TWI695853B - 末端具胺基之聚烷二醇衍生物之製造方法、以及使用於此之聚合起始劑及成為該原料之醇化合物 - Google Patents

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Abstract

提供一種末端具胺基之狹分散且高純度之聚烷二醇衍生物之製造方法，及使用該方法之聚合起始劑及其前驅體。

一種通式(I)所表示之化合物作為聚合起始劑使用之末端具胺基之聚烷二醇衍生物之製造方法，及通式(I)所表示之化合物及其前驅體。

Figure 104140332-A0202-11-0001-1
(RA 1a及RA 1b，互相獨立表示胺基之保護基，或其中一者為H，另一者為胺基之保護基，或互相鍵結形成環之環狀保護基；RA 2為碳數1~6之直鏈狀、分支狀或環狀之烴 基；RA 3為單鍵，或含有雜原子而得之碳數1~20之直鏈狀、分支狀或環狀之烴基；其中，RA 2及RA 3之碳數總數(或碳原子及雜原子之總數)為4以上；M為鹼金屬)。

Description

末端具胺基之聚烷二醇衍生物之製造方法、以及使用於此之聚合起始劑及成為該原料之醇化合物
本發明為有關末端具胺基之聚烷二醇衍生物之製造方法，及使用於此之聚合起始劑及成為該原料之醇化合物。
近年來，於藥物傳遞系統(drugdeliverysystems，DDS)之領域中，已有提出使用親水性鏈段與疏水性鏈段所形成之嵌段共聚物，將藥物封入高分子微胞之方法(例如，專利文獻1~3參照)。使用該方法時，高分子微胞為具有作為藥劑載體之機能，而具有於生物體內使藥劑緩釋化或集中投予於病變部位等各種效果。
親水性鏈段，已有提出多數使用聚烷二醇骨架之例(例如，專利文獻1~3參照)。具有聚烷二醇骨架 之化合物，除於生物體內具有低毒性以外，亦可延緩於腎臓之排泄。其結果，與不具有聚烷二醇骨架之化合物相比較時，可延長其於血中之滞留時間。因此，以聚烷二醇衍生物使藥劑微胞化後再予使用之情形，可實現其投予量或投予次數之減低。
聚烷二醇衍生物中，末端具胺基之化合物可經由與α-胺基酸-N-羧基無水物之開環聚合反應，而衍生出由聚烷二醇骨架與胺基酸骨架所構成之嵌段共聚物。因此，有多數提案提出將藥劑封入使用所得嵌段共聚物而得之高分子微胞內之例(例如，專利文獻1~3參照)。
該些末端具胺基之聚烷二醇衍生物之合成方法亦為已知(例如，專利文獻4、5參照)。該些方法為，將單元醇之金屬鹽使用聚合起始劑進行環氧烷之聚合後，使聚合末端變換為羥基、其次變換為2-氰基乙氧基，經由氰基之氫還原，而最後衍生為含胺基之取代基(3-胺基-1-丙氧基)。
其他具有胺基之聚烷二醇衍生物之合成方法，例如使用胺基被矽烷基保護之聚合起始劑經與環氧乙烷聚合之後，經由去保護而衍生出胺基之方法(非專利文獻1、專利文獻6參照)，但僅該方法時，則會有將末端限定於2-胺基-1-乙氧基之問題點。又，也會產生反應性較低、分子量遇上升至6000以上時，將需要有96小時之長時間等問題點(非專利文獻1參照)。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]專利第2690276號公報
[專利文獻2]專利第2777530號公報
[專利文獻3]特開平11-335267號公報
[專利文獻4]專利第3050228號公報
[專利文獻5]專利第3562000號公報
[專利文獻6]專利第4581248號公報
[非專利文獻]
[非專利文獻1]Bioconj.Chem.1992,3,275-276.
如專利文獻4所開示般，作為聚合起始劑使用之1價醇之金屬鹽，一般多有極不容易溶解於聚合溶劑(例如四氫呋喃(以下簡稱THF)等有機溶劑)中之情形，該情形中，就使金屬鹽溶解於聚合溶劑等目的，於合成金屬鹽時，必須殘留過剩量的作為起始劑原料之醇(例如專利文獻4中，相對於聚合起始劑之甲氧基鈉2mol，甲醇13mol)。但，該些醇存在於反應系中時，將無法避免聚合速度之降低，故欲提高聚合速度時，將必須於高溫或高壓等嚴苛反應條件下進行。又，聚合起始劑無法溶解於聚合溶劑時，將無法均勻地存在反應系內，故僅由溶解之聚合 起始劑進行聚合，而會產生所得聚烷二醇衍生物之分散度擴大等問題點。
又，1價醇大多情形多含有微量水份。於含有水份之狀態，製作聚合起始劑，使其與環氧烷進行聚合時，即會產生兩末端為羥基之高分子化合物(以下，簡稱為二醇聚合物)的副產物。1價醇之沸點較水高出極多之情形，雖可於減壓下進行脫水，而降低水份量，但例如使用末端為甲基之情形的甲醇，因其沸點較水為更低，故即使於減壓下進行脫水時，也無法去除水份。因此，製造使用甲醇之金屬鹽進行環氧烷之聚合時，將無法避免二醇聚合物之產生。二醇聚合物，因結構或分子量等各種物性皆與目的物近似，故極不易進行分離精製。含有作為雜質之二醇聚合物之狀態下進行先前之反應時，若沒有選擇適當的反應條件時，將會生成兩末端含有胺基之聚合物。若使用含有該些雜質之聚合物時，於聚合物微胞化劑上，將會產生無法得到設計上、目的上性能之可能性，故進行聚合反應時，必須將水份極力地壓制至極低。
專利文獻4或專利文獻5所記載之合成法中，為使用拉尼鎳觸媒經由氫還原反應，而使氰基變換為胺基甲基。該方法中，依聚烷二醇衍生物之用途，仍會有於最終產物中混入微量金屬之可能性的疑慮。此外，此反應一般需於高溫環境進行，伴隨此反應，將會進行丙烯腈之β解離，因此仍會殘留無法充分得到目的物之情形，或經由腈還原反應之中間體的亞胺進行胺加成反應所生成之 二級、三級胺之生成，及生成聚丙烯腈等副產物等風險之問題。
不使用重金屬而合成末端具胺基之聚烷二醇衍生物之方法，一般可使用胺基被保護之烷氧化物作為聚合起始劑，與環氧烷進行聚合之方法。例如使用作為胺基保護基之矽烷基之情形，矽-氮鍵結相較於矽-氧鍵結為更弱，故極不容易僅使用胺基而對矽烷化之醇進行選擇性合成，且其合成例也未有任何報告。
本發明，即以解決上述以往技術中之各種問題，而以提供一種製造狹分散且高純度之末端具胺基之聚烷二醇衍生物之方法，及該方法所使用之聚合起始劑為目的。
本發明者們，為達上述目的而經過深入研究結果，於使用胺基被保護基所保護之對於聚合溶劑具有充分溶解性之化合物作為聚合起始劑使用結果，可抑制溫和條件下之環氧烷之聚合與二醇聚合物之生成，且可去除生成二醇聚合物之情形的同時，亦可實現防止重金屬之混入或副產物之生成，而最後可衍生出末端具胺基之高純度且為狹分散之聚烷二醇，因而完成本發明。
即，本發明為，至一種末端具胺基之聚烷二醇衍生物之製造方法，其特徵為，至少包含，使用下述通式(I)所表示之化合物作為聚合起始劑，使前述聚合起始劑 與環氧烷進行反應之步驟；
Figure 104140332-A0202-12-0006-4
(通式(I)中，RA 1a及RA 1b表示互相獨立為胺基之保護基，或其中一者為氫原子，另一者為胺基之保護基，或RA 1a及RA 1b互相鍵結並與胺基之氮原子共同形成環之環狀保護基，RA 2為碳數1~6之直鏈狀，或碳數3~6之分支狀或環狀之2價烴基，RA 3為單鍵，或可含有雜原子之碳數1~20之直鏈狀，或碳數3~20之分支狀或環狀之2價烴基，其中RA 2及RA 3之碳數總數為4以上，或，RA 3含有雜原子之情形，RA 2及RA 3之碳原子及雜原子之總數為4以上，M表示鹼金屬)。
本發明之其他實施形態，為有關包含步驟a)~步驟c)之末端具胺基之聚烷二醇衍生物之製造方法。
Figure 104140332-A0202-12-0006-5
(通式(I)~(III)中，RA 1a及RA 1b表示互相獨立為胺基之保護基，或其中一者為氫原子，另一者為胺基之保護基，或RA 1a及RA 1b互相鍵結並與胺基之氮原子共同形成環之環狀保護基，RA 2為碳數1~6之直鏈狀，或碳數3~6之分支狀或環狀之2價烴基，RA 3為單鍵，或可含有雜原子之碳數1~20之直鏈狀，或碳數3~20之分支狀或環狀之2價烴基，其中RA 2及RA 3之碳數總數為4以上，或，RA 3含有雜原子之情形，RA 2及RA 3之碳原子及雜原子之總數為4以上，RA 4為氫原子，或可被取代之直鏈狀、分支狀或環狀之碳數1~12之烴基，且該烴基可含有雜原子，RA 5為碳數2~8之伸烷基，M表示鹼金屬，n為1~450之整數)。
步驟a)使前述通式(I)所表示之聚合起始劑與環氧烷於聚合溶劑中進行反應之方式，而製得下述通式(I-1)所表示之化合物之步驟
Figure 104140332-A0202-12-0007-6
(通式(I-1)中，RA 1a、RA 1b、RA 2、RA 3，及RA 5係如前述通式(II)及(III)所定義之內容，且與前述通式(II)及(III)之RA 1a、RA 1b、RA 2、RA 3，及RA 5為相同內容，M表示鹼 金屬，前述通式(I)之M為相同內容，r表示1~445之整數)；步驟b)前述通式(I-1)所表示之化合物與下述通式(I-2)所表示之化合物進行反應之方式，而製得前述通式(II)所表示之化合物之步驟【化4】RA 4(ORA 5)kL (I-2)
(通式(I-2)中，RA 4及RA 5係如前述通式(II)及(III)所定義之內容，且與前述通式(II)及(III)之RA 4及RA 5為相同內容，k表示0~5之整數，L表示解離基)；及步驟c)使前述通式(II)所表示之化合物去保護，而製得前述通式(III)所表示之化合物之步驟。
本發明之其他實施形態為，有關下述通式(i)所表示之含保護胺基之醇化合物。
Figure 104140332-A0202-12-0008-7
(通式(i)中，RA 1a及RA 1b表示互相獨立為胺基之保護基，或其中一者為氫原子，另一者為胺基之保護基，或RA 1a及RA 1b互相鍵結並與胺基之氮原子共同形成環之環 狀保護基，RA 2為碳數1~6之直鏈狀，或碳數3~6之分支狀或環狀之2價烴基，RA 3為單鍵，或可含有雜原子之碳數1~20之直鏈狀，或碳數3~20之分支狀或環狀之2價烴基，其中RA 2及RA 3之碳數總數為4以上，或，RA 3含有雜原子之情形，RA 2及RA 3之碳原子及雜原子之總數為4以上)。
本發明之其他實施形態，為有關下述通式(I)所表示之、含保護胺基之醇化合物之金屬鹽。
Figure 104140332-A0202-12-0009-8
(通式(I)中，RA 1a及RA 1b表示互相獨立為胺基之保護基，或其中一者為氫原子，另一者為胺基之保護基，或RA 1a及RA 1b互相鍵結並與胺基之氮原子共同形成環之環狀保護基，RA 2為碳數1~6之直鏈狀，或碳數3~6之分支狀或環狀之2價烴基，RA 3為單鍵，或可含有雜原子之碳數1~20之直鏈狀，或碳數3~20之分支狀或環狀之2價烴基，其中RA 2及RA 3之碳數總數為4以上，或，RA 3含有雜原子之情形，RA 2及RA 3之碳原子及雜原子之總數為4以上，M表示鹼金屬)。
本發明之內容，於使用末端具胺基之聚烷二醇衍生物之製造方法時，可於實質上不存在造成降低聚合速度原因之聚合起始劑原料醇之情形下進行聚合，可較以往為更溫和之條件進行環氧烷之聚合。又，可抑制造成微量水份之起因的二醇聚合物等雜質之生成，且即使混入水份、生成聚合物雜質時，亦可以分離精製方式去除，而可製得狹分散且高純度之聚烷二醇衍生物。又，此方法亦包含精製步驟之情形，因聚烷二醇衍生物之精製及取出時，不需凍結乾燥，故具有可以工業規模製造聚烷二醇衍生物，而可使設備或步驟實現簡單化等優點。又，因使用胺基被保護之聚合起始劑，故可以無需使用重金屬的還原法即可完成，且同時可防止副產物之混入，故可降低醫藥品應避免的重金屬雜質與副產物混入之風險。此外，依本發明之製造方法所製造之聚烷二醇衍生物，因聚合起始劑均勻地溶解於反應系內故具有狹分散性，而於生成於藥物傳遞系統(drugdeliverysystems，DDS)之領域中極有用的由親水性鏈段與疏水性鏈段所形成之嵌段共聚物之際，為非常有利者。此外，本發明之胺基被保護之醇化合物及其鹼金屬鹽，於聚烷二醇衍生物之製造方法中，對於可替代以往使用之成份而作為更有用之聚合起始劑及其前驅體使用等觀點，為非常有用者。
[實施發明之形態] [實施形態1]
本發明為一種末端具胺基之聚烷二醇衍生物之製造方法，其特徵為，至少包含，使用下述通式(I)所表示之化合物作為聚合起始劑，使前述聚合起始劑與環氧烷進行反應之步驟。依其中一實施形態內容，本發明為具有依序經過下述所示步驟a)~c)之特徴。(以下，此實施形態亦稱為「實施形態1」)。
步驟a)使通式(I)所表示之聚合起始劑與環氧烷於聚合溶劑中進行反應，而製得下述通式(I-1)所表示之化合物之步驟、步驟b)使通式(I-1)所表示之化合物與下述通式(I-2)所表示之化合物進行反應，而製得下述通式(II)所表示之化合物之步驟，及步驟c)將通式(II)所表示之化合物去保護，而製得通式(III)所表示之化合物之步驟。
Figure 104140332-A0202-12-0011-10
上述通式(I)、(I-1)，及(II)中，RA 1a及RA 1b為，互相獨立表示胺基之保護基，或其中一者表示氫原子、另一者表示胺基之保護基，或RA 1a及RA 1b互相鍵結並與胺基之氮原子共同形成環之環狀保護基。前述保護基，較佳為不使用重金屬觸媒而可去保護之保護基。RA 1a及/或RA 1b所表示之保護基之種類，例如，以下分類於(甲)~(丁)之例示，但並非僅限定於該些內容。
(甲)Si(R1)3所表示之結構之保護基(三烷基矽烷基)
上述通式(I)、(I-1)，及(II)中之RA 1a及RA 1b表示互相獨立為胺基之保護基之情形，及，其中一者表示氫原子、另一者表示胺基之保護基之情形，RA 1a及/或RA 1b為Si(R1)3所表示之結構之保護基(三烷基矽烷基)。
上述Si(R1)3所表示之結構中，R1為獨立之碳數1~6之直鏈狀，或碳數3~6之分支狀或環狀之1價烴基，或，R1為互相鍵結並與該些所鍵結之矽原子共同形成3~6員環。R1之具體例，可列舉如，甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、tert-丁基、n-戊基、n-己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。又，R1為互相鍵結並與矽原子共同形成環之情形，可列舉如，由該些基解離一個氫原子而得之基等。
Si(R1)3所表示之結構之保護基的較佳具體例，例如，三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、tert-丁基二甲基矽烷基 等，但並非僅限定於此。
(乙)RA 6OCO所表示之結構之保護基
上述通式(I)、(I-1)，及(II)中之RA 1a及RA 1b表示互相獨立為胺基之保護基之情形，及，其中一者表示氫原子、另一者表示胺基之保護基之情形，RA 1a及/或RA 1b為RA 6OCO所表示之結構之保護基。
上述之RA 6OCO所表示之結構中，RA 6為碳數1~20之1價烴之殘基，該殘基可含有鹵素原子、氧原子、氮原子、硫原子、矽原子、磷原子或硼原子。
RA 6OCO之結構所示保護基，可列舉如，甲氧羰基、乙氧羰基、異丁氧羰基、tert-丁氧羰基、tert-戊氧羰基、2,2,2-三氯乙氧羰基、2-三甲基矽烷乙氧羰基、苯基乙氧羰基、1-(1-金剛烷基)-1-甲基乙氧羰基、1,1-二甲基-2-鹵乙氧羰基、1,1-二甲基-2,2-二溴乙氧羰基、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙氧羰基、1-甲基-1-(4-聯苯-基)乙氧羰基、1-(3,5-二-t-丁基苯基)-1-甲基乙氧羰基、2-(2'-吡啶基)乙氧羰基、2-(4'-吡啶基)乙氧羰基、2-(N,N-二環己基羧基醯胺)乙氧羰基、1-金剛烷氧羰基、乙烯氧羰基、烯丙氧羰基、1-異丙基烯丙氧羰基、桂醯氧羰基、4-硝基桂醯氧羰基、8-喹啉氧羰基、N-羥基哌啶氧羰基、烷基二硫羰基、苄氧羰基、p-甲氧基苄氧羰基、p-硝基苄氧羰基、p-溴苄氧羰基、p-氯苄氧羰基、2,4-二氯苄氧羰基、4-甲基亞磺醯基(sulfinyl)苄氧羰基、9-蒽基甲氧羰基、二苯基甲氧羰 基、9-茀基甲氧羰基、9-(2,7-二溴)茀基甲氧羰基、2,7-二-t-丁基-[9-(10,10-二側氧基-二氧六環基)]甲氧羰基、4-甲氧基苯甲基甲醯氧羰基、2-甲基硫乙氧羰基、2-甲基磺醯基乙氧羰基、2-(p-甲苯磺醯基)乙氧羰基、[2-(1,3-二噻吩基)]甲氧羰基、4-甲基硫苯氧羰基、2,4-二甲基硫苯氧羰基、2-膦基乙氧羰基、2-三苯基膦基異丙氧羰基、1，1-二甲基-2-氰基乙氧羰基、m-氯-p-醯氧苄氧羰基、p-(二羥氧硼基)苄氧羰基、5-苯併異噁唑基甲氧羰基、2-(三氟甲基)-6-苯併二氫哌喃基(chromanyl)甲氧羰基、苯氧羰基、m-硝基苯氧羰基、3,5-二甲氧基苄基氧羰基、o-硝基苄氧羰基、3,4-二甲氧基-6-硝基苄氧羰基或苯基(o-硝基苯基)甲氧羰基等例示，但並非僅限定於此。其中，又以tert-丁氧羰基、2,2,2-三氯乙氧羰基、烯丙氧羰基、苄氧羰基、9-茀基甲氧羰基為佳。
(丙)環狀保護基
RA 1a及RA 1b互相鍵結並與胺基之氮原子共同形成環之環狀保護基之情形，該些環狀保護基，可列舉如，N-鄰苯二甲醯基、N-四氯鄰苯二甲醯基、N-4-硝基鄰苯二甲醯基、N-二硫琥珀醯基、N-2,3-二苯基馬來醯基、N-2,5-二甲基吡咯基、N-2,5-雙(三異丙基矽氧烷基)吡咯基、N-1,1,3,3-四甲基-1,3-二矽烷異吲哚基、3,5-二硝基-4-吡啶酮基或1,3,5-二氧雜二基、2,2,5,5-四甲基-2,5-二矽-1-氮雜環戊烷等例示，但並非僅限定於此。其中，又以N-鄰 苯二甲醯基為佳。
(丁)其他之保護基
RA 1a及/或RA 1b為上述(甲)~(丙)以外之保護基之情形，該些保護基，可列舉如，苄基、p-甲氧基苄基、p-甲苯磺醯基、2-硝基苯磺醯基、(2-三甲基矽烷)乙烷磺醯基、烯丙基、三甲基乙醯基、甲氧基甲基、二(4-甲氧基苯基)甲基、5-二苯併環庚烯酮基(Dibenzosuberyl)、甲苯基甲基、(4-甲氧基苯基)二苯基甲基、9-苯基茀基、[2-(三甲基矽烷)乙氧基]甲基或N-3-乙醯氧基丙基等例示，但並不僅限定於該些保護基。較佳為可由不使用重金屬觸媒而可去保護之保護基中，適當地選擇使用。其中，又以苄基、p-甲苯磺醯基、2-硝基苯磺醯基、烯丙基為佳。
上述通式(I)、(I-1)、(II)，及(III)中，RA 2為碳數1~6之直鏈狀，或碳數3~6之分支狀或環狀之2價烴基。RA 2之具體例，可列舉如，由甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、tert-丁基、n-戊基、n-己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基中之各個中解離1個氫原子而得之基。
上述通式(I)、(I-1)、(II)，及(III)中，RA 3為，可含有單鍵，或氮原子、氧原子、硫原子等雜原子之碳數1~20之直鏈狀，或碳數3~20之分支狀或環狀之2價烴基。RA 3之具體例，可列舉如，由甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、tert-丁基、戊基、環戊 基、己基、環己基、辛基、癸基、十二烷基、苯基、0-甲苯基、m-甲苯基、p-甲苯基、2,3-二甲苯基、2,4-二甲苯基、2,5-二甲苯基、2,6-二甲苯基、3,4-二甲苯基、3,5-二甲苯基、三甲苯基等分別解離一個氫原子而得之基等。該些之烴基中，碳原子之一部份，可被氮原子、氧原子、硫原子等雜原子所取代(其中，構成通式(I)中之O-M+之氧原子之鍵結部、構成通式(I-1)、(II)，及(III)中之(ORA 5)之氧原子之鍵結部除外)，其中，又以RA 3為下述通式(VII)所表示之結構為佳。其理由為，於步驟a)中，可提高上述通式(I)所表示之聚合起始劑與聚合溶劑之相溶性。
-(ORA 5)P- (VII)
上述通式(VII)中，RA 5與上述通式(I-1)、(I-2)、(II)，及(III)中之RA 5為相同內容，其具體例如後述內容。p為1~10之整數，就作為聚合起始劑之原料的醇化合物，可經蒸餾而精製之觀點，較佳為1~5之整數、更佳為1~2之整數。
其中，上述RA 2之碳數與RA 3之碳數的總數為4以上。又，RA 3中，碳原子的一部份被雜原子所取代之情形，換算為雜原子之數或碳原子之數的總數，只要為4以上即可。RA 2及RA 3之碳數之總數，較佳為4~15、更佳為4~9。上述通式(I)所表示之聚合起始劑中，兩末端之氮原子與氧原子(構成O-M+之氧原子)連結之由RA 2及RA 3所構成之鏈的鏈長，長於4以上時，除可提高對聚合溶劑之溶解性的同時，於通式(I)所表示之化合物中，可防 止氮上之保護基移轉至氧上之可能性，即可防止於基質中之轉移。
上述通式(I-2)、(II)，及(III)中，RA 4為，氫原子，或可被取代之直鏈狀、分支狀或環狀之碳數1~12之烴基，且該烴基可含有雜原子。RA 4之具體例，可列舉如，甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、tert-丁基、戊基、環戊基、己基、環己基、辛基、癸基、十二烷基、苯基、0-甲苯基、m-甲苯基、p-甲苯基、2,3-二甲苯基、2,4-二甲苯基、2,5-二甲苯基、2,6-二甲苯基、3,4-二甲苯基、3,5-二甲苯基、三甲苯基、乙烯基、烯丙基等。RA 4具有取代基之情形，該取代基，例如，縮醛化甲醯基、氰基、甲醯基、羧基、胺基、碳數1~6之烷氧基羰基、碳數2~7之醯基醯胺基、相同或相異之三(碳數1~6之烷基)矽氧烷基、矽氧烷基、矽烷基胺基、馬來醯亞胺基、硫醇基、羥基、甲基丙烯醯氧基、丙烯醯氧基、活性酯基，及疊氮基等。具有取代基之RA 4之具體例，可列舉如，下述結構式所表示之例示，但並非僅限定於此。又，下述式為表示被取代之結構之RA 4之末端部份，式中之虛線為，與RA 4之烴部份組成上述例示之變化內容之結構。取代基之數目並未有特別之限定，一般以1~3為佳。該些取代基，可被任意的適當之保護基所保護。
Figure 104140332-A0202-12-0018-11
上述通式(I-1)、(I-2)、(II)，及(III)中，RA 5為碳數2~8之伸烷基。其中，又以碳數2~3之伸烷基為佳。即，RA 5以伸乙基或伸丙基為佳。又，上述通式(I-1)、(I-2)、(II)，及(III)中，(ORA 5)單位可僅使用1種之氧烷基，例如氧乙烯基，或氧丙烯基所構成者亦可，或將二種以上之氧烷基混合而得者亦可。混有二種以上之氧烷基之情形、(ORA 5)可由2種以上相異之氧烷基經無規聚合者亦可、嵌段聚合者亦可。
上述通式(I)及(I-1)中，M表示鹼金屬。M之具體例，可列舉如，鋰、鈉、鉀、銫、鈉-鉀合金等。
上述通式(I-1)中，r表示例如1~445之整數，較佳為10~395之整數、更佳為20~345之整數。
上述通式(I-2)中，k為例如0~5之整數。k為0之情形，因通式(I-2)所表示之化合物會有不易於低沸點進行處理之情形，或毒性會升高之情形，故k以1~5之整數為佳，又以1~3之整數為較佳。
上述通式(I-2)中，L表示解離基。L之具體例，可列舉如，Cl、Br、I、三氟甲烷磺酸酯基(以下，記載為TfO)、p-甲苯磺酸酯基(以下，記載為TsO)、甲烷磺酸酯基(以下，記載為MsO)等，但並非僅限定於此。
上述通式(II)及(III)中，n表示1~450之整數，較佳為10~400之整數、更佳為20~350之整數。n亦表示上述r與k之和。
本實施形態1之製造方法中，有關各步驟中所使用之通式(I)、(I-1)、(I-2)，及(II)所表示之各化合物之選擇，以可製得所期待之最終產物之通式(III)所表示之化合物之目的，可於通式(I)、(I-1)、(I-2)，及(II)中，選擇所期待之RA 1a、RA 1b、RA 2、RA 3、RA 4、RA 5、M、r、k、L，及n。
又，本實施形態1中，於步驟a)~c)之前，可具有作為任意選擇之步驟的使用通式(I)所表示之化合物合成聚合起始劑之前步驟。該前步驟，包含使用下述通式(i)所表示之化合物合成作為聚合起始劑之前驅體使用之步驟(前步驟1)，及，使用通式(i)所表示之化合物，合成作為聚合起始劑使用之通式(I)所表示之化合物之步驟(前步驟2)。又，本實施形態中，前步驟包含，於前步驟1之後隨後進行前步驟2之態樣，或不經過前步驟1，而僅進行前步驟2之態樣。前步驟2之模式係如以下所示。
Figure 104140332-A0202-12-0020-12
(上述通式(i)中，RA 1a、RA 1b、RA 2、RA 3，及M，與上述通式(I)中之RA 1a、RA 1b、RA 2、RA 3，及M為相同之內容)。
又，本實施形態1中，於步驟a)~c)之後，可具有作為任意選擇之步驟的將步驟c)所得之通式(III)所表示之化合物進行精製之後處理步驟。
於以下實施形態之說明中，將沿著時間順序，依序說明前步驟1~2、步驟a)~c)，及後處理步驟。
[前步驟1]
前步驟1為，合成上述通式(i)所表示之醇化合物作為聚合起始劑之前驅體使用之步驟，該製造方法例如依下述步驟(i-1)方式進行，但並不僅限定於此。
Figure 104140332-A0202-12-0020-13
(上述通式(ia)及(ib)中，RA 1a、RA 1b、RA 2，及RA 3與 上述通式(i)中之RA 1a、RA 1b、RA 2，及RA 3為相同之內容。即，與上述通式(I)中之RA 1a、RA 1b、RA 2，及RA 3為相同之內容。L1表示解離基)。
上述通式(ia)及(ib)中，L1之解離基之具體例，可列舉如，Cl、Br、I、TfO、TsO、MsO等，但並非僅限定於此。
實施上述步驟(i-1)以合成上述通式(i)所表示之化合物之際，例如，於無溶劑下，將鹼性化合物加入通式(ia)所表示之化合物中，隨後滴入通式(ib)所表示之化合物，以混合方式進行反應亦可、於適當之溶劑中，使通式(ia)所表示之化合物溶解之後，再加入鹼性化合物，隨後滴入後通式(ib)所表示之化合物，使其混合進行反應者亦可。通式(ib)所表示之化合物之使用量，相對於通式(ia)所表示之化合物之莫耳數，例如為1~5倍量、較佳為1.5~3倍量，就選擇性地僅使胺基與保護基進行反應之觀點，以1.5~2倍量為較佳。
上述步驟(i-1)中，使用溶劑之情形，溶劑之具體例，可列舉如，THF或1,4-二噁烷等醚類、苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類、二氯甲烷等鹵素類、N,N-二甲基甲醯胺或N-甲基-2-吡咯啶酮、乙腈、丙酮等，但並非僅限定於此。溶劑之使用量，而未有特別之限定，相對於通式(ia)所表示之化合物之質量，一般例如1~20倍量、較佳為2~10倍量、更佳為2~5倍量。
上述步驟(i-1)中所使用之鹼性化合物之具體 例，可列舉如，氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化四甲基銨等氫氧化物類、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等碳酸鹽類、甲氧基鈉、乙氧基鈉、鉀t-丁氧化物等金屬烷氧化物類、氫化鈉、氫化鉀等金屬氫化物類、一級、二級、三級之脂肪族胺類、混合胺類、芳香族胺類、雜環胺類、氨水等，但並未限定於該內容。鹼性化合物之使用量，相對於上述通式(ia)所表示之化合物之莫耳數，一般例如1~5倍量、較佳為1.5~3倍量、更佳為1.5~2倍量。
上述步驟(i-1)中之反應溫度，可於所使用之溶劑的融點至沸點之範圍內進行，例如-60℃~150℃、較佳為0℃~80℃。上述步驟(i-1)之反應之結束可經使用氣體色層分析儀觀察通式(ia)所表示之化合物消失之際，或通式(i)製得主產物之時點。
RA 1a與RA 1b中具有其他之保護基之情形，或保護基之立體障害較高，不僅需使用胺基且需使用羥基同時作為保護基之情形中，最初以胺基作為第1個保護基進行保護之後，可使用可去保護之其他保護基保護羥基，隨後，使用胺基作為第2個保護基進行保護，最後再將羥基去保護而可合成。又，依反應條件之不同，或有無法得到胺基與羥基之選擇性，而僅使用羥基進行保護，或胺基中僅可導入1個保護基等，該情形，可使用精密蒸餾而將通式(i)所表示之化合物與其他副產物分離。又，通式(i)所表示之化合物未生成副產物之情形，亦可使用蒸餾進行精製，而以去除水份者為佳。該情形之通式(i)所表示之化合 物之含水率，一般例如50ppm以下，較佳為10ppm以下，更佳為5ppm以下。
上述通式(i)所表示之化合物中，RA 3中含有雜原子之情形，製造上述通式(i)所表示之化合物之其他方法，例如使用RA 3之雜原子的鄰邊具有氫原子之通式(if)所表示之化合物，進行下述步驟(i-2)~(i-3)之方法等，但並不僅限定於此。
Figure 104140332-A0202-12-0023-14
(上述通式(ic)、(id)、(ie)，及(if)中，RA 1a、RA 1b、RA 2、RA 3，及L1與上述通式(ia)及(ib)中之RA 1a、RA 1b、RA 2、RA 3，及L1為相同之內容。L2表示解離基)。
上述通式(ic)及(ie)中，L2之解離基的具體例，可列舉如，Cl、Br、I、TfO、TsO、MsO等，但並非僅限定於此。
實施上述步驟(i-2)之際，例如，無溶劑下，於通式(ic)所表示之化合物中加入鹼性化合物，持續滴入 通式(id)所表示之化合物，使其混合進行反應亦可，或於適當之溶劑中，於溶解通式(ic)所表示之化合物之後，加入鹼性化合物，隨後再滴入通式(id)所表示之化合物，經混合後進行反應亦可。通式(id)所表示之化合物之使用量，相對於通式(ic)所表示之化合物之莫耳數，一般例如2~10倍量、較佳為2~5倍量、更佳為2~3倍量。
上述步驟(i-2)中，使用溶劑之情形，該溶劑之具體例，例如與上述步驟(i-1)所記載之溶劑之具體例相同。溶劑之使用量，而未有特別之限定，一般相對於通式(ic)所表示之化合物之質量，例如為1~20倍量、較佳為2~10倍量、更佳為2~5倍量。
上述步驟(i-2)中所使用之鹼性化合物之具體例，可列舉如，與上述步驟(i-1)所記載之鹼性化合物之具體例為相同內容。鹼性化合物之使用量，相對於上述通式(ic)所表示之化合物之莫耳數，一般例如為2~10倍量、較佳為2~5倍量、更佳為2~3倍量。
上述步驟(i-2)中之反應溫度，可於所使用之溶劑的融點至沸點的範圍內進行，例如-60℃~150℃、較佳為0℃~80℃。反應之結束，可使用氣體色層分析儀觀察通式(ic)所表示之化合物消失之際，或通式(ie)所表示之化合物製得主產物之時點為反應結束。
其次，實施上述步驟(i-3)，合成上述通式(i)所表示之化合物之際，可於步驟(i-2)結束後之反應液中，直接添加通式(if)所表示之化合物與鹼性化合物亦可，或 預先將通式(ie)所表示之化合物精製、濾出之後，再滴入通式(if)所表示之化合物與鹼性化合物，及溶劑之混合溶液中。又，(i-3)之步驟可於無溶劑下進行。通式(if)所表示之化合物之使用量，相對於通式(ie)所表示之化合物之莫耳數，一般為1~30倍量、較佳為2~20倍量、更佳為5~10倍量。例如RA 3為上述通式(VII)所表示之化合物之情形，通式(if)所表示之化合物可為二醇，通式(if)所表示之化合物相對於通式(ie)所表示之化合物之莫耳數，為使用過剩量之方式，使其與通式(if)所表示之化合物之一側的末端羥基進行反應亦可。
上述步驟(i-3)中，使用溶劑之情形，溶劑之具體例與上述步驟(i-1)所記載之溶劑之具體例為相同內容。溶劑之使用量，而未有特別之限定，一般相對於通式(ie)所表示之化合物之質量，例如為1~20倍量、較佳為2~10倍量、更佳為2~5倍量。上述步驟(i-3)中所使用之鹼性化合物之具體例，與上述步驟(i-1)所記載之鹼性化合物之具體例為相同內容。鹼性化合物之使用量，相對於上述通式(ie)所表示之化合物之莫耳數，例如為1~2倍量、較佳為1~1.5倍量、更佳為1~1.2倍量。
上述步驟(i-3)中之反應溫度，可於所使用之溶劑之融點至沸點之範圍內進行，一般例如-60℃~150℃、較佳為0℃~80℃。反應之結束之判斷，為使用氣體色層分析儀確認通式(ie)所表示之化合物消失之時點。反應條件中，RA 3上之雜原子與末端羥基等二者與通 式(ie)所表示之化合物進行反應時會生成副產物，該情形可使用精密蒸餾將通式(i)所表示之化合物與副產物區隔。又，通式(i)所表示之化合物未生成副產物之情形，亦可使用蒸餾進行精製，去除水份為佳。該情形之通式(i)所表示之化合物的含水率，例如為50ppm以下，較佳為10ppm以下，更佳為5ppm以下。
[前步驟2]
前步驟2為，使上述通式(i)所表示之化合物，與鹼金屬或鹼金屬化合物進行反應之方式，而製得上述通式(I)所表示之化合物之步驟。
前步驟2中，與通式(i)所表示之化合物進行反應之鹼金屬或鹼金屬化合物，係指由M所表示之鹼金屬、M+H-所表示之鹼金屬之氫化物、RX -M+、[RY]．-M+所表示之有機鹼金屬(RX表示可具有取代基之碳數1~20之烷基，較佳表示碳數1~20之烷基或碳數7~20之芳基烷基，RY表示可具有取代基之芳香族化合物)，及RZO-M+所表示之1價醇之鹼金屬鹽(RZ表示碳數1~6之烷基)所成之群所選擇之物質之意。
M之鹼金屬之具體例，可列舉如，鋰、鈉、鉀、銫、鈉-鉀合金等。M+H-之具體例，可列舉如，氫化鈉、氫化鉀等。RX -M+之具體例，可列舉如，乙基鋰、乙基鈉、n-丁基鋰、sec-丁基鋰、tert-丁基鋰、1,1-二苯基己基鋰、1,1-二苯基-3-甲基戊基鋰、1,1-二苯基甲基鉀、異 丙苯基鈉、異丙苯基鉀、異丙苯基銫等。[RY]．-M+之具體例，可列舉如，萘鋰、萘鈉、萘鉀、蒽鋰、蒽鈉、蒽鉀、聯苯鈉、鈉2-苯基萘、菲鈉、苊烯鈉(SodiumAcenaphthylene)、二苯甲酮羰鈉、鈉1-甲基萘、鉀1-甲基萘、鈉1-甲氧基萘、鉀1-甲氧基萘等，該些化合物可單獨使用1種，或2種以上混合使用。RZO-M+中之RZ之具體例，可列舉如，甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、sec-丁基、tert-丁基、n-戊基、異戊基、n-己基等，但並非僅限定於此。其中，鹼金屬或鹼金屬化合物中，就抑制副反應之觀點，以使用鈉、鉀、氫化鈉、氫化鉀為佳，又就提高反應性之觀點，以使用萘鈉、萘鉀、蒽鈉、蒽鉀、甲氧基鈉、甲氧基鉀、乙氧基鈉、乙氧基鉀為佳。
前步驟2之反應中所使用之鹼金屬或鹼金屬化合物之使用量，相對於上述通式(i)所表示之化合物之莫耳數，為0.5~3.0當量、較佳為0.8~2.0當量、更佳為0.9~1.0當量。特別是步驟a)中，使用鹼金屬化合物作為聚合起始劑使用之情形中，使用量必須為1.0當量以下。例如使用甲氧基鉀之情形中，於前步驟2中所生成之甲醇於合成聚合起始劑之後，經由減壓餾除，於步驟a)中，甲氧基鉀必須不具有作為聚合起始劑之作用。
前步驟2中，於合成上述通式(I)所表示之化合物之際，例如前步驟1經蒸餾精製而得之通式(i)所表示之化合物經溶解於適當之溶劑之後，可直接添加鹼金屬或 鹼金屬化合物亦可，將鹼金屬或鹼金屬化合物溶解於適當之溶劑中，再添加通式(i)所表示之化合物亦可。前步驟2中所使用之溶劑之具體例，可列舉如，THF或1、4-二噁烷等醚類、苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類等例示，但並未限定於該內容。使用溶劑之情形，以使用經金屬鈉等脫水劑再經蒸餾者為佳。溶劑之含水率，例如50ppm以下，較佳為10ppm以下，更佳為5ppm以下。溶劑之使用量並未有特別之限定，一般相對於上述通式(i)所表示之化合物之質量，例如為1~50倍量、較佳為2~10倍量、更佳為2~5倍量。又，前步驟2之反應可於-78~100℃之溫度、較佳為0℃~所使用之溶劑的迴流溫度(例如，0℃~THF之迴流溫度之66℃)進行，必要時，可對反應系進行冷卻或加熱。
其中，前步驟2中所使用之溶劑，又以使用與後述步驟a)中作為聚合溶劑使用之溶劑相同者為佳。前步驟2所合成之聚合起始劑是否可以溶解於步驟a)所使用之聚合溶劑之判斷，可於前步驟2之合成聚合起始劑時預先進行確認。具體而言，例如，作為前步驟2之反應溶劑之THF，於使用鹼金屬化合物之氫化鉀(例如相對於上述通式(i)所表示之化合物為1.0當量以下之氫化鉀)時，可於步驟a)之使用作為聚合溶劑之THF之情形，以下述方式觀察聚合起始劑對聚合溶劑之溶解性予以確認。前步驟2中之反應進行時，伴隨粉末狀之氫化鉀的減少同時會產生氫氣。此時，所生成之上述通式(I)所表示之聚合起始 劑，並未析出作為前步驟2之反應溶劑的THF，又，於最後氫化鉀全部反應時，以反應溶液中是否析出鹽及有無白濁之方式進行確認，故後述步驟a)中之聚合起始劑對於聚合溶劑之溶解性可進行事前之確認。
又，預先確認通式(I)所表示之聚合起始劑對步驟a)所使用之聚合溶劑的溶解性之其他方法，可列舉如下述之方法，但並非限定於此。如上述般，使通式(i)所表示之化合物與鹼金屬或鹼金屬化合物進行反應而合成通式(I)所表示之聚合起始劑，隨後將通式(I)所表示之聚合起始劑以外的溶劑或試劑依通常方法予以去除，取出通式(I)所表示之聚合起始劑。將所得之通式(I)所表示之聚合起始劑，例如以20wt%濃度溶解於步驟a)所使用之聚合溶劑，並以目視方式觀察鹽之析出或是否出現白濁等而可進行確認。
如上所述般，作為聚合起始劑原料之單元醇於含有水份之狀態時，於製造聚合起始劑之際，使用該聚合起始劑與環氧烷進行聚合時，將會生成二醇聚合物之副產物。二醇聚合物要由目的物分離為極困難者，但若使用二醇聚合物或含有其產生之雜質的聚合物時，將會有無法達到聚合物微胞化劑之目的性能的可能性。因此，於隨後步驟a)中，進行聚合反應之際，以將含有通式(I)所表示之化合物(聚合起始劑)的反應系中之水份壓制至極低者為佳。有關此點，作為通式(I)所表示之化合物之前驅體的上述通式(i)所表示之化合物，例如，RA 1a=RA 1b=三乙基矽烷 基、RA 2=CH2CH2CH2、RA 3=OCH2CH2之情形，其沸點高至120℃(10Pa)，因水與沸點之差距極高，故可經由進行減壓乾燥而將水分離。因此，前步驟2中之通式(i)所表示之化合物與鹼金屬或鹼金屬化合物進行反應之前，對通式(i)所表示之化合物，以充分進行減壓乾燥之後進行蒸餾者為佳。蒸餾後之通式(i)所表示之化合物的含水率，例如為50ppm以下，較佳為10ppm以下，更佳為5ppm以下。經極力使作為聚合起始劑之原料的通式(i)所表示之化合物不含水份之狀態下，使用所得聚合起始劑進行聚合反應之際，可更良好地抑制二醇聚合物之副產物。
又，可由前步驟2所使用之通式(i)所表示之原料醇之物質量，與前步驟2結束後之反應溶液全體之重量，求取前步驟2之結束後之反應溶液(聚合起始劑合成後之反應溶液)中，作為聚合起始劑作用之物質的濃度(mmol/g)。即，前步驟2結束後之反應溶液中，作為聚合起始劑作用之物質的濃度，可以「所使用之原料醇(i)之物質量(mmol)/前步驟2結束後之反應溶液全體之重量(g)」求得。因前步驟2結束後之反應溶液中殘留通式(i)所表示之原料醇之情形，該原料醇亦可作為聚合起始劑之作用。(次步驟a)中之反應為平衡反應，故通式(I)所表示之化合物作為聚合起始劑進行反應所生成之聚合物末端烷氧化物，可吸收原料醇(i)之質子，而作為烷氧化物(聚合起始劑)之作用)。但如後述般，以前步驟2之結束後之反應溶液中之原料醇殘留量越少越好。前步驟2之結束後之 反應溶液，無處理下即可作為後步驟a)中之聚合起始劑溶液使用。
以往，一般的所使用之作為聚合起始劑之鈉鹽或鉀鹽，大多無法單獨溶解於THF等聚合溶劑中。該情形中，欲進行均勻聚合時，起始劑原料之醇都必須殘留過剩之量(例如專利文獻4中，相對於聚合起始劑之甲氧基鈉2mol，甲醇13mol)。但是，該些醇存在於反應系中時，將無法避免聚合速度之降低，故欲提高聚合速度時，將必須於高溫或高壓等嚴苛反應條件下進行。相對於此，本實施形態中作為聚合起始劑使用之通式(I)所表示之胺基作為保護基所保護之醇衍生物，因分子內之結構具有與聚合溶劑相類似之結構，故容易溶解於聚合溶劑中。例如，RA 3為具有氧乙烯基結構之情形，通式(I)所表示之化合物容易溶解於含有THF或二乙二醇二甲醚等之醚化合物中。因此，為使聚合起始劑溶解於聚合溶劑時，不需殘留起始劑原料醇。因此，可提高聚合速度，且於溫和條件下進行聚合。
如此，欲於隨後步驟a)中，以溫和條件得到充分反應速度之觀點，於前步驟2中，以合成起始劑原料醇殘留量更少之聚合起始劑者為佳。具體而言，例如由通式(i)所表示之起始劑原料醇合成通式(I)所表示之聚合起始劑之後，通式(I)所表示之聚合起始劑與通式(i)所表示之起始劑原料醇之物質量比例，以100：0~80：20(mol%)之比例為佳、更佳為100：0~90：10(mol%)之比例下進行 反應。因此，使用於前步驟2之鹼金屬或鹼金屬化合物的使用莫耳數，以相對於通式(i)所表示之化合物之0.8~1.5、較佳為0.9~1.0之條件下進行者為佳。
又，合成上述通式(I)所表示之聚合起始劑之後，通式(i)所表示之起始劑原料醇可經由減壓餾除方式由反應系排除。該情形中，以前步驟2之結束後之通式(I)所表示之聚合起始劑與通式(i)所表示之起始劑原料醇之物質量比例達100：0~98：2(mol%)之方式去除原料醇者為佳，更佳為以達100：0~99：1(mol%)之方式去除原料醇者為佳。原料醇殘留量越少時，更能提高使隨後之步驟a)中之聚合速度。
本實施形態，如上所述般，為提高聚合起始劑對聚合溶劑之溶解度之主因，另一方面亦為降低聚合速度之主因，即使不殘留通式(i)所表示之起始劑原料醇化合物時，作為起始劑之通式(I)所表示之化合物也會溶解於聚合溶劑中。為達成該機能之結構即為通式(I)中之RA 3，例如聚合溶劑為THF之情形，較佳為RA 3為上述通式(VII)所表示之結構((ORA 5)p)時，即可提高聚合起始劑與聚合溶劑之相溶性，而於實質上不存在起始劑原料醇下，使聚合起始劑溶解於聚合溶劑中。其結果，可以均勻的反應系中進行聚合，而可以溫和條件下合成狹分散聚烷二醇衍生物。
[步驟a)]
步驟a)為，使上述通式(I)所表示之化合物(聚合起始劑)與環氧烷於聚合溶劑中進行反應之步驟。依步驟a)之內容，可製得下述通式(I-1)所表示之化合物。
Figure 104140332-A0202-12-0033-15
步驟a)中，較佳為使通式(I)所表示之化合物於聚合溶劑中完全溶解之後，再與環氧烷進行反應。如上所述般，通式(I)所表示之化合物，於實質上不存在該原料醇之通式(i)所表示之化合物之情形下，亦容易溶解於聚合溶劑中。其中，就與聚合溶劑具有高相溶性之觀點，通式(I)中之RA 3，以具有上述通式(VII)所表示之環氧烷結構(-(ORA 5)P-)者為佳。通式(I)所表示之化合物完全溶解於聚合溶劑中之判斷，例如可使用目視方式觀察聚合溶劑中係否析出鹽或未出現白濁現象之方式進行確認。此時，相對於通式(I)所表示之化合物之質量，聚合溶劑之質量為10倍量以下(且為1倍量以上)之狀態下，以不會出現鹽之析出或白濁現象者為佳。即，含有通式(I)所表示之化合物之聚合溶劑溶液中之通式(I)所表示之化合物的濃度，於9.1重量%以上(且為50重量%以下)之狀態下，以會不出現鹽之析出或白濁現象者為佳。如上述般，經確認通式(I)所表 示之化合物完全溶解於聚合溶劑中之後，可使用含有確認時之濃度的通式(I)所表示之化合物的聚合溶劑溶液使用於聚合反應亦可，或再加入聚合溶劑以稀釋後之狀態使用於聚合反應亦可。又，聚合溶劑之量，於聚合反應開始時，相對於所使用之環氧烷之質量，例如只要調整至1~50倍量、較佳為2~25倍量者即可。
又，如上所述般，原料醇之存在為聚合速度降低之主因，故於步驟a)中，以低原料醇之狀態下使用聚合起始劑者為佳。例如，於步驟a)之前實施上述前步驟2之情形中，前步驟2所得之較佳為100：0~80：20之物質量比例的含有通式(I)所表示之聚合起始劑與通式(i)所表示之原料醇之反應產物(原料醇較少之反應產物)，以無處理下溶解於聚合溶劑中使用者為佳。
步驟a)所使用之聚合溶劑，就提高與聚合起始劑之高相溶性之觀點，以使用碳數4~10之環狀醚化合物或直鏈狀，或分支狀之醚化合物為佳。環狀醚化合物之具體例，可列舉如，呋喃、2,3-二氫呋喃、2,5-二氫呋喃、2,3-二甲基呋喃、2,5-二甲基呋喃、四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃、3-甲基四氫呋喃、2,5-二甲基四氫呋喃、1,2-伸甲基二氧基苯、1,3-二氧戊烷、2-甲基-1,3-二氧戊烷、4-甲基-1,3-二氧戊烷、2,2-二甲基-1,3-二氧戊烷、3,4-二氫-2H-吡喃、四氫吡喃、1,3-二噁烷、1,4-二噁烷、2,4-二甲基-1,3-二噁烷、1,4-苯併二噁、1,3,5-三噁烷、氧雜環庚烷等例示，但並非僅限定於此。直鏈狀，或 分支狀之醚化合物之具體例，可列舉如，單乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚等例示，但並非僅限定於此。特別是以使用THF為佳。又，亦可使用醚化合物以外的聚合溶劑，其具體例如，苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類等例示，但並非僅限定於此。所使用之聚合溶劑，可為單體溶劑亦可、二種以上組合使用者亦可，組合之情形中之化合物之組合，及其混合比並未有任何限定。
聚合反應所使用之聚合溶劑之量並未有特別之限定，一般相對於所使用之環氧烷之質量，例如為1~50倍量、較佳為2~30倍量、更佳為3~20倍量。聚合溶劑，例如，使用金屬鈉等脫水劑進行蒸餾者為佳。聚合溶劑之含水率，例如50ppm以下，較佳為10ppm以下，更佳為5ppm以下。
所使用之環氧烷之具體例，可列舉如，環氧乙烷、環氧丙烷等。其中，就具有高聚合性之觀點，以使用環氧乙烷為佳。聚合反應所使用之通式(I)所表示之化合物與環氧烷之使用量比，並未有特別之限定，一般通式(I)所表示之化合物：環氧烷之物質量比，例如為1：1~1：450、較佳為1：10~1：400。
步驟a)中，例如，可將環氧烷一次加入溶解有通式(I)所表示之化合物之聚合溶劑所得之反應系亦可，逐次添加亦可。或於上述溶解有環氧烷之聚合溶劑的溶液，滴入上述之反應系中亦可。聚合反應，例如可於30~80℃之溫度下進行，較佳為於50~80℃、更佳為60~ 80℃之溫度下實施。聚合反應時之壓力，例如為1.0MPa以下，較佳為0.5MPa以下。聚合反應之進行度可使用GPC追蹤，環氧烷之轉化率無變化之時點，即為反應終點。本實施形態中，如上所述般，聚合之際不需高溫或高壓等嚴苛反應條件等為有利部份。
[步驟b)]
步驟b)為，使步驟a)所得之上述通式(I-1)所表示之化合物與下述通式(I-2)所表示之化合物進行反應之步驟。步驟b)，可製得下述通式(II)所表示之化合物。
RA 4(ORA 5)kL (I-2)
Figure 104140332-A0202-12-0036-16
步驟b)中，於合成上述通式(II)所表示之化合物之際，例如，步驟a)之反應結束後之反應液(含有(I-1)之反應液)中，將通式(I-2)所表示之化合物直接添加亦可，或必要時將通式(I-2)所表示之化合物溶解於適當之溶劑後再予使用亦可。所使用之溶劑之具體例，可列舉如，THF或1、4-二噁烷等醚類、苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類等例示。溶劑之使用量並未有特別之限定，一般相對 於上述通式(I-2)所表示之化合物之質量，例如為1~50倍量、較佳為2~10倍量、更佳為2~5倍量。反應為於0~100℃之溫度、較佳為40~70℃之溫度下進行，必要時可對反應系進行冷卻或加熱。所使用之通式(I-2)所表示之化合物之量，相對於上述通式(I-1)所表示之化合物之莫耳數，例如為1~50當量、較佳為1~40當量、更佳為1~30當量。反應之進行度可依1H-NMR進行追蹤，反應液經水冷卻之際所生成之由羥基產生之波峰消失之時點即為反應終點。
步驟b)之反應，可於無觸媒下進行，但使用鹼性觸媒時，可加速其反應。鹼性觸媒，可列舉如，可使用氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化四甲基銨等氫氧化物類、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等碳酸鹽類、甲氧基鈉、乙氧基鈉、鉀t-丁氧化物等金屬烷氧化物類、氫化鈉、氫化鉀等金屬氫化物類、一級、二級、三級之脂肪族胺類、混合胺類、芳香族胺類、雜環胺類、氨水等，但並未限定於該內容。鹼性觸媒之使用量，相對於上述通式(I-1)所表示之化合物之莫耳數，例如為0.1~30倍量、較佳為1~20倍量。
步驟b)中，為使通式(I-1)所表示之化合物，與通式(I-2)所表示之化合物經反應而生成之鹼金屬鹽分離等目的，亦可再使用鹼吸附劑。適當的鹼吸附劑，可列舉如，可使用氫氧化鋁(例如，協和化學工業公司製「KYOWATE200」)、合成水滑石(例如，協和化學工業公 司製「KYOWATE500」)、合成矽酸鎂(例如，協和化學工業公司製「KYOWATE600」)、合成矽酸鋁(例如，協和化學工業公司製「KYOWATE700」、氧化鋁‧氧化鎂固溶體(例如，協和化學工業公司製「KW-2000」)、富田製藥(股)製「TOMITAAD700NS」)等，但並非僅限定於此。其中，就具有高離子捕捉能力者，以KW-2000為佳。鹼吸附劑之使用量，相對於通式(II)所表示之化合物之質量，為0.01~10倍量、較佳為0.1~8倍量、更佳為0.3~6倍量，但並沒有特別之限定。鹼吸附劑，可於上述通式(I-1)所表示之化合物，與通式(I-2)所表示之化合物反應結束之時點，直接投入反應液中亦可，於反應結束後，過濾所生成之鹼金屬鹽之後，再投入反應液中亦可。投入後使其反應0.5~6小時後，可以過濾方式予以去除，又反應時間並未有特別之限定。使用吸附材料時之方法，可以批次方式將吸附材料添加於反應溶液中，再進行攪拌亦可，以管柱方式使反應溶液通過填充吸附材料之管柱亦可。進行吸附處理之情形的溶劑之具體例，可列舉如，THF、1,4-二噁烷等醚類、苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類、乙酸乙酯、乙酸n-丁酯、γ-丁內酯等酯類、丙酮、甲基乙酮、甲基異丁酮等酮類、二甲基亞碸(DMSO)、N、N-二甲基甲醯胺(DMF)、乙腈等例示，但並非僅限定於此。就提高鹽之吸附能等觀點，以使用苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類等為佳。該些溶劑，可單獨使用亦可、將一種或二種以上混合使用亦可。該情形中，其混合比並未有特別之限定。
通式(II)所表示之化合物為固體之情形，可於移至下一步驟c)之前，以固體方式取出使用。該情形中，亦可將反應液無處理或濃縮後，滴入貧溶劑中進行晶析。濃縮之際，通式(II)所表示之化合物之濃度，例如可調製為10~50質量%、較佳為15~45質量%、更佳為20~40質量%。
進行濃縮之際，可使用通式(II)所表示之化合物之良溶劑取代溶劑進行晶析。該情形中之良溶劑，可列舉如，THF、1、4-二噁烷等醚類、苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類、乙酸乙酯、乙酸n-丁酯、γ-丁內酯等酯類、丙酮、甲基乙酮、甲基異丁酮等酮類、二甲基亞碸(DMSO)、N、N-二甲基甲醯胺(DMF)、乙腈等例示，但並非僅限定於此。該些溶劑可單獨使用亦可、將一種或二種以上混合使用亦可。該情形中，其混合比並未有特別之限定。溶劑取代後之通式(II)所表示之化合物之濃度，例如為5~50質量%、較佳為10~40質量%、更佳為10~30質量%。
貧溶劑，為使用對通式(II)所表示之化合物具有較低溶解性者，例如，己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、環辛烷等烴類或二乙醚、二異丙醚、二-n-丁醚等醚類為較適當者。貧溶劑之使用量並未有特別之限定，一般相對於通式(II)所表示之化合物之質量，例如為使用5~100倍量、較佳為5~50倍量、更佳為5~20倍量之貧溶劑。貧溶劑可單獨使用，或 亦可與其他溶劑混合使用。進行混合之其他溶劑，可列舉如，乙酸乙酯、乙酸n-丁酯、γ-丁內酯等酯類、丙酮、甲基乙酮、甲基異丁酮等酮類、苯、甲苯、二甲苯、異丙苯等烴類、四氫呋喃、二乙醚、1、4-二噁烷等醚類、甲醇、乙醇、異丙醇、乙二醇單甲醚等醇類、二甲基亞碸(DMSO)、N、N-二甲基甲醯胺(DMF)、乙腈等例示，但並非僅限定於此。
步驟b)中，經由晶析而析出固體之後，必要時可進行固體之洗淨、進行精製等皆可。洗淨所使用之溶劑以與上述為相同之貧溶劑為佳，但包含洗淨溶劑之使用量等，皆未有特別之限定。所得之固體經於減壓下乾燥之方式，可將通式(II)所表示之化合物以固體方式取出。
先前步驟a)中之環氧烷於聚合時混入水之情形，其可經由先前所述生成二醇衍生物，再經過步驟b)之方式，生成下述通式(VIII)所表示之二醇衍生物。
RA 4(ORA 5)qORA 4‧‧‧(VIII)
(上述通式(VIII)中，RA 4及RA 5係如通式(II)之定義所述般，與通式(II)之RA 4及RA 5為相同之內容。q為1~890之整數)。
上述通式(VIII)所表示之二醇衍生物，因為使用水作為聚合起始劑產生作用而生成，故與通式(I)所表示之聚合起始劑為機能之情形相異，其係於兩末端進行聚合。因此，q為上述通式(I-1)中之R的2倍左右，例如表示1~890之整數，較佳為20~790、更佳為40~690。本 實施形態中，較佳為如上述般，於將反應系中之水份量壓抑至低量之狀態下進行聚合反應時，即可抑制上述二醇衍生物之生成。
又，以往專利文獻4及專利文獻5所記載之合成法中，為使聚合末端變換為氰乙基、其次變換為胺基等目的，二醇雜質最後衍生出兩末端為胺基之化合物，該化合物因具有與目的化合物相類似之末端結構，故使用後述陽離子交換樹脂的精製法將無法分離。相對於此，本實施形態中，上述通式(VIII)所表示之二醇衍生物，與通式(III)所表示之目的化合物之末端結構並不相同。因此，例如可使用後述陽離子交換樹脂進行精製予以分離，其結果，可合成具有高純度之胺基的聚烷二醇衍生物(III)。
[步驟c)]
步驟c)中，為將步驟b)所得之上述通式(II)所表示之化合物中之保護基進行去保護。該去保護，以不使用重金屬觸媒進行者為佳。又，其中所稱之重金屬觸媒，為例如使用Co、Ni、Pd、Pt、Rh、Ru、Cu、Cr等重金屬作為原料之觸媒。步驟c)中，不使用重金屬觸媒進行去保護情形的方法，例如上述通式(II)中之RA 1a及/或RA 1b為矽烷基之情形(上述(甲)之情形)，為於酸觸媒下，將水或醇(R6OH：式中R6為碳數1~5之烴基)與上述通式(II)所表示之化合物進行反應之方式而變換為通式(III)所表示之化合物。所使用之酸觸媒之具體例或使用量，係如後述實施 形態2所記載之內容。
又，例如RA 1a及/或RA 1b為tert-丁氧羰基之情形(上述(乙)之情形)，可使用三氟乙酸或鹽酸等強酸對上述通式(II)所表示之化合物進行作用之方式予以去保護。該些強酸之使用量，一般為通式(II)所表示之化合物之莫耳數的例如0.01~1000當量、較佳為0.1~100當量、更佳為1~10當量。
例如RA 1a及RA 1b為N-鄰苯二甲醯基之情形(上述(丙)之情形)，於醇中，肼水和物與上述通式(II)所表示之化合物進行反應，而可使鄰苯二甲醯基解離。所使用之醇，可列舉如，甲醇、乙醇、n-丙醇、異丙醇、n-丁醇、sec-丁醇、tert-丁醇等例示。醇之使用量，相對於通式(II)所表示之化合物之質量，例如為1~100倍量、較佳為3~50倍量、更佳為5~10倍量。所使用之肼水和物之使用量，為通式(II)所表示之化合物之莫耳數的例如1~50當量、較佳為2~20當量、更佳為3~10當量。
例如RA 1a及/或RA 1b為苄基或烯丙基之情形(上述(丁)之情形)，於使用液體銨與金屬鈉之伯奇還原(Birchreduction)之條件下，可使上述通式(II)所表示之化合物進行去保護。所使用之液體銨之使用量，相對於通式(II)所表示之化合物之質量，例如1~100倍量、較佳為3~50倍量、更佳為5~10倍量。所使用之金屬鈉之使用量，為通式(II)所表示之化合物之莫耳數的例如2~50當量、較佳為2~10當量、更佳為2~5當量。如以上所例 示，其為適當地選擇不使用重金屬觸媒下即可進行去保護之例示，但其條件並未有特別之限定。
又，步驟c)之去保護，如上所述，以不使用上述重金屬觸媒進行者為佳，但亦可使用重金屬觸媒進行。例如，本發明之製造方法所得之聚烷二醇衍生物，於使用於本質上混入重金屬不會造成問題之用途(例如化妝品、育毛劑、界面活性劑等)之情形等中，步驟c)中，亦可使用該些重金屬觸媒。步驟c)使用重金屬觸媒實施之情形，如上所示般，可將上述一般性重金屬觸媒依通常方法使用即可，但並不特別限定於該方法。
經由酸觸媒去保護後之情形，所生成之通式(III)所表示之胺與酸形成鹽，而會有無法去除酸之情形。此時，添加所生成之鹼性化合物與酸進行反應時，添加之鹼性化合物與酸會形成鹽，而可取出通式(III)所表示之胺。此時所生成之鹽可經由過濾而去除。所生成之鹽吸入聚合物內之情形，可使吸附材料去除鹽。此時之吸附材料，可使用上述步驟b)所記載之吸附材料，而未有特別之限定。吸附劑之使用量，相對於通式(III)所表示之化合物之質量，為0.01~10倍量、較佳為0.1~8倍量、更佳為0.3~6倍量，但並沒有特別之限定。所使用之鹼性化合物，可列舉如，氫氧化鉀、氫氧化鈉、tert-丁氧化鉀、甲氧基鈉、甲氧基鉀等，但並非僅限定於此。鹼性化合物之添加量，相對於去保護所使用之酸觸媒之莫耳數，例如為1~10當量、較佳為1~5當量、更佳為1~2當量。進行 過濾之際的溶劑可無處理下作為反應溶劑使用，使用容易析出鹽之溶劑取代之後進行過濾亦可。容易析出鹽之溶劑之具體例，可列舉如，THF、1,4-二噁烷等醚類、苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類、乙酸乙酯、乙酸n-丁酯、γ-丁內酯等酯類、丙酮、甲基乙酮、甲基異丁酮等酮類、二甲基亞碸(DMSO)、N、N-二甲基甲醯胺(DMF)、乙腈等例示，但並非僅限定於此。就提高過濾性之觀點，以使用苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類等為佳。該些溶劑，可單獨使用亦可、將一種或二種以上混合使用亦可。該情形中，其混合比並未有特別之限定。
去除酸觸媒之際，可於未添加鹼性化合物下直接將吸附材料添加於反應系中亦可，但該情形會有降低過濾性之可能性，故以於添加上述鹼性化合物之後，使用吸附材料者為佳。
去保護後，例如無處理下，使用貧溶劑對通式(III)所表示之化合物進行晶析亦可，取代為良溶劑後進行晶析亦可，或與使上述鹼性化合物進行反應、經吸附材料處理後，進行晶析亦可。該情形之良溶劑之具體例，可列舉如，THF、1,4-二噁烷等醚類、苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類、乙酸乙酯、乙酸n-丁酯、γ-丁內酯等酯類、丙酮、甲基乙酮、甲基異丁酮等酮類、二甲基亞碸(DMSO)、N、N-二甲基甲醯胺(DMF)、乙腈等例示，但並非僅限定於此。該些溶劑，可單獨使用亦可、將一種或二種以上混合使用亦可。該情形中，其混合比並未有特別之 限定。溶劑取代後之濃度，例如5~50質量%、較佳為10~40質量%、更佳為10~30質量%。
通式(III)所表示之化合物於晶析所使用之貧溶劑，可使用對通式(III)所表示之化合物具有低溶解性者。貧溶劑之具體例，可列舉如，己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、環辛烷等烴或二乙醚、二異丙醚、二-n-丁醚等醚類為較佳使用者。貧溶劑之使用量並未有特別之限定，一般相對於通式(III)所表示之化合物之質量，例如可使用5~100倍量、較佳為5~50倍量、更佳為5~20倍量之溶劑。貧溶劑可單獨使用，或將一種或二種以上混合使用亦可。又，亦可與其他溶劑混合使用。可以混合之其他溶劑，可列舉如，乙酸乙酯、乙酸n-丁酯、γ-丁內酯等酯類、丙酮、甲基乙酮、甲基異丁酮等酮類、苯、甲苯、二甲苯、異丙苯等烴類、四氫呋喃、二乙醚、1、4-二噁烷等醚類、甲醇、乙醇、異丙醇、乙二醇單甲醚等醇類、二甲基亞碸(DMSO)、N、N-二甲基甲醯胺(DMF)、乙腈等例示，但並非僅限定於此。貧溶劑為將二種以上溶劑混合使用之情形，其混合比並未有特別之限定。
步驟c)中，經由晶析，以固體方式析出通式(III)所表示之化合物後，必要時可進行固體之洗淨、進行精製等皆可。洗淨所使用之溶劑，以與上述相同為貧溶劑者為佳，但包含洗淨溶劑之使用量等，皆未有特別之限定。所得之固體經於減壓下乾燥之方式，可以固體方式取 出通式(III)所表示之化合物。
又，本實施形態中，因通式(III)所表示之化合物之胺基為經由上述步驟c)中之去保護而得，故實質上不會生成例如專利文獻5所記載之方法所生成之副產物(下述(IV)~(VI)所表示之化合物)，而可合成最後的通式(III)所表示之末端具胺基之狹分散且高純度之聚烷二醇衍生物。相對於此，例如使用專利文獻5所記載之方法使氰乙基化物經氫還原而導出具有胺基的聚烷二醇衍生物之情形，因伴隨丙烯腈之β解離而可防止下述通式(VI)所示PEG衍生物之生成。又，上述氫還原步驟中，作為腈之還原中間體的亞胺會附加產物之胺，而會有生成下述通式(IV)、(V)所表示之二級、三級胺化合物等副產物之可能性。該些副反應可經由對反應系添加氨或乙酸之方式而可予以抑制，但要使用以往方法進行完全控制仍存在著困難。
Figure 104140332-A0202-12-0046-17
(上述通式(IV)~(VI)中，RA 2、RA 3、RA 4、RA 5，及 n，與上述通式(III)中之RA 2、RA 3、RA 4、RA 5，及n為相同之內容)。
[後處理步驟]
步驟c)之後，可任意選擇的使用強酸性陽離子交換樹脂進行通式(III)所表示之化合物之精製，而實施後處理步驟。又，步驟b)所得之通式(II)所表示之化合物中之保護基為使用酸而可去保護之保護基之情形，於步驟b)之後，可使用該強酸性陽離子交換樹脂進行後處理步驟，且可同時進行去保護，而可使步驟簡易化進行。即，該情形為，步驟c)(經由通式(II)所表示之化合物之去保護而製得通式(III)所表示之化合物之步驟)，具體的而言，為依以下之後處理步驟之操作而可實施。
後處理步驟中，可將含有步驟c)所得之通式(III)所表示之化合物的反應產物(粗產物)或含有步驟b)所得之通式(II)所表示之化合物的反應產物(粗產物)，與強酸性陽離子交換樹脂進行反應。步驟c)或步驟b)所得之粗產物與強酸性陽離子交換樹脂進行反應之方法，可列舉如，使粗產物溶液流過填充有離子交換樹脂之管柱，使其吸附之方法，或使粗產物溶液循環於填充有樹脂之筒匣(Cartridge)與實施步驟c)或步驟b)之反應槽之間之方法等，但該反應之方法並未有特別之限定。又，進行步驟b)之後的後處理步驟之情形，可於強酸性陽離子交換樹脂之觸媒下，使通式(II)所表示之化合物與水或碳數1~5之單 元醇溶劑進行反應，經去保護之後，使通式(III)所表示之化合物吸附於強酸性陽離子交換樹脂。
強酸性陽離子交換樹脂之具體例，可列舉如，以ORGANGO(股)製AMBERLITE系列(IR120B、IR124B、200CT、252)、ORGANGO(股)製AMBERJET系列(1020、1024、1060、1220)、三菱化學(股)製鑽石離子系列(例如，SK104、SK1B、SK110、SK112、PK208、PK212、PK216、PK218、PK220、PK228、UBK08、UBK10、UBK12、UBK510L、UBK530、UBK550)、陶氏化學(股)製DOWEX系列(50W×250-100、50W×2100-200、50W×4100-200、50W×850-100、50W×8100-200、50W×8200-400、HCR-S、HCR-W2(H))等為適當使用者，但並非僅限定於此。強酸性陽離子交換樹脂之使用量，一般為通式(III)所表示之化合物之質量的例如1~50倍量、較佳為1~30倍量、更佳為1~20倍量。
使用強酸性陽離子交換樹脂之情形，可於事前使用酸性化合物處理強酸性陽離子交換樹脂之後再予使用亦可。理由為，強酸性陽離子交換樹脂一般多以磺酸之鹼金屬鹽之狀態下進行販賣者，故使用酸性化合物事前進行處理時，可使磺基再生，而可提高反應效率。該情形中，所使用之酸性化合物，可列舉如，鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、過氯酸等無機酸類等例示，但並非僅限定於此。該些酸性化合物之使用量，一般為強酸性陽離子交換樹脂之質量的例如1~15倍量、較佳為1~10倍量、更佳 為1~8倍量。強酸性陽離子交換樹脂經酸性化合物處理之後，經由水洗而使酸性化合物由樹脂中分離，必要時亦可使用甲醇或乙醇等水溶性有機溶劑使水分離。
隨後之處理步驟中，亦可將通式(III)所表示之化合物以外之雜質(上述通式(VIII)所表示之化合物或鹽等)進行分離。即，使步驟c)或步驟b)後之粗產物與強酸性陽離子交換樹脂進行反應，使強酸性陽離子交換樹脂吸附通式(III)所表示之化合物之後，經使用水或碳數1~5之單元醇洗淨強酸性陽離子交換樹脂，即可分離通式(III)所表示之目的化合物以外之物質。該洗淨之際所使用之碳數1~5之單元醇，可列舉如，甲醇、乙醇、n-丙醇、異丙醇、n-丁醇、sec-丁醇、tert-丁醇、n-戊醇、異戊醇、新戊醇等例示，但並未限定於該內容。進行洗淨之際，可單獨使用水或單元醇亦可、使用水與一種以上之醇之混合物，或二種以上之醇之混合物亦可。該情形中，其混合比並未有特別之限定。所使用之水或碳數1~5之單元醇之使用量並未有特別之限定，一般相對於所使用之強酸性陽離子交換樹脂之質量，例如為1~30倍量、較佳為1~20倍量、更佳為1~10倍量。
使吸附通式(III)所表示之化合物之強酸性陽離子交換樹脂，於水或碳數1~5之單元醇中與鹼性化合物進行反應，使所製得通式(III)所表示之化合物於水或單元醇中萃取。進行反應之際，可單獨使用水或單元醇亦可、使用水與一種以上之醇之混合物，或二種以上之醇之 混合物亦可。該情形中，其混合比並未有特別之限定。使強酸性陽離子交換樹脂與鹼性化合物進行反應之方法，可列舉如，使鹼性化合物溶液流過填充管柱以進行反應之方法，或使鹼性化合物之溶液循環於填充樹脂之筒匣與實施步驟c)之反應槽之間等方法等，該反應之方法並未有特別之限定。
萃取之際所使用之單元醇，可列舉如，甲醇、乙醇、n-丙醇、異丙醇、n-丁醇、sec-丁醇、tert-丁醇、n-戊醇、異戊醇、新戊醇等例示。水或單元醇之使用量，並未有特別之限定，一般相對於所使用之強酸性陽離子交換樹脂之質量，例如為1~30倍量、較佳為1~20倍量、更佳為1~10倍量。
萃取之際所使用之鹼性化合物，可列舉如，溶解於水或有機溶劑中之氨(例如，氨水或氨之甲醇溶液等)為較佳使用者，亦可使用一級、二級、三級之脂肪族胺類、混合胺類、芳香族胺類、雜環胺類等。一級之脂肪族胺類，可列舉如，甲胺、乙胺、n-丙胺、異丙胺、n-丁胺、異丁胺、sec-丁胺、tert-丁胺、伸乙基二胺等，二級之脂肪族胺類，可列舉如，二甲胺、二乙胺、二-n-丙胺、二異丙胺、二-n-丁胺、二異丁胺、二-sec-丁胺等，三級之脂肪族胺類，可列舉如，三甲胺、三乙胺、三-n-丙胺、三異丙胺、三-n-丁胺、三異丁胺、三-sec-丁胺等，混合胺類，例如，二甲基乙胺、甲基乙基丙胺、苄胺、苯乙胺、苄基二甲胺等，芳香族胺類及雜環胺類之具 體例，可列舉如，苯胺衍生物(例如苯胺、N-甲基苯胺、N-乙基苯胺、N-丙基苯胺、N,N-二甲基苯胺、2-甲基苯胺、3-甲基苯胺、4-甲基苯胺、乙基苯胺、丙基苯胺、三甲基苯胺、2-硝基苯胺、3-硝基苯胺、4-硝基苯胺、2,4-二硝基苯胺、2,6-二硝基苯胺、3,5-二硝基苯胺、N,N-二甲基伸甲苯胺基等)、二苯基(p-甲苯基)胺、甲基二苯胺、三苯胺、伸苯基二胺、萘胺、二胺基萘或吡啶衍生物(例如吡啶、甲基吡啶、乙基吡啶、丙基吡啶、丁基吡啶、4-(1-丁基戊基)吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、三乙基吡啶、苯基吡啶、3-甲基-2-苯基吡啶、4-tert-丁基吡啶、二苯基吡啶、苄基吡啶、甲氧基吡啶、丁氧基吡啶、二甲氧基吡啶、4-吡咯烷基吡啶、2-(1-乙基丙基)吡啶、胺基吡啶、二甲胺基吡啶等)等例示，但並非僅限定於此。又，鹼性化合物亦可使用氫氧化鉀或氫氧化鈉等鹼水溶液。鹼性化合物之使用量，相對於所使用之強酸性陽離子交換樹脂之質量，例如為0.1~100倍量、較佳為0.1~10倍量、更佳為0.1~5倍量。
如此，經由實施步驟a)~c)，或，任意選擇的於步驟a)~c)之前及/或後，再實施前步驟1、2及/或後處理步驟時，即可製得通式(III)所表示之化合物(末端具胺基之狹分散且高純度之聚烷二醇衍生物)。
即本發明之其他實施形態，為有關依上述製造方法所製得之通式(III)所表示之末端具胺基之狹分散且高純度之聚烷二醇衍生物之發明。
於步驟a)~c)之後而得，或，任意選擇的於步驟a)~c)之前及/或後，再實施前步驟1、2及/或後處理步驟而得之通式(III)所表示之化合物，於聚合時，其起始反應相較於成長反應為更早，且極少混入造成反應停止主因之水份混入反應系現象，此外，因聚合起始劑可均勻地溶解於聚合溶劑中，故可得到狹分散聚合物。即，本實施形態之製造方法所製得之上述通式(III)所表示之化合物為具有狹分散性，其分散度(重量平均分子量(Mw)/數平均分子量(Mn))，例如為1.0~1.20、較佳為1.0~1.10、更佳為1.0~1.06。又，本實施形態之製造方法所製得之上述通式(III)所表示之化合物之分子量，其重量平均分子量(Mw)，以5,000~25,000為佳，以8,000~15,000為較佳。又，本說明書中，聚合物之分子量及分散度，係指使用凝膠滲透色層分析儀(以下，簡稱為GPC)進行測定情形時所得之值之意。
步驟a)~c)之後而得，或，任意選擇的於步驟a)~c)之前及/或後，實施前步驟1、2及/或後處理步驟而得之產物中，通式(IV)所表示之化合物及通式(V)所表示之化合物之混入量，以面積含有率(%)計，相對於通式(III)、(IV)，及(V)所表示之化合物之總面積，通式(IV)及(V)所表示之化合物之面積以3%以下為佳、更佳為2%以下。最佳為，所得之產物中，皆不含有通式(IV)所表示之化合物及通式(V)所表示之化合物中任一者。又，實際上，依本實施形態時，皆不會生成通式(IV)所表示之化合物及通式(V)所表示之化合物。上述通式(IV)所表示之二級胺，及通式(V)所表示之三級胺，因具有相對於主產物之通式(III)所表示之聚烷二醇衍生物為2倍、3倍之分子量，故可使用GPC確認其生成量。
步驟a)~c)之後而得，或，任意選擇的於步驟a)~c)之前及/或後，再實施前步驟1、2及/或後處理步驟而得之產物中之通式(VI)所表示之化合物之混入量，相對於通式(III)所表示之化合物及通式(VI)所表示之化合物之總物質量，以2mol%以下為佳、更佳為1mol%以下。最佳為，所得產物中皆不含有通式(VI)所表示之化合物。又，實際上，依本實施形態時，皆不會生成通式(VI)所表示之化合物。上述通式(VI)所表示之化合物，因具有作為官能基之醇，故可經由質子核磁共振(1H-NMR)，與主產物之通式(III)所表示之聚烷二醇衍生物的胺α位伸甲基進行比較，而可求得組成比含有率(mol%)。
又，步驟a)~c)之後而得，或，任意選擇的於步驟a)~c)之前及/或後，再實施前步驟1、2及/或後處理步驟而得之產物，如上所述般，為實質上不含有依以往方法會生成之副產物(通式(IV)~(VI)所表示之化合物)。具體而言，經上述GPC及1H-NMR之測定結果換算，於將主產物之通式(III)所表示之化合物總量設定為XA，含通式(IV)、通式(V)，及通式(VI)所表示之化合物之副產物總量設定為XB時，XA/(XA+XB)以0.95以上為佳、更佳為0.97以上。最佳為，所得產物中並不含有上 述副產物者。又，實際上，依本實施形態時，並不會生成該些副產物。
又，步驟a)~c)之後而得，或，任意選擇的於步驟a)~c)之前及/或後，再實施前步驟1、2及/或後處理步驟而得之產物中，使用高周波感應耦合電漿質譜儀(ICP-MS)所測定之重金屬雜質含量，以100ppb以下為佳、更佳為10ppb以下。上述產物中之重金屬雜質量測定，一般為使用上述ICP-MS進行，但並不僅限定於此測定方法。使用ICP-MS進行分析之際，需將聚合物樣品使用溶劑稀釋後進行測定。所使用之溶劑必須可溶解聚合物，且不含有金屬者。一般以超純水或電子工業用N-甲基-2-吡咯啶酮等為特佳，但並非僅限定於此。稀釋率，並未有特別之限定，較佳為10~100,000倍、更佳為50~1,000倍。
如上所述般，例如專利文獻4或專利文獻5所記載之以往之合成法為，使用拉尼鎳觸媒將氰基變換為胺基甲基，故例如聚烷二醇衍生物作為醫藥品用途所使用之情形等中，會有於產物中混入重金屬之疑慮。日美EU醫藥品規範協調國際會議(ICH)中所報告之「ICH Q3D：醫藥品之金屬雜質指引(草案)」內容，得知金屬雜質中必須進行風險評估之金屬雜質中，第一級者為As、Pb、Cd、Hg、第2A級者為V、Mo、Se、Co、第2B級者為Ag、Au、Tl、Pd、Pt、Ir、Os、Rh、Ru、第3級者為Sb、Ba、Li、Cr、Cu、Sn、Ni等。氫還原反應中所使用 之重金屬，可列舉如，Co、Ni、Pd、Pt、Rh、Ru、Cu、Cr等，該些為必須進行風險評估之重金屬例示，故今後將會有更降低其混入之需求。相對於此，本實施形態之方法中，因不需使用上述重金屬觸媒，故於產物中並不會混入重金屬。其結果，可稱為特別是適用於製造醫藥品用途所使用之通式(III)所表示之化合物之製造方法。
[實施形態2]
本發明為，上述實施形態1之中，特別是以使用聚合起始劑為胺基被矽烷基所保護之下述通式(1)所表示之化合物及/或下述通式(2)所表示之化合物(以下，亦簡稱為「通式(1)及/或(2)所表示之化合物」。其他化合物亦為相同)者為佳。通式(1)及/或(2)所表示之化合物，對聚合溶劑具有高度溶解性，且具有作為聚合起始劑之高度安定性，此外，於聚合後可使用酸觸媒而容易去保護之優點。該聚合起始劑使用通式(1)及/或(2)所表示之化合物之實施形態，以下亦稱為「實施形態2」。又，本實施形態2為以上述實施形態1為較佳之態樣，故以下說明中，重複部份之記載將予以省略。
又，下述通式(1)所表示之化合物，於上述實施形態1中之通式(I)所表示之化合物中，RA 1a及RA 1b分別為Si(R1)3所表示之結構，RA 2為R2，且RA 3為(OR5)m之化合物。
又，下述通式(2)所表示之化合物，於上述實施形態1 中之通式(I)所表示之化合物中，RA 1a及RA 1b分別為Si(R1)3所表示之結構，RA 2為R3，且RA 3為單鍵之化合物。
Figure 104140332-A0202-12-0056-18
本實施形態2中之聚合起始劑為使用通式(1)及/或(2)所表示之化合物之情形的聚烷二醇衍生物之製造方法，為記載於以下之步驟a’)~c’)。如下述所示般，聚合起始劑使用通式(1)所表示之化合物之情形，所得之聚烷二醇衍生物為通式(3)所表示之化合物，聚合起始劑為使用通式(2)所表示之化合物之情形，所得之聚烷二醇衍生物為通式(4)所表示之化合物。
步驟a’)使通式(1)及/或(2)所表示之聚合起始劑與環氧烷於聚合溶劑中進行反應，而製得下述通式(12)及/或(13)所表示之化合物之步驟、步驟b’)使通式(12)及/或(13)所表示之化合物與下述通式(5)所表示之化合物進行反應，而製得下述通式(14)及/或(15)所表示之化合物之步驟，及步驟c’)使通式(14)及/或(15)所表示之化合物去保護，而製得通式(3)及/或(4)所表示之化合物之步驟。
Figure 104140332-A0202-12-0057-19
上述通式(1)~(2)及(12)~(15)中，R1，各自獨立表示碳數1~6之直鏈狀，或碳數3~6之分支狀或環狀之1價烴基。或，R1為互相鍵結並與該些所鍵結之矽原子共同形成3~6員環。R1之具體例，可列舉如，甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、tert-丁基、n-戊基、n-己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。又，R1為互相鍵結並與矽原子共同形成環之情形為，由該 些基解離1個氫原子而得之基等。(又，如上所述般，本實施形態2中之R1，與上述實施形態1中之RA 1a及/或RA 1b為定義相異之各別的符號，其與上述實施形態1所記載之「(甲)Si(R1)3所表示之結構之保護基」中之R1為相同之內容)。又，就容易於氮上導入二個保護基、容易合成後述通式(6)及/或(7)所表示之化合物之觀點，R1以甲基、乙基、n-丙基，及異丙基為佳。
上述通式(1)、(3)、(12)，及(14)中，R2為碳數1~6之直鏈狀，或碳數3~6之分支狀或環狀之2價烴基。R2之具體例，可列舉如，由甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、tert-丁基、n-戊基、n-己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基中之各個中解離1個氫原子而得之基。又，本實施形態2中之R2，為對應於上述實施形態1中之RA 2，其定義與上述實施形態1中之RA 2之定義為相同之內容。
上述通式(2)、(4)、(13)，及(15)中，R3為碳數4~6之直鏈狀之2價烴基。R3之具體例，可列舉如，由n-丁基、n-戊基、n-己基中分別解離1個氫原子而得之基等。又，如上所述般，本實施形態2中之R3，與上述實施形態1中之RA 3為定義相異之各別的符號。
上述通式(3)~(5)及(14)~(15)中，R4為，氫原子，或可被取代之直鏈狀、分支狀或環狀之碳數1~12之烴基，且該烴基可含有雜原子。R4之具體例，可列舉如，甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、 tert-丁基、戊基、環戊基、己基、環己基、辛基、癸基、十二烷基、苯基、0-甲苯基、m-甲苯基、p-甲苯基、2,3-二甲苯基、2,4-二甲苯基、2,5-二甲苯基、2,6-二甲苯基、3,4-二甲苯基、3,5-二甲苯基、三甲苯基、乙烯基、烯丙基等。被取代的結構之R4，例如，縮醛化甲醯基、氰基、甲醯基、羧基、胺基、碳數1~6之烷氧基羰基、碳數2~7之醯基醯胺基、同一或相異之三(碳數1~6之烷基)矽氧烷基、矽氧烷基、矽烷基胺基、馬來醯亞胺基、硫醇基、羥基、甲基丙烯醯氧基、丙烯醯氧基、活性酯基，及疊氮基等。具有取代基之RA 4之具體例示，可列舉如，下述結構式所表示之例示，但並非僅限定於此。又，下述式為表示，被取代之結構之R4的末端部份，式中之虛線為，與R4之烴部份組成上述例示之變化內容之結構。該些取代基，可再被任意的適當保護基所保護。
Figure 104140332-A0202-12-0059-20
又，本實施形態2中之R4，為對應於上述實施形態1中之RA 4，其定義與上述實施形態1中之RA 4之定義為相同之內容。
上述通式(1)、(3)~(5)及(12)~(15)中，R5為碳數2~8之伸烷基。其中，又以碳數2~3之伸烷基為佳。即，R5以伸乙基或伸丙基為佳。又，(OR5)單位，可僅由1種之氧烷基，例如僅由氧乙烯基，或氧丙烯基所構成亦可、混有二種以上之氧烷基而得者亦可。混有二種以上之氧烷基之情形，(OR5)可由2種以上相異之氧烷基經無規聚合者亦可、嵌段聚合者亦可。又，本實施形態2中之R5為對應於上述實施形態1中之RA 5，其定義與上述實施形態1中之RA 5之定義為相同之內容。
上述通式(1)~(2)及(12)~(13)中，M表示鹼金屬，M之具體例，例如上述實施形態1所記載之內容。
上述通式(1)、(3)、(12)及(14)中，m表示1~3之整數。於考慮蒸餾時化合物之沸點時，m較佳為1~2之整數。
又，上述通式(1)~(4)及(12)~(15)中，r、k、n，及L，與上述實施形態1所記載之r、k、n，及L為相同之內容。
本實施形態2之製造方法的各步驟中，所使用之各化合物的選擇方式，就可得到所期待之最終產物的通式(3)及/或(4)之化合物之觀點，於通式(1)、(2)、(5)，及(12)~(15)中，可選擇所期待之R1、R2、R3、R4、 R5、m、r、k、n，及L。
又，本實施形態2為，可於步驟a’)~c’)之前，實施作為任意選擇步驟之[前步驟1’]及[前步驟2’]。[前步驟1’]及[前步驟2’]包含，製造作為聚合起始劑之原料(出發物質)的下述通式(6)及/或(7)所表示之化合物之步驟([前步驟1’])，及作為聚合起始劑的上述通式(1)及/或(2)所表示之化合物之步驟([前步驟2’])。又，前步驟係指，可經由[前步驟1’]持續進行至[前步驟2’]亦可、不經由[前步驟1’]僅進行[前步驟2’]亦可。
又，本實施形態2為，於步驟a’)~c’)之後，可以任意選擇性步驟進行精製所得目的物(通式(3)及/或(4)所表示之化合物)之後處理步驟。
於以下較佳實施形態2之說明中，將依時間順序說明[前步驟1’]及[前步驟2’]、步驟a’)~步驟c’)，及後處理步驟。又，與上述實施形態1相同內容之處，將適當地省略記載。
[前步驟1’]
[前步驟1’]為，使用聚合起始劑之前驅體以合成下述通式(6)及/或(7)所表示之化合物之步驟。
Figure 104140332-A0202-12-0061-21
(上述通式(6)及(7)中，R1、R2、R3、R5，及m，與上述通式(1)及(2)之定義內容相同，且與上述通式(1)及(2)中之R1、R2、R3、R5，及m為相同之內容)。
[前步驟1’]，例如可於下述步驟(1-1)~(1-2)、下述步驟(2-1)~(2-2)中實施，但並不僅限定於此。
Figure 104140332-A0202-12-0062-22
(上述通式(6a)、(6b)、(7a)、(8)，及(9)中，R1、R2、R3、R5，及m，與通式(1)及(2)之定義內容相同，且與通式(1)及(2)中之R1、R2、R3、R5，及m為相同之內容。L1表示解離基，其具體例係如上述實施形態1所記載之內容。R6為碳數1~5之烴基)。
R6之具體例，可列舉如，甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、tert-丁基、n-戊基、環丙基、環丁基、環戊基等，但並非僅限定於此。
一般而言，矽-氮鍵結因較矽-氧鍵結為更弱，故上述式(1-2)或式(2-2)所表示之去保護反應中，原本應優先切斷矽-氮鍵結。但是，本實施形態2中之本反應之情形，因氮上存在大體積的二個保護基(三烷基矽烷基)，因該立體障害之緣故，故矽-氧鍵結可被優先切斷。如此，胺基受到大體積的二個保護基所保護，且，羥基受到相同結構的一個保護基所保護之後(即胺基與羥基中之三個全部受到保護基所保護後)、胺基利用具有二個保護基之大體積，而使僅羥基被優先進行去保護，因此可以合成以往製法為極困難之僅胺基被矽烷化之醇。
上述步驟(1-1)及/或(2-1)之實施方式，例如可依以下方式進行。將鹼性化合物加入無溶劑之通式(6a)及/或(7a)所表示之化合物中，持續滴入通式(6b)所表示之化合物，經由混合以進行反應亦可，或於適當之溶劑中，溶解通式(6a)及/或(7a)所表示之化合物之後，再加入鹼性化合物，隨後滴入通式(6b)所表示之化合物，經由混合以進行反應亦可。通式(6b)所表示之化合物之使用量，相對於通式(6a)及/或(7a)所表示之化合物之莫耳數，例如為3~15倍量、較佳為3~10倍量、更佳為3~5倍量。
上述步驟(1-1)及/或(2-1)中，使用溶劑之情 形，溶劑之具體例，可列舉如，THF或1,4-二噁烷等醚類、苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類、二氯甲烷等鹵素類、N,N-二甲基甲醯胺或N-甲基-2-吡咯啶酮、乙腈、丙酮等，但並非僅限定於此。溶劑之使用量，而未有特別之限定，一般相對於通式(6a)及/或(7a)所表示之化合物之質量，例如為1~20倍量、較佳為2~10倍量、更佳為2~5倍量。
上述步驟(1-1)及/或(2-1)中，所使用之鹼性化合物之具體例，可列舉如，可使用氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化四甲基銨等氫氧化物類、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等碳酸鹽類、甲氧基鈉、乙氧基鈉、鉀t-丁氧化物等金屬烷氧化物類、氫化鈉、氫化鉀等金屬氫化物類、一級、二級、三級之脂肪族胺類、混合胺類、芳香族胺類、雜環胺類、氨水等，但並未限定於該內容。鹼性化合物之使用量，相對於上述通式(6a)及/或(7a)所表示之化合物之莫耳數，例如為3~15倍量、較佳為3~10倍量、更佳為3~5倍量。
上述步驟(1-1)及/或(2-1)中之反應溫度，可於所使用之溶劑之融點至沸點間之範圍內進行，一般例如-60℃~150℃、較佳為0℃~80℃。反應結束可使用氣體色層分析儀觀察通式(6a)及/或(7a)所表示之化合物消失之際，或通式(8)及/或(9)所表示之化合物以主產物方式製得之時點為反應結束。
又，上述步驟(1-2)及/或(2-2)，可以將例如 通式(8)及/或(9)所表示之化合物經鹼處理之方式而可實施。具體而言，例如可依以下方式實施。首先，將通式(8)及/或(9)所表示之化合物精製、取出後，使通式(8)及/或(9)所表示之化合物溶解於R6OH中，添加觸媒量之R6Ona後進行選擇性去保護處理。將所生成之(R1)3SiOR6與R6OH共同進行減壓餾除，使該平衡由通式(8)及/或(9)偏向通式(6)及/或(7)。追加R6OH後再使其進行反應，重複上述減壓餾除操作至反應結束。R6OH之使用量，並未有特別之限定，一般相對於通式(8)及/或(9)所表示之化合物之質量，例如為1~20倍量、較佳為2~15倍量、更佳為3~10倍量。R6ONa之使用量，未有特別之限定，一般相對於通式(8)及/或(9)所表示之化合物之莫耳數，例如為0.01~1倍量、較佳為0.01~0.5倍量、更佳為0.01~0.1倍量。
上述步驟(1-2)及/或(2-2)中之反應溫度，例如為0℃~100℃、較佳為30℃~80℃。反應之結束可經由氣體色層分析儀觀察通式(8)及/或(9)所表示之化合物消失之時點予以確認。通式(6)及/或(7)所表示之化合物可經由蒸餾以進行精製、去除水份者為佳。該情形之通式(6)及/或(7)所表示之化合物的含水率，例如50ppm以下，較佳為10ppm以下，更佳為5ppm以下。
製造上述通式(6)及/或(7)所表示之化合物之其他方法，例如下述步驟(1-3)~(1-4)、下述步驟(1-5)~(1-6)、下述步驟(2-3)~(2-4)等方法，但並非僅限定於該 些內容。
Figure 104140332-A0202-12-0066-23
(上述通式(6b)、(6c)、(6d)、(6e)、(6f)、(7b)，及(7c)中，R1、R2、R3、R5，及m，與通式(1)及(2)之定義內容相同，且與通式(1)及(2)中之R1、R2、R3、R5，及m為相同之內容。L1、L2分別表示解離基，其具體例如上述實 施形態1所記載之內容。TsCl為p-甲苯磺醯基氯之簡稱，MsCl為甲烷磺醯基氯之簡稱)。
上述步驟(1-3)、(2-3)之實施，可依上述實施形態1所記載之步驟(i-2)為相同之方法進行。
上述步驟(1-4)、(1-6)之實施，可依上述實施形態1所記載之步驟(i-3)為相同之方法進行。上述(1-4)或(1-6)所表示之反應之情形，係如上述實施形態1之步驟(i-3)所記載般，因使用過剩量之二醇，故可優先地使一側末端之醇進行醚化。
上述步驟(1-5)之實施，例如可依以下方式進行。為將依上述實施形態1所記載之步驟(i-1)相同方法所合成之(6e)作為起始原料，無溶劑下將鹼性化合物加入通式(6e)所表示之化合物，持續添加TsCl，或MsCl，以混合方式使其進行反應亦可，或於適當之溶劑中，將鹼性化合物加入溶解有通式(6e)所表示之化合物之溶液，隨後添加TsCl，或MsCl，以混合方式使其進行反應亦可。TsCl，或MsCl之使用量，相對於通式(6e)所表示之化合物之莫耳數，例如為1~5倍量、較佳為1~3倍量、更佳為1~2倍量。
上述步驟(1-5)中，使用溶劑之情形，溶劑之具體例，可列舉如，THF或1,4-二噁烷等醚類、苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類、二氯甲烷等鹵素類、N,N-二甲基甲醯胺或N-甲基-2-吡咯啶酮、乙腈等，但並非僅限定於此。溶劑之使用量，而未有特別之限定，一般相對於通 式(6e)所表示之化合物之質量，例如為1~20倍量、較佳為2~10倍量、更佳為2~5倍量。
上述步驟(1-5)中所使用之鹼性化合物之具體例，可列舉如，可使用氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化四甲基銨等氫氧化物類、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等碳酸鹽類、甲氧基鈉、乙氧基鈉、鉀t-丁氧化物等金屬烷氧化物類、氫化鈉、氫化鉀等金屬氫化物類、一級、二級、三級之脂肪族胺類、混合胺類、芳香族胺類、雜環胺類、氨水等，但並未限定於該內容。鹼性化合物之使用量，相對於上述通式(6e)所表示之化合物之莫耳數，例如為3~15倍量、較佳為3~10倍量、更佳為3~5倍量。
上述步驟(1-5)中之反應溫度，可於所使用之溶劑的融點至沸點之範圍內進行，例如-60℃~150℃、較佳為0℃~80℃。反應之結束可使用氣體色層分析儀觀察通式(6e)所表示之化合物消失之時點為反應結束。
上述步驟(2-4)之實施，例如可依以下方式進行。將上述步驟(2-3)所合成之通式(7c)所表示之化合物作為起始原料，於無溶劑下將氫氧化鈉水溶液加入，經混合使其進行反應亦可，或於使通式(7c)所表示之化合物溶解於適當之溶劑中，再加入氫氧化鈉水溶液，經混合使其進行反應亦可。氫氧化鈉之使用量，相對於通式(7c)所表示之化合物之莫耳數，例如為1~5倍量、較佳為1~3倍量、更佳為1~2倍量。
上述步驟(2-4)中，使用溶劑之情形，溶劑之 具體例，可列舉如，H2O、THF或1,4-二噁烷等醚類、苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類、二氯甲烷等鹵素類、N,N-二甲基甲醯胺或N-甲基-2-吡咯啶酮、乙腈等，但並非僅限定於此。溶劑之使用量，而未有特別之限定，一般相對於通式(7c)所表示之化合物之質量，例如為1~20倍量、較佳為2~10倍量、更佳為2~5倍量。
上述步驟(2-4)中之反應溫度，可於所使用之溶劑之融點至沸點之範圍內進行，例如-60℃~100℃、較佳為-30℃~20℃。反應之結束可以氣體色層分析儀觀察通式(7c)所表示之化合物消失之時點即為反應結束。
[前步驟2’]
[前步驟2’]為，使上述通式(6)及/或(7)所表示之化合物，與鹼金屬或鹼金屬化合物進行反應之方式，製得下述通式(1)及/或(2)所表示之化合物之步驟。
Figure 104140332-A0202-12-0069-24
[前步驟2’]之反應，可與上述實施形態1之前 步驟2相同方式予以實施。即，所使用之鹼金屬或鹼金屬化合物之種類或其使用量、所使用之溶劑之種類或其使用量、將化合物添加入反應系之方法、反應溫度等，可由上述實施形態1之前步驟2所記載之範圍內適當地予以選擇。又，[前步驟2’]所使用之溶劑，可使用與聚合時所使用之聚合溶劑為相同之種類，聚合起始劑合成時，可先確認聚合起始劑是否可以溶解於聚合溶劑中。確認方法，係與上述實施形態1之前步驟2所記載之方法為相同。
如上所述般，於進行聚合反應之際，為抑制副產物之二醇聚合物的生成，一般以極力抑制含有通式(1)及/或(2)所表示之化合物(聚合起始劑)之反應系中之水份者為佳。有關此點，例如，通式(6)所表示之化合物為R1=乙基、R2=CH2CH2CH2、m=1之情形，沸點為120℃(10Pa)之高點，又，通式(7)所表示之化合物為R1=乙基、R3=CH2CH2CH2CH2CH2CH2之情形，沸點為110℃(10Pa)之高點，因與水之沸點差距極大，故可以進行減壓乾燥方式將水分離。因此，[前步驟2’]中，添加鹼金屬或鹼金屬化合物前，以對通式(6)及/或(7)所表示之化合物，進行充分減壓乾燥後再進行蒸餾者為佳。通式(6)及/或(7)所表示之化合物之含水率的範圍，與上述實施形態1之前步驟2所記載之通式(i)所表示之化合物之含水率之範圍為相同。
如上所述般，就提高聚合速度之目的，以使用起始劑原料醇殘留量較少之聚合起始劑為佳。具體而 言，例如，於[前步驟2’]中之聚合起始劑之合成結束後，以將通式(1)及/或(2)所表示之聚合起始劑，與通式(6)及/或(7)所表示之起始劑原料醇之物質量比例，調整至上述實施形態1之前步驟2所記載之通式(I)所表示之聚合起始劑，與通式(i)所表示之起始劑原料醇之物質量比例為相同範圍者為佳。又，合成上述聚合起始劑之後，亦可以減壓餾除通式(6)及/或(7)所表示之起始劑原料醇，而該情形中之通式(1)及/或(2)所表示之聚合起始劑，與通式(6)及/或(7)所表示之起始劑原料醇之物質量比例，亦與上述實施形態1之前步驟2中所記載之通式(I)所表示之聚合起始劑，與通式(i)所表示之起始劑原料醇之物質量比例為相同範圍者為佳。
[步驟a’)]
步驟a’)為，使上述通式(1)及/或(2)所表示之化合物於聚合溶劑中與環氧烷進行反應之步驟。於所期待之通式(1)及/或(2)所表示之化合物完全溶解於聚合溶劑中之後，再與環氧烷進行反應。依步驟a’)之方式，可製得下述通式(12)及/或(13)所表示之化合物。又，聚合起始劑，可僅使用上述通式(1)所表示之化合物，或上述通式(2)所表示之化合物之任一者，或將兩者合併使用亦可。
Figure 104140332-A0202-12-0072-25
其中，一般而言，因矽-氧鍵結較矽-氮鍵結為更強，故可形成含有矽-氧鍵結之5員環或6員環結構之情形，於含有被矽烷基保護的胺基之烷氧化物之合成中，分子內可能會進行矽-氮鍵結與矽-氧鍵結之交換反應。因此，例如，使用下式(0a)所表示之化合物作為聚合起始劑進行聚合時，可能不是在烷氧化物側，而是在胺基側進行聚合，而會無法得到目的之聚烷二醇衍生物。相對於此，本實施形態2所使用之通式(1)及/或(2)所表示之聚合起始劑(例如，下式(1a)、(2a))中，因氮，與O-M+構成之與氧鍵結之鏈的鏈長可伸長至4以上，故可抑制含有矽-氧鍵結之5員環或6員環結構之生成，而可形成烷氧化物狀態下為安定之結構。其結果，可於烷氧化物側進行聚合，而可製得目的物之聚烷二醇衍生物。
Figure 104140332-A0202-12-0073-26
作為聚合起始劑使用之通式(1)及/或(2)所表示之含有被矽烷基保護的胺基之醇衍生物，因各個分子內之結構具有與聚合溶劑類似之結構，故不會存在起始劑原料醇而可溶解於聚合溶劑中。特別是，上述通式(1)所表示之聚合起始劑中，因分子內具有環氧烷結構，故例如溶劑為THF等醚系溶劑之情形，可提高聚合起始劑與聚合溶劑之相溶性，可使聚合起始劑不存在起始劑原料醇下，溶解於聚合溶劑中。又，特別是，上述通式(2)所表示之聚合起始劑中，因分子內具有R3所表示之烴結構，故例如溶劑為甲苯等烴系溶劑之情形，可提高聚合起始劑與聚合溶劑之相溶性，可使聚合起始劑不存在起始劑原料醇之狀態，溶解於聚合溶劑。其結果，可以均勻反應系，且溫和條件下進行聚合，而可進行狹分散之聚烷二醇衍生物之製造。
步驟a’)之反應，可依與上述實施形態1之步驟a)所記載之相同方法實施。即，所使用之聚合溶劑之種 類或其使用量、將環氧烷添加於反應系之方法、反應溫度等，可於上述實施形態之步驟a)所記載之範圍內，適當地選擇。
其中，使用通式(1)所表示之聚合起始劑之情形，因分子內具有環氧烷結構，故聚合溶劑，以使用碳數4~10之環狀醚化合物，或直鏈狀或分支狀之醚化合物為佳。環狀醚化合物、直鏈狀或分支狀之醚化合物之具體例，分別如上述實施形態1之步驟a)所記載之內容。又，使用通式(2)所表示之聚合起始劑之情形，因分子內具有烴結構，故聚合溶劑以使用芳香族烴類為佳。其具體例亦如上述實施形態之步驟a)所記載之內容。
[步驟b’)]
步驟b’)為，將步驟a’)所得之上述通式(12)及/或(13)所表示之化合物，與下述通式(5)所表示之化合物進行反應之步驟。經由步驟b’)，可製得下述通式(14)、(15)所表示之化合物。
R4(OR5)kL (5)
Figure 104140332-A0202-12-0074-27
步驟b’)之反應，可依與上述實施形態1之步驟b)所記載之相同方法予以實施。即，將通式(5)所表示之化合物添加於反應系之方法，或所使用之溶劑之種類及其使用量、使用之鹼性觸媒之種類及其使用量、所使用之鹼吸附劑之種類及其使用量、反應溫度、所得之通式(14)及/或(15)所表示之化合物的晶析、洗淨、精製等，可由上述實施形態之步驟b)所記載之範圍內，適當地選擇。
[步驟c’)]
步驟c’)為，使步驟b’)所得之通式(14)及/或(15)所表示之化合物進行去保護。該去保護，以不使用重金屬觸媒下進行者為佳。更佳為，使通式(14)及/或(15)所表示之化合物於酸性條件下進行去保護。具體而言為，使通式(14)及/或(15)所表示之化合物，於酸觸媒之存在下，與水或醇(R6OH：式中R6為碳數1~5之烴基)進行反應，而可變換為下述通式(3)及/或(4)所表示之化合物。反應，可於酸觸媒之存在下，於無溶劑，或必要時於適當之溶劑中，使通式(14)及/或(15)所表示之化合物與水或醇進行反應之方式進行。此時，反應平衡因向產物側移動而可提高產率，故所生成之(R1)3SiOH，或(R1)3SiOR6，以於加熱下，或減壓下予以餾除者為佳。水或醇之使用量並未有特別之限定，一般相對於通式(14)及/或(15)之莫耳數，例如為2~4000當量、較佳為10~3000當量、更佳為20~2000當量。
【化25】H2N-R2-(OR5)n+m-OR4 (3) H2N-R3-(OR5)n-OR4 (4)
所使用之酸觸媒之具體例，可列舉如，甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、枸椽酸、酒石酸、富馬酸、蘋果酸、三氟乙酸等羧酸類、鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、過氯酸等無機酸類、苯磺酸、p-甲苯磺酸等磺酸類、ORGANO(股)製AMBERLITE系列等固體酸等例示，但並非僅限定於此。該些酸觸媒之使用量，可為通式(14)及/或(15)所表示之化合物之莫耳數的例如0.01~500當量、較佳為0.1~300當量、更佳為0.1~150當量。該些酸性化合物可單獨使用亦可、將一種或二種以上混合使用亦可。該情形中，其混合比並未有特別之限定。
去保護後所得之通式(3)及/或(4)所表示之化合物之晶析、洗淨、精製等，可於上述實施形態1之步驟c)所記載之範圍內，適當地選擇實施。
因通式(3)及/或(4)所表示之化合物之胺基，可經由步驟c’)中之去保護而製得，故不會生成例如專利文獻5所記載之方法所生成之副產物(下述(A)~(C-2)所表示之化合物)，而最後可合成通式(3)及/或(4)所表示之末端具胺基之狹分散且高純度之聚烷二醇衍生物。相對於此，例如使用專利文獻5所記載之方法之情形，則無法防 止上述說明之下述通式(A)所示PEG衍生物之生成。又，上述氫還原步驟中，會有生成下述通式(B-1)、(B-2)、(C-1)、(C-2)所表示之二級、三級胺化合物等副產物之可能性。該些副反應，如上所述般，依以往的方法將無法完全控制。
Figure 104140332-A0202-12-0077-28
(上述通式(A)、(B-1)、(B-2)、(C-1)、(C-2)中，R2、R3、R4、R5、m，及n，與通式(3)及(4)之定義內容相同，且與通式(3)及(4)之R2、R3、R4、m，及n為相同之內容)。
[後處理步驟]
步驟c’)之後，可實施使用強酸性陽離子交換樹脂，進行通式(3)及/或(4)所表示之化合物之精製後處理步驟。該情形之後處理步驟，亦可進行與上述實施形態1之後處理步驟中所記載之相同操作予以實施。
如此，經由實施步驟a’)~c’)(或，任意選擇的於步驟a’)~c’)之前及/或後，再實施前步驟1’、2’及 /或後處理步驟)，而可製得通式(3)及/或(4)所表示之化合物(末端具胺基之狹分散且高純度之聚烷二醇衍生物)。
即，本發明中之其他實施形態，為有關經由上述製造方法而製得之通式(3)及/或(4)所表示之末端具胺基之狹分散且高純度之聚烷二醇衍生物之發明。
步驟a’)~c’)之後所得之(或，任意選擇地於步驟a’)~c’)之前及/或後，再實施前步驟1’、2’及/或後處理步驟而得)之通式(3)及/或(4)所表示之化合物之特性，即，分散度及重量平均分子量、副產物(PEG衍生物，及、二級、三級胺)之混入量、重金屬雜質含量等，皆與上述實施形態1中之通式(III)所表示之化合物所記載之內容為相同。
本發明之其他實施形態，為有關上述所揭示之末端具胺基之聚烷二醇衍生物之製造方法所使用之作為聚合起始劑的上述通式(I)所表示之含保護胺基之醇化合物之金屬鹽。其中，又以上述通式(1)或(2)所表示之新穎的含有被矽烷基保護的胺基之醇化合物之金屬鹽為佳。本發明另有關一種作為上述聚合起始劑之原料(出發物質)使用之上述通式(i)所表示之新穎的含保護胺基之醇化合物。其中，又以上述通式(6)或(7)所表示之新穎的含有被矽烷基保護的胺基之醇化合物為佳。該些化合物之定義及製造方法、使用方法，於上述實施形態1及實施形態2中之聚烷二醇衍生物之製造方法中已有詳述，故將省略該說明。
[實施例]
以下，將舉實施例及比較例對本發明作具體之說明，但本發明並不受下述實施例所限制。又，實施例中之分子量之記載中，重量平均分子量(Mw)及數平均分子量(Mn)之數值為，使用凝膠滲透色層分析儀(GPC)所測定之聚乙二醇換算值。又，GPC為依下述條件進行測定者。
管柱：TSKgel SuperAWM-H、SuperAW-3000
展開溶劑：DMF(溴化鋰0.01mol/L溶液)
管柱烘箱溫度：60℃
樣品濃度：0.20wt%
樣品注入量：25μl
流量：0.3ml/min
[合成例1]式(iA)所表示之化合物之合成 [合成例1-1]式(iA-1)所表示之化合物之合成
於50ml三口燒瓶中，置入2-(3-胺基丙氧基)-乙醇0.75g、三乙胺2.35g、甲苯2.92g，隨後於氮雰圍化環境下，滴入三氟甲烷磺酸三乙基矽烷(以下，記載為TESOTf)5.98g。隨後於80℃下攪拌25小時。將反應液移至分液漏斗，將下層分離，上層經減壓蒸餾後，得矽烷基保護體(iA-1)2.71g(產率93.3%)。
矽烷基保護體(iA-1)
無色液體
沸點190℃/10Pa
1H-NMR(500MHz,CDCL3)：δ=0.63(18H,q),0.96(27H,t),1.69(2H,m),2.83(2H,m),3.40(2H,t),3.49(2H,t),3.76(2H,t)
Figure 104140332-A0202-12-0080-29
式中TES為表示三乙基矽烷基之意。
[合成例1-2]式(iA)所表示之化合物之合成
於10ml茄型燒瓶中，置入矽烷基保護體(iA-1)2.21g、甲醇2.70g、甲氧基鈉13mg，於60℃下攪拌18小時。隨後，將三乙基甲氧基矽烷減壓餾除，再加入甲醇2.70g後，於60℃下攪拌。重複相同之操作，反應結束後使用碳酸氫鈉冷卻，以甲苯進行溶劑取代之後，使用過濾方式去除鹽。隨後經減壓蒸餾，得含有被矽烷基保護的胺基之醇體(iA)1.50g(產率90.0%)。經測定蒸餾後之含水率結果，得知水份為1ppm以下。
含有被矽烷基保護的胺基之醇體(iA)
無色液體
沸點118-122℃/10Pa
1H-NMR(500MHz,CDCL3)：δ=0.60(12H,q),0.93(18H,t),1.68(2H,m),1.96(1H,bs),2.82(2H,m),3.40(2H,t),3.50(2H,m),3.73(2H,m)
Figure 104140332-A0202-12-0081-30
[合成例2]依其他方法之式(iA)之合成 [合成例2-1]親電子劑(iiA)之合成 (2-1-1)矽烷基保護體(iiA-1)之合成
於300ml三口燒瓶中，置入3-胺基-1-丙醇6.0g、三乙胺28.74g、甲苯18.0g，隨後於氮雰圍下，滴入TESOTf 75.0g。隨後於80℃下攪拌25小時。將反應液移至分液漏斗，將下層分離，上層經減壓蒸餾後，得矽烷基保護體(iiA-1)31.47g(產率93.3%)。
矽烷基保護體(iiA-1)
無色液體
沸點133-138℃/10Pa
1H-NMR(500MHz,CDCL3)：δ=0.60(18H,q),0.94(27H,t),1.62(2H,m),2.83(2H,m),3.54(2H,t)
Figure 104140332-A0202-12-0082-31
(2-1-2)含有被矽烷基保護的胺基之醇體(iiA-2)之合成
於200ml茄型燒瓶中，置入矽烷基保護體(iiA-1)30.98g、甲醇30.98g、甲氧基鈉0.2g，於60℃下攪拌18小時。隨後，將三乙基甲氧基矽烷減壓餾除，再加入甲醇30.98g，於60℃下攪拌。重複相同之操作，反應結束後使用碳酸氫鈉冷卻，以甲苯進行溶劑取代之後，使用過濾方式去除鹽。其後將甲苯減壓餾除，得含有被矽烷基保護的胺基之醇體(iiA-2)22.66g(粗產率96.4%)。經1H-NMR圖譜測定結果，確認該粗產物具有可作為中間體之充分的純度，(iiA-2)於無處理下使用於隨後之步驟。
含有被矽烷基保護的胺基之醇體(iiA-2)
無色液體
1H-NMR(500MHz,CDCL3)：δ=0.60(12H,q),0.93(18H,t),1.67(2H,m),2.85(2H,m),3.59(2H,m)
Figure 104140332-A0202-12-0083-32
(2-1-3)親電子劑(iiA)之合成
於50ml三口燒瓶中，置入TsC 14.7g、二氯甲烷5g、三乙胺5.0g，將溶解有含有被矽烷基保護的胺基之醇體(iiA-2)5.0g的二氯甲烷10.0g而得之溶液，於氷冷下滴入其中。回復至常溫、攪拌13小時後，以水冷卻、以甲苯萃取。隨後將甲苯溶液濃縮，得親電子劑(iiA)7.6g(粗產率100%)。經1H-NMR圖譜測定結果，確認該粗產物具有作為中間體之充分純度，而將(iiA)於無處理下使用於隨後之步驟。
親電子劑(iiA)
褐色液體
1H-NMR(500MHz,CDCL3)：δ=0.54(12H,q),0.89(18H,t),1.68(2H,m),2.45(3H,s),2.71(2H,m),3.98(2H,t)
Figure 104140332-A0202-12-0083-34
[合成例2-2]親電子劑(iiB)之合成
於200ml三口燒瓶中，置入3-溴丙胺溴化氫酸鹽15.93g、三乙胺27.26g、甲苯47.79g，隨後於氮雰圍化環境下，滴入TESOTf 50.00g。隨後於80℃下攪拌63小時。將反應液移至分液漏斗，將下層分離，上層經減壓蒸餾後，得親電子劑(iiB)8.00g(產率30.0%)。
親電子劑(iiB)
無色液體
沸點108℃/30Pa
1H-NMR(500MHz,CDCL3)：δ=0.61(12H,q),0.94(18H,t),1.92(2H,m),2.90(2H,m),3.31(2H,t)
Figure 104140332-A0202-12-0084-35
[合成例2-3]使用親電子劑(iiA)之式(iA)所表示之化合物之合成
於100ml三口燒瓶中，置入乙二醇6.78g、N-甲基吡咯啶酮10g、tert-丁氧化鉀1.35g，攪拌30分鐘後，將溶 解有親電子劑(iiA)5.0g之N-甲基吡咯啶酮15g而得之溶液，於常溫下滴入。升溫至60℃、攪拌5小時後，使用碳酸氫鈉0.18g使反應停止。隨後，使用二苯醚取代溶劑之後，將析出之鹽使用過濾方式去除。隨後經減壓蒸餾，得含有被矽烷基保護的胺基之醇體(iA)3.16g(產率65.7%)。經測定蒸餾後之含水率結果，得知水份為1ppm以下(含水率測定為使用卡耳-費雪(KarlFischer)水份計測定，以下相同)。
含有被矽烷基保護的胺基之醇體(iA)
無色液體
沸點：與上述[合成例1-2]所得之結果相同。
1H-NMR(500MHz，CDCL3)：與上述[合成例1-2]所得之結果相同。
Figure 104140332-A0202-12-0085-36
式中TS為對甲苯磺醯基、t-BuOK為tert-丁氧化鉀、NMP為N-甲基吡咯啶酮。
[合成例2-4]使用親電子劑(iiB)之式(iA)所表示之化合物之合成
於200ml三口燒瓶中，置入乙二醇2.98g、N-甲基吡咯啶酮5.0g、tert-丁氧化鉀0.54g，攪拌30分鐘後，將溶解有親電子劑(iiB)2.00g之N-甲基吡咯啶酮10.0g而得之溶液，於常溫下滴入其中。升溫至60℃、攪拌5小時之後，使用碳酸氫鈉0.08g使反應停止。隨後，使用二苯醚取代溶劑之後，將析出之鹽使用過濾方式去除。隨後經減壓蒸餾，得含有被矽烷基保護的胺基之醇體(iA)1.07g(產率64.0%)。經測定蒸餾後之含水率結果，得知水份為1ppm以下。
含有被矽烷基保護的胺基之醇體(iA)
無色液體
沸點：與上述[合成例1-2]所得之結果相同。
1H-NMR(500MHz，CDCL3)：與上述[合成例1-2]所得之結果相同。
Figure 104140332-A0202-12-0086-37
[合成例3]式(iB)所表示之化合物之合成 [合成例3-1]式(iB-1)所表示之化合物之合成
於200ml三口燒瓶中，置入6-胺基-1-己醇5.00g、三 乙胺15.68g、甲苯15.00g，隨後於氮雰圍化環境下，滴入TESOTf 40.91g。隨後於80℃下攪拌25小時。將反應液移至分液漏斗，將下層分離，上層經減壓蒸餾後，得矽烷基保護體(iB-1)18.39g(產率93.0%)。
矽烷基保護體(iB-1)
無色液體
沸點180℃/10Pa
1H-NMR(500MHz,CDCL3)：δ=0.63(18H,q),0.96(27H,t),1.69(8H,m),2.83(2H,m),3.40(2H,t)
Figure 104140332-A0202-12-0087-38
[合成例3-2]式(iB)所表示之化合物之合成
於50ml單口燒瓶中，置入矽烷基保護體(iB-1)5.00g、甲醇5.00g、甲氧基鈉29mg，於60℃下攪拌18小時。隨後，將三乙基甲氧基矽烷減壓餾除，再加入甲醇5.00g，於60℃下攪拌。重複相同之操作，反應結束後使用碳酸氫鈉冷卻，以甲苯進行溶劑取代之後，使用過濾方式去除鹽。隨後經減壓蒸餾，得含有被矽烷基保護的胺基之醇體(iB)3.35g(產率89.0%)。經測定蒸餾後之含水率結 果，得知水份為1ppm以下。
含有被矽烷基保護的胺基之醇體(iB)
無色液體
沸點108-112℃/10Pa
1H-NMR(500MHz,CDCL3)：δ=0.60(12H,q),0.93(18H,t),1.68(8H,m),2.82(2H,m),3.40(2H,t)
Figure 104140332-A0202-12-0088-39
[合成例4]式(IA)所表示之化合物之合成 [合成例4-1]式(IA)所表示之化合物之合成
於氮雰圍下之手套操作箱(glovebox)內，於50mL三口燒瓶中，投入氫化鉀(關東化學(股)製、礦物油狀)，經己烷洗淨將礦物油分離後，進行約2小時間真空乾燥，得0.50g(12.5mmol)之氫化鉀。使用注射管於燒瓶內添加蒸餾THF 7.71g，將式(iA)所表示之化合物4.44g(12.8mmol)於常溫下滴入。於常溫下攪拌1小時後，於50℃下進行2小時攪拌，得式(IA)所表示之化合物之THF溶液12.40g(1.02mmol/g)。此時並未觀測出鹽之析出及白濁現象((IA)質量/THF溶液質量=39.8重量%)。上述反應所合成 之聚合起始劑(IA)與起始劑原料醇(iA)之物質量比例為98：2(mol%)。以下為反應模式之示。
Figure 104140332-A0202-12-0089-40
[合成例4-2]式(IA)所表示之化合物之其他合成方法
於氮雰圍下之手套操作箱(glovebox)內，於100mL三口燒瓶內中，秤取萘2.02g、鉀0.68g，進行1小時真空乾燥。隨後回復至氮雰圍下，使用注射管於燒瓶內添加蒸餾THF19.65g。攪拌1小時，調整鉀萘之THF溶液(0.71mmol/g)。另一方面，於氮雰圍下，於50mL三口燒瓶內，以注射管稱量式(iA)所表示之化合物1.96g(5.64mmol)。將上述調整後之鉀萘之THF溶液，於常溫下滴入7.85g。實施1小時熟成，得聚合起始劑(IA)之THF溶液9.77g(0.58mmol/g)。此時並未觀測出鹽之析出及白濁現象((IA)質量/THF溶液質量=22.3重量%)。上述反應所合成之聚合起始劑(IA)與起始劑原料醇(iA)之物質量比例為98：2(mol%)。反應模式係如以下所示。
Figure 104140332-A0202-12-0090-43
[合成例5]式(I-1A)所表示之化合物之合成
將攪拌子投入連接有溫度計、滴下漏斗、戴氏(Dimroth)冷卻器之500mL四口燒瓶中。使裝置內之真空度保持10Pa以下之後，使用油浴及加熱管於裝置內加溫，去除反應系內之水份。隨後，於氮氣流下、2L四口燒瓶內，添加依[合成例4-1]調整而得之式(IA)所表示之化合物之THF溶液1.69g與蒸餾THF140g。將環氧乙烷20g與蒸餾THF40g投入滴下漏斗中，少許緩慢滴入500mL四口燒瓶內。確認500mL四口燒瓶內之溫度為安定之後，於45~50℃下熟成8小時。以下為反應模式之例示。
反應結束後，將油浴取出，使反應系冷卻至室溫。採取少量所得反應液，使用乙酸使反應停止，經進行GPC測定結果，得知Mw=8,000、Mw/Mn=1.04。
Figure 104140332-A0202-12-0090-44
[合成例6]式(IIA)所表示之化合物之合成 [合成例6-1]式(IIA)所表示之化合物之合成
於式(I-1A)所表示之化合物之反應液中，添加2-溴乙基甲醚2.41g、tert-丁氧化鉀之THF溶液(1mol/L)10.5mL，於5小時間迴流中持續攪拌。將反應液中之鹽以過濾方式取除後，濃縮至25wt%，將濃縮液移至滴下漏斗。將己烷201g投入置有攪拌子之500mL燒杯中，將濃縮液以10分鐘時間滴入其中後，進行20分鐘之熟成。將生成之白色粉末過濾後，使粉末回復至原燒杯，使用己烷99g進行20分鐘之洗淨，再實施一次相同之洗淨操作。以下為反應模式之例示。
所得白色粉末經真空乾燥結果，得18.6g之聚合物(IIA)。經進行GPC測定結果，得知Mw=8,000、Mw/Mn=1.05。
Figure 104140332-A0202-12-0091-45
[合成例6-2]式(IIA)所表示之化合物之其他合成方法
於式(I-1A)所表示之化合物之反應液中，添加2-甲氧基乙基p-甲苯磺酸酯2.05g、tert-丁氧化鉀0.50g，於40℃下攪拌5小時。將反應液中之鹽以過濾方式取除後，濃縮至25wt%，將濃縮液移至滴下漏斗。將己烷200g投入置有攪拌子之500mL燒杯中，將濃縮液以10分鐘時間滴入其中後，進行10分鐘之熟成。將生成之白色粉末過濾後，使粉末回復至原燒杯，使用己烷100g進行10分鐘洗淨，再實施一次相同之洗淨操作。以下為反應模式之例示。
所得白色粉末經真空乾燥結果，得18.6g之聚合物(IIA)。經進行GPC測定結果，得知Mw=8,000、Mw/Mn=1.05。
Figure 104140332-A0202-12-0092-46
[合成例6-3]式(IIA)所表示之化合物之其他合成方法
使用氮氣流乾燥2L之高壓氣體反應容器，於氮雰圍下，添加依上述[合成例4-1]之方法所合成之聚合起始劑(IA)之THF溶液8.29g(1.02mmol/g、8.46mmol)與蒸餾THF 885g。使反應容器升溫至45℃為止之後，將環氧乙 烷100g連續地壓入之後，將反應系內之壓力經由氮加壓調節至0.15MPa。於45℃下進行攪拌時，使反應系內之壓力緩緩降低，經過6小時後，於0.11MPa呈安定狀，為反應終點。冷卻至40℃為止之後，將親電子劑之2-甲氧基乙基-p-甲苯磺酸酯9.75g壓入溶解於THF 97.5g之反應系內，再將tert-丁氧化鉀之THF溶液(1mol/L)21ml壓入以THF21g稀釋後之反應系內。隨後，保持40℃下進行5小時熟成。將析出之鹽以過濾方式區別，於濾液中添加吸附材料KW-2000 17g，進行2小時攪拌後，以過濾方式去除吸附材料。將反應液濃縮至400g後，將己烷750g、乙酸乙酯750g加入、置有攪拌子之3L燒杯中，滴入所得反應液之後，進行10分鐘之熟成。將生成之白色粉末過濾後，使粉末回復至原燒杯，使用己烷375g、乙酸乙酯375g進行10分鐘洗淨，再重複一次相同之洗淨後，將所得白色粉末進行真空乾燥。結果，得96g之聚合物(IIA)。經進行GPC測定結果，得知Mw=11,400、Mw/Mn=1.03。反應模式係如以下所示。
Figure 104140332-A0202-12-0093-47
如下述表1所示般，合成例6-3，於化學計量 上得知為與環氧乙烷進行聚合者。
Figure 104140332-A0202-12-0094-48
[合成例7]式(IIIA-a)所表示之化合物之合成 [合成例7-1]式(IIIA-a)所表示之化合物之合成
於50mL三口燒瓶中，投入[合成例6-1]所得之式(IIA)所表示之化合物1.0g、THF9.0g、1N HClaq.0.4ml，於40℃下攪拌4小時。隨後使用25wt% NaOH水溶液0.2ml，使反應停止。將反應溶液濃縮，餾除水份之後，添加THF5.7g調整聚合物溶液之濃度，將析出之鹽過濾。將己烷10g加入置有攪拌子之100mL燒杯中，滴入所得之反應液之後，進行10分鐘之熟成。將生成之白色粉末過濾後，使粉末回復至原燒杯，己烷5g進行10分鐘洗淨，再實施一次相同之洗淨操作。
所得白色粉末經真空乾燥結果，得0.7g之式(IIIA-a)所表示之化合物。經進行GPC測定結果，得知Mw=7,900、Mw/Mn=1.05。反應模式係如以下所示。
又，式(IIA)所表示之化合物，於反應後無需進行精製，而可持續加入鹽酸進行去保護處理，於該情形 時，可使步驟簡易。
Figure 104140332-A0202-12-0095-49
[合成例7-2]式(IIIA-a)所表示之化合物之其他合成方法
於1L三口燒瓶中，投入[合成例6-3]所得之聚合物(IIA)100g、MeOH 400g、乙酸5.00g，於35℃下攪拌3小時。隨後使用甲醇鈉28%甲醇溶液24.12g使反應停止。將反應溶液濃縮，以甲苯進行溶劑取代，製得450g之聚合物溶液，將析出之鹽過濾。於所得之聚合物溶液中，加入吸附材料KW-2000 100g，於35℃下處理1小時，以去除微量之鹽。將己烷1000g、乙酸乙酯500g加入置有攪拌子之3L燒杯中，滴入所得反應液之後，進行10分鐘之熟成。將生成之白色粉末過濾後，使粉末回復至原燒杯，使用己烷600g、乙酸乙酯300g進行10分鐘洗淨，再實施一次相同之洗淨操作。
所得白色粉末經真空乾燥結果，得90g之聚合物(IIIA-a)。經進行GPC測定結果，得知Mw=11,000、Mw/Mn=1.03。反應模式係如以下所示。
Figure 104140332-A0202-12-0096-50
[合成例8]式(IIIB-a)所表示之化合物之合成
於合成例4~7中，除將式(iA)所表示之化合物變換為式(iB)所表示之化合物以外，其他皆依相同操作，製得式(IIIB-a)所表示之化合物。即，使用式(iB)所表示之化合物，依與合成例4-1相同之操作合成聚合起始劑(IB)，使用該聚合起始劑，依與合成例5~7相同之操作而製得式(IIIB-a)所表示之化合物。又，合成例6為依合成例6-1、合成例7為依合成例7-1相同方法進行操作。式(IIIB-a)所表示之化合物經進行GPC測定結果，得知Mw=7,900、Mw/Mn=1.05。反應模式係如以下所示。
Figure 104140332-A0202-12-0096-51
[合成例9]式(IIIA-b)~(IIIA-f)所表示之化合物之合成
除變更式(iA)所表示之化合物與環氧乙烷之比以外，其他皆與合成例4~7進行幾乎相同之操作，而合成聚合物(IIIA-b)~(IIIA-f)。又，合成例4為依合成例4-1、合成例6為依合成例6-1、合成例7為依合成例7-1進行相同之操作。分析結果係如表2所示。
Figure 104140332-A0202-12-0097-52
Figure 104140332-A0202-12-0097-53
[合成例10]式(IIIB-b)~(IIIB-f)所表示之化合物之合成
除變更式(iB)所表示之化合物與環氧乙烷之比以外，其他與合成例8皆進行幾乎相同之操作，而合成聚合物(IIIB-b)~(IIIB-f)。分析結果係如表3所示。
Figure 104140332-A0202-12-0098-54
Figure 104140332-A0202-12-0098-55
[合成例11]式(IIIA-g)~(IIIA-1)、(IIIB-g)~(IIIB-1)之合成
除將[合成例6-1]中之基質2-溴乙基甲醚，變更如下表所示(付有取代基者)末端具有烷基(R4)之2-溴乙基(取代)烷醚以外，其他皆進行與合成例4~7幾乎相同之操作，而合成式(IIIA-g)~(IIIA-1)所表示之化合物，進行與合成例8幾乎相同之操作而合成式(IIIB-g)~(IIIB-1)所表示之化合物。又，合成例4為進行與合成例4-1、合成例 6為進行與合成例6-1、合成例7為進行與合成例7-1相同之操作。分析結果係如表4、5所示。
Figure 104140332-A0202-12-0099-56
Figure 104140332-A0202-12-0099-57
Figure 104140332-A0202-12-0100-58
[合成例12]式(IIIA-a)所表示之化合物之精製
將填充有陽離子交換樹脂DIAION PK-208(三菱化學(股)製)50g之筒匣內，使用1N鹽酸300g洗淨後，使用離子交換水300g洗淨3次、其次以甲醇300g洗淨1次等，進行筒匣之洗淨。於500mL二口燒瓶中，投入聚合物(IIIA-a)之甲醇5wt%溶液(聚合物含量10g)，將聚合物溶液使用幫浦移送至上述筒匣內。使由筒匣之排液口所排出之甲醇溶液流入原500mL茄型燒瓶中，持續進行2小時此一操作，使聚合物(IIIA-a)吸附於陽離子交換樹脂。隨後，將筒匣內之樹脂使用甲醇300g進行1次洗淨之後，使用7N氨溶液(甲醇溶液、關東化學(股)製)50g，將聚合物(IIIA-a-2)由陽離子交換樹脂溶離。又，由陽離子交換樹脂溶離步驟以後之精製聚合物係如(IIIA-a-2)所示。
又，亦可使用式(IIA)所表示之化合物替代式(IIIA-a)所表示之化合物，於陽離子交換樹脂觸媒下、使用甲醇溶液進行去保護處理，因可同時進行去保護與精 製，故可使步驟更加簡易化。
將所得之溶離液移至500mL茄型燒瓶中，使用旋轉蒸發器餾除氨與甲醇。實施減壓濃縮至幾乎乾固為止之後，以甲苯取代溶劑，將聚合物(IIIA-a-2)之固形分濃度調製至25wt%為止。
於置有攪拌子之500mL燒杯中，將己烷100g與乙酸乙酯50g混合，使用滴下漏斗，將所得聚合物(IIIA-a-2)之25wt%溶液以10分鐘時間滴下後，進行20分鐘之攪拌、熟成。將生成之白色粉末過濾後，使粉末回復至原燒杯，使用己烷50g與乙酸乙酯25g之混合溶劑進行20分鐘之洗淨，再實施一次相同之洗淨操作。
所得白色粉末經真空乾燥結果，得8.51g之聚合物(IIIA-a-2)。經進行GPC測定結果，得知Mw=8,000、Mw/Mn=1.05。又，除聚合時預先混入少量水份進行反應以外，其他皆依上述實施例進行相同之反應之情形，於將上述陽離子交換樹脂精製所得之濾液濃縮乾燥而得之化合物中，經由H-NMR確認，於聚合下述式(VIIIa)所表示者之時所混入之水所造成之副產物之量為極少。經由以上說明得知，得知即使於聚合時混入水之狀態，亦可使用陽離子交換樹脂將副產物去除，而可擴大其製造寬容度。
Figure 104140332-A0202-12-0101-59
[比較合成例1]聚合物(VIa)之合成
於連接有溫度計、滴下漏斗、戴氏(Dimroth)冷卻器之500mL之四口茄型燒瓶中，投入攪拌子與作為聚合起始劑之甲氧基鉀(關東化學(股)製)71mg(1.01mmol)，使裝置內之真空度保持10Pa以下之後，使用油浴及加熱管於裝置內加溫，去除反應系內之水份。
隨後，於氮氣流下，將甲醇(東京化成工業(股)製)40μL(1.00mmol)及蒸餾THF140g投入四口燒瓶內，於室溫下攪拌至甲氧基鉀完全溶解為止。上述方法所合成之聚合起始劑甲氧基鉀與作為起始劑原料醇之甲醇之物質量比例為50：50(mol%)。
將環氧乙烷35g與蒸餾THF60g之混合溶液投入滴下漏斗內，於內溫保持35℃以下狀態，少量逐漸滴入四口燒瓶內。全量滴下後，使內溫保持50℃以下，進行80小時之攪拌。
於確認環氧乙烷之轉化率沒有變化之後，將乙酸0.06g添加於燒瓶中。使用氮氣泡去除環氧乙烷後，將反應液移至500mL茄型燒瓶中，使用旋轉蒸發器將反應液濃縮至析出固體為止。將聚合物之粗產物23g再溶解於甲苯46g之中，移送至滴下漏斗。
將異丙醚138g投入置有攪拌子之500mL燒杯中，使用滴下漏斗以10分鐘時間滴下聚合物溶液後，進 行20分鐘之熟成。將生成之白色粉末過濾後，使粉末回復至原燒杯，使用異丙醚69g之混合溶劑進行20分鐘之洗淨，再實施2次相同之洗淨操作。反應模式係如以下所示。
所得白色粉末經真空乾燥結果，得18.54g之比較聚合物(VIa)。經進行GPC測定結果，得知Mw=7,200、Mw/Mn=1.16。
Figure 104140332-A0202-12-0103-60
[比較合成例2]聚合物(IXa)之合成
於300ml四口燒瓶中，置入聚合物(VIa)10.00g、THF 29.5g、10wt%氫氧化鉀水溶液0.56g、H2O 0.5g、丙烯腈1.06g，於常溫下攪拌6小時。反應結束後，添加鹼吸附劑「TOMITAAD700NS」(商品名、合成矽酸鋁、富田製藥(股)製)1.45g，進行2小時反應。將鹼吸附劑過濾後，濾液移至300mL茄型燒瓶中，使用甲苯取代溶劑，將比較聚合物(IXa)之固形分濃度濃縮至25wt%。
於置有攪拌子之500mL燒杯中，混合己烷100g與乙酸乙酯50g，使用滴下漏斗將所得濃縮液以10 分鐘時間滴下後，進行20分鐘熟成。將生成之白色粉末過濾後，使粉末回復至原燒杯，使用己烷50g與乙酸乙酯25g之混合溶劑進行20分鐘之洗淨，再實施一次相同之洗淨操作。反應模式係如以下所示。
所得白色粉末經真空乾燥結果，得9.12g之比較聚合物(IXa)。經進行GPC測定結果，得知Mw=7,300、Mw/Mn=1.15。
Figure 104140332-A0202-12-0104-61
[比較合成例3]聚合物(IIIc)之合成
於500mL之氫還原用高壓釜中，於室溫下投入5.0g之聚合物(IXa)、5.0g之拉尼鈷觸媒R-400(日興理科(股)製)、45.0g之甲醇、3.0mL之氨的1N甲醇溶液(ALDRICH製)。隨後，封入氫氣(壓力=10kg/cm2)，加溫至內溫達120℃，於該狀態進行6小時之反應。冷卻至室溫後，將壓力回復至大氣壓之後，於吹拂氮氣中去除反應系內之氨。經由過濾去除拉尼鈷觸媒之後，將濾液移至100mL茄型燒瓶中，使用旋轉蒸發器餾除氨與甲醇。實施減壓濃縮至乾固為止，得聚合物(IIIc)與下述通式(IVc)~(VIc)之 混合物4.5g。經進行GPC測定結果，得知Mw=7,300、Mw/Mn=1.25。反應模式與副產物係記載如下。
Figure 104140332-A0202-12-0105-62
[合成例7-1、8、12與比較合成例3所得之產物的雜質含量分析]
對[合成例7-1]、[合成例8]及[合成例12]中所得之產物與[比較合成例3]所得之產物中之雜質含量進行分析。結果係如下述表6所示。
表6中，以mPEG表示之化合物為，相當於[比較合成例3]中之通式(VIc)之化合物，其為末端具有氰乙基之聚合物中之丙烯腈經β解離而得之化合物。mPEG之組成比可依H-NMR測定而算出。首先，分別測取[合成例7-1]、[合成例8]、[合成例12]、[比較合成例3]所得之產物 各10mg，使其溶解於0.75mL之CDCl3之後，添加三氟乙酸酐50mg，放置1日。依該處理而生成之下述通式(VI-1)所表示之化合物之酯的α位伸甲基所產生之質子，與下述通式(III-1)所表示之化合物之醯胺的α位伸甲基所產生之質子之比而算出mPEG之組成比。
表中，表示二、三級胺之化合物為相當於[比較聚合物合成例3]中之通式(IVc)、(Vc)之化合物。其混入量可使用GPC進行測定，可由相當於2倍、3倍分子量之聚合物的面積百分比所算出。
由該些結果，觀測到比較聚合物(IIIc)中經氫還原而得之丙烯腈之β解離與由二、三級胺之生成，實施例聚合物(IIIA-a)、(IIIB-a)、(IIIA-a-2)則未觀察到該些之副產物。
Figure 104140332-A0202-12-0106-63
Figure 104140332-A0305-02-0110-1
[合成例7-1、8、12與比較合成例3所得之產物之金屬分析]
使用高周波感應耦合電漿質譜儀(ICP-MS、Agilent Technologies 7500cs)對[合成例7-1]、[合成例8]及[合成例12]中所得之產物，與[比較合成例3]所得之產物進行金屬雜質分析。測定為使用將各產物以超純水稀釋100倍而得之樣品，使用標準添加法進行分析。分析結果(固形分換算值)係如表7所示(單位為ppb)。
金屬分析之結果，相對於比較聚合物(IIIc)於還原時混入所使用之重金屬之狀況，[合成例7-1]、[合成例8]、[合成例12]則因不使用重金屬觸媒，故實施例聚合物(IIIA-a)、(IIIB-a)、(IIIA-a-2)中則未含有重金屬。
Figure 104140332-A0305-02-0111-2
[聚合起始劑及比較聚合起始劑之合成，及對聚合溶劑之溶解性比較]
合成上述所使用者以外的聚合起始劑(起始劑2~9、11、12、比較起始劑1~8)之結果，係如以下所示。又，以下內容中，「起始劑1」為使用[合成例4-1]中之式(iA)所表示之化合物所合成之式(IA)所表示之聚合起始劑，「起始劑10」為使用[合成例8]中之式(iB)所表示之化合物所合成之聚合起始劑(IB)。
[起始劑2之合成]
除將[合成例2-3]中所使用之乙二醇變更為二乙二醇以外，其他皆依[合成例2-3]及[合成例4-1]所記載之相同方法，合成起始劑2。
Figure 104140332-A0202-12-0109-67
[起始劑3之合成]
除將[合成例2-4]中所使用之親電子劑(iiB)變更為下述親電子劑(iiC)以外，其他皆依[合成例2-4]及[合成例4-1]所記載之相同方法，合成起始劑3。
Figure 104140332-A0202-12-0109-68
[起始劑4之合成]
除將[合成例2-4]中所使用之乙二醇變更為二乙二醇以外，其他皆依[起始劑3之合成]所記載之相同方法，合成起始劑4。
Figure 104140332-A0202-12-0110-69
[起始劑5之合成]
除將[合成例2-4]中所使用之親電子劑(iiB)變更為下述親電子劑(iiD)、乙二醇變更為三乙二醇以外，其他皆依[合成例2-4]及[合成例4-1]所記載之相同方法合成起始劑5。
Figure 104140332-A0202-12-0110-70
[起始劑6之合成]
除將[合成例2-4]中所使用之親電子劑(iiB)變更為下述親電子劑(iiE)以外，其他皆依[合成例2-4]及[合成例4-1]所記載之相同方法合成起始劑6。
Figure 104140332-A0202-12-0111-71
上述親電子劑(iiE)及起始劑6中，TBS為tert-丁基二甲基矽烷之意。
[起始劑7之合成]
除將[合成例2-4]中所使用之親電子劑(iiB)變更為下述親電子劑(iiF)以外，其他皆依[合成例2-4]及[合成例4-1]所記載之相同方法，合成起始劑7。
Figure 104140332-A0202-12-0111-72
[起始劑8之合成]
除將[合成例2-4]中所使用之親電子劑(iiB)變更為下述親電子劑(iiG)以外，其他皆依[合成例2-4]及[合成例4-1]所記載之相同方法，合成起始劑8。
Figure 104140332-A0202-12-0112-73
[起始劑9之合成]
除將[合成例2-4]中所使用之親電子劑(iiB)變更為下述親電子劑(iiH)以外，其他皆依[合成例2-4]及[合成例4-1]所記載之相同方法合成起始劑9。
Figure 104140332-A0202-12-0112-74
[起始劑11之合成]
於300ml三口燒瓶中，置入6-胺基-1-己醇15.7g、THF91.0g、碳酸鉀46.3g，隨後於氮雰圍下、氷冷中，將烯丙基溴化物28.4ml滴入其中。隨後於常溫下攪拌1小 時。將反應液過濾，經減壓蒸餾後，得起始劑11之原料醇(iC)13.2g(產率50.0%)。隨後，依[合成例4-1]所記載之相同方法合成起始劑11。
Figure 104140332-A0202-12-0113-75
[起始劑12之合成]
除將烯丙基溴化物變換為1,2-雙(氯二甲基矽烷)乙烷以外，其他皆依[起始劑11之合成]相同方法合成起始劑12。
Figure 104140332-A0202-12-0113-76
[比較起始劑1之合成]
將[合成例2-1]中所使用之含有被矽烷基保護的胺基 之醇體(iiA-2)作為原料，隨後依[合成例4-1]所記載之相同方法合成比較起始劑1。
Figure 104140332-A0202-12-0114-77
[比較起始劑2之合成]
除將保護基之三乙基矽烷變更為三甲基矽烷(TMS)以外，其他皆依[比較起始劑1之合成]所記載之相同方法合成比較起始劑2。
Figure 104140332-A0202-12-0114-78
上述比較起始劑2中之TMS係指三甲基矽烷之意。
[比較起始劑3之合成]
除將[起始劑11之合成]中所使用之6-胺基-1-己醇變 更為3-胺基-1-丙醇以外，其他皆依[起始劑11之合成]所記載之相同方法，合成比較起始劑3。
Figure 104140332-A0202-12-0115-79
[比較起始劑4之合成]
除將下述(iD)替代式(iA)所表示之化合物作為原料醇使用以外，其他皆依[合成例4-1]所記載之相同方法合成比較起始劑4。
Figure 104140332-A0202-12-0115-80
[比較起始劑5之合成]
除將下述(iE)替代式(iA)所表示之化合物作為原料醇 使用以外，其他皆依[合成例4-1]所記載之相同方法合成比較起始劑5。
Figure 104140332-A0202-12-0116-81
[比較起始劑6之合成]
除將[起始劑12之合成]中所使用之6-胺基-1-己醇變換為3-胺基-1-丙醇以外，其他皆依[起始劑12之合成]所記載之相同方法合成比較起始劑6。
Figure 104140332-A0202-12-0116-82
[比較起始劑7之合成]
除將[比較起始劑3之合成]中所使用之烯丙基溴化物 變換為苄基溴化物以外，其他皆依[比較起始劑3之合成]所記載之相同方法合成比較起始劑7。
Figure 104140332-A0202-12-0117-83
[比較起始劑8之合成]
依以下之模式1所示反應式，合成下述式(iF)所表示之化合物。該式(iF)所表示之化合物，除代替式(iA)所表示之化合物使用以外，其他皆依[合成例4-1]所記載之相同方法合成比較起始劑8。
1)Boc保護(iF-1)之合成
於200ml三口燒瓶中，置入3-胺基-1-丙醇5.11g、三乙胺7.21g、甲醇55.43g、二碳酸二-tert-丁酯(以下，記載為Boc2O)15.61g，於氮雰圍下、常溫下，攪拌14小時。使用飽和氯化銨水溶液使反應液停止反應，以乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯溶液經減壓下濃縮，得Boc保護(iF-1)10.73g(粗產率90%)。
2)TBS保護(iF-2)之合成
於500ml三口燒瓶中，加入Boc保護(iF-1)10.61g、THF 241.80g，於氮雰圍下、氷冷中，添加咪唑9.26g、TBSC 115.38g。回復至常溫攪拌22小時後，使用飽和氯化銨水溶液使反應停止，以異丙醚萃取。所得異丙醚溶液經減壓濃縮，得TBS保護(iF-2)18.24g(粗產率93%)。
3)Boc保護(iF-3)之合成
於500ml二口燒瓶中，加入TBS保護(iF-2)10.01g、脫水THF 155.58g，於氮雰圍下、氷冷中，滴入n-丁基鋰/己烷溶液(2.69M)16.68mL。同溫度下攪拌30分鐘後，滴入Boc2O/THF溶液(26wt%)40.87g，回復常溫後，攪拌2.5小時。反應液使用異丙醚稀釋、以飽和氯化銨水溶液洗淨後，所得溶液經減壓濃縮，得TBS保護(iF-3)14.77g(粗產率100%)。
4)醇(iF)之合成
於500ml三口燒瓶中，置入TBS保護(iF-3)14.77g、THF 110.59g，於氮雰圍下、常溫下之攪拌中，添加TBAF(氟化四n-丁基銨)/THF溶液(1M)39.5mL。同溫度下攪拌5小時後，以異丙醚稀釋、使用超純水洗淨。所得異丙醚溶液經減壓濃縮，得醇(iF)10.22g(粗產率98%)。
Figure 104140332-A0202-12-0119-84
上述模式中，Boc係指tert-丁氧基羰基之意。
Figure 104140332-A0202-12-0119-85
上述所合成之各種聚合起始劑(起始劑1~12，及比較起始劑1~8)之結構，彙整如下所述。
Figure 104140332-A0202-12-0120-86
Figure 104140332-A0202-12-0121-87
隨後說明起始劑1~12與比較起始劑1~8對聚合溶劑之溶解性結果。將上述所合成之起始劑1~12與比較起始劑1~8之THF減壓餾除，取出聚合起始劑之後，分別於聚合溶劑中溶解為20wt%之濃度所得之結果，係如表中所示。目視方式為完全混濁而無法觀察者記載為「○」-出現混濁、未完全溶解，或於烷氧化物階段即分解者記載為「×」，無法判斷者記載為「-」。
Figure 104140332-A0202-12-0122-88
觀測比較起始劑1、2、5、6之合成時，發現分子內之保護基保護狀態正在進行變化，但鏈長伸長後之起始劑1、2、6、7、10、12中，其起始劑為安定地存在，且溶解於溶劑中。另一方面，比較起始劑3、4、7、8中，未溶解於溶劑之化合物其鏈長亦為伸長者，又，起始劑3、4、5、8、9、11則溶解於溶劑中。
上述實施例及比較例之結果，得知合成例5及比較合成例1中，相對於後者因存在起始劑原料醇，故必須具有80小時之聚合時間，前者則因起始劑原料醇之殘留量為較少狀態下，即使使用可容於THF之聚合起始劑時，亦可於8小時以內完成聚合反應。即，本發明之方 法，可實現於溫和條件下的環氧烷之聚合。又，合成例6中，並未對合成例5之反應液進行後處理，而直接使用於隨後步驟之反應，故可反應步驟大幅地簡化。此外，合成例12中，為使用有機溶劑之使用離子交換樹脂之樹脂之精製方法，故於最後步驟中，無需使用凍結乾燥，而可以簡便之方法進行聚合物之精製。
合成例5~8及比較合成例1~3中，相對於後者於氰基之還原中需要使用重金屬作為觸媒之氫化反應，前者僅需對保護胺基進行去保護時，即可合成目的之聚合物。比較聚合物(IIIc)中，經由氫還原而產生丙烯腈之β解離與生成二、三級之胺，此點於實施例聚合物(IIIA-a)、(IIIB-a)、(IIIA-a-2)中，則為觀測出任何之現象(表6)。又，於合成例7-1、8、12及比較合成例3中，經金屬分析之結果得知，相對於比較聚合物中於還原時會混入所使用之重金屬之現象，合成例7-1、8、12中，因不使用重金屬觸媒，故基本上不會混入重金屬。又，經由強酸性陽離子交換樹脂精製而可降低鉀金屬之混入量(表7)。結果得知，本發明可達成一種可合成於醫藥品中可防止會造成不良影響的重金屬之混入的含胺基之狹分散聚烷二醇衍生物。又，可合成新穎的含保護胺基之醇，與使用其作為原料之聚合起始劑，而應用於各種聚合物合成領域。使用上述新穎聚合起始劑，因可配合必要性使用陽離子交換樹脂進行精製，故可去除因混入水而生成之不易分離的二醇聚合物，而製得具有良好純度之含胺基之狹分散 聚烷二醇衍生物，故可擴大製造之寬容度。
[產業上之利用性]
使用本發明之方法所製造之高分子化合物，可廣泛地使用於合成由藥物傳遞系統(drugdeliverysystems，DDS)領域開始的醫藥品或化妝品等各種用途所使用的嵌段共聚物之際的起始原料。又，新穎的含保護胺基之醇之金屬鹽，亦可應用於各種聚合物之合成。

Claims (19)

  1. 一種末端具胺基之聚烷二醇衍生物之製造方法，其特徵為，至少包含使下述通式(I)所表示之聚合起始劑與環氧烷進行反應之步驟；
    Figure 104140332-A0305-02-0128-3
     (通式(I)中，RA 1a及RA 1b表示互相獨立為胺基之保護基，或其中一者為氫原子，另一者為胺基之保護基，或RA 1a及RA 1b互相鍵結並與胺基之氮原子共同形成環之環狀保護基，前述保護基為選自下述(甲)~(丁)之任1種，(甲)Si(R1)3所表示之結構之保護基(三烷基矽烷基)：式中R1為獨立之碳數1~6之直鏈狀，或碳數3~6之分支狀或環狀之1價烴基，或，R1為互相鍵結並與該些所鍵結之矽原子共同形成3、4或6員環；(乙)選自甲氧羰基、乙氧羰基、異丁氧羰基、tert-丁氧羰基、tert-戊氧羰基、2,2,2-三氯乙氧羰基、2-三甲基矽烷乙氧羰基、苯基乙氧羰基、1-(1-金剛烷基)-1-甲基乙氧羰基、1,1-二甲基-2-鹵乙氧羰基、1,1-二甲基-2,2-二溴乙氧羰基、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙氧羰基、1-甲基-1-(4-聯苯-基)乙氧羰基、1-(3,5-二-t-丁基苯基)-1-甲基乙氧羰基、2-(2’-吡啶基)乙氧羰基、2-(4’-吡啶基)乙氧羰基、2-(N,N-二環己基羧基醯胺)乙氧羰基、1-金剛烷氧羰基、乙 烯氧羰基、烯丙氧羰基、1-異丙基烯丙氧羰基、桂醯氧羰基、4-硝基桂醯氧羰基、8-喹啉氧羰基、N-羥基哌啶氧羰基、烷基二硫羰基、苄氧羰基、p-甲氧基苄氧羰基、p-硝基苄氧羰基、p-溴苄氧羰基、p-氯苄氧羰基、2,4-二氯苄氧羰基、4-甲基亞磺醯基苄氧羰基、9-蒽基甲氧羰基、二苯基甲氧羰基、9-茀基甲氧羰基、9-(2,7-二溴)茀基甲氧羰基、2,7-二-t-丁基-[9-(10,10-二側氧基-二氧六環基)]甲氧羰基、4-甲氧基苯甲基甲醯氧羰基、2-甲基硫乙氧羰基、2-甲基磺醯基乙氧羰基、2-(p-甲苯磺醯基)乙氧羰基、[2-(1,3-二噻吩基)]甲氧羰基、4-甲基硫苯氧羰基、2,4-二甲基硫苯氧羰基、2-膦基乙氧羰基、2-三苯基膦基異丙氧羰基、1,1-二甲基-2-氰基乙氧羰基、m-氯-p-醯氧苄氧羰基、p-(二羥氧硼基)苄氧羰基、5-苯併異噁唑基甲氧羰基、2-(三氟甲基)-6-苯併二氫哌喃基甲氧羰基、苯氧羰基、m-硝基苯氧羰基、3,5-二甲氧基苄基氧羰基、o-硝基苄氧羰基、3,4-二甲氧基-6-硝基苄氧羰基及苯基(o-硝基苯基)甲氧羰基之保護基；(丙)RA 1a及RA 1b互相鍵結而形成之環狀保護基：選自N-四氯鄰苯二甲醯基、N-4-硝基鄰苯二甲醯基、N-二硫琥珀醯基、N-2,3-二苯基馬來醯基、N-2,5-二甲基吡咯基、N-2,5-雙(三異丙基矽氧烷基)吡咯基、N-1,1,3,3-四甲基-1,3-二矽烷異吲哚基、3,5-二硝基-4-吡啶酮基及2,2,5,5-四甲基-2,5-二矽-1-氮雜環戊烷之環狀保護基；(丁)選自p-甲氧基苄基、p-甲苯磺醯基、2-硝基苯磺 醯基、(2-三甲基矽烷)乙烷磺醯基、三甲基乙醯基、甲氧基甲基、二(4-甲氧基苯基)甲基、5-二苯併環庚烯酮基、甲苯基甲基、(4-甲氧基苯基)二苯基甲基、9-苯基茀基、[2-(三甲基矽烷)乙氧基]甲基及N-3-乙醯氧基丙基之保護基；RA 2為碳數1~6之直鏈狀，或碳數3~6之分支狀或環狀之2價烴基，RA 3為單鍵，或可含有雜原子之碳數1~20之直鏈狀，或碳數3~20之分支狀或環狀之2價烴基，其中RA 2及RA 3之碳數總數為4以上，或，RA 3含有雜原子之情形，RA 2及RA 3之碳原子及雜原子之總數為4以上，M表示鹼金屬)。
  2. 如請求項1之方法，其特徵為包含步驟a)~步驟c)：
    Figure 104140332-A0305-02-0130-4
    Figure 104140332-A0305-02-0130-5
     H 2 N-R A 2 -R A 3 -(OR A 5 ) n -OR A 4 (III)(通式(I)~(III)中，RA 1a、RA 1b、RA 2、RA 3及M，與前述通式(I)之定義內容相同，且與前述通式(I)之RA 1a、RA 1b、RA 2、RA 3及M為相同內容， RA 4為氫原子，或可被取代之直鏈狀、分支狀或環狀之碳數1~12之烴基，且該烴基可含有雜原子，RA 5為碳數2~8之伸烷基，n為1~450之整數)，步驟a)使前述通式(I)所表示之聚合起始劑與環氧烷於聚合溶劑中進行反應之方式，而製得下述通式(I-1)所表示之化合物之步驟
    Figure 104140332-A0305-02-0131-6
     (通式(I-1)中，RA 1a、RA 1b、RA 2、RA 3，及RA 5與前述通式(II)之定義內容相同，且與前述通式(II)之RA 1a、RA 1b、RA 2、RA 3，及RA 5為相同內容，M表示鹼金屬，與前述通式(I)之M為相同內容，r表示1~445之整數)；步驟b)使前述通式(I-1)所表示之化合物與下述通式(I-2)所表示之化合物進行反應之方式，而製得前述通式(II)所表示之化合物之步驟R A 4 (OR A 5 ) k L (I-2)(通式(I-2)中，RA 4及RA 5係如前述通式(II)及(III)所定義之內容，且與前述通式(II)及(III)之RA 4及RA 5為相同內容，k表示0~5之整數，L表示解離基)；及 步驟c)使前述通式(II)所表示之化合物去保護，而製得前述通式(III)所表示之化合物之步驟。
  3. 如請求項2之方法，期於前述步驟a)之前，尚包含為合成前述通式(I)所表示之聚合起始劑時所使用的前步驟，前述前步驟為，至少含有使下述通式(i)所表示之化合物，與由M、M+H-、RX -M+、[RY]．-M+，及RZO-M+所選擇之鹼金屬或鹼金屬化合物(式中，M表示鹼金屬，RX表示可具有取代基之碳數1~20之烷基，RY表示可具有取代基之芳香族化合物，RZ表示碳數1~6之烷基)進行反應之方式，製得前述通式(I)所表示之聚合起始劑之步驟；
    Figure 104140332-A0305-02-0132-7
     (通式(i)中，RA 1a、RA 1b、RA 2，及RA 3，與前述通式(I)之定義內容相同，且與前述通式(I)中之RA 1a、RA 1b、RA 2，及RA 3為相同之內容)。
  4. 如請求項2之方法，其中，前述步驟a)中所使用之前述通式(I)所表示之聚合起始劑，為下述通式(1)及/或(2)所表示之聚合起始劑，且前述步驟c)所得之前述通式(III)所表示之化合物，為下述通式(3)及/或(4)所表示之化合物；
    Figure 104140332-A0305-02-0133-8
     (通式(1)及(2)中，R1各自獨立表示碳數1~6之直鏈狀，或碳數3~6之分支狀或環狀之1價烴基，或R1可互相鍵結並與該些所鍵結之矽原子共同形成3、4或6員環，R2為碳數1~6之直鏈狀，或碳數3~6之分支狀或環狀之2價烴基，R3為碳數4~6之直鏈狀之2價烴基，R5為碳數2~8之伸烷基，M表示鹼金屬，m表示1~3之整數)H 2 N-R 2 -(OR 5 ) n+m -OR 4 (3) H 2 N-R 3 -(OR 5 ) n -OR 4 (4)(通式(3)及(4)中，R2、R3、R5，及m，與前述通式(1)及(2)之定義內容相同，且與前述通式(1)及(2)中之R2、R3、R5，及m為相同內容，R4為氫原子，或可被取代之直鏈狀、分支狀或環狀之碳數1~12之烴基，且該烴基可含有雜原子，n為1~450之整數)。
  5. 如請求項3之方法，其中，前述前步驟中所使用之前述通式(i)所表示之化合物為下述通式(6)及/或(7)所表示之化合物；
    Figure 104140332-A0305-02-0133-9
     (上述通式(6)及(7)中，R1各自獨立表示碳數1~6之直鏈狀，或碳數3~6之分支狀或環狀之1價烴基，或R1可互相鍵結並與該些所鍵結之矽原子共同形成3、4或6員環，R2為碳數1~6之直鏈狀，或碳數3~6之分支狀或環狀之2價烴基，R3為碳數4~6之直鏈狀之2價烴基，R5為碳數2~8之伸烷基，m表示1~3之整數)。
  6. 如請求項3之方法，其於前述前步驟中，由通式(i)所表示之化合物合成通式(I)所表示之聚合起始劑之後，以通式(I)所表示之聚合起始劑與通式(i)所表示之化合物之莫耳比例達100：0~80：20之方式，使通式(i)所表示之化合物與鹼金屬或鹼金屬化合物進行反應。
  7. 如請求項6之方法，其於前述前步驟中，由通式(i)所表示之化合物合成通式(I)所表示之聚合起始劑之後，經由將通式(i)所表示之化合物減壓餾除，而使通式(I)所表示之聚合起始劑與通式(i)所表示之化合物之莫耳比例為100：0~98：2。
  8. 如請求項3之方法，其中，前述前步驟尚包含合成前述通式(i)所表示之化合物之步驟。
  9. 如請求項3之方法，其中，前述步驟a)為，包含使前述前步驟中所得之反應產物溶解於聚合溶劑中。
  10. 如請求項2之方法，其於前述步驟a)中，前述通式(I)所表示之聚合起始劑未出現白濁現象，或析出鹽之情形，而溶解於前述聚合溶劑。
  11. 如請求項10之方法，其中，前述步驟a)中所使用之前述聚合溶劑，為由碳數4~10之環狀醚化合物所成之群所選擇之單體溶劑或混合溶劑。
  12. 如請求項2之方法，其中，前述通式(I)~(III)中，RA 3為下述通式(VII)所表示者，-(ORA 5)P- (VII)(通式(VII)中，RA 5係如前述通式(II)及(III)所定義之內容，且與前述通式(II)及(III)中之RA 5為相同內容，p為1~10之整數)。
  13. 如請求項2之方法，其中，前述步驟a)之反應為於30~80℃之反應溫度下進行。
  14. 如請求項2之方法，其中，前述步驟c)所得之含有前述通式(III)所表示之化合物之反應產物中，下述通式(IV)所表示之化合物及下述通式(V)所表示之化合物，經凝膠滲透色層分析儀所測定之面積含有率為3%以下，且，前述反應產物中，下述通式(VI)所表示之化合物之質子核磁共振所測定之組成比含有率為2mol%以下；
    Figure 104140332-A0305-02-0135-10
    Figure 104140332-A0305-02-0135-11
     H-(OR A 5 ) n -OR A 4 (VI)(通式(IV)~(VI)中，RA 2、RA 3、RA 4、RA 5，及n係如 前述通式(II)及(III)所定義之內容，且與前述通式(II)及(III)中之RA 2、RA 3、RA 4、RA 5，及n為相同之內容)。
  15. 如請求項2之方法，其中，前述步驟c)所得之含有前述通式(III)所表示之化合物之反應產物中，使用高周波感應耦合電漿質譜儀(ICP-MS)所測定之重金屬雜質含量為100ppb以下，前述重金屬雜質為由Co、Ni、Pd、Pt、Rh、Ru、Cu，及Cr所成之群所選擇之1種以上。
  16. 如請求項2之方法，其中，前述步驟c)為，於製得前述通式(III)所表示之化合物之後，尚包含使含有前述通式(III)所表示之化合物之反應產物，與鹼性化合物進行反應而生成鹽，其次將所生成之鹽經由過濾予以去除之步驟。
  17. 如請求項2之方法，其中，前述步驟c)為，於製得前述通式(III)所表示之化合物之後，尚包含使含有前述通式(III)所表示之化合物之反應產物，與鹼性化合物進行反應而生成鹽，其次將所生成之鹽使用吸附材料予以去除之步驟。
  18. 如請求項2、16、17中任一項之方法，其尚包含，使含有前述步驟c)所得之前述通式(III)所表示之化合物之反應產物，與強酸性陽離子交換樹脂進行反應，再使前述強酸性陽離子交換樹脂使用水或碳數1~5之單元醇進行洗淨之後，使前述強酸性陽離子交換樹脂與鹼性化合物進行反應，而製得之前述通式(III)所表示之化合物進行分離精製之後處理步驟。
  19. 如請求項18之方法，其中，於前述後處理步驟之洗淨中，下述通式(VIII)所表示之化合物經由前述強酸性陽離子交換樹脂而被去除；RA 4O(RA 5O)pRA 4 (VIII)(通式(VIII)中，RA 4及RA 5與前述通式(II)及(III)之定義內容相同，且與前述通式(II)及(III)之RA 4及RA 5為相同內容，p為1~890之整數)。
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