PCSK9 through RNAi |
KR101805199B1 (ko) | 2009-02-12 | 2017-12-05 | 큐알엔에이, 인크. | 신경교세포 유래된 신경영양성 인자 (gdnf)에 대한 자연 안티센스 전사체의 저해에 의한 신경교세포 유래된 신경영양성 인자 (gdnf) 관련된 질환의 치료 |
DK2396038T3 (en) | 2009-02-12 | 2016-02-01 | Curna Inc | TREATMENT OF BRAIN-DERIVATED NEUROTROPHIC FACTOR- (BDNF) RELATED DISEASES BY INHIBITION OF NATURAL ANTISENCE TRANSCRIPTION TO BDNF |
US8329882B2 (en) | 2009-02-18 | 2012-12-11 | California Institute Of Technology | Genetic control of mammalian cells with synthetic RNA regulatory systems |
WO2010099341A1 (en) | 2009-02-26 | 2010-09-02 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of mig-12 gene |
WO2010102058A2 (en) | 2009-03-04 | 2010-09-10 | Curna, Inc. | Treatment of sirtuin 1 (sirt1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to sirt 1 |
EP2228059A1 (en) | 2009-03-12 | 2010-09-15 | Universitätsspital Basel | Chemotherapeutic composition for the treatment of cancer |
CA2754043A1 (en) | 2009-03-12 | 2010-09-16 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Lipid formulated compositions and methods for inhibiting expression of eg5 and vegf genes |
EP2408919B1 (en) | 2009-03-16 | 2017-10-18 | CuRNA, Inc. | Treatment of nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 (nrf2) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to nrf2 |
EP2408920B1 (en) | 2009-03-17 | 2017-03-08 | CuRNA, Inc. | Treatment of delta-like 1 homolog (dlk1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to dlk1 |
US9145555B2 (en) | 2009-04-02 | 2015-09-29 | California Institute Of Technology | Integrated—ligand-responsive microRNAs |
EP3524275A1 (en) | 2009-04-22 | 2019-08-14 | Massachusetts Institute Of Technology | Innate immune supression enables repeated delivery of long rna molecules |
ES2661787T3 (es) | 2009-05-01 | 2018-04-04 | Curna, Inc. | Tratamiento de enfermedades relacionadas con hemoglobina (hbf/hbg) por inhibición de transcrito antisentido natural para hbf/hbg |
WO2010129799A2 (en) | 2009-05-06 | 2010-11-11 | Curna, Inc. | Treatment of lipid transport and metabolism gene related diseases by inhibition of natural antisense transcript to a lipid transport and metabolism gene |
WO2010129746A2 (en) | 2009-05-06 | 2010-11-11 | Curna, Inc. | Treatment of tristetraproline (ttp) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to ttp |
DK2432881T3 (en) | 2009-05-18 | 2018-02-26 | Curna Inc | TREATMENT OF REPROGRAMMING FACTOR-RELATED DISEASES BY INHIBITING NATURAL ANTISENSE TRANSCRIPTS TO A REPROGRAMMING FACTOR |
WO2010135695A2 (en) | 2009-05-22 | 2010-11-25 | Curna, Inc. | TREATMENT OF TRANSCRIPTION FACTOR E3 (TFE3) and INSULIN RECEPTOR SUBSTRATE 2 (IRS2) RELATED DISEASES BY INHIBITION OF NATURAL ANTISENSE TRANSCRIPT TO TFE3 |
US8791085B2 (en) | 2009-05-28 | 2014-07-29 | Curna, Inc. | Treatment of antiviral gene related diseases by inhibition of natural antisense transcript to an antiviral gene |
US20120100206A1 (en) | 2009-06-11 | 2012-04-26 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem, Ltd. | Targeted liposomes comprising n-containing bisphosphonates and uses thereof |
EP2443237B1 (en) | 2009-06-16 | 2017-02-22 | CuRNA, Inc. | Treatment of collagen gene related diseases by inhibition of natural antisense transcript to a collagen gene |
KR101702689B1 (ko) | 2009-06-16 | 2017-02-06 | 큐알엔에이, 인크. | Pon1에 대한 천연 안티센스 전사체의 억제에 의한 파라옥소나제 1(pon1) 관련된 질환의 치료 |
WO2010151671A2 (en) | 2009-06-24 | 2010-12-29 | Curna, Inc. | Treatment of tumor necrosis factor receptor 2 (tnfr2) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to tnfr2 |
EP2446037B1 (en) | 2009-06-26 | 2016-04-20 | CuRNA, Inc. | Treatment of down syndrome gene related diseases by inhibition of natural antisense transcript to a down syndrome gene |
WO2011017516A2 (en) | 2009-08-05 | 2011-02-10 | Curna, Inc. | Treatment of insulin gene (ins) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to an insulin gene (ins) |
EP2810643A3 (en) | 2009-08-14 | 2015-03-11 | Alnylam Pharmaceuticals Inc. | Lipid formulated compositions and mehods for inhibiting expression of a gene from the ebola virus |
CA2771172C (en) | 2009-08-25 | 2021-11-30 | Opko Curna, Llc | Treatment of 'iq motif containing gtpase activating protein' (iqgap) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to iqgap |
US9321823B2 (en) | 2009-09-02 | 2016-04-26 | Genentech, Inc. | Mutant smoothened and methods of using the same |
EP3252068A3 (en) | 2009-10-12 | 2018-03-14 | Larry J. Smith | Methods and compositions for modulating gene expression using oligonucleotide based drugs administered in vivo or in vitro |
MX2012004617A (es) | 2009-10-22 | 2012-05-08 | Genentech Inc | Metodos y composiciones para modular activacion de hepsina de proteina que estimula macrofago. |
WO2011056234A1 (en) | 2009-11-06 | 2011-05-12 | Fibrogen, Inc. | Treatment for radiation-induced disorders |
MX338694B (es) | 2009-11-30 | 2016-04-27 | Genentech Inc | Composiciones y metodos para el diagnostico y el tratamiento de tumores. |
PT3338765T (pt) | 2009-12-01 | 2019-03-18 | Translate Bio Inc | Derivado de esteróide adequado para a administração de arnm em doenças genéticas humanas |
MX2012006580A (es) | 2009-12-11 | 2012-09-28 | Genecode As | Metodo para facilitar la sobrevivencia de celulas neurales usando mimeticos de ligandos (gfl) de la familia gdnf o activadores de la ruta de señalizacion de ret. |
JP6025567B2 (ja) | 2009-12-16 | 2016-11-16 | カッパーアールエヌエー,インコーポレイテッド | 膜結合転写因子ペプチダーゼ、部位1(mbtps1)に対する天然アンチセンス転写物の阻害によるmbtps1関連性疾患の治療 |
JP6031356B2 (ja) | 2009-12-23 | 2016-11-24 | カッパーアールエヌエー,インコーポレイテッド | Ucp2に対する天然アンチセンス転写産物の阻害による脱共役タンパク質2(ucp2)関連疾患の治療 |
EP2516648B1 (en) | 2009-12-23 | 2017-11-08 | CuRNA, Inc. | Treatment of hepatocyte growth factor (hgf) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to hgf |
CA2785173A1 (en) | 2009-12-29 | 2011-07-28 | Curna, Inc. | Treatment of nuclear respiratory factor 1 (nrf1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to nrf1 |
KR101853508B1 (ko) | 2009-12-29 | 2018-06-20 | 큐알엔에이, 인크. | 종양 단백질 63 (p63)에 대한 천연 안티센스 전사체의 억제에 의한 p63에 관련된 질환의 치료 |
NO2521784T3 (ja) | 2010-01-04 | 2018-05-05 | ||
CN102822342B (zh) | 2010-01-06 | 2017-05-10 | 库尔纳公司 | 通过抑制胰腺发育基因的天然反义转录物而治疗胰腺发育基因相关疾病 |
US9200277B2 (en) | 2010-01-11 | 2015-12-01 | Curna, Inc. | Treatment of sex hormone binding globulin (SHBG) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to SHBG |
US8883739B2 (en) | 2010-01-19 | 2014-11-11 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Osteocalcin as a treatment for male reproductive disorders |
US8946182B2 (en) | 2010-01-25 | 2015-02-03 | Curna, Inc. | Treatment of RNASE H1 related diseases by inhibition of natural antisense transcript to RNASE H1 |
WO2011092708A2 (en) | 2010-02-01 | 2011-08-04 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem, Ltd. | Liposomes comprising amphipathic drugs and method for their preparation |
EP2539452B1 (en) | 2010-02-22 | 2016-07-27 | CuRNA, Inc. | Treatment of pyrroline-5-carboxylate reductase 1 (pycr1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to pycr1 |
PE20130214A1 (es) | 2010-02-23 | 2013-03-11 | Genentech Inc | Composiciones y metodos para el diagnostico y tratamiento de tumores |
WO2011123468A1 (en) | 2010-03-29 | 2011-10-06 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Sirna therapy for transthyretin (ttr) related ocular amyloidosis |
RU2610661C2 (ru) | 2010-04-09 | 2017-02-14 | Курна, Инк. | Лечение заболеваний, связанных с фактором роста фибробластов 21 (fgf21), путем ингибирования природного антисмыслового транскрипта к fgf21 |
BR112012027547B1 (pt) | 2010-04-29 | 2022-06-14 | Ionis Pharmaceuticals, Inc | Oligonucleotídeo modificado de fita simples, composição, e seus usos para tratar amiloidose transtirretina, reduzir os seus sintomas e para reduzir a expressão de mrna ou de proteína de transtirretina |
JP2013525483A (ja) | 2010-05-03 | 2013-06-20 | カッパーアールエヌエー,インコーポレイテッド | サーチュイン(sirt)に対する天然アンチセンス転写物の阻害によるサーチュイン(sirt)関連疾患の治療 |
EP2566893A1 (en) | 2010-05-03 | 2013-03-13 | F. Hoffmann-La Roche AG | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
DK2569430T3 (en) | 2010-05-12 | 2019-02-04 | Univ Columbia | PROCEDURES FOR MANUFACTURING ENTEROENDOCRIN CELLS WHICH MANUFACTURE AND SECRET INSULIN |
TWI531370B (zh) | 2010-05-14 | 2016-05-01 | 可娜公司 | 藉由抑制par4天然反股轉錄本治療par4相關疾病 |
US8895528B2 (en) | 2010-05-26 | 2014-11-25 | Curna, Inc. | Treatment of atonal homolog 1 (ATOH1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to ATOH1 |
CA3102008A1 (en) | 2010-06-02 | 2011-12-08 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods directed to treating liver fibrosis |
CN103080125A (zh) | 2010-07-02 | 2013-05-01 | 安吉奥开米公司 | 用于治疗性结合物的短且含d氨基酸的多肽及其使用 |
EP2593547B1 (en) | 2010-07-14 | 2017-11-15 | CuRNA, Inc. | Treatment of discs large homolog (dlg) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to dlg |
EP2609135A4 (en) | 2010-08-26 | 2015-05-20 | Massachusetts Inst Technology | POLY (BETA-AMINO ALCOHOLS), THEIR PREPARATION AND USES THEREOF |
WO2012047968A2 (en) | 2010-10-05 | 2012-04-12 | Genentech, Inc. | Mutant smoothened and methods of using the same |
CN103210086B (zh) | 2010-10-06 | 2017-06-09 | 库尔纳公司 | 通过抑制唾液酸酶4(neu4)的天然反义转录物而治疗neu4相关疾病 |
US20140086975A1 (en) | 2010-10-15 | 2014-03-27 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Hydrogel formulation for dermal and ocular delivery |
CN103180445B (zh) | 2010-10-22 | 2018-02-16 | 库尔纳公司 | 通过抑制α‑L‑艾杜糖醛酸酶(IDUA)的天然反义转录物而治疗IDUA相关疾病 |
CN103201387B (zh) | 2010-10-27 | 2018-02-02 | 库尔纳公司 | 通过抑制干扰素相关发育调节因子1(ifrd1)的天然反义转录物而治疗ifrd1相关疾病 |
US20140134181A1 (en) | 2010-11-05 | 2014-05-15 | Kenneth E. Lipson | Treatment Method For Lung Remodeling Diseases |
WO2012064824A1 (en) | 2010-11-09 | 2012-05-18 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Lipid formulated compositions and methods for inhibiting expression of eg5 and vegf genes |
WO2012065044A2 (en) | 2010-11-12 | 2012-05-18 | Purdue Research Foundation | Treating bladder tumor cells using fibronectin attachment protein as a target |
JP6071893B2 (ja) | 2010-11-23 | 2017-02-01 | カッパーアールエヌエー,インコーポレイテッド | Nanogへの天然アンチセンス転写物の阻害によるnanog関連疾患の治療 |
WO2012079046A2 (en) | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of klf-1 and bcl11a genes |
EP2649182A4 (en) | 2010-12-10 | 2015-05-06 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | COMPOSITIONS AND METHOD FOR INCREASING AN ERYTHROPOIETIN (EPO) PREPARATION |
US10016389B2 (en) | 2011-01-05 | 2018-07-10 | Livon Laboratories | Method of making liposomes, liposome compositions made by the methods, and methods of using the same |
JP2014503575A (ja) * | 2011-01-31 | 2014-02-13 | ナノビオティックス | 超常磁性のナノ粒子を用いて、興味対象生成物のリポソームからの放出をモニターする方法 |
TWI593416B (zh) | 2011-02-02 | 2017-08-01 | 艾克厘德製藥公司 | 利用針對結締組織生長因子(ctgf)目標之反義化合物治療瘢痕或肥厚性疤痕之方法 |
EP2907504B1 (en) | 2011-02-08 | 2017-06-28 | Halozyme, Inc. | Composition and lipid formulation of a hyaluronan-degrading enzyme and the use thereof for treatment of benign prostatic hyperplasia |
WO2012109495A1 (en) | 2011-02-09 | 2012-08-16 | Metabolic Solutions Development Company, Llc | Cellular targets of thiazolidinediones |
AU2012223210B2 (en) * | 2011-03-02 | 2016-12-22 | Board Of Regents Of The University Of Texas System | Vesicle compositions |
PL2691443T3 (pl) | 2011-03-28 | 2021-08-30 | Massachusetts Institute Of Technology | Sprzężone lipomery i ich zastosowania |
JP6108628B2 (ja) | 2011-03-29 | 2017-04-05 | アルナイラム ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッドAlnylam Pharmaceuticals, Inc. | Tmprss6遺伝子の発現を阻害する組成物および方法 |
EP2508176A1 (en) | 2011-04-08 | 2012-10-10 | Lipotarg Gmbh | Novel combination treatment of cancer |
US8658783B2 (en) | 2011-04-13 | 2014-02-25 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of PTP1B expression |
WO2012153338A2 (en) * | 2011-05-12 | 2012-11-15 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. | Liposomes comprising polymer-conjugated lipids and related uses |
SG10201805199RA (en) | 2011-06-02 | 2018-07-30 | Harvard College | Methods and Uses for Ex Vivo Tissue Culture Systems |
BR112013031553A2 (pt) | 2011-06-08 | 2020-11-10 | Shire Human Genetic Therapies, Inc. | composições, mrna que codifica para uma hgla e seu uso, uso de pelo menos uma molécula de mrna e um veículo de transferência e uso de um mrna que codifica para proteína exógena |
CN103620036B (zh) | 2011-06-09 | 2016-12-21 | 库尔纳公司 | 通过抑制共济蛋白(fxn)的天然反义转录物而治疗fxn 相关疾病 |
CA2839437A1 (en) | 2011-06-16 | 2012-12-20 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of fibroblast growth factor receptor 4 expression |
EP3388068A1 (en) | 2011-06-21 | 2018-10-17 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Composition and methods for inhibition of expression of protein c (proc) genes |
EP2723865B1 (en) | 2011-06-21 | 2019-03-27 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | METHODS FOR DETERMINING ACTIVITY OF RNAi IN A SUBJECT |
CN103649103A (zh) | 2011-06-21 | 2014-03-19 | 阿尔尼拉姆医药品有限公司 | 用于抑制载脂蛋白c-iii(apoc3)基因表达的组合物与方法 |
EP2723390B1 (en) | 2011-06-23 | 2017-12-27 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Serpina1 sirnas: compositions of matter and methods of treatment |
EP2724156B1 (en) | 2011-06-27 | 2017-08-16 | The Jackson Laboratory | Methods and compositions for treatment of cancer and autoimmune disease |
PL2731591T3 (pl) | 2011-07-13 | 2021-05-17 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. | Liposomy zawierające bisfosfonian i środek amfipatyczny w wyniku ko-enkapsulacji |
US20140328811A1 (en) | 2011-08-01 | 2014-11-06 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Method for improving the success rate of hematopoietic stem cell transplants |
KR101840512B1 (ko) | 2011-09-20 | 2018-03-20 | 아이오니스 파마수티컬즈, 인코포레이티드 | Gcgr 발현의 안티센스 조절 |
DK2758074T3 (da) | 2011-09-23 | 2020-07-27 | Univ Loma Linda | Bakteriestammer der udtrykker methylasegener og anvendelser deraf |
WO2013047263A1 (ja) * | 2011-09-28 | 2013-04-04 | テルモ株式会社 | ヘモグロビン含有リポソーム及びその製法 |
US20130085139A1 (en) | 2011-10-04 | 2013-04-04 | Royal Holloway And Bedford New College | Oligomers |
KR20140084232A (ko) | 2011-10-25 | 2014-07-04 | 아이시스 파마수티컬즈 인코포레이티드 | Gccr 발현의 안티센스 조절 |
JP6042450B2 (ja) | 2011-12-16 | 2016-12-14 | ナノビオティックスNanobiotix | 金属材料および酸化ハフニウム材料を含むナノ粒子、その製造および使用 |
WO2013114377A1 (en) | 2012-02-02 | 2013-08-08 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem, Ltd | Stable liposomes for drug delivery |
TR201815503T4 (tr) | 2012-03-15 | 2018-11-21 | Curna Inc | Beyin kaynaklı nörotrofik faktör (bknf) ile ilişkili hastalıkların doğal antisens transkriptinin bknf'ye inhibisyonu ile muamelesi. |
US9133461B2 (en) | 2012-04-10 | 2015-09-15 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of the ALAS1 gene |
KR102277921B1 (ko) | 2012-05-21 | 2021-07-14 | 인스메드 인코포레이티드 | 폐 감염을 치료하기 위한 시스템 |
EP2859102A4 (en) | 2012-06-08 | 2016-05-11 | Shire Human Genetic Therapies | NUCLEASE RESISTANT POLYNUCLEOTIDES AND USES THEREOF |
CA2884870C (en) | 2012-08-13 | 2022-03-29 | Massachusetts Institute Of Technology | Amine-containing lipidoids and uses thereof |
EP2943194A1 (en) | 2012-09-17 | 2015-11-18 | Chemedest Ltd. | Treatment of peripheral neuropathy using gfr(alpha)3 type receptor agonists |
CA2891487A1 (en) | 2012-11-29 | 2014-06-05 | Insmed Incorporated | Stabilized vancomycin formulations |
AU2013360302C1 (en) | 2012-12-12 | 2019-01-24 | Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Compositions and methods for treatment of cancer |
US9566325B2 (en) | 2013-01-07 | 2017-02-14 | Biomedical Research Models, Inc. | Therapeutic vaccines for treating herpes simplex virus type-2 infections |
IL305374A (en) | 2013-03-14 | 2023-10-01 | Ethris Gmbh | CFTR mRNA Assemblies and Related Methods and Uses |
US9957499B2 (en) | 2013-03-14 | 2018-05-01 | Translate Bio, Inc. | Methods for purification of messenger RNA |
US10052364B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-08-21 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Osteocalcin as a treatment for cognitive disorders |
WO2014145042A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Loma Linda University | Treatment of autoimmune diseases |
WO2014160871A2 (en) | 2013-03-27 | 2014-10-02 | The General Hospital Corporation | Methods and agents for treating alzheimer's disease |
WO2014179562A1 (en) | 2013-05-01 | 2014-11-06 | Massachusetts Institute Of Technology | 1,3,5-triazinane-2,4,6-trione derivatives and uses thereof |
AR096203A1 (es) | 2013-05-06 | 2015-12-16 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Dosificaciones y métodos para administrar moléculas de ácido nucleico formuladas en lípidos |
DK3007704T3 (da) | 2013-06-13 | 2021-03-29 | Antisense Therapeutics Ltd | Kombinationsterapi til akromegali |
US9827552B2 (en) | 2013-07-17 | 2017-11-28 | Clemson University | Functionalized lipid modification of solid phase surfaces for use in chromatography |
EP3041935A1 (en) | 2013-09-05 | 2016-07-13 | Sage Therapeutics, Inc. | Antisense-induced exon2 inclusion in acid alpha-glucosidase |
EP3047023B1 (en) | 2013-09-19 | 2019-09-04 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Compositions and methods for inhibiting jc virus (jcv) |
CA2925107A1 (en) | 2013-10-02 | 2015-04-09 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of the lect2 gene |
KR102307389B1 (ko) | 2013-10-04 | 2021-09-30 | 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 | Alas1 유전자의 발현을 억제하기 위한 조성물 및 방법 |
KR102096796B1 (ko) | 2013-10-22 | 2020-05-27 | 샤이어 휴먼 지네틱 테라피즈 인크. | 메신저 rna의 전달을 위한 지질 제형 |
EP3574923A1 (en) | 2013-10-22 | 2019-12-04 | Translate Bio, Inc. | Mrna therapy for phenylketonuria |
CA2928188A1 (en) | 2013-10-22 | 2015-04-30 | Shire Human Genetic Therapies, Inc. | Mrna therapy for argininosuccinate synthetase deficiency |
WO2015116902A1 (en) | 2014-01-31 | 2015-08-06 | Genentech, Inc. | G-protein coupled receptors in hedgehog signaling |
JP6736467B2 (ja) | 2014-02-04 | 2020-08-05 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 平滑化変異体及びその使用方法 |
WO2018048460A1 (en) | 2014-04-21 | 2018-03-15 | Heron Therapeutics, Inc. | A pharmaceutical composition comprising a delivery system, an amide-type local anesthetic, and meloxicam |
CN114886899B (zh) | 2014-04-21 | 2024-02-13 | 赫伦治疗有限公司 | 长效聚合物输送系统 |
ES2750661T3 (es) | 2014-04-25 | 2020-03-26 | Translate Bio Inc | Métodos para la purificación de ARN mensajero |
WO2015171918A2 (en) | 2014-05-07 | 2015-11-12 | Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College | Compositions and uses for treatment thereof |
PL3142643T3 (pl) | 2014-05-15 | 2019-12-31 | Insmed Incorporated | Sposoby leczenia zakażeń płuc prątkami niegruźliczymi |
EP3587409B8 (en) | 2014-05-30 | 2022-07-13 | Translate Bio, Inc. | Biodegradable lipids for delivery of nucleic acids |
CA2952824C (en) | 2014-06-24 | 2023-02-21 | Shire Human Genetic Therapies, Inc. | Stereochemically enriched compositions for delivery of nucleic acids |
CA2985344A1 (en) | 2014-06-26 | 2015-12-30 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Inhibition of serotonin expression in gut enteroendocrine cells results in conversion to insulin-positive cells |
US9840479B2 (en) | 2014-07-02 | 2017-12-12 | Massachusetts Institute Of Technology | Polyamine-fatty acid derived lipidoids and uses thereof |
ES2727137T3 (es) | 2014-08-28 | 2019-10-14 | Halozyme Inc | Terapia combinada con una enzima de degradación de hialuronano y un inhibidor de puntos de control inmunitario |
WO2016033424A1 (en) | 2014-08-29 | 2016-03-03 | Genzyme Corporation | Methods for the prevention and treatment of major adverse cardiovascular events using compounds that modulate apolipoprotein b |
EP3226889A4 (en) | 2014-11-19 | 2018-11-21 | The Trustees of Columbia University in the City of New York | Osteocalcin as a treatment for frailty associated with aging |
TW201702218A (zh) | 2014-12-12 | 2017-01-16 | 美國杰克森實驗室 | 關於治療癌症、自體免疫疾病及神經退化性疾病之組合物及方法 |
JP2018504380A (ja) | 2014-12-18 | 2018-02-15 | アルナイラム ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッドAlnylam Pharmaceuticals, Inc. | Reversir(商標)化合物 |
EP3797789A1 (en) | 2015-01-20 | 2021-03-31 | The Children's Medical Center Corporation | Anti-net compounds for treating and preventing fibrosis and for facilitating wound healing |
WO2016149516A1 (en) | 2015-03-17 | 2016-09-22 | Lipomedix Pharmaceuticals Ltd. | Methods for the treatment of bladder cancer |
MA41795A (fr) | 2015-03-18 | 2018-01-23 | Sarepta Therapeutics Inc | Exclusion d'un exon induite par des composés antisens dans la myostatine |
CN107708668A (zh) | 2015-05-28 | 2018-02-16 | 纳米生物技术公司 | 用作治疗性疫苗的纳米粒子 |
EP3851531A1 (en) | 2015-06-01 | 2021-07-21 | Sarepta Therapeutics, Inc. | Antisense-induced exon exclusion in type vii collagen |
BR112018000054A2 (pt) | 2015-07-02 | 2018-09-04 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | composições farmacêuticas liofilizadas |
EP3324980B1 (en) | 2015-07-17 | 2021-11-10 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Multi-targeted single entity conjugates |
WO2017027622A1 (en) | 2015-08-11 | 2017-02-16 | Scintillon Institute For Biomedical And Bioenergy Research | Optical analyses of particles and vesicles |
TW201718857A (zh) | 2015-09-14 | 2017-06-01 | 艾爾妮蘭製藥公司 | 用於抑制alas1基因表現之組合物及方法 |
US10954300B2 (en) | 2015-09-28 | 2021-03-23 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Use of pentoxifylline with immune checkpoint-blockade therapies for the treatment of melanoma |
EP3359668A4 (en) | 2015-10-09 | 2019-06-05 | Sarepta Therapeutics, Inc. | COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATING DUCHENNE MUSCLE DYSTROPHY AND ASSOCIATED ILLNESSES THEREOF |
RU2732567C2 (ru) | 2015-10-16 | 2020-09-21 | Ипсен Биофарм Лтд. | Стабилизированные фармацевтические композиции камптотецина |
CA3007424A1 (en) | 2015-11-05 | 2017-05-11 | Children's Hospital Los Angeles | "mobilizing leukemia cells" |
WO2017083403A1 (en) | 2015-11-10 | 2017-05-18 | Children's Research Institute, Children's National Medical Center | Echinomycin formulation, method of making and method of use thereof |
WO2017184529A1 (en) | 2016-04-18 | 2017-10-26 | Sarepta Therapeutics, Inc. | Antisense oligomers and methods of using the same for treating diseases associated with the acid alpha-glucosidase gene |
EP3585417B1 (en) | 2017-02-27 | 2023-02-22 | Translate Bio, Inc. | Method of making a codon-optimized cftr mrna |
CA3051173A1 (en) | 2017-03-10 | 2018-09-13 | Quiapeg Pharmaceuticals Ab | Releasable conjugates |
US10994025B2 (en) | 2017-05-12 | 2021-05-04 | Massachusetts Institute Of Technology | Argonaute protein-double stranded RNA complexes and uses related thereto |
IL270631B2 (en) | 2017-05-16 | 2024-03-01 | Translate Bio Inc | Treatment of cystic fibrosis through the administration of mRNA with an optimal codon encoding ctfr |
KR20200024793A (ko) | 2017-07-06 | 2020-03-09 | 애로우헤드 파마슈티컬스 인코포레이티드 | 알파-ENaC의 발현을 억제하기 위한 RNAi 작용제 및 사용 방법 |
WO2019025863A2 (en) | 2017-08-03 | 2019-02-07 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | MEDICAMENT COMPOUND AND METHODS OF PURIFICATION |
WO2019079637A2 (en) | 2017-10-18 | 2019-04-25 | Sarepta Therapeutics, Inc. | ANTISENSE OLIGOMERIC COMPOUNDS |
US10722465B1 (en) | 2017-12-08 | 2020-07-28 | Quicksilber Scientific, Inc. | Transparent colloidal vitamin supplement |
BR112020015495A2 (pt) | 2018-01-30 | 2020-12-08 | Life Technologies Corporation | Instrumentos, dispositivos e consumíveis para uso em um fluxo de trabalho de um sistema inteligente de análise molecular |
WO2019171358A1 (en) | 2018-03-09 | 2019-09-12 | Quiapeg Pharmaceuticals Ab | Releasable antibody conjugates |
CA3093723A1 (en) | 2018-03-21 | 2019-09-26 | Colorado State University Research Foundation | Cancer vaccine compositions and methods of use thereof |
WO2019191627A1 (en) | 2018-03-30 | 2019-10-03 | Insmed Incorporated | Methods for continuous manufacture of liposomal drug products |
AU2019247490A1 (en) | 2018-04-06 | 2020-10-22 | Children's Medical Center Corporation | Compositions and methods for somatic cell reprogramming and modulating imprinting |
US11987792B2 (en) | 2018-08-16 | 2024-05-21 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of the LECT2 gene |
US11174500B2 (en) | 2018-08-24 | 2021-11-16 | Translate Bio, Inc. | Methods for purification of messenger RNA |
EP3849660A1 (en) | 2018-09-12 | 2021-07-21 | QuiaPEG Pharmaceuticals AB | Releasable glp-1 conjugates |
WO2020113135A1 (en) | 2018-11-29 | 2020-06-04 | Flagship Pioneering Innovations V, Inc. | Methods of modulating rna |
AU2020229806A1 (en) | 2019-02-25 | 2021-07-29 | Novartis Ag | Mesoporous silica particles compositions for viral delivery |
US11291702B1 (en) | 2019-04-15 | 2022-04-05 | Quicksilver Scientific, Inc. | Liver activation nanoemulsion, solid binding composition, and toxin excretion enhancement method |
CN114616331A (zh) | 2019-09-03 | 2022-06-10 | 阿尔尼拉姆医药品有限公司 | 抑制lect2基因表达的组合物和方法 |
EP4038189A1 (en) | 2019-10-04 | 2022-08-10 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for silencing ugt1a1 gene expression |
US20230040920A1 (en) | 2019-11-01 | 2023-02-09 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for silencing dnajb1-prkaca fusion gene expression |
WO2021163066A1 (en) | 2020-02-10 | 2021-08-19 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for silencing vegf-a expression |
US20230346915A1 (en) | 2020-03-06 | 2023-11-02 | Colorado State University Research Foundation | Production Of Vaccines Comprising Inactivated SARS-COV-2 Viral Particles |
US20230190785A1 (en) | 2020-03-30 | 2023-06-22 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for silencing dnajc15 gene expression |
KR20230008729A (ko) | 2020-04-06 | 2023-01-16 | 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 | Myoc 발현을 사일런싱하기 위한 조성물 및 방법 |
CA3179678A1 (en) | 2020-04-07 | 2021-10-14 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for silencing scn9a expression |
US20230183707A1 (en) | 2020-05-21 | 2023-06-15 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting marc1 gene expression |
MX2023002107A (es) | 2020-08-21 | 2023-03-15 | Novartis Ag | Composiciones y metodos para la generacion in vivo de celulas que expresan car. |
AU2022261124A1 (en) | 2021-04-22 | 2023-10-05 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compositions and methods for treating cancer |
WO2023283403A2 (en) | 2021-07-09 | 2023-01-12 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Bis-rnai compounds for cns delivery |
WO2024026452A1 (en) | 2022-07-29 | 2024-02-01 | Repertoire Immune Medicines, Inc. | T cell epitopes associated with type 1 diabetes |
WO2024059165A1 (en) | 2022-09-15 | 2024-03-21 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | 17b-hydroxysteroid dehydrogenase type 13 (hsd17b13) irna compositions and methods of use thereof |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2026340B (en) * | 1978-07-03 | 1982-12-22 | Ash P | Stabilising microvesicles |
US5013556A (en) * | 1989-10-20 | 1991-05-07 | Liposome Technology, Inc. | Liposomes with enhanced circulation time |
GB2240547A (en) * | 1990-01-31 | 1991-08-07 | Ciba Geigy Ag | New compositions |
JPH0482893A (ja) * | 1990-07-23 | 1992-03-16 | Fuji Photo Film Co Ltd | ペプチド誘導リン脂質化合物およびそれを用いたポリペブチドリポソームの製造方法 |
JPH04312535A (ja) * | 1991-04-10 | 1992-11-04 | Terumo Corp | 造影剤内包リポソームおよび造影用懸濁液 |
-
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