JP6463229B2 - 末端にアミノ基を有するポリアルキレングリコール誘導体の製造方法、並びにこれに用いる重合開始剤及びその原料となるアルコール化合物 - Google Patents
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Description
RA 1a及びRA 1bは互いに独立にアミノ基の保護基を示すか、一方が水素原子を示し、他方がアミノ基の保護基を示すか、又はRA 1a及びRA 1bは互いに結合してアミノ基の窒素原子と共に環を形成する環状保護基を示し、RA 2は炭素数1〜6の直鎖状、又は炭素数3〜6の分岐状もしくは環状の2価の炭化水素基であり、RA 3は単結合、或いはヘテロ原子を含んでいてもよい炭素数1〜20の直鎖状、又は炭素数3〜20の分岐状もしくは環状の2価の炭化水素基であり、ここでRA 2及びRA 3の炭素数の総数は4以上であり、又は、RA 3がヘテロ原子を含む場合はRA 2及びRA 3の炭素原子及びヘテロ原子の総数が4以上であり、RA 4は水素原子、或いは置換されていてもよい直鎖状、分岐状又は環状の炭素数1〜12の炭化水素基であり、かつ該炭化水素基はヘテロ原子を含んでいてもよく、RA 5は炭素数2〜8のアルキレン基であり、Mはアルカリ金属を表し、nは1〜450の整数である)
工程a)前記一般式(I)で表される重合開始剤とアルキレンオキシドとを重合溶媒中で反応させることにより、下記一般式(I−1)で表される化合物を得る工程
工程b)前記一般式(I−1)で表される化合物と下記一般式(I−2)で表される化合物とを反応させることにより、前記一般式(II)で表される化合物を得る工程
工程c)前記一般式(II)で表される化合物を脱保護し、前記一般式(III)で表される化合物を得る工程。
本発明は、下記一般式(I)で表される化合物を重合開始剤として使用し、前記重合開始剤とアルキレンオキシドとを反応させる工程を少なくとも含む、末端にアミノ基を有するポリアルキレングリコール誘導体の製造方法である。一実施形態によれば、本発明は、下記に示す工程a)〜c)を順次経ることを特徴とする。(以下、この実施形態を「実施形態1」と称する場合がある。)
工程a)一般式(I)で表される重合開始剤とアルキレンオキシドとを重合溶媒中で反応させ、下記一般式(I−1)で表される化合物を得る工程、
工程b)一般式(I−1)で表される化合物を下記一般式(I−2)で表される化合物と反応させ、下記一般式(II)で表される化合物を得る工程、及び
工程c)一般式(II)で表される化合物を脱保護し、一般式(III)で表される化合物を得る工程。
上記一般式(I)、(I−1)、及び(II)中のRA 1a及びRA 1bが互いに独立にアミノ基の保護基を示す場合、及び、一方が水素原子、他方がアミノ基の保護基を示す場合、RA 1a及び/又はRA 1bは、Si(R1)3で表される構造の保護基(トリアルキルシリル基)であり得る。
上記のSi(R1)3で表される構造中、R1は独立して炭素数1〜6の直鎖状、又は炭素数3〜6の分岐状もしくは環状の1価の炭化水素基である。或いは、R1は互いに結合してこれらが結合するケイ素原子と共に3〜6員環を形成していてもよい。R1の具体例としては、例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、n−ペンチル基、n−ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。また、R1が互いに結合してケイ素原子と共に環を形成する場合はこれらの基から水素原子が一つ脱離した基などが挙げられる。
Si(R1)3で表される構造の保護基の好ましい具体例としては、例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、tert−ブチルジメチルシリル基等が挙げられるが、これらに限定はされない。
上記一般式(I)、(I−1)、及び(II)中のRA 1a及びRA 1bが互いに独立にアミノ基の保護基を示す場合、及び、一方が水素原子、他方がアミノ基の保護基を示す場合、RA 1a及び/又はRA 1bは、RA 6OCOで表される構造の保護基であり得る。
上記のRA 6OCOで表される構造中、RA 6は炭素数1〜20の1価の炭化水素の残基であり、該残基はハロゲン原子、酸素原子、窒素原子、イオウ原子、ケイ素原子、リン原子又はホウ素原子を含んでいてもよい。
RA 6OCOの構造で示される保護基としては、メチルオキシカルボニル基、エチルオキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基、tert−ブチルオキシカルボニル基、tert−アミルオキシカルボニル基、2,2,2 − トリクロロエチルオキシカルボニル基、2−トリメチルシリルエチルオキシカルボニル基、フェニルエチルオキシカルボニル基、1−(1−アダマンチル)−1−メチルエチルオキシカルボニル基、1,1−ジメチル−2−ハロエチルオキシカルボニル基、1,1−ジメチル−2,2−ジブロモエチルオキシカルボニル基、1,1−ジメチル−2,2,2−トリクロロエチルオキシカルボニル基、1−メチル−1−(4−ビフェニルイル)エチルオキシカルボニル基、1−(3,5−ジ−t − ブチルフェニル)−1−メチルエチルオキシカルボニル基、2−(2'−ピリジル)エチルオキシカルボニル基、2−(4'−ピリジル)エチルオキシカルボニル基、2−(N,N−ジシクロヘキシルカルボキシアミド)エチルオキシカルボニル基、1 −アダマンチルオキシカルボニル基、ビニルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、1 − イソプロピルアリルオキシカルボニル基、シンナミルオキシカルボニル基、4 − ニトロシンナミルオキシカルボニル基、8 − キノリルオキシカルボニル基、N − ヒドロキシピペリジニルオキシカルボニル基、アルキルジチオカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、p − メトキシベンジルオキシカルボニル基、p − ニトロベンジルオキシカルボニル基、p−ブロモベンジルオキシカルボニル基、p−クロロベンジルオキシカルボニル基、2,4−ジクロロベンジルオキシカルボニル基、4−メチルスルフィニルベンジルオキシカルボニル基、9−アントリルメチルオキシカルボニル基、ジフェニルメチルオキシカルボニル基、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、9−(2,7−ジブロモ)フルオレニルメチルオキシカルボニル基、2,7−ジ−t−ブチル−[9−(10,10−ジオキソ−チオキサンチル)]メチルオキシカルボニル基、4 − メトキシフェナシルオキシカルボニル基、2−メチルチオエチルオキシカルボニル基、2 − メチルスルホニルエチルオキシカルボニル基、2 − (p − トルエンスルホニル)エチルオキシカルボニル基、[2−(1,3−ジチアニル)]メチルオキシカルボニル基、4 − メチルチオフェニルオキシカルボニル基、2,4−ジメチルチオフェニルオキシカルボニル基、2 − ホスホニオエチルオキシカルボニル基、2−トリフェニルホスホニオイソプロピルオキシカルボニル基、1 ,1−ジメチル−2 − シアノエチルオキシカルボニル基、m−クロロ−p−アシロキシベンジルオキシカルボニル基、p−(ジヒドロキシボリル)ベンジルオキシカルボニル基、5−ベンゾイソオキサゾリルメチルオキシカルボニル基、2−(トリフルオロメチル)−6− クロモニルメチルオキシカルボニル基、フェニルオキシカルボニル基、m−ニトロフェニルオキシカルボニル基、3 ,5−ジメトキシベンジルオキシカルボニル基、o−ニトロベンジルオキシカルボニル基、3 ,4−ジメトキシ−6−ニトロベンジルオキシカルボニル基やフェニル(o−ニトロフェニル)メチルオキシカルボニル基等が例示できるが、これらに限定はされない。中でも、tert−ブチルオキシカルボニル基、2,2,2−トリクロロエチルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル基が好ましい。
RA 1a及びRA 1bが互いに結合してアミノ基の窒素原子と共に環を形成する環状保護基である場合、このような環状保護基としては、N−フタロイル基、N−テトラクロロフタロイル基、N−4−ニトロフタロイル基、N−ジチアスクシロイル基、N−2,3−ジフェニルマレオイル基、N−2,5−ジメチルピロリル基、N−2,5−ビス( トリイソプロピルシロキシ)ピロリル基、N−1,1,3, 3−テトラメチル−1,3−ジシライソインドイル基、3,5−ジニトロ−4−ピリドニル基や1,3,5−ジオキサジニル基、2,2,5,5−テトラメチル−2,5−ジシラ−1−アザシクロペンタン等が例示できるが、これらに限定はされない。中でも、N−フタロイル基が好ましい。
RA 1a及び/又はRA 1bが、上記(ア)〜(ウ)以外の保護基である場合、このような保護基としては、ベンジル基、p−メトキシベンジル基、p−トルエンスルホニル基、2−ニトロベンゼンスルホニル基、(2−トリメチルシリル)エタンスルホニル基、アリル基、ピバロイル基、メトキシメチル基、ジ(4−メトキシフェニル)メチル基、5−ジベンゾスベリル基、トリニルメチル基、(4−メトキシフェニル)ジフェニルメチル基、9−フェニルフルオレニル基、[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル基やN−3−アセトキシプロピル基等が例示できるが、これらの保護基に限定はされない。好ましくは重金属触媒を使用することなく脱保護可能な保護基を、適宜選択して使用することができる。中でも、ベンジル基、p−トルエンスルホニル基、2−ニトロベンゼンスルホニル基、アリル基が好ましい。
−(ORA 5)P− (VII)
上記一般式(VII)中、RA 5は、上記一般式(I−1)、(I−2)、(II)、及び(III)中のRA 5と同一であり、その具体例は後述する通りである。pは、1〜10の整数であり、重合開始剤の原料となるアルコール化合物を蒸留により精製する観点からは、好ましくは1〜5の整数、さらに好ましくは1〜2の整数である。
前工程1は、重合開始剤の前駆体として用いられる上記一般式(i)で表されるアルコール化合物の合成を行う工程であり、その製造は例えば下記工程(i−1)にて行うことができるが、これに限定されるものではない。
前工程2は、上記一般式(i)で表される化合物と、アルカリ金属又はアルカリ金属化合物とを反応させることにより、上記一般式(I)で表される化合物を得る工程である。
工程a)は、上記一般式(I)で表される化合物(重合開始剤)とアルキレンオキシドとを重合溶媒中で反応させる工程である。工程a)によれば、下記一般式(I−1)で表される化合物を得ることができる。
工程b)は、工程a)で得られた上記一般式(I−1)で表される化合物と下記一般式(I−2)で表される化合物とを反応させる工程である。工程b)により、下記一般式(II)で表される化合物を得ることができる。
RA 4(ORA 5)kL (I−2)
RA 4(ORA 5)qORA 4 (VIII)
(上記一般式(VIII)中、RA 4及びRA 5は一般式(II)について定義したとおりであって、一般式(II)のRA 4及びRA 5と同一である。qは1〜890の整数である。)
工程c)では、工程b)で得られた上記一般式(II)で表される化合物における保護基の脱保護を行う。この脱保護は、重金属触媒を使用することなく行われることが好ましい。なお、ここでいう重金属触媒は、例えばCo、Ni、Pd、Pt、Rh、Ru、Cu、Cr等の重金属を原料とした触媒である。工程c)において、重金属触媒を用いずに脱保護を行う際の方法としては、例えば上記一般式(II)中のRA 1a及び/又はRA 1bがシリル基の場合(上記(ア)の場合)は、酸触媒下で、水又はアルコール(R6OH:式中R6は炭素数1〜5の炭化水素基である)と上記一般式(II)で表される化合物とを反応させることにより一般式(III)で表される化合物へと変換することができる。使用する酸触媒の具体例や使用量は後述の実施形態2で記載するとおりである。
工程c)の後には、任意選択的に、強酸性陽イオン交換樹脂を用いて一般式(III)で表される化合物の精製を行う、後処理工程を実施することができる。また、工程b)で得られた一般式(II)で表される化合物における保護基が酸で脱保護できる保護基である場合には、工程b)の後に、この強酸性陽イオン交換樹脂による後処理工程を行うことにより、脱保護も同時に行うことができ、工程簡略化を行うことができる。すなわちこの場合は、工程c)(一般式(II)で表される化合物の脱保護により一般式(III)で表される化合物を得る工程)は、具体的には以下の後処理工程の操作により実施することができる。
本発明は、上述した実施形態1の中でも、重合開始剤として、特にアミノ基をシリル基で保護した下記一般式(1)で表される化合物及び/又は下記一般式(2)で表される化合物(以下、省略して「一般式(1)及び/又は(2)で表される化合物」と示すことがある。他の化合物についても同様。)を用いることが好ましい。一般式(1)及び/又は(2)で表される化合物は、重合溶媒への溶解性が高く、また重合開始剤として安定性が高く、さらに重合後は酸触媒により容易に脱保護できるという利点がある。この重合開始剤として一般式(1)及び/又は(2)で表される化合物を使用する実施形態を、以下「実施形態2」と称する場合がある。なお、本実施形態2は上記実施形態1の好ましい態様であるため、以下、重複する部分については記載を省略する。
なお、下記一般式(1)で表される化合物は、上記実施形態1における一般式(I)で表される化合物において、RA 1a及びRA 1bが各々Si(R1)3で表される構造であり、RA 2がR2であり、かつRA 3が(OR5)mである化合物である。
また、下記一般式(2)で表される化合物は、上記実施形態1における一般式(I)で表される化合物において、RA 1a及びRA 1bが各々Si(R1)3で表される構造であり、RA 2がR3であり、かつRA 3が単結合である化合物である。
工程b’)一般式(12)及び/又は(13)で表される化合物と下記一般式(5)で表される化合物とを反応させ、下記一般式(14)及び/又は(15)で表される化合物を得る工程、及び
工程c’)一般式(14)及び/又は(15)で表される化合物を脱保護し、一般式(3)及び/又は(4)で表される化合物を得る工程。
[前工程1’]は、重合開始剤の前駆体として用いられる下記一般式(6)及び/又は(7)で表される化合物の合成を行う工程である。
上記工程(1−4)、(1−6)の実施は上記実施形態1に記載の工程(i−3)と同様の手法で行うことができる。上記(1−4)や(1−6)で表される反応の場合、上記実施形態1の工程(i−3)にて記載したとおり、ジオールを過剰量用いることで優先して一方の末端のアルコールをエーテル化することができる。
[前工程2’]は、上記一般式(6)及び/又は(7)で表される化合物と、アルカリ金属又はアルカリ金属化合物とを反応させることにより、下記一般式(1)及び/又は(2)で表される化合物を得る工程である。
工程a’)は、上記一般式(1)及び/又は(2)で表される化合物を重合溶媒中でアルキレンオキシドと反応させる工程である。望ましくは一般式(1)及び/又は(2)で表される化合物を重合溶媒中に完全に溶解させた後、アルキレンオキシドと反応させる。工程a’)によれば、下記一般式(12)及び/又は(13)で表される化合物を得ることができる。なお、重合開始剤としては、上記一般式(1)で表される化合物、又は上記一般式(2)で表される化合物のいずれか一方のみを使用してもよいし、両者を併せて使用してもよい。
工程b’)は、工程a’)で得られた上記一般式(12)及び/又は(13)で表される化合物を、下記一般式(5)で表される化合物と反応させる工程である。工程b’)により、下記一般式(14)、(15)で表される化合物を得ることができる。
R4(OR5)kL (5)
工程c’)では、工程b’)で得られた一般式(14)及び/又は(15)で表される化合物を脱保護する。この脱保護は、重金属触媒を用いることなく行われることが好ましい。より好ましくは、一般式(14)及び/又は(15)で表される化合物を、酸性条件下で脱保護する。具体的には、一般式(14)及び/又は(15)で表される化合物を、酸触媒の存在下で、水又はアルコール(R6OH:式中R6は炭素数1〜5の炭化水素基である。)と反応させて、下記一般式(3)及び/又は(4)で表される化合物へと変換することができる。反応は、酸触媒の存在下、無溶媒で、又は必要に応じて適切な溶媒中で、一般式(14)及び/又は(15)で表される化合物と水又はアルコールとを反応させることにより行うことができる。その際、平衡を生成物側に移動させることにより収率を向上させることができるため、生成する(R1)3SiOH、又は(R1)3SiOR6は、加熱下で、又は減圧下で留去することが好ましい。水又はアルコールの使用量は特に限定されないが、一般式(14)及び/又は(15)のモル数に対して、例えば2〜4000当量、好ましくは10〜3000当量、さらに好ましくは20〜2000当量である。
工程c’)の後には、強酸性陽イオン交換樹脂を用いて一般式(3)及び/又は(4)で表される化合物の精製を行う後処理工程を実施することができる。この場合の後処理工程も、上記実施形態1の後処理工程において記載したのと同様な操作により実施することができる。
カラム:TSKgel SuperAWM−H、SuperAW−3000
展開溶媒:DMF(臭化リチウム0.01mol/L溶液)
カラムオーブン温度:60℃
サンプル濃度:0.20wt%
サンプル注入量:25μl
流量:0.3ml/min
[合成例1−1]式(iA−1)で表される化合物の合成
50ml三口フラスコに2−(3−アミノプロポキシ)−エタノール0.75g、トリエチルアミン2.35g、トルエン2.92gを仕込み、その後窒素雰囲気化でトリフルオロメタンスルホン酸トリエチルシリル(以下TESOTfと記す)5.98gを滴下した。その後80℃で25時間撹拌した。反応液を分液ロートに移し、下層を分離し、上層を減圧蒸留してシリル保護体(iA−1)を2.71g(収率93.3%)得た。
シリル保護体(iA−1)
無色液体
沸点 190℃/10Pa
1H−NMR(500MHz,CDCL3):δ=0.63(18H,q),0.96(27H,t),1.69(2H,m),2.83(2H,m),3.40(2H,t),3.49(2H,t),3.76(2H,t)
10mlナスフラスコにシリル保護体(iA−1)2.21g、メタノール2.70g、ナトリウムメトキシド13mgを仕込み、60℃で18時間撹拌した。その後、トリエチルメトキシシランを減圧留去し、再びメタノール2.70gを入れて60℃で撹拌した。同様の操作を繰り返し、反応が完結した後炭酸水素ナトリウムでクエンチし、トルエンに溶媒置換した後、塩をろ過で取り除いた。その後減圧蒸留してシリル保護アミノ基含有アルコール体(iA)を1.50g(収率90.0%)得た。蒸留後の含水率を測定した結果、水分は1ppm以下であった。
シリル保護アミノ基含有アルコール体(iA)
無色液体
沸点 118−122℃/10Pa
1H−NMR(500MHz,CDCL3):δ=0.60(12H,q),0.93(18H,t),1.68(2H,m),1.96(1H,bs),2.82(2H,m),3.40(2H,t),3.50(2H,m),3.73(2H,m)
[合成例2−1]求電子剤(iiA)の合成
(2−1−1)シリル保護体(iiA−1)の合成
300ml三口フラスコに3−アミノ−1−プロパノール6.0g、トリエチルアミン28.74g、トルエン18.0gを仕込み、その後窒素雰囲気下でTESOTf75.0gを滴下した。その後80℃で25時間撹拌した。反応液を分液ロートに移し、下層を分離し、上層を減圧蒸留してシリル保護体(iiA−1)を31.47g(収率93.3%)得た。
シリル保護体(iiA−1)
無色液体
沸点 133−138℃/10Pa
1H−NMR(500MHz,CDCL3):δ=0.60(18H,q),0.94(27H,t),1.62(2H,m),2.83(2H,m),3.54(2H,t)
200mlナスフラスコにシリル保護体(iiA−1)30.98g、メタノール30.98g、ナトリウムメトキシド0.2gを仕込み、60℃で18時間撹拌した。その後、トリエチルメトキシシランを減圧留去し、再びメタノール30.98gを入れて60℃で撹拌した。同様の操作を繰り返し、反応が完結した後炭酸水素ナトリウムでクエンチし、トルエンに溶媒置換した後、塩をろ過で取り除いた。その後トルエンを減圧留去してシリル保護アミノ基含有アルコール体(iiA−2)を22.66g(粗収率96.4%)得た。1H−NMRスペクトルにより、この粗生成物は中間体として十分な純度を有していることが確認できたため、(iiA−2)はそのまま次の工程に用いた。
シリル保護アミノ基含有アルコール体(iiA−2)
無色液体
1H−NMR(500MHz,CDCL3):δ=0.60(12H,q),0.93(18H,t),1.67(2H,m),2.85(2H,m),3.59(2H,m)
50ml三口フラスコにTsCl4.7g、塩化メチレン5g、トリエチルアミン5.0gを仕込み、シリル保護アミノ基含有アルコール体(iiA−2)5.0gを塩化メチレン10.0gに溶解させた溶液を氷冷しながら滴下した。常温に戻して13時間撹拌後、水でクエンチしてトルエンで抽出した。その後トルエン溶液を濃縮して求電子剤(iiA)を7.6g(粗収率100%)得た。1H−NMRスペクトルにより、この粗生成物は中間体として十分な純度を有していることが確認できたため、(iiA)はそのまま次の工程に用いた。
求電子剤(iiA)
褐色液体
1H−NMR(500MHz,CDCL3):δ=0.54(12H,q),0.89(18H,t),1.68(2H,m),2.45(3H,s),2.71(2H,m),3.98(2H,t)
200ml三口フラスコに3−ブロモプロピルアミン臭化水素酸塩15.93g、トリエチルアミン27.26g、トルエン47.79gを仕込み、その後窒素雰囲気化でTESOTf50.00gを滴下した。その後80℃で63時間撹拌した。反応液を分液ロートに移し、下層を分離し、上層を減圧蒸留して求電子剤(iiB)を8.00g(収率30.0%)得た。
求電子剤(iiB)
無色液体
沸点 108℃/30Pa
1H−NMR(500MHz,CDCL3):δ=0.61(12H,q),0.94(18H,t),1.92(2H,m),2.90(2H,m),3.31(2H,t)
100ml三口フラスコにエチレングリコール6.78g、N−メチルピロリドン10g、カリウムtert−ブトキシド1.35gを仕込み、30分撹拌後、求電子剤(iiA)5.0gをN−メチルピロリドン15gに溶かした溶液を常温にて滴下した。60℃まで昇温し、5時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム0.18gを用いて反応停止した。続いてジフェニルエーテルに溶媒置換した後、析出した塩をろ過で取り除いた。その後減圧蒸留してシリル保護アミノ基含有アルコール体(iA)を3.16g(収率65.7%)得た。蒸留後の含水率を測定した結果、水分は1ppm以下であった(含水率測定はカールフィッシャー水分計による、以下同様)。
シリル保護アミノ基含有アルコール体(iA)
無色液体
沸点:上記[合成例1−2]で得られた結果と同じ。
1H−NMR(500MHz,CDCL3):上記[合成例1−2]で得られた結果と同じ。
200ml三口フラスコにエチレングリコール2.98g、N−メチルピロリドン5.0g、カリウムtert−ブトキシド0.54gを仕込み、30分撹拌後、求電子剤(iiB)2.00gをN−メチルピロリドン10.0gに溶かした溶液を常温にて滴下した。60℃まで昇温し、5時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム0.08gを用いて反応停止した。続いてジフェニルエーテルに溶媒置換した後、析出した塩をろ過で取り除いた。その後減圧蒸留してシリル保護アミノ基含有アルコール体(iA)を1.07g(収率64.0%)得た。蒸留後の含水率を測定した結果、水分は1ppm以下であった。
シリル保護アミノ基含有アルコール体(iA)
無色液体
沸点:上記[合成例1−2]で得られた結果と同じ。
1H−NMR(500MHz,CDCL3):上記[合成例1−2]で得られた結果と同じ。
[合成例3−1]式(iB−1)で表される化合物の合成
200ml三口フラスコに6−アミノ−1−ヘキサノール5.00g、トリエチルアミン15.68g、トルエン15.00gを仕込み、その後窒素雰囲気化でTESOTf40.91gを滴下した。その後80℃で25時間撹拌した。反応液を分液ロートに移し、下層を分離し、上層を減圧蒸留してシリル保護体(iB−1)を18.39g(収率93.0%)得た。
シリル保護体(iB−1)
無色液体
沸点 180℃/10Pa
1H−NMR(500MHz,CDCL3):δ=0.63(18H,q),0.96(27H,t),1.69(8H,m),2.83(2H,m),3.40(2H,t)
50ml一口フラスコにシリル保護体(iB−1)5.00g、メタノール5.00g、ナトリウムメトキシド29mgを仕込み、60℃で18時間撹拌した。その後、トリエチルメトキシシランを減圧留去し、再びメタノール5.00gを入れて60℃で撹拌した。同様の操作を繰り返し、反応が完結した後炭酸水素ナトリウムでクエンチし、トルエンに溶媒置換した後、塩をろ過で取り除いた。その後減圧蒸留してシリル保護アミノ基含有アルコール体(iB)を3.35g(収率89.0%)得た。蒸留後の含水率を測定した結果、水分は1ppm以下であった。
シリル保護アミノ基含有アルコール体(iB)
無色液体
沸点 108−112℃/10Pa
1H−NMR(500MHz,CDCL3):δ=0.60(12H,q),0.93(18H,t),1.68(8H,m),2.82(2H,m),3.40(2H,t)
[合成例4−1]式(IA)で表される化合物の合成
窒素雰囲気下のグローブボックス内で、50mL三口フラスコ中に水素化カリウム(関東化学(株)製、ミネラルオイル状)を投入し、ヘキサン洗浄によりミネラルオイルを分離後、約2時間真空乾燥し0.50g(12.5mmol)の水素化カリウムを得た。フラスコ内にシリンジで蒸留THFを7.71g添加し、式(iA)で表される化合物4.44g(12.8mmol)を常温で滴下した。常温で1時間撹拌した後、50℃で2時間撹拌を行い、式(IA)で表される化合物のTHF溶液12.40g(1.02mmol/g)を得た。このとき塩の析出及び白濁は観測されなかった((IA)質量/THF溶液質量=39.8重量%)。上記反応により合成された重合開始剤(IA)と開始剤原料アルコール(iA)の物質量比率は98:2(mol%)である。以下に反応スキームを示す。
窒素雰囲気下のグローブボックス内で100mL三口フラスコ内にナフタレン2.02g、カリウム0.68gを秤量し、1時間真空乾燥した。その後窒素雰囲気下に戻し、フラスコ内にシリンジで蒸留THF19.65gを添加した。1時間撹拌し、カリウムナフタレンのTHF溶液を調整した(0.71mmol/g)。一方、窒素雰囲気下、50mL三口フラスコ内に式(iA)で表される化合物1.96g(5.64mmol)をシリンジで秤量した。そこに上記調整したカリウムナフタレンのTHF溶液を常温で7.85g滴下した。熟成を1時間実施し、重合開始剤(IA)のTHF溶液9.77g(0.58mmol/g)を得た。このとき塩の析出及び白濁は観測されなかった((IA)質量/THF溶液質量=22.3重量%)。上記反応により合成された重合開始剤(IA)と開始剤原料アルコール(iA)の物質量比率は98:2(mol%)である。反応スキームを以下に示す。
温度計、滴下漏斗、ジムロート冷却器を接続した500mL四口フラスコ中に撹拌子を投入した。装置内の真空度を10Pa以下に保った後、オイルバス及びヒートガンを使って装置内を加温し、系内の水分を除去した。その後、窒素気流下で2L四口フラスコ内に[合成例4−1]より調整した式(IA)で表される化合物のTHF溶液1.69gと蒸留THF140gを添加した。滴下漏斗にエチレンオキシド20gと蒸留THF40gを投入し、500mL四口フラスコ内に少しずつ滴下した。500mL四口フラスコ内の温度が安定したことを確認後、45〜50℃で8時間熟成を行った。以下に反応スキームを示す。
[合成例6−1]式(IIA)で表される化合物の合成
式(I−1A)で表される化合物の反応液中に、2−ブロモエチルメチルエーテルを2.41g、カリウムtert−ブトキシドのTHF溶液(1mol/L)10.5mLを添加し、5時間還流させながら撹拌した。反応液中の塩をろ過により取り除いた後、25wt%まで濃縮し、濃縮液を滴下漏斗に移した。撹拌子の入った500mLビーカー中ヘキサンを201g投入し、その中に濃縮液を10分かけて滴下後、20分間熟成を行った。生成した白色粉末をろ過後、粉末を元のビーカーに戻し、ヘキサン99gで20分間洗浄を行ない、さらに同様の洗浄操作を1回実施した。以下に反応スキームを示す。
式(I−1A)で表される化合物の反応液中に、2−メトキシエチルp−トルエンスルホネートを2.05g、カリウムtert−ブトキシド0.50gを添加し、40℃で5時間撹拌した。反応液中の塩をろ過により取り除いた後、25wt%まで濃縮し、濃縮液を滴下漏斗に移した。撹拌子の入った500mLビーカー中ヘキサンを200g投入し、その中に濃縮液を10分かけて滴下後、10分間熟成を行った。生成した白色粉末をろ過後、粉末を元のビーカーに戻し、ヘキサン100gで10分間洗浄を行ない、さらに同様の洗浄操作を1回実施した。以下に反応スキームを示す。
2Lの高圧ガス反応容器を窒素パージにより乾燥し、窒素雰囲気下上述の[合成例4−1]の方法で合成した重合開始剤(IA)のTHF溶液8.29g(1.02mmol/g、8.46mmol)と蒸留THF885gを添加した。反応容器を45℃まで昇温した後、エチレンオキシド100gを連続的に圧入した後、系内の圧力を窒素加圧により0.15MPaに調節した。45℃で撹拌すると系内の圧力は徐々に低下していき、6時間経過したところで0.11MPaで安定し反応の終点とした。40℃まで冷却した後、求電子剤として2−メトキシエチル−p−トルエンスルホネート9.75gをTHF97.5gに溶解させ系内に圧入し、さらにカリウムtert−ブトキシドのTHF溶液(1mol/L)21mlをTHF21gで希釈し系内に圧入した。続いて40℃に保ちながら5時間熟成を行った。析出した塩をろ過により分別し、ろ液に吸着材KW−2000を17g添加して2時間撹拌した後ろ過により吸着材を取り除いた。反応液を濃縮し400gとした後、撹拌子の入った3Lビーカー中にヘキサン750g、酢酸エチル750gを入れ、得られた反応液を滴下後、10分間熟成を行った。生成した白色粉末をろ過後、粉末を元のビーカーに戻し、ヘキサン375g、酢酸エチル375gで10分間洗浄を行ない、さらにもう一度同様の洗浄を繰り返した後、得られた白色粉末を真空乾燥した。結果、96gのポリマー(IIA)を得た。GPC測定を行った結果、Mw=11,400、Mw/Mn=1.03であった。反応スキームを以下に示す。
[合成例7−1]式(IIIA−a)で表される化合物の合成
50mL三口フラスコに、[合成例6−1]で得られた式(IIA)で表される化合物1.0g、THF9.0g、1N HClaq.0.4mlを投入し40℃で4時間撹拌した。その後25wt%NaOH水溶液0.2mlで反応を停止した。反応溶液を濃縮して水を留去した後、THF5.7gを添加してポリマー溶液の濃度を調整し、析出した塩をろ過した。撹拌子の入った100mLビーカー中にヘキサン10gを入れ、得られた反応液を滴下後、10分間熟成を行った。生成した白色粉末をろ過後、粉末を元のビーカーに戻し、ヘキサン5gで10分間洗浄を行ない、さらに同様の洗浄操作を1回実施した。
1L三口フラスコに[合成例6−3]で得られたポリマー(IIA)100g、MeOH400g、酢酸5.00gを投入し35℃で3時間撹拌した。その後ナトリウムメチラート28%メタノール溶液を24.12gで反応を停止した。反応溶液を濃縮してトルエンへと溶媒置換し450gのポリマー溶液を調整し、析出した塩をろ過した。得られたポリマー溶液に吸着材KW−2000を100g加え35℃で1時間処理をして微量の塩を除去した。撹拌子の入った3Lビーカー中にヘキサン1000g、酢酸エチル500gを入れ、得られた反応液を滴下後、10分間熟成を行った。生成した白色粉末をろ過後、粉末を元のビーカーに戻し、ヘキサン600g、酢酸エチル300gで10分間洗浄を行ない、さらに同様の洗浄操作を1回実施した。
合成例4〜7で、式(iA)で表される化合物を式(iB)で表される化合物に変えた以外は同様の操作により式(IIIB−a)で表される化合物を得た。すなわち、式(iB)で表される化合物を用いて、合成例4−1と同様の操作により重合開始剤(IB)を合成し、その重合開始剤を用いて、合成例5〜7と同様の操作により式(IIIB−a)で表される化合物を得た。なお、合成例6については合成例6−1と、合成例7については合成例7−1と同様の操作を行った。式(IIIB−a)で表される化合物についてGPC測定を行った結果、Mw=7,900、Mw/Mn=1.05であった。反応スキームを以下に示す。
式(iA)で表される化合物とエチレンオキシドの比を変える以外は合成例4〜7とほぼ同様の操作を行うことにより、ポリマー(IIIA―b)〜(IIIA―f)を合成した。なお、合成例4については合成例4−1と、合成例6については合成例6−1と、合成例7については合成例7−1と同様の操作を行った。分析結果を表2に示す。
式(iB)で表される化合物とエチレンオキシドの比を変える以外は合成例8とほぼ同様の操作を行うことにより、ポリマー(IIIB−b)〜(IIIB−f)を合成した。分析結果を表3に示す。
[合成例6−1]における基質2−ブロモエチルメチルエーテルを、下表に示す(置換基の付いた)アルキル基(R4)を末端に有する2−ブロモエチル(置換)アルキルエーテルに変える以外は、合成例4〜7とほぼ同様の操作を行うことにより式(IIIA−g)〜(IIIA−l)で表される化合物を、合成例8とほぼ同様の操作を行うことにより式(IIIB−g)〜(IIIB−l)で表される化合物を合成した。なお、合成例4については合成例4−1と、合成例6については合成例6−1と、合成例7については合成例7−1と同様の操作を行った。分析結果を表4、5に示す。
陽イオン交換樹脂DIAION PK−208(三菱化学(株)製)50gを充填したカートリッジ内を1N塩酸300gで洗浄後、イオン交換水300gで3回、次いでメタノール300gで1回、カートリッジの洗浄を行った。500mL二口フラスコにポリマー(IIIA−a)のメタノール5wt%溶液(ポリマー含有量10g)を投入し、ポリマー溶液を上述のカートリッジ内にポンプを使って移送した。カートリッジの排液口から出てきたメタノール溶液を元の500mLナスフラスコに合せ、この操作を2時間継続してポリマー(IIIA−a)を陽イオン交換樹脂に吸着させた。その後、カートリッジ内の樹脂をメタノール300gで1回洗浄した後、7Nアンモニア溶液(メタノール溶液、関東化学(株)製)を50g使ってポリマー(IIIA−a−2)を陽イオン交換樹脂から溶離させた。なお、陽イオン交換樹脂からの溶離工程以降の精製ポリマーを(IIIA−a−2)と示す。
温度計、滴下漏斗、ジムロート冷却器を接続した500mLの四口ナスフラスコ中に撹拌子と重合開始剤として、カリウムメトキシド(関東化学(株)製)71mg(1.01mmol)を投入し、装置内の真空度を10Pa以下に保った後、オイルバス及びヒートガンを使って装置内を加温し、系内の水分を除去した。
300ml四口フラスコにポリマー(VIa)10.00g、THF29.5g、10wt%水酸化カリウム水溶液0.56g、H2O 0.5g、アクリロニトリル1.06gを仕込み、常温にて6時間撹拌した。反応終了後、アルカリ吸着剤「トミタAD700NS」(商品名、合成ケイ酸アルミニウム、富田製薬(株)製)を1.45g添加し、2時間反応を行った。アルカリ吸着剤をろ過後、ろ液を300mLナスフラスコに移し、トルエンに溶媒置換して比較ポリマー(IXa)の固形分濃度が25wt%になるまで濃縮した。
500mLの水素還元用オートクレーブの中に5.0gのポリマー(IXa)、5.0gのラネーコバルト触媒R−400(日興リカ(株)製)、45.0gのメタノール、3.0mLのアンモニアの1Nメタノール溶液(アルドリッチ製)を室温で投入した。その後、水素ガス(圧力=10kg/cm2)を封入し、内温が120℃になるまで加温し、そのまま6時間反応を行った。室温まで冷却後、圧力を大気圧に戻した後、窒素を吹き込みながら系内のアンモニアを除去した。ろ過によりラネーコバルト触媒を除去後、ろ液を100mLナス形フラスコに移し、ロータリーエバポレーターを使ってアンモニアとメタノールを留去した。乾固するまで減圧濃縮を実施後、ポリマー(IIIc)と下記一般式(IVc)〜(VIc)の混合物を4.5g得た。GPC測定を行った結果、Mw=7,300、Mw/Mn=1.25であった。反応スキームと副生成物を以下に記す。
[合成例7−1]、[合成例8]及び[合成例12]において得られた生成物と[比較合成例3]で得られた生成物中の不純物含有量分析を行った。結果を下記表6に示す。
表6中mPEGと表した化合物とは[比較合成例3]中、一般式(VIc)に相当する化合物であり、末端にシアノエチル基を有するポリマーからアクリロニトリルがβ脱離した化合物である。mPEGの組成比はH−NMR測定により算出した。まず、[合成例7−1]、[合成例8]、[合成例12]、[比較合成例3]で得られた生成物をそれぞれ10mg測り取り、0.75mlのCDCl3に溶解させた後、トリフルオロ酢酸無水物を50mg添加し、1日放置した。この処理によって生成する下記一般式(VI−1)で表される化合物のエステルα位メチレン由来のプロトンと下記一般式(III−1)で表される化合物のアミドα位メチレン由来のプロトンとの比によりmPEGの組成比を算出した。
表中2、3級アミンと表した化合物とは[比較ポリマー合成例3]中、一般式(IVc)、(Vc)に相当する化合物である。その混入量はGPCにより測定し、2倍、3倍分子量に相当するポリマーの面積パーセントより算出した。
これらの結果より、比較ポリマー(IIIc)では水素還元によるアクリロニトリルのβ脱離と2、3級アミンの生成が観測されたが、実施例ポリマー(IIIA−a)、(IIIB−a)、(IIIA−a−2)ではそれらの副生物が観測されなかった。
[合成例7−1]、[合成例8]及び[合成例12]において得られた生成物と[比較合成例3]で得られた生成物の高周波誘導結合プラズマ質量分析計(ICP−MS、Agilent Technologies 7500cs)による金属不純物分析を行った。測定は各生成物を超純水で100倍希釈したサンプルを用い、標準添加法により分析を行った。分析結果(固形分換算値)を表7に示す(単位はppb)。
金属分析の結果、比較ポリマー(IIIc)では還元時に使用した重金属が混入するのに対し、[合成例7−1]、[合成例8]、[合成例12]では重金属触媒を使用していないため、実施例ポリマー(IIIA−a)、(IIIB−a)、(IIIA−a−2)では重金属が含まれていないことがわかる。
上記で使用した以外の重合開始剤(開始剤2〜9、11、12、比較開始剤1〜8)を合成した結果を以下に示す。なお、以下において、「開始剤1」は[合成例4−1]において式(iA)で表される化合物を用いて合成された式(IA)で表される重合開始剤であり、「開始剤10」は[合成例8]において式(iB)で表される化合物を用いて合成された重合開始剤(IB)である。
[合成例2−3]において使用したエチレングリコールをジエチレングリコールに変えた以外は、[合成例2−3]及び[合成例4−1]に記載の方法と同様にして、開始剤2を合成した。
[合成例2−4]において使用した求電子剤(iiB)を下記求電子剤(iiC)に変えた以外は、[合成例2−4]及び[合成例4−1]に記載の方法と同様にして、開始剤3を合成した。
[合成例2−4]において使用したエチレングリコールをジエチレングリコールに変えた以外は、[開始剤3の合成]に記載の方法と同様にして、開始剤4を合成した。
[合成例2−4]において使用した求電子剤(iiB)を下記求電子剤(iiD)に変え、エチレングリコールをトリエチレングリコールに変えた以外は、[合成例2−4]及び[合成例4−1]に記載の方法と同様にして開始剤5を合成した。
[合成例2−4]において使用した求電子剤(iiB)を下記求電子剤(iiE)に変えた以外は、[合成例2−4]及び[合成例4−1]に記載の方法と同様にして開始剤6を合成した。
[合成例2−4]において使用した求電子剤(iiB)を下記求電子剤(iiF)に変えた以外は、[合成例2−4]及び[合成例4−1]に記載の方法と同様にして、開始剤7を合成した。
[合成例2−4]において使用した求電子剤(iiB)を下記求電子剤(iiG)に変えた以外は、[合成例2−4]及び[合成例4−1]に記載の方法と同様にして、開始剤8を合成した。
[合成例2−4]において使用した求電子剤(iiB)を下記求電子剤(iiH)に変えた以外は、[合成例2−4]及び[合成例4−1]に記載の方法と同様にして開始剤9を合成した。
300ml三口フラスコに6−アミノ−1−ヘキサノール15.7g、THF91.0g、炭酸カリウム46.3gを仕込み、その後窒素雰囲気下、氷冷しながらアリルブロマイド28.4mlを滴下した。その後常温で1時間撹拌した。反応液をろ過し、減圧蒸留して開始剤11の原料アルコール(iC)を13.2g(収率50.0%)得た。続いて[合成例4−1]に記載の方法と同様にして開始剤11を合成した。
アリルブロマイドを1,2−ビス(クロロジメチルシリル)エタンに変えた以外は[開始剤11の合成]と同様にして開始剤12を合成した。
[合成例2−1]において使用したシリル保護アミノ基含有アルコール体(iiA−2)を原料として、続いて[合成例4−1]に記載の方法と同様にして比較開始剤1を合成した。
保護基のトリエチルシリルをトリメチルシリル(TMS)に変えた以外は[比較開始剤1の合成]に記載の方法と同様にして比較開始剤2を合成した。
[開始剤11の合成]において使用した6−アミノ−1−ヘキサノールを3−アミノ−1−プロパノールに変えた以外は[開始剤11の合成]に記載の方法と同様にして、比較開始剤3を合成した。
式(iA)で表される化合物に代えて、原料アルコールとして下記(iD)を使用した以外は[合成例4−1]に記載の方法と同様にして比較開始剤4を合成した。
式(iA)で表される化合物に代えて、原料アルコールとして下記(iE)を使用した以外は[合成例4−1]に記載の方法と同様にして比較開始剤5を合成した。
[開始剤12の合成]において使用した6−アミノ−1−ヘキサノールを3−アミノ−1−プロパノールに変えた以外は[開始剤12の合成]に記載の方法と同様にして比較開始剤6を合成した。
[比較開始剤3の合成]において使用したアリルブロマイドをベンジルブロマイドに変えた以外は[比較開始剤3の合成]に記載の方法と同様にして比較開始剤7を合成した。
以下のスキーム1に示す反応により下記式(iF)で表される化合物を合成した。この式(iF)で表される化合物を、式(iA)で表される化合物に代えて使用した以外は、[合成例4−1]に記載の方法と同様にして、比較開始剤8を合成した。
200ml三口フラスコに3−アミノ−1−プロパノール5.11g、トリエチルアミン7.21g、メタノール55.43g、二炭酸ジーtert−ブチル(以下Boc2Oと記す)15.61gを仕込み、窒素雰囲気下、常温にて14時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル溶液を減圧で濃縮してBoc保護(iF−1)10.73g(粗収率90%)を得た。
500ml三口フラスコにBoc保護(iF−1)10.61g、THF241.80gを加え、窒素雰囲気下で氷冷しながら、イミダゾール9.26g、TBSCl15.38gを添加した。常温に戻して22時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止し、イソプロピルエーテルで抽出した。得られたイソプロピルエーテル溶液を減圧で濃縮してTBS保護(iF−2)18.24g(粗収率93%)を得た。
500ml二口フラスコにTBS保護(iF−2)10.01g、脱水THF155.58gを加え、窒素雰囲気下で氷冷しながら、n−ブチルリチウム/ヘキサン溶液(2.69M)16.68mLを滴下した。同温度で30分撹拌後、Boc2O/THF溶液(26wt%)40.87gを滴下し、常温に戻して2.5時間撹拌した。反応液をイソプロピルエーテルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した後、得られた溶液を減圧で濃縮してTBS保護(iF−3)14.77g(粗収率100%)を得た。
500ml三口フラスコにTBS保護(iF−3)14.77g、THF110.59gを仕込み、窒素雰囲気下、常温で撹拌しながらTBAF(フッ化テトラn−ブチルアンモニウム)/THF溶液(1M)39.5mLを添加した。同温度で5時間撹拌後、イソプロピルエーテルで希釈し超純水で洗浄した。得られたイソプロピルエーテル溶液を減圧で濃縮してアルコール(iF)10.22g(粗収率98%)を得た。
Claims (26)
- 下記一般式(I)で表される重合開始剤とアルキレンオキシドとを反応させる工程を少なくとも含む、末端にアミノ基を有するポリアルキレングリコール誘導体の製造方法。
- 工程a)〜工程c)を含む、末端にアミノ基を有するポリアルキレングリコール誘導体の製造方法:
RA 1a及びRA 1bは互いに独立にアミノ基の保護基を示すか、一方が水素原子を示し、他方がアミノ基の保護基を示すか、又はRA 1a及びRA 1bは互いに結合してアミノ基の窒素原子と共に環を形成する環状保護基を示し、
RA 2は炭素数1〜6の直鎖状、又は炭素数3〜6の分岐状もしくは環状の2価の炭化水素基であり、
RA 3は単結合、或いはヘテロ原子を含んでいてもよい炭素数1〜20の直鎖状、又は炭素数3〜20の分岐状もしくは環状の2価の炭化水素基であり、
ここでRA 2及びRA 3の炭素数の総数は4以上であり、又は、RA 3がヘテロ原子を含む場合はRA 2及びRA 3の炭素原子及びヘテロ原子の総数が4以上であり、
RA 4は水素原子、或いは置換されていてもよい直鎖状、分岐状又は環状の炭素数1〜12の炭化水素基であり、かつ該炭化水素基はヘテロ原子を含んでいてもよく、
RA 5は炭素数2〜8のアルキレン基であり、
Mはアルカリ金属を表し、
nは1〜450の整数である)
工程a)前記一般式(I)で表される重合開始剤とアルキレンオキシドとを重合溶媒中で反応させることにより、下記一般式(I−1)で表される化合物を得る工程
工程b)前記一般式(I−1)で表される化合物と下記一般式(I−2)で表される化合物とを反応させることにより、前記一般式(II)で表される化合物を得る工程
工程c)前記一般式(II)で表される化合物を脱保護し、前記一般式(III)で表される化合物を得る工程。 - 前記一般式(I)〜(III)中、RA 1a及びRA 1bが、重金属触媒を使用することなく脱保護できる保護基であり、かつ、前記工程c)において、前記一般式(II)で表される化合物を重金属触媒を用いることなく脱保護する、請求項2に記載の方法。
- 前記工程a)の前に、前記一般式(I)で表される重合開始剤を合成するための前工程をさらに含み、前記前工程が、下記一般式(i)で表される化合物と、M、M+H−、RX −M+、[RY]・−M+、及びRZO−M+から選択されるアルカリ金属又はアルカリ金属化合物(式中、Mはアルカリ金属を表し、RXは置換基を有していてもよい炭素数1〜20のアルキル基を表し、RYは置換基を有していてもよい芳香族化合物を表し、RZは炭素数1〜6のアルキル基を表す)とを反応させることにより、前記一般式(I)で表される重合開始剤を得る工程を少なくとも含む、請求項2又は3に記載の方法。
- 前記工程a)において使用する前記一般式(I)で表される重合開始剤が、下記一般式(1)及び/又は(2)で表される重合開始剤であり、かつ前記工程c)で得られる前記一般式(III)で表される化合物が、下記一般式(3)及び/又は(4)で表される化合物である、請求項2〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記前工程において、一般式(i)で表される化合物から一般式(I)で表される重合開始剤を合成した後の、一般式(I)で表される重合開始剤と一般式(i)で表される化合物との物質量比率が100:0〜80:20となるように、一般式(i)で表される化合物とアルカリ金属又はアルカリ金属化合物とを反応させる、請求項4〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記前工程において、一般式(i)で表される化合物から一般式(I)で表される重合開始剤を合成した後、一般式(i)で表される化合物を減圧留去することにより、一般式(I)で表される重合開始剤と一般式(i)で表される化合物との物質量比率を100:0〜98:2とする、請求項4〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 前記前工程が、前記一般式(i)で表される化合物を合成する工程をさらに含む、請求項4〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記工程a)が、前記前工程において得られた反応生成物を重合溶媒に溶解させることを含む、請求項4〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 前記工程a)において、前記一般式(I)で表される重合開始剤が白濁、又は塩の析出なしに前記重合溶媒に溶解する、請求項2〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記工程a)において使用する前記重合溶媒が、炭素数4〜10の環状エーテル化合物からなる群より選択される単体溶媒もしくは混合溶媒である、請求項2〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記一般式(I)〜(III)中、RA 3が下記一般式(VII)で表される、請求項2〜12のいずれか1項に記載の方法。
−(ORA 5)P− (VII)
(一般式(VII)中、RA 5は前記一般式(II)及び(III)について定義したとおりであって、前記一般式(II)及び(III)中のRA 5と同一であり、pは1〜10の整数である) - 前記工程a)の反応が、30〜80℃の反応温度で行われる、請求項2〜13のいずれか1項に記載の方法。
- 前記工程c)で得られた前記一般式(III)で表される化合物を含む反応生成物中の、下記一般式(IV)で表される化合物及び下記一般式(V)で表される化合物のゲル浸透クロマトグラフィーにより測定された面積含有率が3%以下であり、かつ、前記反応生成物中の、下記一般式(VI)で表される化合物のプロトン核磁気共鳴により測定された組成比含有率が2mol%以下である、請求項2〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記工程c)で得られた前記一般式(III)で表される化合物を含む反応生成物中の重金属不純物含有量が100ppb以下であり、前記重金属不純物がCo、Ni、Pd、Pt、Rh、Ru、Cu、及びCrからなる群から選択される1種以上である、請求項2〜15のいずれか1項に記載の方法。
- 前記工程c)が、前記一般式(III)で表される化合物を得た後に、前記一般式(III)で表される化合物を含む反応生成物と塩基性化合物とを反応させて塩を生成させ、次いで生成した塩をろ過によって除去することを更に含む、請求項2〜16のいずれか1項に記載の方法。
- 前記工程c)が、前記一般式(III)で表される化合物を得た後に、前記一般式(III)で表される化合物を含む反応生成物と塩基性化合物とを反応させて塩を生成させ、次いで生成した塩を吸着材を用いて除去することを更に含む、請求項2〜16のいずれか1項に記載の方法。
- 前記工程c)で得られた前記一般式(III)で表される化合物を含む反応生成物を強酸性陽イオン交換樹脂と反応させ、前記強酸性陽イオン交換樹脂を水又は炭素数1〜5の一価アルコールを用いて洗浄した後、前記強酸性陽イオン交換樹脂を塩基性化合物と反応させることにより、前記一般式(III)で表される化合物を分離精製する後処理工程をさらに含む、請求項2〜18のいずれか1項に記載の方法。
- 前記後処理工程の洗浄において、下記一般式(VIII)で表される化合物が前記強酸性陽イオン交換樹脂から除去される、請求項19に記載の方法。
RA 4O(RA 5O)pRA 4 (VIII)
(一般式(VIII)中、RA 4及びRA 5は前記一般式(II)及び(III)について定義したとおりであって、前記一般式(II)及び(III)のRA 4及びRA 5と同一であり、pは1〜890の整数である) - 下記一般式(I)で表される、保護アミノ基含有アルコール化合物の金属塩。
- 下記一般式(1)又は(2)で表されるシリル保護アミノ基含有アルコール化合物の金属塩である、請求項21に記載の保護アミノ基含有アルコール化合物の金属塩。
- 工程a)及び工程b)を含む、下記一般式(II)で表される末端に保護アミノ基を有するポリアルキレングリコール誘導体の製造方法:
RA 1a及びRA 1bは互いに独立にアミノ基の保護基を示すか、一方が水素原子を示し、他方がアミノ基の保護基を示すか、又はRA 1a及びRA 1bは互いに結合してアミノ基の窒素原子と共に環を形成する環状保護基を示し、
RA 2は炭素数1〜6の直鎖状、又は炭素数3〜6の分岐状もしくは環状の2価の炭化水素基であり、
RA 3は単結合、或いはヘテロ原子を含んでいてもよい炭素数1〜20の直鎖状、又は炭素数3〜20の分岐状もしくは環状の2価の炭化水素基であり、
ここでRA 2及びRA 3の炭素数の総数は4以上であり、又は、RA 3がヘテロ原子を含む場合はRA 2及びRA 3の炭素原子及びヘテロ原子の総数が4以上であり、
RA 4は水素原子、或いは置換されていてもよい直鎖状、分岐状又は環状の炭素数1〜12の炭化水素基であり、かつ該炭化水素基はヘテロ原子を含んでいてもよく、
RA 5は炭素数2〜8のアルキレン基であり、
Mはアルカリ金属を表し、
nは1〜450の整数である)
工程a)前記一般式(I)で表される重合開始剤とアルキレンオキシドとを重合溶媒中で反応させることにより、下記一般式(I−1)で表される化合物を得る工程
工程b)前記一般式(I−1)で表される化合物と下記一般式(I−2)で表される化合物とを反応させることにより、前記一般式(II)で表される化合物を得る工程
- 下記一般式(II−1)又は(II−2)で表される、シリル保護アミノ基含有ポリアルキレングリコール化合物誘導体。
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