TWI684614B - 末端具胺基之聚烷二醇衍生物之製造方法 - Google Patents

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Abstract

一種不使用重金屬即可簡便地製造末端具胺基之狹分散且高純度之聚烷二醇衍生物之方法。

使通式(V)所表示之化合物與環氧烷進行反應，反應產物與通式(I)所表示之親電子劑進行反應，所得產物無需使用重金屬下進行去保護之末端具胺基之聚烷二醇衍生物之製造方法。

RA 3O(RA 4O)k-1RA 4O-M+ (V)

(RA 3為碳數1~20之直鏈狀、分支狀或環狀之烴基；RA 4為碳數2~8之伸烷基；k為2~5之整數；M為鹼金屬)

Figure 104140331-A0202-11-0001-1

(RA 1a及RA 1b為，互相獨立表示胺基之保護基、表示一者為H，另一者為胺基之保護基，或互相鍵結形成環狀保護基，且前述保護基可不使用重金屬下進行去保護；RA 2為碳數1~6之直鏈狀、分支狀或環狀之烴基；X為解離基)

Description

末端具胺基之聚烷二醇衍生物之製造方法
本發明為有關末端具胺基之聚烷二醇衍生物之製造方法。
近年來，於藥物傳遞系統(drugdeliverysystems，DDS)之領域中，已有提出一種使用由親水性鏈段與疏水性鏈段所形成之嵌段共聚物，將藥物封入高分子微胞中之方法(例如，專利文獻1~3參照)。使用此方法時，高分子微胞為具有作為藥劑載體之機能，而於生物體內可以得到包含藥劑之緩釋化或對病變部位之集中性投藥等各種效果。
親水性鏈段，已有提出多數使用聚烷二醇骨架之例(例如，專利文獻1~3參照)。具有聚烷二醇骨架之化合物，除於生物體內具有低毒性以外，亦可延緩於腎臓之排泄。其結果，與不具有聚烷二醇骨架之化合物相比較時，可延長其於血中之滯留時間。因此，以聚烷二醇 衍生物使藥劑微胞化後再予使用之情形，可實現其投予量或投予次數之減低。
聚烷二醇衍生物中，末端具胺基之化合物，可與α-胺基酸-N-羧基無水物經由開環聚合反應，而衍生出由聚烷二醇骨架與胺基酸骨架所構成之嵌段共聚物。因此，有多數提案提出將藥劑封入使用所得嵌段共聚物而得之高分子微胞內之例(例如，專利文獻1~3參照)。
如前所述，末端具胺基之聚烷二醇衍生物之合成方法亦為已知(例如，專利文獻4、5參照)。該些方法為，將單元醇之金屬鹽使用聚合起始劑進行環氧烷之聚合後，使聚合末端變換為羥基、其次變換為2-氰基乙氧基，經由氰基之氫還原，而最後衍生為含胺基之取代基(3-胺基-1-丙氧基)。
已知有於使用取代二乙二醇之鉀鹽的二甘二甲醚中之環氧乙烷之聚合例，但該例中，因金屬鹽溶解於聚合溶劑中合成金屬鹽時，將會過量殘留作為起始劑原料之醇。又，其中又記載必須為80~140℃之反應溫度下進行(專利文獻6參照)。
〔先前技術文獻〕 〔專利文獻〕
[專利文獻1]專利第2690276號公報
[專利文獻2]專利第2777530號公報
[專利文獻3]特開平11-335267號公報
[專利文獻4]專利第3050228號公報
[專利文獻5]專利第3562000號公報
[專利文獻6]專利第4987719號公報
作為聚合起始劑使用之單元醇的金屬鹽，極大部份情形中，會有無法完全溶解於聚合溶劑(例如四氫呋喃(以下，簡稱為THF)等有機溶劑)中之情形，就使金屬鹽溶解於聚合溶劑等目的，於合成金屬鹽時，必須殘留過剩量的作為起始劑原料之醇(例如專利文獻4中，相對於聚合起始劑之甲氧基鈉2mol，甲醇為13mol、專利文獻6中，相對於聚合起始劑之二乙二醇單甲醚之鉀鹽0.024mol，二乙二醇單甲醚為0.209mol)。但，該些醇存在於反應系中時，將無法避免聚合速度之降低，故欲提高聚合速度時，將必須於高溫或高壓等嚴苛反應條件下進行。(專利文獻4、6參照)。又，聚合起始劑無法溶解於聚合溶劑時，將無法均勻地存在反應系內，故僅由溶解之聚合起始劑進行聚合，而會產生所得聚烷二醇衍生物之分散度擴大等問題點。
又，單元醇大多情形多含有微量水份。於含有水份之狀態，製作聚合起始劑，使其與環氧烷進行聚合時，即會產生兩末端為羥基之高分子化合物(以下，簡稱為二醇聚合物)的副產物。單元醇之沸點較水高出極多之 情形，雖可於減壓下進行脫水，而降低水份量，但例如使用末端為甲基之情形的甲醇，因其沸點較水為更低，故即使於減壓下進行脫水時，也無法去除水份。因此，製造使用甲醇之金屬鹽進行環氧烷之聚合時，將無法避免二醇聚合物之產生。二醇聚合物，因結構或分子量等各種物性皆與目的物近似，故極不易進行分離精製。含有作為雜質之二醇聚合物之狀態下進行先前之反應時，若沒有選擇適當的反應條件時，將會生成兩末端含有胺基之聚合物。若使用含有該些雜質之聚合物時，於聚合物微胞化劑上，將會產生無法得到設計上、目的上性能之可能性，故進行聚合反應時，必須將水份極力地壓制至極低。
又，已知重金屬過度蓄積於生物體內時，將會產生不良之影響，專利文獻4或專利文獻5所記載之合成法中，為使用拉尼鎳觸媒經由氫還原，而使氰基變換為胺甲基，最終產物中會有混入微量金屬可能性之疑慮。此外，此反應一般需於高溫環境進行，伴隨此反應，將會進行丙烯腈之β解離，將會產生無法充分得到目的物之情形，或於腈還原中作為中間體之亞胺產生胺加成反應，而生成二級、三級胺之風險等問題。
本發明，即為解決上述以往技術中之各種問題，而提出一種不使用重金屬觸媒，於溫和反應條件下，以簡便方法製造狹分散且高純度之末端具胺基之聚烷二醇衍生物之方法為目的。
本發明者們，為達上述目的而經過深入研究結果，得知使用對聚合溶劑具有充分溶解性之化合物作為聚合起始劑使用時，可於溫和條件下實現環氧烷之聚合，再使所得聚合物與胺基被保護之親電子劑進行反應結果，即可實現一種不使用重金屬觸媒，即可以簡便步驟衍生出最後的末端具胺基之高純度且狹分散之聚烷二醇。
即，本發明為有關包含下述(a)~(c)之步驟的末端具胺基之聚烷二醇衍生物之製造方法。
(a)使下述通式(V)所表示之化合物與環氧烷於聚合溶劑中進行反應之步驟；與RA 3O(RA 4O)k-1RA 4O-M+ (V)
(通式(V)中，RA 3為碳數1~20之直鏈狀，或碳數3~20之分支狀或環狀之烴基，RA 4為碳數2~8之伸烷基，k表示2~5之整數，M表示鹼金屬)
(b)使前述步驟(a)所得之反應產物與下述通式(I)所表示之親電子劑進行反應之步驟；
Figure 104140331-A0202-12-0005-4
(通式(I)中，RA 1a及RA 1b表示互相獨立為胺基之保護基，其中一者為氫原子，另一者為胺基之保護基，或RA 1a及RA 1b互相鍵結並與胺基之氮原子共同形成環之環 狀保護基，且前述保護基為不使用重金屬觸媒即可去保護之保護基，RA 2為碳數1~6之直鏈狀，或碳數3~6之分支狀或環狀之2價烴基，X表示解離基)
(c)前述步驟(b)所得之反應產物不使用重金屬觸媒的去保護之步驟。
本發明，或依其他態樣，為有關包含下述〔步驟1〕~〔步驟4〕之末端具胺基之聚烷二醇衍生物之製造方法。
Figure 104140331-A0202-12-0006-5
(通式(I)~(III)中，RA 1a及RA 1b表示互相獨立為胺基之保護基，其中一者為氫原子，另一者為胺基之保護基，或RA 1a及RA 1b互相鍵結並與胺基之氮原子共同形成環之環狀保護基，且前述保護基為不使用重金屬觸媒即可去保護之保護基，RA 2為碳數1~6之直鏈狀，或碳數3~6之分支狀或環狀之2價烴基，RA 3為碳數1~20之直鏈狀，或碳數3~20之分支狀或環狀之烴基，RA 4為碳數2~8之伸烷基，X表示解離基，n為3~450之整數)
〔步驟1〕下述通式(IV)所表示之化合物，與由M、M+H-、RX -M+、[RY]．-M+，及RZO-M+所選擇之鹼金屬或鹼金屬化合物(式中，M表示鹼金屬，RX表示碳數1~20之烷基，或碳數7~20之芳烷基，RY表示可具有取代基之芳香族化合物，RZ表示碳數1~6之烷基)進行反應，而製得下述通式(V)所表示之化合物之步驟；RA 3O(RA 4O)kH (IV)
(通式(IV)中，RA 3及RA 4係如前述通式(II)及(III)所定義之內容，且與前述通式(II)及(III)之RA 3及RA 4為相同內容，k表示2~5之整數)
RA 3O(RA 4O)k-1RA 4O-M+ (V)
(通式(V)中，RA 3、RA 4，及k，係如前述通式(IV)所定義之內容，且與前述通式(IV)之RA 3、RA 4，及k為相同內容，M係如前述鹼金屬或鹼金屬化合物所定義之內容)
〔步驟2〕前述通式(V)所表示之化合物，於聚合溶劑中，與環氧烷進行反應，而製得下述通式(VI)所表示之化合物之步驟；RA 3O(RA 4O)n-1RA 4O-M+ (VI)
(通式(VI)中，RA 3、RA 4及n，係如前述通式(II)及(III)所定義之內容，其與前述通式(II)及(III)之RA 3、RA 4及n為相同內容，M係如前述鹼金屬或鹼金屬化合物所定義之內容)
〔步驟3〕前述通式(VI)所表示之化合物，與前述 通式(I)所表示之親電子劑進行反應，而製得前述通式(II)所表示之化合物之步驟；及
〔步驟4〕前述通式(II)所表示之化合物，不使用重金屬觸媒進行去保護，而製得前述通式(III)所表示之化合物之步驟。
本發明為提供一種適用於作為醫藥品或化妝品等領域所使用之嵌段共聚物的原料之含胺基之聚乙二醇衍生物之製造方法。使用本發明之製造方法時，可於實質上不存在造成降低聚合速度原因之聚合起始劑原料醇之情形下進行聚合，可於較以往更溫和之條件下進行環氧烷之聚合的同時，抑制造成微量水份之起因的二醇聚合物等雜質之生成，而可以簡便之步驟，製造高純度且狹分散之聚烷二醇衍生物。又，此方法亦包含精製步驟之情形，因聚烷二醇衍生物之精製及取出時，不需凍結乾燥，故具有可以工業規模製造聚烷二醇衍生物，而可使設備或步驟實現簡單化等優點。又，使用胺基被保護之親電子劑時，無需使用重金屬的還原法即可完成，且同時可防止副產物之混入，故可降低醫藥品應避免的重金屬雜質與副產物混入之風險。此外，依本發明之製造方法所製造之聚烷二醇衍生物，因聚合時聚合起始劑均勻地溶解於反應系內而形成狹分散性，而於衍生於藥物傳遞系統(drugdeliverysystems，DDS)之領域中極有用的由親水 性鏈段與疏水性鏈段所形成之嵌段共聚物之際，為非常有利者。
〔實施發明之形態〕
本發明中之一實施形態為，一種下述通式(III)所表示之末端具胺基之聚烷二醇衍生物之製造方法，其為包含下述所示〔步驟2〕、〔步驟3〕，及〔步驟4〕之方法。又，本發明中之較佳實施形態為，一種下述通式(III)所表示之末端具胺基之聚烷二醇衍生物之製造方法，其係依序經過下述所示〔步驟1〕~〔步驟4〕之方法。
〔步驟1〕下述通式(IV)所表示之化合物，與由M、M+H-、RX -M+、[RY]．-M+，及RZO-M+所選擇之鹼金屬或鹼金屬化合物(式中，M表示鹼金屬，Rx表示碳數1~20之烷基，或碳數7~20之芳烷基，RY表示可具有取代基之芳香族化合物，RZ表示碳數1~6之烷基)進行反應，而製得下述通式(V)所表示之化合物之步驟；〔步驟2〕前述通式(V)所表示之化合物，於聚合溶劑中，與環氧烷進行反應，而製得下述通式(VI)所表示之化合物之步驟；〔步驟3〕前述通式(VI)所表示之化合物，與下述通式(I)所表示之親電子劑進行反應，而製得下述通式(II)所表示之化合物之步驟；及〔步驟4〕前述通式(II)所表示之化合物，不使用 重金屬觸媒進行去保護，而製得下述通式(III)所表示之化合物之步驟。
Figure 104140331-A0202-12-0010-6
上述通式(I)及(II)中，RA 1a及RA 1b表示互相獨立為胺基之保護基，其中一者為氫原子，另一者為胺基之保護基，或RA 1a及RA 1b互相鍵結並與胺基之氮原子共同形成環之環狀保護基，且前述保護基為不使用重金屬觸媒即可進行去保護之保護基。RA 1a及RA 1b之具體例係如後述之〔步驟3〕之說明中所記載之內容。
上述通式(I)~(III)中，RA 2為碳數1~6之直鏈狀，或碳數3~6之分支狀或環狀之2價烴基。RA 2之具體例，可列舉如，由甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、tert-丁基、n-戊基、n-己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基中之各個中解離1個氫原子而得之基等，較佳為由乙基、n-丙基中之各個中解離1個氫原子而得之基。
上述通式(II)~(VI)中，RA 3為碳數1~20之直鏈狀，或碳數3~20之分支狀或環狀之烴基。RA 3 之具體例，可列舉如，甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、tert-丁基、戊基、環戊基、己基、環己基、辛基、癸基、十二烷基、苯基、0-甲苯基、m-甲苯基、p-甲苯基、2,3-二甲苯基、2,4-二甲苯基、2,5-二甲苯基、2,6-二甲苯基、3,4-二甲苯基、3,5-二甲苯基、三甲苯基、乙烯基、烯丙基等，較佳為甲基、乙基。
上述通式(II)~(VI)中，RA 4為碳數2~8之伸烷基。其中，又以碳數2~3之伸烷基為佳。即，以伸乙基或伸丙基為佳。(RA 4O)n可僅由1種之氧烷基，例如僅由氧乙烯基，或氧丙烯基所構成亦可，混有二種以上之氧烷基者亦可。混有二種以上之氧烷基之情形，(RA 4O)n可由2種以上相異之氧烷基經無規聚合者亦可、嵌段聚合者亦可。
上述通式(I)中，X表示解離基。X之解離基之具體例，可列舉如，Cl、Br、I、三氟甲烷磺酸酯基(以下，記載為TfO)、p-甲苯磺酸酯基(以下，記載為TsO)、甲烷磺酸酯基(以下，記載為MsO)等，但並非僅限定於此。
上述通式(II)、(III)及(VI)中，n為3~450之整數。較佳為n=10~400、更佳為n=20~350。
上述通式(IV)及(V)中，k=2~5。通式(V)中之(RA 4O)之重複單位具有提高對聚合溶劑之溶解性之效果，由該觀點觀之，k以2以上為佳。又，前述 通式(IV)所表示之化合物，於考量高純度，且可蒸餾之沸點時，以k=2~4者為佳。
上述通式(V)及(VI)中，M為鹼金屬。M之鹼金屬的具體例，可列舉如，鋰、鈉、鉀、銫、鈉-鉀合金等。
於以下實施形態之說明中，將沿著時間系列，依〔步驟1〕~〔步驟4〕之順序說明。
〔步驟1〕為，使前述通式(IV)所表示之化合物，與鹼金屬或鹼金屬化合物進行反應，而合成下述通式(V)所表示之化合物。
RA 3O(RA 4O)kH (IV)
RA 3O(RA 4O)k-1RA 4O-M+ (V)
〔步驟1〕中，與通式(IV)所表示之化合物進行反應之鹼金屬或鹼金屬化合物為，M所表示之鹼金屬、M+H-所表示之鹼金屬之氫化物、RX -M+、[RY]．-M+所表示之有機鹼金屬(RX表示碳數1~20之烷基，或碳數7~20之芳烷基，RY表示可具有取代基之芳香族化合物)，及RZO-M+所表示之1價醇之鹼金屬鹽(RZ表示碳數1~6之烷基)所成之群所選擇之物質之意。
M之鹼金屬之具體例，可列舉如，鋰、鈉、鉀、銫、鈉-鉀合金等。M+H-之具體例，可列舉如，氫化鈉、氫化鉀等。RX -M+之具體例，可列舉如，乙基鋰、乙基鈉、n-丁基鋰、sec-丁基鋰、tert-丁基鋰、1,1-二苯基己基鋰、1,1-二苯基-3-甲基戊基鋰、1,1-二苯基甲基鉀、異 丙苯基鈉、異丙苯基鉀、異丙苯基銫等。[RY]．-M+之具體例，可列舉如，萘鋰、萘鈉、萘鉀、蒽鋰、蒽鈉、蒽鉀、聯苯鈉、鈉2-苯基萘、菲鈉、苊烯鈉(SodiumAcenaphthylene)、二苯甲酮羰鈉、鈉1-甲基萘、鉀1-甲基萘、鈉1-甲氧基萘、鉀1-甲氧基萘等，該些化合物可單獨1種，或將2種以上混合使用。RZO-M+中之RZ之具體例，可列舉如，甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、sec-丁基、tert-丁基、n-戊基、異戊基、n-己基等，但並非僅限定於此。其中，鹼金屬或鹼金屬化合物，就抑制副反應之觀點，以使用鈉、鉀、氫化鈉、氫化鉀為佳，又就提高反應性之觀點，以使用萘鈉、萘鉀、蒽鈉、蒽鉀、甲氧基鈉、甲氧基鉀、乙氧基鈉、乙氧基鉀為佳。
〔步驟1〕中所使用之鹼金屬、M+H-、RX -M+、[RY]．-M+，及/或RZO-M+之使用量，相對於上述通式(IV)所表示之化合物之莫耳數，為0.5~3.0當量、較佳為0.8~2.0當量、更佳為0.9~1.0當量。特別是所使用之鹼金屬化合物於後之〔步驟2〕中作為聚合起始劑之作用的情形中，鹼金屬化合物之使用量必須為1.0當量以下。又，例如使用甲氧基鉀般，使用與起始劑原料醇進行反應後會生成醇之鹼金屬化合物之情形中，於〔步驟1〕所生成之甲醇必須於合成通式(V)所表示之化合物之後減壓餾除，必須使經平衡反應而生成之甲氧基鉀於後之〔步驟2〕中無法作為聚合起始劑之作用。
〔步驟1〕中，於合成前述通式(V)所表示之化合物之際，例如於適當之溶劑中，添加通式(IV)所表示之化合物與鹼金屬或鹼金屬化合物，使其混合以進行反應亦可，或於通式(IV)所表示之化合物中，滴入於適當溶劑中混合有鹼金屬或鹼金屬化合物者亦可，或使鹼金屬或鹼金屬化合物混合於適當溶劑中而得者滴入通式(IV)所表示之化合物者亦可。〔步驟1〕中所使用之溶劑之具體例，可列舉如，THF或1、4-二噁烷等醚類、苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類等例示。溶劑，可使用將金屬鈉等使用脫水劑進行蒸餾者。溶劑之使用量並未有特別之限定，一般相對於前述通式(IV)所表示之化合物之質量，例如為1~50倍量、較佳為2~10倍量、更佳為2~5倍量。又，〔步驟1〕之反應，例如，於-78~150℃之溫度，較佳為0℃~所使用之溶劑之迴流溫度(例如，0℃~THF之迴流溫度之66℃)進行。必要時可進行反應系之冷卻或加熱。
其中，〔步驟1〕中所使用之溶劑，以使用與其後之〔步驟2〕中作為聚合溶劑使用之溶劑為相同者為佳。〔步驟1〕所合成之聚合起始劑是否溶解於〔步驟2〕所使用之聚合溶劑之判斷，可於合成〔步驟1〕之聚合起始劑時預先予以確認。具體而言，例如作為〔步驟1〕之反應溶劑之THF、作為鹼金屬化合物之氫化鉀(例如相對於上述通式(IV)所表示之化合物為1.0當量以下之氫化鉀)，於使用作為〔步驟2〕之聚合溶劑之THF之 情形，可依以下方式確認聚合起始劑對聚合溶劑之溶解性。於〔步驟1〕中之反應進行時，粉末狀之氫化鉀會減少且會產生氫。此時所生成之上述通式(V)所表示之聚合起始劑，並不會析出於〔步驟1〕中作為反應溶劑之THF中，又，最後氫化鉀完全反應時，可確認反應溶液中不會有鹽之析出及白濁現象，故可事前確認於隨後〔步驟2〕中之聚合起始劑對聚合溶劑之溶解性。
又，預先確認通式(V)所表示之聚合起始劑對〔步驟2〕所使用之聚合溶劑之溶解性的其他方法，可例如下述之方法，但並非限定於此。如上所述般，使通式(IV)所表示之化合物與鹼金屬或鹼金屬化合物進行反應，以合成通式(V)所表示之聚合起始劑，隨後，再以一般方法去除通式(V)所表示之聚合起始劑以外之溶劑或試劑，而取出通式(V)所表示之聚合起始劑。使所得之通式(V)所表示之聚合起始劑，溶解於例如20wt%濃度之隨後之〔步驟2〕所使用之聚合溶劑中，並以目視方式確認是否出現鹽之析出或白濁現象。
如上所述般，作為聚合起始劑之原料的單元醇於含有水份之狀態，製作聚合起始劑，並使用該聚合起始劑與環氧烷進行聚合時，將會產生二醇聚合物之副產物。二醇聚合物極不容易由目的物分離，又，於使用含有二醇聚合物或由其所產生之雜質的聚合物時，將會有極高可能性無法得到聚合物微胞化劑之目的性能。因此，於進行隨後之〔步驟2〕中之聚合反應之際，以盡量降低溶解 通式(V)所表示之化合物(聚合起始劑)之反應系內之水份為佳。關於此點，作為通式(V)所表示之化合物之前驅體的前述通式(IV)所表示之化合物，例如，RA 3=CH3、RA 4=CH2CH2、k=2之情形，其沸點高至194℃，與水之沸點具有充分之差距，故可進行減壓乾燥以將水分離。因此，〔步驟1〕中之通式(IV)所表示之化合物與鹼金屬或鹼金屬化合物進行反應之前，對於前述通式(IV)所表示之化合物，以充分進行減壓乾燥之後再進行蒸餾者為佳。該情形中，蒸餾後之通式(IV)所表示之化合物的含水率，例如以50ppm以下，較佳為10ppm以下，更佳為5ppm以下為宜。如此，將作為聚合起始劑之原料的通式(IV)所表示之化合物之水份極力降低至幾乎不含有之狀態，再使用所得聚合起始劑進行聚合反應之際，可良好地壓制二醇聚合物副產物之生成。
又，可由〔步驟1〕所使用之通式(IV)所表示之原料醇的物質量與〔步驟1〕結束後之反應溶液的全體之重量，求得〔步驟1〕結束後之反應溶液(聚合起始劑合成後之反應溶液)中，作為聚合起始劑作用之物質的濃度(mmol/g)。即，〔步驟1〕結束後之反應溶液中，作為聚合起始劑作用之物質的濃度，可依「所使用之原料醇(IV)之物質量(mmol)/〔步驟1〕結束後之反應溶液全體之重量(g)」所求得。因〔步驟1〕結束後之反應溶液中殘留通式(IV)所表示之原料醇之情形中，該原料醇亦具有作為聚合起始劑之作用。(因隨後步驟2中之 反應為平衡反應，故通式(V)所表示之化合物會作為聚合起始劑進行反應而生成之聚合物末端烷氧化物會拔除原料醇(IV)之質子，而具有烷氧化物(聚合起始劑)之作用)。但如後所述般，〔步驟1〕結束後之反應溶液中之原料醇殘留量以盡可能愈少越好。〔步驟1〕結束後之反應溶液，可無再處理下，作為〔步驟2〕中之聚合起始劑溶液使用。
以往，一般所使用之聚合起始劑，大多無法單獨溶解於THF等聚合溶劑中。例如，環氧烷之聚合於THF中進行之情形，於期待聚合末端為甲基時，以往一般所使用之聚合起始劑之CH3O-M+(M為鹼金屬)，並不能單獨溶解於THF。因此，欲使聚合起始劑溶解於聚合溶劑，進行均勻聚合時，必須使用過剩量之作為起始劑原料醇之甲醇。但是，該些醇於反應系中存在過多時，將無法避免聚合速度之降低，故欲提高聚合速度時，將必須於高溫或高壓等嚴苛反應條件下進行。相對於此，本發明之製造方法中，作為聚合起始劑使用之通式(V)所表示之化合物，容易溶解於THF等聚合溶劑，且並不必要存在起始劑原料醇，故可於溫和條件下進行聚合。
如此，於隨後之〔步驟2〕中，欲達到溫和條件且充分之聚合速度等目的，於〔步驟1〕中，以合成起始劑原料醇殘留量較少之狀態的聚合起始劑為佳。具體而言，例如，於由通式(IV)所表示之起始劑原料醇合成通式(V)所表示之聚合起始劑之後，以通式(V)所表示 之聚合起始劑與通式(IV)所表示之原料醇之物質量比例為，100：0~80：20(mol%)為佳，更佳為100：0~90：10(mol%)之方式進行反應。欲達該目的，〔步驟1〕中，以於鹼金屬或鹼金屬化合物之使用莫耳數為通式(IV)所表示之化合物之0.8~1.5、較佳為0.9~1.0之條件下進行者為佳。即，〔步驟1〕中，以得到起始劑原料醇殘留量較少之反應物者為佳。
又，合成上述通式(V)所表示之聚合起始劑之後，通式(IV)所表示之起始劑原料醇可經由減壓餾除於反應系之外。該情形中，以將〔步驟1〕中結束後之通式(V)所表示之聚合起始劑與通式(IV)所表示之起始劑原料醇之物質量比例達100：0~98：2(mol%)之方式，去除原料醇者為佳，更佳為達100：0~99：1(mol%)之方式去除原料醇。原料醇殘留量降低時，可使隨後之〔步驟2〕中之聚合速度更為提升。
本發明之製造方法中，如上所述般，即使不殘留作為提高聚合起始劑對聚合溶劑之溶解度之主因，且另一方面為聚合速度降低主因之通式(IV)所表示之起始劑原料醇化合物時，亦可使聚合起始劑之通式(V)所表示之化合物溶解於聚合溶劑中。為達成該功能之結構為通式(V)中之(RA 4O)之重複單位，因具有上述結構而可提高聚合起始劑與聚合溶劑之相溶性，且因實質上不存在起始劑原料醇，故聚合起始劑可以溶解於聚合溶劑中。其結果確認，可於均勻反應系中進行聚合，且可以溫和條件 下進行狹分散聚烷二醇衍生物之製造。
〔步驟2〕中，為使通式(V)所表示之化合物(聚合起始劑)，於聚合溶劑中，與環氧烷進行反應，而合成下述通式(VI)所表示之化合物。
RA 3O(RA 4O)n-1RA 4O-M+ (VI)
〔步驟2〕中，較佳為通式(V)所表示之化合物於聚合溶劑中完全溶解之後，再與環氧烷進行反應。如上所述般，通式(V)所表示之化合物，即使實質上不存在作為原料醇之通式(IV)所表示之化合物時，亦容易溶解於聚合溶劑。通式(V)所表示之化合物完全溶解於聚合溶劑中之確認方式，例如可以目視方式觀察聚合溶劑中未發現鹽之析出或白濁現象之方式予以確認。此時，相對於通式(V)所表示之化合物之質量，聚合溶劑之質量為10倍量以下(且為1倍量以上)之狀態下，以未觀察出鹽之析出或白濁現象者為佳。即，含有通式(V)所表示之化合物之聚合溶劑溶液中的通式(V)所表示之化合物之濃度，為9.1重量%以上(且為50重量%以下)之狀態下，未觀察出鹽之析出或白濁現象者為佳。如上述般，於確認通式(V)所表示之化合物完全溶解於聚合溶劑中之後，可使用含有確認時濃度之通式(V)所表示之化合物的聚合溶劑溶液進行聚合反應亦可，或再加入聚合溶劑，以稀釋狀態下使用於聚合反應中亦可。又，聚合溶劑之量，於聚合反應開始時，相對於所使用之環氧烷之質量，以調整為例如1~50倍量、較佳為2~25倍量者為 佳。
又，如上所述般，原料醇之存在為聚合速度降低之主因，故於〔步驟2〕中，以具有較少原料醇之狀態下，使用聚合起始劑者為佳。例如，
〔步驟1〕於所得之較佳為100：0~80：20之物質量比例下，將含有通式(V)所表示之聚合起始劑與通式(IV)所表示之原料醇的反應混合物，於無處理下溶解於聚合溶劑中，予以使用者為佳。
〔步驟2〕所使用之聚合溶劑，就與聚合起始劑具有高度相溶性之觀點，較佳為使用碳數4~10之環狀醚化合物或直鏈狀，或分支狀之醚化合物者。環狀醚化合物之具體例，可列舉如，呋喃、2,3-二氫呋喃、2,5-二氫呋喃、2,3-二甲基呋喃、2,5-二甲基呋喃、四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃、3-甲基四氫呋喃、2,5-二甲基四氫呋喃、1,2-伸甲基二氧基苯、1,3-二氧戊烷、2-甲基-1,3-二氧戊烷、4-甲基-1,3-二氧戊烷、2,2-二甲基-1,3-二氧戊烷、3,4-二氫-2H-吡喃、四氫吡喃、1,3-二噁烷、1,4-二噁烷、2,4-二甲基-1,3-二噁烷、1,4-苯併二噁、1,3,5-三噁烷、氧雜環庚烷等例示，但並非僅限定於此。直鏈狀，或分支狀之醚化合物之具體例，可列舉如，單乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚等例示，但並非僅限定於此。特別是以THF為較佳使用者。又，亦可使用醚化合物以外之有機溶劑，其具體例，可列舉如，苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類等例示，但並非僅限 定於此。所使用之有機溶劑，可為單體溶劑亦可、二種以上組合使用者亦可，組合之情形中之化合物之組合，及其混合比並未有任何限定。
聚合反應所使用之聚合溶劑之量並未有特別之限定，一般相對於所使用之環氧烷之質量，例如為1~50倍量、較佳為2~30倍量、更佳為3~20倍量。聚合溶劑，以使用經使用金屬鈉等脫水劑進行蒸餾者為佳。聚合溶劑之含水率，例如50ppm以下，較佳為10ppm以下，更佳為5ppm以下。
所使用之環氧烷之具體例，可列舉如，環氧乙烷、環氧丙烷、環氧丁烷等。其中，就容易聚合而言，以環氧乙烷、環氧丙烷為佳。聚合反應所使用之通式(V)所表示之化合物與環氧烷之使用量比，並未有特別之限定，一般通式(V)所表示之化合物：環氧烷之物質量比，例如為1：1~1：448、較佳為1：10~1：400。
〔步驟2〕中，可將環氧烷一次加入溶解有通式(V)所表示之化合物之聚合溶劑的反應系中亦可、將環氧烷溶解於聚合溶劑所得之溶液滴入上述之反應系中亦可。聚合反應，例如可於30~60℃之溫度下實施、較佳為40~60℃、更佳為45~60℃之溫度下實施。聚合反應時之壓力，例如為1.0MPa以下，較佳為0.5MPa以下。聚合反應之進行度可使用GPC追蹤，以環氧烷之轉化率無變化時點為反應終點。本發明中作為聚合起始劑使用之通式(V)所表示之化合物，如上述般，為容易溶解於聚 合溶劑中，故無需起始劑原料醇之存在，進行聚合時也不需於高溫或高壓等嚴苛反應條件，而可於溫和條件下進行聚合。如上所述般，使用通式(V)所表示之聚合起始劑時，可於溫和條件下製得通式(VI)所表示之聚烷二醇衍生物。因此，本發明亦有關使用通式(V)所表示之聚合起始劑(較佳為包含〔步驟1〕及〔步驟2〕)之通式(VI)所表示之聚烷二醇衍生物之製造方法。
〔步驟3〕為，使前〔步驟2〕所得之通式(VI)所表示之化合物，與下述通式(I)所表示之親電子劑進行反應，而合成通式(II)所表示之化合物。
Figure 104140331-A0202-12-0022-7
較佳為，於〔步驟3〕中，〔步驟2〕所得之通式(VI)所表示之化合物，於無需精製下，於該狀態使用於與通式(I)所表示之親電子劑進行反應。如此，伴隨分離精製步驟之簡易化，不僅可實現費用之抑制，且可帶來抑制伴隨精製作業所造成之產率降低(附著於聚合物之製造設備或溶解於貧溶劑所造成之產率降低)等優點。
即，〔步驟3〕中，含有通式(VI)所表示之化合物之〔步驟2〕結束後之反應液，可無處理下隨即使用亦可，濃縮後予以使用亦可。使反應液濃縮之情形，通 式(VI)所表示之化合物之濃度，例如為濃縮至10~50質量%、較佳為15~45重量%、更佳為20~40質量%。〔步驟3〕之反應中，以於〔步驟2〕結束後之反應液或該濃縮液中添加通式(I)所表示之親電子劑，進行反應者為佳。通式(I)所表示之親電子劑添加於反應系之方法，例如可一次添加於反應系中亦可，將通式(I)所表示之親電子劑溶解於適當之溶劑所形成之溶液滴入反應系中亦可。此時所使用之溶劑，例如，與〔步驟2〕之聚合溶劑所例示之溶劑為相同之溶劑等。該反應所使用之通式(I)所表示之親電子劑之量，相對於通式(VI)所表示之化合物之莫耳數，例如為1~20當量、較佳為1~5當量、更佳為1~3當量。
〔步驟3〕之反應，可於無觸媒下進行，或為加速反應時亦可於反應系內添加鹼性化合物。該情形中，所使用之鹼性化合物，可列舉如，氫氧化鉀、氫氧化鈉、鉀tert-丁氧化物等，但並非僅限定於此。鹼性化合物之添加量，相對於通式(VI)所表示之化合物之莫耳數，例如為1~10當量、較佳為1~5當量、更佳為1~2當量。
〔步驟3〕之反應，例如可於30~60℃、較佳為30~50℃、更佳為30~45℃之溫度下實施。反應可使用NMR追蹤，至轉化率無變化之時點，即為反應終點。
〔步驟3〕中，如上所述般，與通式(VI)所表示之化合物之反應中，可使用通式(I)所表示之親電 子劑(本說明書中，亦稱為「親電子劑(I)」)。〔步驟3〕中，因親電子劑為使用通式(I)所表示之化合物，故具有僅使用較少量的親電子劑之情形下，而可完成通式(VI)所表示之化合物之親核反應之優點。另一方面，如以往所述，親電子劑使用丙烯腈之情形中，因通式(VI)所表示之化合物之親核反應為100%進行，故會需具有極大過剩量之親電子劑的情形，含有會產生聚丙烯腈等副產物之可能性，但本發明之方法則不會產生該些副產物。
〔步驟3〕所使用之親電子劑(I)，如上所述般，其胺基受到不使用重金屬觸媒也可進行去保護之保護基所保護。親電子劑(I)，可依通式(I)中之RA 1a及RA 1b所表示之保護基之種類，例如，分類於以下較佳親電子劑(I-I)~(I-IV)之例示，但並非僅限定於該些內容。
親電子劑(I-I)，表示上述通式(I)中之RA 1a及RA 1b互相獨立為胺基之保護基之情形，或，其中一者為氫原子、另一者為胺基之保護基之情形時，RA 1a及/或RA 1b為，Si(R1)3所表示之結構的保護基(三烷基矽烷基)之情形的親電子劑。
上述Si(R1)3所表示之結構中，R1為獨立之碳數1~6之直鏈狀，或碳數3~6之分支狀或環狀之1價烴基。或，R1為互相鍵結並與該些所鍵結之矽原子共同形成3~6員環。R1之具體例，可列舉如，甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、tert-丁基、n-戊基、n- 己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。又，R1為互相鍵結並與矽原子共同形成環之情形，可列舉如，由該些基解離一個氫原子而得之基等。
Si(R1)3所表示之結構之保護基的較佳具體例，例如，三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、tert-丁基二甲基矽烷基等，但並非僅限定於此。
親電子劑(I-II)中，於上述通式(I)中之RA 1a及RA 1b互相獨立為胺基之保護基之情形，或，其中一者為氫原子、另一者為胺基之保護基之情形時，RA 1a及/或RA 1b為，RA 6OCO所表示之結構之保護基的情形之親電子劑。
上述之RA 6OCO所表示之結構中，RA 6為碳數1~20之1價烴之殘基，該殘基可含有鹵素原子、氧原子、氮原子、硫原子、矽原子、磷原子或硼原子。
RA 6OCO之結構所示保護基之具體例，可列舉如，甲氧羰基、乙氧羰基、異丁氧羰基、tert-丁氧羰基、tert-戊氧羰基、2,2,2-三氯乙氧羰基、2-三甲基矽烷乙氧羰基、苯基乙氧羰基、1-(1-金剛烷基)-1-甲基乙氧羰基、1,1-二甲基-2-鹵乙氧羰基、1,1-二甲基-2,2-二溴乙氧羰基、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙氧羰基、1-甲基-1-(4-聯苯-基)乙氧羰基、1-(3,5-二-t-丁基苯基)-1-甲基乙氧羰基、2-(2'-吡啶基)乙氧羰基、2-(4'-吡啶基)乙氧羰基、2-(N,N-二環己基羧基醯胺)乙氧羰基、1-金剛烷氧羰基、乙烯氧羰基、烯丙氧羰基、1-異丙基烯丙氧羰基、桂醯氧 羰基、4-硝基桂醯氧羰基、8-喹啉氧羰基、N-羥基哌啶氧羰基、烷基二硫羰基、苄氧羰基、p-甲氧基苄氧羰基、p-硝基苄氧羰基、p-溴苄氧羰基、p-氯苄氧羰基、2,4-二氯苄氧羰基、4-甲基亞磺醯基(sulfinyl)苄氧羰基、9-蒽基甲氧羰基、二苯基甲氧羰基、9-茀基甲氧羰基、9-(2,7-二溴)茀基甲氧羰基、2,7-二-t-丁基-〔9-(10,10-二側氧基-二氧六環基)〕甲氧羰基、4-甲氧基苯甲基甲醯氧羰基、2-甲基硫乙氧羰基、2-甲基磺醯基乙氧羰基、2-(p-甲苯磺醯基)乙氧羰基、〔2-(1,3-二噻吩基)〕甲氧羰基、4-甲基硫苯氧羰基、2,4-二甲基硫苯氧羰基、2-膦基乙氧羰基、2-三苯基膦基異丙氧羰基、1,1-二甲基-2-氰基乙氧羰基、m-氯-p-醯氧苄氧羰基、p-(二羥氧硼基)苄氧羰基、5-苯併異噁唑基甲氧羰基、2-(三氟甲基)-6-苯併二氫哌喃基(chromanyl)甲氧羰基、苯氧羰基、m-硝基苯氧羰基、3,5-二甲氧基苄氧羰基、o-硝基苄氧羰基、3,4-二甲氧基-6-硝基苄氧羰基或苯基(o-硝基苯基)甲氧羰基等例示。其中，又以tert-丁氧羰基、2,2,2-三氯乙氧羰基、烯丙氧羰基、苄氧羰基、9-茀基甲氧羰基為佳。
親電子劑(I-III)為，上述通式(I)中之RA 1a及RA 1b互相鍵結並與胺基之氮原子共同形成環之環狀保護基之情形的親電子劑。
該些親電子劑(I-III)中之環狀保護基，可列舉如，N-鄰苯二甲醯基、N-四氯鄰苯二甲醯基、N-4-硝基鄰苯二甲醯基、N-二硫琥珀醯基、N-2,3-二苯基馬來醯基、N- 2,5-二甲基吡咯基、N-2,5-雙(三異丙基矽氧烷基)吡咯基、N-1,1,3,3-四甲基-1,3-二矽烷異吲哚基、3,5-二硝基-4-吡啶酮基或1,3,5-二氧雜二基、2,2,5,5-四甲基-2,5-二矽-1-氮雜環戊烷等例示，但並非僅限定於此。其中，又以N-鄰苯二甲醯基為佳。
親電子劑(I-IV)為，RA 1a及/或RA 1b為上述親電子劑(I-I)之保護基(Si(R1)3所表示之結構之保護基)、上述親電子劑(I-II)之保護基(RA 6OCO所表示之結構之保護基)，及上述親電子劑(I-III)之保護基(RA 1a及RA 1b為互相鍵結並與氮原子共同形成環之環狀保護基)以外之保護基的情形之親電子劑。
該些親電子劑(I-IV)中之保護基，可列舉如，苄基、p-甲氧基苄基、p-甲苯磺醯基、2-硝基苯磺醯基、(2-三甲基矽烷)乙烷磺醯基、烯丙基、三甲基乙醯基、甲氧基甲基、二(4-甲氧基苯基)甲基、5-二苯併環庚烯酮基(Dibenzosuberyl)、甲苯基甲基、(4-甲氧基苯基)二苯基甲基、9-苯基茀基、〔2-(三甲基矽烷)乙氧基〕甲基、N-3-乙醯氧基丙基等例示，但並不僅限定於該些保護基。其中，又以苄基、p-甲苯磺醯基、2-硝基苯磺醯基、烯丙基為佳。
上述通式(I)所表示之親電子劑，較佳為上述之親電子劑(I-I)~(I-IV)中任一者，其中，又以下述通式(I-I-I)所表示之親電子劑為更佳。即，通式(I)中之RA 1a及RA 1b互相獨立為三烷基矽烷基之親電子 劑為較佳。因無論任一胺基之保護基皆為三烷基矽烷基，故具有於隨後之〔步驟4〕中可容易進行去保護，且於〔步驟3〕之鹼性反應液中呈安定性之優點。又，RA 1a或RA 1b因不具有氫原子，故亦具有不易生成不良反應之優點。因此，可以更簡便，且安定地製造狹分散且高純度之聚烷二醇衍生物。
Figure 104140331-A0202-12-0028-8
(上述通式(I-I-I)中，R1與上述親電子劑(I-I)中之R1為相同內容，RA 2及X與上述通式(I)中之RA 2及X為相同之內容)。
上述親電子劑(I-I)~(I-IV)，可使用以往公知之各種方法予以合成。例如，親電子劑(I-I)之合成方法，例如，對於具有解離基之胺，可使用矽烷化劑保護胺基等。具有解離基之胺之具體例，可列舉如，3-溴丙胺溴化氫酸鹽、3-氯丙胺氯化氫酸鹽等鹵化胺，但並非僅限定於此。矽烷化劑之具體例，可列舉如，氯三甲基矽烷、氯三乙基矽烷、三氟甲烷磺酸三甲基矽烷、三氟甲烷磺酸三乙基矽烷(以下，記載為TESOTf)等，但並非僅限定於此。
親電子劑(I-I)合成之其他方法，例如，使胺基被矽烷基保護之醇，與磺酸鹵化物進行反應，而製得 末端羥基變換為解離基之方法。胺基被矽烷基保護之醇之具體例，可列舉如，3-雙(三甲基矽烷)胺基-1-丙醇、3-雙(三乙基矽烷)胺基-1-丙醇等，但並非僅限定於此。磺酸鹵化物之具體例，可列舉如，氯化對甲苯磺醯基(以下，記載為TsCl)、氯化甲烷磺醯基(以下，記載為MsCl)等，但並非僅限定於此。
親電子劑(I-II)之合成方法，可列舉如，對具有解離基之胺，使用胺甲酸酯化劑保護胺基，但並非限定於此。具有解離基之胺之具體例，可列舉如，3-溴丙胺溴化氫酸鹽、3-氯丙胺氯化氫酸鹽等鹵化胺，但並非僅限定於此。胺甲酸酯化劑之具體例，可列舉如，二-tert-丁基二碳酸酯、甲酸苄基氯、甲酸茀基甲基氯、甲酸2,2,2-三氯乙基氯、甲酸烯丙基氯等，但並非僅限定於此。
親電子劑(I-III)之合成方法，可列舉如，使環狀酸酐與胺醇進行反應，所得之環狀醯亞胺醇再與磺酸鹵化物進行反應，而製得末端之羥基變換為解離基之方法，但並非限定於此。環狀酸酐之具體例，可列舉如，苯二甲酸酐等，胺醇之具體例，可列舉如，3-胺基-1-丙醇等，環狀醯亞胺醇之具體例，可列舉如，N-(3-羥基丙基)鄰苯二醯亞胺等，但並非僅限定於此。磺酸鹵化物之具體例，可列舉如，TsCl、MsCl等，但並非僅限定於此。
親電子劑(I-IV)之合成方法為，使具有解離基各個對應之保護基與胺醇進行反應，所得經保護之胺醇 與磺酸鹵化物進行反應，而製得末端之羥基變換為解離基之方法，但並非限定於此。具有解離基之保護基之具體例，可列舉如，苄基溴化物、TsCl、2-硝基苯磺醯基氯化物、烯丙基溴化物等，胺醇之具體例，可列舉如，3-胺基-1-丙醇等，經保護之胺醇之具體例，可列舉如，3-雙苄胺基-1-丙醇、3-雙(p-甲苯磺醯基)胺基-1-丙醇、3-雙(硝基苯磺醯基)胺基-1-丙醇、3-雙烯丙胺基-1-丙醇等，但並非僅限定於此。
〔步驟3〕之反應產物之通式(II)所表示之化合物，於移動至下一步驟之前，可以固體方式由反應系中取出使用。該情形時，可將〔步驟3〕結束後之反應液無處理下，或濃縮後，滴入貧溶劑以進行通式(II)所表示之化合物之晶析。濃縮之際，通式(II)所表示之化合物之濃度，例如可製造為10~50質量%、較佳為15~45質量%、更佳為20~40質量%。又，進行晶析之前，可將醚化反應所生成之鹽，經過過濾而由反應液中去除，以防止雜質混入，而可取出高純度之通式(II)所表示之化合物。
將〔步驟3〕之醚化反應所生成之鹽經由過濾而由反應溶液中去除之步驟，可於反應溶劑中進行亦可，使用良溶劑取代後再進行亦可。該情形之良溶劑之具體例，可列舉如，THF、1、4-二噁烷等醚類、苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類、乙酸乙酯、乙酸n-丁酯、γ-丁內酯等酯類、丙酮、甲基乙酮、甲基異丁酮等酮類、二甲基亞 碸(DMSO)、N、N-二甲基甲醯胺(DMF)、乙腈等例示，但並非僅限定於此。因使用容易析出鹽之溶劑時，可降低殘留於聚合物中之鹽，故以使用苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類等為佳。該些溶劑，可單獨使用亦可，將一種或二種以上混合使用亦可。該情形中，其混合比並未有特別之限定。
因〔步驟3〕所生成之聚合物，於其結構中含有大量之氧原子，故會將醚化反應所生成之鹽吸入聚合物內。該情形中，則可使用吸附材料去除鹽。吸附材料，例如，可使用氫氧化鋁(例如，協和化學工業公司製「KYOWATE200」)、合成水滑石(例如，協和化學工業公司製「KYOWATE500」)、合成矽酸鎂(例如，協和化學工業公司製「KYOWATE600」)、合成矽酸鋁(例如，協和化學工業公司製「KYOWATE700」、氧化鋁‧氧化鎂固溶體(例如，協和化學工業公司製「KW-2000」)、富田製藥(股)製「TOMITAAD700NS」)等，只要具有去除鹽之性能者皆可使用，並非僅限定於此。其中，就具有高離子捕捉能力者，以KW-2000為佳。吸附劑之使用量，相對於通式(II)所表示之化合物之質量，為0.01~10倍量、較佳為0.1~8倍量、更佳為0.3~6倍量，但並沒有特別之限定。吸附劑，可於上述通式(VI)所表示之化合物，與通式(I)所表示之親電子劑進行之反應結束之時點，直接投入反應液中亦可，於反應結束後，過濾所生成之鹼金屬鹽之後，再投入反應液中 亦可。投入後使其反應0.5~6小時後，可以過濾方式予以去除，又反應時間並未有特別之限定。使用吸附材料時之方法，可以批次方式將吸附材料添加於反應溶液中，再進行攪拌亦可，以管柱方式使反應溶液通過填充吸附材料之管柱亦可。進行吸附處理之情形的溶劑之具體例，可列舉如，THF、1、4-二噁烷等醚類、苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類、乙酸乙酯、乙酸n-丁酯、γ-丁內酯等酯類、丙酮、甲基乙酮、甲基異丁酮等酮類、二甲基亞碸(DMSO)、N、N-二甲基甲醯胺(DMF)、乙腈等例示，但並非僅限定於此。就提高鹽之吸附能力時，以使用苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類等為佳。該些溶劑，可單獨使用亦可，將一種或二種以上混合使用亦可。該情形中，其混合比並未有特別之限定。
又，如上所述般，〔步驟3〕中，就簡易步驟化之觀點，以將〔步驟2〕所得之通式(VI)所表示之化合物，於不精製下，即使用與親電子劑(I)進行反應為佳(不經過精製之態樣)。即，以於〔步驟2〕之後，殘留陰離子狀態下，與親電子劑(I)進行反應者為佳。該情形中，如(VI)→(II)所示般，可由通式(VI)所表示之化合物直接合成通式(II)所表示之化合物。
或，於〔步驟3〕中，可使用酸性化合物等使〔步驟2〕所得之通式(VI)所表示之化合物停止反應，再將依該方法所得之下述通式(IX)所表示之化合物精製，使其與親電子劑(I)反應，而合成通式(II)所表示之化合物 之方法亦可(經過精製之態樣)。即，於〔步驟2〕之後，可使用酸等使陰離子等暫時停止反應，再與親電子劑(I)進行反應者亦可。具體而言，可將酸性化合物等添加於〔步驟2〕結束後之反應液，使通式(VI)所表示之化合物停止反應，而使通式(VI)所表示之化合物變換為下述通式(IX)所表示之化合物。其次，將所得下述通式(IX)所表示之化合物，例如滴入於貧溶劑中以晶析方式進行精製，再由反應系中取出。其次，將所取出之精製後的下述通式(IX)所表示之化合物，於鹼性化合物存在下，與親電子劑(I)進行反應，而製得上述通式(II)所表示之化合物。又，該情形中，下述通式(IX)所表示之化合物，可經由與鹼性化合物之反應而再回復至通式(VI)所表示之化合物之後，再與親電子劑(I)進行反應。即，所謂(VI)→(IX)→(VI)→(II)，為表示通式(VI)所表示之化合物經由通式(IX)所表示之化合物，而合成通式(II)所表示之化合物。
【化6】H-(ORA 4)n-ORA 3 (IX)
(通式(IX)中，RA 3、RA 4，及n與上述通式(II)及(III)之RA 3、RA 4，及n為相同之內容)
該經過精製之態樣中，對於反應停止後，所得通式(IX)所表示之化合物，例如可使用1H-NMR進行 分析，以確認是否經由〔步驟2〕之聚合而得之產物為依所期待之方式所合成。又，因將經聚合而生成之低分子化合物滴入貧溶劑中，以晶析方式由反應系去除後，再與親電子劑(I)進行反應，故可防止低分子化合物與親電子劑(I)反應，而變換為具有胺基之化合物。
停止反應所使用之酸性化合物之具體例，可列舉如，甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、枸椽酸、酒石酸、富馬酸、蘋果酸、三氟乙酸等羧酸類、鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、過氯酸等無機酸類、苯磺酸、p-甲苯磺酸等磺酸類、ORGANO(股)製AMBERLIST系列等固體酸等例示，但並非僅限定於此。該些酸性化合物之使用量，為通式(VI)所表示之化合物之莫耳數的例如1~10當量、較佳為1~5當量、更佳為1~2當量。該些酸性化合物可單獨使用亦可、將一種或二種以上混合使用亦可。該情形中，其混合比並未有特別之限定。
又，亦可使醇或水等質子性化合物，與鹼吸附材料組合以停止反應亦可。質子性化合物之具體例，可列舉如，甲醇、乙醇、n-丙醇、異丙醇、n-丁醇、sec-丁醇、tert-丁醇、水等例示，但並非僅限定於此。該些質子性化合物之使用量，為通式(VI)所表示之化合物之莫耳數的例如1~10當量、較佳為1~5當量、更佳為1~2當量。該些質子性化合物可單獨使用亦可、將一種或二種以上混合使用亦可。該情形中，其混合比並未有特別之限定。吸附材料可使用例如上述〔步驟3〕所記載之吸附材 料，但並未有特別之限定。吸附劑之使用量，相對於通式(VI)所表示之化合物之質量，為0.01~10倍量、較佳為0.02~1倍量、更佳為0.03~0.5倍量，但並沒有特別之限定。
反應停止後，可無處理下即使貧溶劑進行晶析，或取代為良溶劑之後再進行晶析亦可。該情形中之良溶劑之具體例，可列舉如，THF、1、4-二噁烷等醚類、苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類、乙酸乙酯、乙酸n-丁酯、γ-丁內酯等酯類、丙酮、甲基乙酮、甲基異丁酮等酮類、二甲基亞碸(DMSO)、N、N-二甲基甲醯胺(DMF)、乙腈等例示，但並非僅限定於此。該些溶劑，可單獨使用亦可、將一種或二種以上混合使用亦可。該情形中，其混合比並未有特別之限定。溶劑取代後之通式(IX)所表示之化合物之濃度，例如為10~50質量%、較佳為15~45質量%、更佳為20~40質量%。
貧溶劑，可使用對通式(IX)所表示之化合物具有低溶解性者。貧溶劑之具體例，可列舉如，己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、環辛烷等烴或二乙醚、二異丙醚、二-n-丁醚等醚類為較佳使用者。貧溶劑之使用量並未有特別之限定，一般相對於通式(IX)所表示之化合物之質量，為使用例如5~100倍量、較佳為5~50倍量、更佳為5~20倍量之溶劑。貧溶劑可單獨使用，或將一種或二種以上混合使用亦可。又，亦可與其他溶劑混合使用。可以混合之其他溶劑，可 列舉如，乙酸乙酯、乙酸n-丁酯、γ-丁內酯等酯類、丙酮、甲基乙酮、甲基異丁酮等酮類、苯、甲苯、二甲苯、異丙苯等烴類、四氫呋喃、二乙醚、1、4-二噁烷等醚類、甲醇、乙醇、異丙醇、乙二醇單甲醚等醇類、二甲基亞碸(DMSO)、N、N-二甲基甲醯胺(DMF)、乙腈等例示，但並非僅限定於此。貧溶劑為將二種以上溶劑混合使用之情形，其混合比並未有特別之限定。
經由晶析，將通式(IX)所表示之化合物之固體析出之後，必要時可進行固體之洗淨、進行精製等皆可。洗淨所使用之溶劑，以與上述相同為貧溶劑者為佳，但包含洗淨溶劑之使用量等，皆未有特別之限定。所得之固體經於減壓下乾燥之方式，可將通式(IX)所表示之化合物以固體形式取出。如上所述般，於使用酸性化合物或質子性化合物使〔步驟1〕及〔步驟2〕，及〔步驟2〕所得通式(VI)所表示之化合物停止反應之方式，可製得通式(IX)所表示之聚烷二醇衍生物。即，本發明，亦有關包含上述步驟之通式(IX)所表示之聚烷二醇衍生物之製造方法。
於其後之通式(IX)所表示之化合物與親電子劑(I)進行反應時所使用之鹼性化合物之具體例，可列舉如，氫氧化鉀、氫氧化鈉、鉀tert-丁氧化物等，但並非僅限定於此。鹼性化合物之添加量，相對於通式(IX)所表示之化合物之莫耳數，例如1~10當量、較佳為1~5當量、更佳為1~2當量。
通式(IX)所表示之化合物與親電子劑(I)進行反應時之反應溫度等條件，與於上述不經過精製之態樣中，通式(VI)所表示之化合物與親電子劑(I)進行之反應條件為相同之條件。又，通式(IX)所表示之化合物與親電子劑(I)進行反應而製得之通式(II)所表示之化合物，可使用移至次步驟之前，以固體方式由反應系中所取出者，該方法亦與上述不經過精製之態樣中，取出通式(II)所表示之化合物之方法為相同之方法。
〔步驟4〕中，為將〔步驟3〕所得之上述通式(II)所表示之化合物中之保護基進行去保護。該去保護，可不使用重金屬觸媒下進行。又，其中所稱之重金屬觸媒，例如，使用Co、Ni、Pd、Pt、Rh、Ru、Cu、Cr等重金屬作為原料之觸媒。
〔步驟4〕中，於不使用重金屬觸媒進行去保護的方法並未有特別之限定，例如上述通式(II)中之RA 1a及/或RA 1b為矽烷基之情形(親電子劑(I-I))為，於酸觸媒下，經使用水或醇(R6OH：式中R6為碳數1~5之烴基)與上述通式(II)所表示之化合物進行反應之方式，變換為通式(III)所表示之化合物。所使用之酸觸媒之具體例，可列舉如，甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、枸椽酸、酒石酸、富馬酸、蘋果酸、三氟乙酸等羧酸類、鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、過氯酸等無機酸類、苯磺酸、p-甲苯磺酸等磺酸類、ORGANO(股)製AMBERLIST系列等固體酸等例示，但並非僅限定於此。該些酸性化合物之 使用量，為通式(II)所表示之化合物之莫耳數之例如0.01~1000當量、較佳為0.1~100當量、更佳為1~10當量。該些酸性化合物可單獨使用亦可、將一種或二種以上混合使用亦可。該情形中，其混合比並未有特別之限定。
又，例如RA 1a及/或RA 1b為tert-丁氧羰基之情形(親電子劑(I-II))，可使用三氟乙酸或鹽酸等強酸對上述通式(II)所表示之化合物進行作用，以進行去保護。該些強酸之使用量，為通式(II)所表示之化合物之莫耳數之例如0.01~1000當量、較佳為0.1~100當量、更佳為1~10當量。
例如RA 1a及RA 1b為N-鄰苯二甲醯基之情形(親電子劑(I-III))，可於醇中使肼水和物與上述通式(II)所表示之化合物進行反應之方式，使鄰苯二甲醯基解離。所使用之醇，可列舉如，甲醇、乙醇、n-丙醇、異丙醇、n-丁醇、sec-丁醇、tert-丁醇等例示。醇之使用量，相對於通式(II)所表示之化合物之質量，例如為1~100倍量、較佳為3~50倍量、更佳為5~10倍量。所使用之肼水和物之使用量，為通式(II)所表示之化合物之莫耳數之例如1~50當量、較佳為2~20當量、更佳為3~10當量。
例如RA 1a及/或RA 1b為苄基或烯丙基之情形(親電子劑(I-IV))，於使用液體銨與金屬鈉之伯奇還原(Birchreduction)條件中可進行上述通式(II)所表示 之化合物之去保護。所使用之液體銨之使用量，相對於通式(II)所表示之化合物之質量，例如為1~100倍量、較佳為3~50倍量、更佳為5~10倍量。所使用之金屬鈉之使用量，為通式(II)所表示之化合物之莫耳數之例如2~50當量、較佳為2~10當量、更佳為2~5當量。如以上所例示，為適當選擇不使用重金屬觸媒之條件下，亦可進行去保護之例示，其條件並未有特別之限定。
使用酸觸媒進行去保護之情形，會有無法使用酸去除由所生成之通式(III)所表示之胺與酸所形成之鹽之情形。此時，所生成之鹽可添加鹼性化合物後再與酸進行反應，形成由所添加之鹼性化合物與酸而得之鹽，而可取出通式(III)所表示之胺。此時所生成之鹽，可經由過濾予以去除。所生成之鹽混入於聚合物內之情形，可使用吸附材料去除鹽。此時所使用之吸附材料，可使用上述〔步驟3〕所記載之吸附材料，而未有特別之限定。吸附劑之使用量相對於通式(III)所表示之化合物之質量，為0.01~10倍量、較佳為0.1~8倍量、更佳為0.3~6倍量，但並沒有特別之限定。所使用之鹼性化合物，可列舉如，氫氧化鉀、氫氧化鈉、鉀tert-丁氧化物、甲氧基鈉、甲氧基鉀等，但並非僅限定於此。鹼性化合物之添加量，相對於去保護所使用之酸觸媒之莫耳數，例如為1~10當量、較佳為1~5當量、更佳為1~2當量。進行過濾之際所使用之溶劑，可使用未經處理之反應溶劑即可，亦可使用容易析出鹽之溶劑予以取代進行過濾亦可。容易析出鹽 之溶劑之具體例，可列舉如，THF、1、4-二噁烷等醚類、苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類、乙酸乙酯、乙酸n-丁酯、γ-丁內酯等酯類、丙酮、甲基乙酮、甲基異丁酮等酮類、二甲基亞碸(DMSO)、N、N-二甲基甲醯胺(DMF)、乙腈等例示，但並非僅限定於此。就提高過濾性之觀點，以使用苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類等為佳。該些溶劑，可單獨使用亦可、將一種或二種以上混合使用亦可。該情形中，其混合比並未有特別之限定。
去除酸觸媒之際，可於不添加鹼性化合物之情形，直接將吸附材料添加於反應系中亦可，但情形會有降低過濾性之可能性，故以添加上述鹼性化合物之後，再使用吸附材料者為佳。
去保護後，隨即使用貧溶劑進行晶析亦可，取代為良溶劑之後再進行晶析亦可，或與上述鹼性化合物進行反應與吸附材料處理後，再進行晶析亦可。良溶劑之具體例，可列舉如，THF、1、4-二噁烷等醚類、苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類、乙酸乙酯、乙酸n-丁酯、γ-丁內酯等酯類、丙酮、甲基乙酮、甲基異丁酮等酮類、二甲基亞碸(DMSO)、N、N-二甲基甲醯胺(DMF)、乙腈等例示，但並非僅限定於此。該些溶劑，可單獨使用亦可、將一種或二種以上混合使用亦可。該情形中，其混合比並未有特別之限定。溶劑取代後之濃度，例如為10~50質量%、較佳為15~45質量%、更佳為20~40質量%。
貧溶劑，為使用對通式(III)所表示之化合物具有低溶解性者。貧溶劑之具體例，可列舉如，己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、環辛烷等烴或二乙醚、二異丙醚、二-n-丁醚等醚類為較佳之例示。貧溶劑之使用量並未有特別之限定，一般相對於通式(III)所表示之化合物之質量，例如為使用5~100倍量、較佳為5~50倍量、更佳為5~20倍量之溶劑。貧溶劑可單獨使用，或將一種或二種以上混合使用亦可。又，亦可與其他溶劑混合使用。可進行混合之其他溶劑，可列舉如，乙酸乙酯、乙酸n-丁酯、γ-丁內酯等酯類、丙酮、甲基乙酮、甲基異丁酮等酮類、苯、甲苯、二甲苯、異丙苯等烴類、四氫呋喃、二乙醚、1、4-二噁烷等醚類、甲醇、乙醇、異丙醇、乙二醇單甲醚等醇類、二甲基亞碸(DMSO)、N、N-二甲基甲醯胺(DMF)、乙腈等例示，但並非僅限定於此。貧溶劑為將二種以上溶劑混合使用之情形，其混合比並未有特別之限定。
〔步驟4〕中，經由晶析，析出通式(III)所表示之化合物之固體之後，必要時可進行固體之洗淨、進行精製皆可。洗淨所使用之溶劑，以與上述相同為貧溶劑者為佳，但包含洗淨溶劑之使用量，皆未有特別之限定。所得之固體可以經減壓下乾燥之方式，以固體方式取出通式(III)所表示之化合物。
本發明中，因胺基為經過上述去保護而製得者，因此實質上不會產生例如專利文獻5記載之方法所生 成之副產物(下述(VII)~(IX)所表示之化合物)，而可合成最終產物之通式(III)所表示之末端具胺基之狹分散且高純度之聚烷二醇衍生物。相對於此，例如專利文獻5記載之方法中，氰基乙基化物經過氫還原而衍生出具有胺基之聚烷二醇衍生物之情形，伴隨丙烯腈之β解離，而無法防止下述通式(IX)所示PEG衍生物及聚丙烯腈等副產物。又，上述氫還原步驟中，因腈之還原中間體的亞胺附加有作為產物之胺，故仍可能產生下述通式(VII)、(VIII)所表示之二級、三級胺化合物等副產物。該些副反應雖可於反應系中添加氨或乙酸之方式抑制，但以往之方法仍難以完全控制。
Figure 104140331-A0202-12-0042-43
(上述通式(VII)~(IX)中，RA 2、RA 3、RA 4及n與上述通式(I)~(III)之RA 2、RA 3、RA 4及n為相同之內容)
〔步驟4〕之後所進行之〔步驟5〕~〔步驟8〕為任意選擇的精製步驟。又，〔步驟3〕所得之通式(II)所表示之化合物中之保護基為使用可以酸進行去保 護之保護基之情形，於〔步驟3〕之後，於〔步驟5〕~〔步驟8〕進行時，亦可同時進行去保護，且可使步驟簡易化。即，該情形中，〔步驟4〕(經由對通式(II)所表示之化合物去保護而製得通式(III)所表示之化合物之步驟)，具體而言，可經由〔步驟5〕~〔步驟8〕之操作予以實施。又，如下所述般，〔步驟5〕~〔步驟8〕於通式(III)所表示之化合物之精製及取出之際，並不需要進行凍結乾燥。因此，包含〔步驟5〕~〔步驟8〕之方法，於工業規模下製造聚烷二醇衍生物之際，具有可使設備或步驟實現簡單化等之優點。
〔步驟5〕中，為將〔步驟3〕或〔步驟4〕所得之反應產物，與強酸性陽離子交換樹脂進行反應之後，使用水或碳數1~5之單元醇，以強酸性陽離子交換樹脂進行洗淨之方式，而將通式(III)所表示之化合物以外之物質分離。
〔步驟5〕所使用之強酸性陽離子交換樹脂之具體例，可列舉如，ORGANO(股)製AMBERLITE系列(IR120B、IR124B、200CT、252)、ORGANO(股)製AMBERJET系列(1020、1024、1060、1220)、三菱化學(股)製鑽石離子系列(例如，SK104、SK1B、SK110、SK112、PK208、PK212、PK216、PK218、PK220、PK228、UBK08、UBK10、UBK12、UBK510L、UBK530、UBK550)、陶氏化學(股)製DOWEX系列(50W×2 50-100、50W×2 100-200、50W×4 100-200、50W×8 50-100、50W×8 100-200、50W×8 200-400、HCR-S、HCR-W2(H))等，但並非僅限定於此。強酸性陽離子交換樹脂之使用量，為通式(III)所表示之化合物之質量之例如1~50倍量、較佳為1~30倍量、更佳為1~20倍量。
使用強酸性陽離子交換樹脂之情形，可於事前將強酸性陽離子交換樹脂使用酸性化合物處理後再予使用亦可。一般強酸性陽離子交換樹脂多以磺酸之鹼金屬鹽之狀態進行販賣，經使用酸性化合物事前處理時，會使磺基再生，而可提高反應效率。該情形中，所使用之酸性化合物，可列舉如，鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、過氯酸等無機酸類等例示，但並非僅限定於此。該些酸性化合物之使用量，為強酸性陽離子交換樹脂之質量之例如1~15倍量、較佳為1~10倍量、更佳為1~8倍量。強酸性陽離子交換樹脂經酸性化合物處理之後，經由水洗而可由樹脂中分離酸性化合物，配合必要時，可使用甲醇或乙醇等水溶性有機溶劑將水分離。
使〔步驟3〕或〔步驟4〕所得之反應產物與強酸性陽離子交換樹脂進行反應之方法，可列舉如，於填充有離子交換樹脂之管柱中，使產物溶液流通使其吸附之方法，或使粗產物溶液循環於填充樹脂之筒匣(Cartridge)，與實施〔步驟3〕或〔步驟4〕之反應槽間之方法等，但反應之方法並未有特別之限定。〔步驟3〕後進行〔步驟5〕之情形，為於強酸性陽離子交換樹 脂之觸媒下，使通式(II)所表示之化合物與水或醇(R3OH：式中R3為碳數1~5之烴基)進行反應，去保護之後，使通式(III)所表示之化合物被強酸性陽離子交換樹脂所吸附。
其次，吸附通式(III)所表示之化合物之強酸性陽離子交換樹脂，可使用水或碳數1~5之單元醇進行洗淨，而將目的物以外之化合物分離。碳數1~5之單元醇，可列舉如，甲醇、乙醇、n-丙醇、異丙醇、n-丁醇、sec-丁醇、tert-丁醇、n-戊醇、異戊醇、新戊醇等例示。進行洗淨之際，可單獨使用水或單元醇亦可、使用水與一種以上之醇而得之混合物，或二種以上之醇的混合物亦可。該情形中，其混合比並未有特別之限定。所使用之水或碳數1~5之單元醇，或該些混合物之使用量並未有特別之限定，一般相對於所使用之強酸性陽離子交換樹脂之質量，例如為1~30倍量、較佳為1~20倍量、更佳為1~10倍量。
〔步驟6〕中，可將吸附通式(III)所表示之化合物之強酸性陽離子交換樹脂，於水或碳數1~5之單元醇中與鹼性化合物進行反應，所製得通式(III)所表示之化合物可於水或單元醇中萃取。進行反應之際，可單獨使用水或單元醇亦可、使用水與一種以上之醇而得之混合物，或二種以上之醇的混合物亦可。該情形中，其混合比並未有特別之限定。使強酸性陽離子交換樹脂與鹼性化合物進行反應之方法，可列舉如，與〔步驟5〕相同般， 於填充有離子交換樹脂之管柱中流通鹼性化合物溶液以進行反應之方法，或使鹼性化合物之溶液循環於填充有離子交換樹脂之筒匣與實施〔步驟3〕、〔步驟4〕及〔步驟5〕之反應槽間之方法等，該反應之方法並未有特別之限定。
〔步驟6〕所使用之單元醇之具體例，可列舉如，甲醇、乙醇、n-丙醇、異丙醇、n-丁醇、sec-丁醇、tert-丁醇、n-戊醇、異戊醇、新戊醇等例示。水或單元醇之使用量並未有特別之限定，一般相對於所使用之強酸性陽離子交換樹脂之質量，例如為1~30倍量、較佳為1~20倍量、更佳為1~10倍量。
〔步驟6〕所使用之鹼性化合物，較佳為使用溶解於水或有機溶劑之氨(例如，氨水或氨之甲醇溶液等)，亦可使用一級、二級、三級之脂肪族胺類、混合胺類、芳香族胺類、雜環胺類等。一級之脂肪族胺類，可列舉如，甲胺、乙胺、n-丙胺、異丙胺、n-丁胺、異丁胺、sec-丁胺、tert-丁胺、伸乙基二胺等，二級之脂肪族胺類，可列舉如，二甲胺、二乙胺、二-n-丙胺、二異丙胺、二-n-丁胺、二異丁胺、二-sec-丁胺等，三級之脂肪族胺類，可列舉如，三甲胺、三乙胺、三-n-丙胺、三異丙胺、三-n-丁胺、三異丁胺、三-sec-丁胺等，混合胺類，例如，二甲基乙胺、甲基乙基丙胺、苄胺、苯乙胺、苄基二甲胺等，芳香族胺類及雜環胺類之具體例，可列舉如，苯胺衍生物(例如苯胺、N-甲基苯胺、N-乙基苯胺、 N-丙基苯胺、N,N-二甲基苯胺、2-甲基苯胺、3-甲基苯胺、4-甲基苯胺、乙基苯胺、丙基苯胺、三甲基苯胺、2-硝基苯胺、3-硝基苯胺、4-硝基苯胺、2,4-二硝基苯胺、2,6-二硝基苯胺、3,5-二硝基苯胺、N,N-二甲基伸甲苯胺基等)、二苯基(p-甲苯基)胺、甲基二苯胺、三苯胺、伸苯基二胺、萘胺、二胺基萘或吡啶衍生物(例如吡啶、甲基吡啶、乙基吡啶、丙基吡啶、丁基吡啶、4-(1-丁基戊基)吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、三乙基吡啶、苯基吡啶、3-甲基-2-苯基吡啶、4-tert-丁基吡啶、二苯基吡啶、苄基吡啶、甲氧基吡啶、丁氧基吡啶、二甲氧基吡啶、4-吡咯烷基吡啶、2-(1-乙基丙基)吡啶、胺基吡啶、二甲胺基吡啶等)等例示，但並非僅限定於此。又，鹼性化合物亦可使用氫氧化鉀或氫氧化鈉等鹼水溶液。鹼性化合物之使用量，相對於所使用之強酸性陽離子交換樹脂之質量，例如為0.1~100倍量、較佳為0.1~10倍量、更佳為0.1~5倍量。
〔步驟7〕中，為將〔步驟6〕之反應液濃縮後，將反應液所含之通式(III)所表示之化合物之良溶劑進行溶劑取代，將通式(III)所表示之化合物製作至濃度為10~50質量%者。
〔步驟7〕所使用之通式(III)所表示之化合物之良溶劑，除THF以外，可列舉如，與〔步驟3〕中所例示之良溶劑為相同之內容等，但並未限定於該內容。該些良溶劑可單獨使用亦可、將一種或二種以上混合使用 亦可。該情形中，其混合比並未有特別之限定。溶劑取代後之濃度，例如為10~50質量%、較佳為15~45質量%、更佳為20~40質量%。
〔步驟8〕中，為將〔步驟7〕中濃縮而得之溶液，滴入通式(III)所表示之化合物之貧溶劑中，經由析出而製得通式(III)所表示之化合物。
〔步驟8〕所使用之貧溶劑，一般為使用對通式(III)所表示之化合物為低溶解性者。貧溶劑之具體例，可列舉如，與〔步驟3〕中所例示之貧溶劑為相同之內容等，但並未限定於該內容。貧溶劑之使用量並未有特別之限定，一般相對於通式(III)所表示之化合物之質量，為使用例如5~100倍量、較佳為5~50倍量、更佳為5~20倍量之溶劑。貧溶劑，除可單獨使用以外，亦可與其他溶劑混合使用。可進行混合之其他溶劑，可列舉如，與〔步驟3〕中所例示之其他溶劑為相同之內容等，但並未限定於該內容。又，混合使用之情形，其混合比並未有特別之限定。
〔步驟8〕為，經由晶析析出固體之後，必要時可進行固體之洗淨、進行精製等皆可。洗淨所使用之溶劑以與上述同為貧溶劑者為佳，但包含洗淨溶劑之使用量等，皆未有特別之限定。所得之固體經於減壓下乾燥之方式，可以固體方式取出通式(III)所表示之化合物。
又，〔步驟6〕以後之操作中，於以水溶液方式取出通式(III)所表示之化合物之情形，亦可經由將該 水溶液進行凍結乾燥以取出通式(III)所表示之化合物。但，進行凍結乾燥時，必須具有特殊之設備，且完全去除水份仍需要長時間處理，故極不容易進行工業規模上之製造。而本發明，較佳為如上述般，為使用有機溶劑進行精製之方式，而可實現設備或步驟之簡易化。
本發明之〔步驟1〕~〔步驟4〕，或，〔步驟1〕~〔步驟4〕或〔步驟1〕~〔步驟3〕之後，持續實施〔步驟5〕~〔步驟8〕後而得之通式(III)所表示之化合物，於聚合時，因起始反應較成長反應為更快速，且可降低造成反應停止主因之水份的混入，此外，因聚合起始劑可均勻地溶解於聚合溶劑中，故可得到狹分散之聚合物。
即，依本發明之製造方法所製得之上述通式(III)所表示之化合物為具有狹分散性，其分散度(重量平均分子量(Mw)/數平均分子量(Mn))，例如為1.0~1.20、較佳為1.0~1.10、更佳為1.0~1.06。又，本發明之製造方法所製得之上述通式(III)所表示之化合物之分子量，其重量平均分子量(Mw)，以5,000~25,000為佳，以8,000~15,000為較佳。又，本說明書中，聚合物之分子量及分散度，係指使用凝膠滲透色層分析儀(以下，簡稱為GPC)進行測定情形時所得之值之意。
〔步驟1〕~〔步驟4〕，或，〔步驟1〕~〔步驟4〕或〔步驟1〕~〔步驟3〕之後持續實施〔步驟5〕~〔步驟8〕後而得之產物中，副產物(VII)及 (VIII)(上述通式(VII)所表示之化合物及通式(VIII)所表示之化合物)之混入量為，依GPC所測定之面積含有率(%)，相對於通式(III)、(VII)及(VIII)所表示之化合物之總面積，以3%以下為佳、以1%以下為較佳。最佳為，所得之產物中，皆不含有任一通式(VII)所表示之化合物及通式(VIII)所表示之化合物。又，實際上，依本實施形態時，皆不會生成任一通式(VII)所表示之化合物及通式(VIII)所表示之化合物。
〔步驟1〕~〔步驟4〕，或，〔步驟1〕~〔步驟4〕或〔步驟1〕~〔步驟3〕之後持續實施〔步驟5〕~〔步驟8〕後而得之產物中，副產物(IX)(上述通式(IX)所表示之化合物)之混入量，依質子核磁共振(1H-NMR)所測定之組成比含有率(mol%)時，相對於通式(III)所表示之化合物及通式(IX)所表示之化合物之總物質量，以2mol%以下為佳、以1mol%以下為較佳。最佳為，所得產物中不含有通式(IX)所表示之化合物。又，實際上，依本實施形態時，並未生成通式(IX)所表示之化合物。
又，〔步驟1〕~〔步驟4〕，或，〔步驟1〕~〔步驟4〕或〔步驟1〕~〔步驟3〕之後持續實施〔步驟5〕~〔步驟8〕後而得之產物，實質上並不含有上述副產物(通式(VII)~(IX)所表示之化合物)。較佳為，由上述GPC及1H-NMR之測定結果換算，以主產物(通式(III)所表示之化合物)之總量設定為XA、 副產物之總量設定為XB時，XA/(XA+XB)以0.95以上為佳。最佳為，所得產物中並不含有上述副產物者。
〔步驟1〕~〔步驟4〕，或，〔步驟1〕~〔步驟4〕或〔步驟1〕~〔步驟3〕之後持續實施〔步驟5〕~〔步驟8〕後而得之產物中，依高周波誘導結合電漿質量分析計(ICP-MS)所測定之重金屬雜質含量，以100ppb以下為佳、更佳為10ppb以下。產物中之重金屬雜質量之測定，一般為使用上述ICP-MS進行，但並不僅限定於此測定方法。使用ICP-MS進行分析之際，需將聚合物樣品使用溶劑稀釋後進行測定。所使用之溶劑必須為可溶解聚合物，且為不含金屬者。一般以超純水或電子工業用N-甲基-2-吡咯啶酮等為特佳，但並非僅限定於此。稀釋率並未有特別之限定，較佳為10~100,000倍、更佳為50~1,000倍。
如上所述般，已知重金屬蓄積於生物體內時將會造成不良影響，例如專利文獻4或5所記載般，以往之合成法為使用拉尼鎳觸媒而將氰基變換為胺基甲基，故會有於產物中混入重金屬之疑慮。依日美EU醫藥品規範協調國際會議(ICH)中所報告之「ICH Q3D：醫藥品之金屬雜質指引(草案)」，金屬雜質中必須進行風險評估之金屬雜質中，第一級者為As、Pb、Cd、Hg、第2A級者為V、Mo、Se、Co、第2B級者為Ag、Au、Tl、Pd、Pt、Ir、Os、Rh、Ru、第3級者為Sb、Ba、Li、Cr、Cu、Sn、Ni。氫還原反應中所使用之重金屬中，會混入 Co、Ni、Pd、Pt、Rh、Ru、Cu、Cr等，該些皆為必須進行風險評估之重金屬例示，因此今後將會以更降低其混入為目標。
相對於此，因本發明之方法並不必須使用重金屬觸媒，故不會有於產物中混入重金屬之疑慮。其結果，可謂特別適合製造醫藥品用途所使用之通式(III)所表示之化合物者。
[實施例]
以下，將舉實施例及比較例對本發明作具體之說明，但本發明並不受下述實施例所限制。又，實施例中之分子量之記載中，重量平均分子量(Mw)及數平均分子量(Mn)之數值為經GPC所測定之聚乙二醇換算值者。又，GPC為依下述條件進行測定者。
管柱：TSKgel SuperAWM-H、SuperAW-3000
展開溶劑：DMF(溴化鋰0.01mol/L溶液)
管柱烘箱溫度：60℃
樣品濃度：0.20wt%
樣品注入量：25μl
流量：0.3ml/min
〔合成例1〕聚合起始劑(Va)之合成
於500mL之二口茄型燒瓶中，投入攪拌子後，連接 精餾管、溫度計、李比希(Liebig)冷卻器、分餾管、50mL之茄型燒瓶(2個)、300mL二口燒瓶(1個)，組成蒸餾裝置。裝置內之真空度保持10Pa以下之後，使用油浴及加熱管於裝置內加溫，去除反應系內之水份。隨後，於氮氣流下，將二乙二醇單甲醚(東京化成工業(股)製)投入500mL之二口茄型燒瓶內，進行減壓蒸餾。測定蒸餾後之含水率結果，得知水份為1ppm以下(含水率測定為使用卡耳-費雪(KarlFischer)水份計測定，以下相同)。
於3L之二口茄型燒瓶中，投入攪拌子後，連接精餾管、溫度計、戴氏(Dimroth)冷卻器、分餾管、200mL之茄型燒瓶與2L二口燒瓶，組成蒸餾裝置。裝置內之真空度保持10Pa以下之後，使用油浴及加熱管於裝置內加溫，去除反應系內之水份。隨後，於氮氣流下，將無水THF(關東化學(股)製)、金屬鈉片(關東化學(股)製)、二苯甲酮(東京化成工業(股)製)投入3L之二口茄型燒瓶內，於常壓下進行5小時迴流。確認3L二口茄型燒瓶內呈現青紫色之後，由2L二口燒瓶中取出蒸餾THF。經測定蒸餾後之含水率結果，得知水份為1ppm以下。
於氮雰圍下之手套操作箱(glovebox)內，秤取氫化鉀15.98g(關東化學(股)製、礦物油狀)，於連接溫度計、滴下漏斗、戴氏(Dimroth)冷卻器之500mL四口燒瓶內，將氫化鉀於氮氣流下投入其中。經己烷洗 淨，分離礦物油後，進行約2小時真空乾燥，得6.193g(154mmol)之氫化鉀。燒瓶內使用注射管添加蒸餾THF127.65g。將蒸餾二乙二醇單甲醚18.737g(156mmol)少量逐漸滴入滴下漏斗中。實施2小時之熟成，製得聚合起始劑(Va)之THF溶液148.62g(1.05mmol/g)。此時並未能測出鹽之析出及白濁現象((Va)質量/THF溶液質量=16.6重量%)。上述反應所合成之聚合起始劑(Va)與起始劑原料醇之物質量比例為99：1(mol%)。反應模式係如以下所示。
Figure 104140331-A0202-12-0054-9
〔合成例1-1〕聚合起始劑(Va)之其他合成方法
二乙二醇單甲醚與THF之蒸餾為依上述〔合成例1〕相同之方法進行。
於氮雰圍下之手套操作箱(glovebox)內，於100mL三口燒瓶內秤取萘1.28g、鉀0.43g，進行1小時真空乾燥。隨後回復至氮雰圍下，使用注射管於燒瓶內添加蒸餾THF13.58g。攪拌1小時，製得萘鉀之THF溶液(0.65mmol/g)。另一方面，於氮雰圍下、50mL三口燒瓶內，使用注射管秤取蒸餾二乙二醇單甲醚1.00g。將上述製得之萘鉀之THF溶液於常溫下滴入12.33g於其中。 實施1小時熟成，得聚合起始劑(Va)之THF溶液13.33g(0.64mmol/g)。此時並未觀察出鹽之析出及白濁現象((Va)質量/THF溶液質量=9.9重量%)。上述反應所合成之聚合起始劑(Va)與起始劑原料醇之物質量比例為96：4(mol%)。反應模式係如以下所示。
Figure 104140331-A0202-12-0055-11
〔合成例2〕親電子劑(Ia)之合成 (2-1)矽烷基保護體(I-1)之合成
於300ml三口燒瓶中，置入3-胺基-1-丙醇6.0g、三乙胺28.74g、甲苯18.0g，隨後於氮雰圍化下，滴入TESOTf75.0g。隨後於80℃下攪拌25小時。將反應液移至分液漏斗，將下層分離，上層經減壓蒸餾後，得矽烷基保護體(I-1)31.47g(產率93.3%)。
矽烷基保護體(I-1)
無色液體
沸點133-138℃/10Pa
1H-NMR(500MHz,CDCL3)：δ=0.60(18H,q),0.94(27H,t),1.62(2H,m),2.83(2H,m),3.54(2H,t)
Figure 104140331-A0202-12-0056-12
式中TES為表示三乙基矽烷基之意。
(2-2)胺基矽烷保護醇體(I-2)之合成
於200ml一口燒瓶中，置入矽烷基保護體(I-1)30.98g、甲醇30.98g、甲氧基鈉0.2g，於60℃下攪拌18小時。隨後，將三乙基甲氧基矽烷減壓餾除，再加入甲醇30.98g，於60℃下進行攪拌。重複同樣之操作，於反應結束之後，使用碳酸氫鈉冷卻，以甲苯進行溶劑取代之後，鹽使用過濾方式去除。其後將甲苯減壓餾除，得胺基矽烷保護醇體(I-2)22.66g(粗產率96.4%)。該粗產物具有作為中間體之充分純度，故可無處理下使用於隨後之步驟。
胺基矽烷保護醇體(I-2)
無色液體
1H-NMR(500MHz,CDCL3)：δ=0.60(12H,q),0.9 3(18H,t),1.67(2H,m),2.85(2H,m),3.59(2H,m)
Figure 104140331-A0202-12-0057-13
(2-3)親電子劑(Ia)之合成
於50ml三口燒瓶中，置入TsCl4.7g、二氯甲烷5g、三乙胺5.0g，將溶解有胺基矽烷保護醇體(I-2)5.0g之二氯甲烷10.0g而得之溶液，於冰冷下滴入其中。回復常溫後，攪拌13小時後，以水冷卻、使用甲苯萃取。其後將甲苯溶液濃縮，得親電子劑(Ia)7.6g(粗產率100%)。該粗產物具有作為中間體之充分純度，故可無處理下使用於隨後之步驟。
親電子劑(Ia)
褐色液體
1H-NMR(500MHz,CDCL3)：δ=0.54(12H,q),0.8 9(18H,t),1.68(2H,m),2.45(3H,s),2.71(2H,m),3.98(2H,t)
Figure 104140331-A0202-12-0057-14
〔合成例3〕親電子劑(Ib)之合成
於200ml三口燒瓶中，置入3-溴丙胺溴化氫酸鹽15.93g、三乙胺27.26g、甲苯47.79g，於隨後氮雰圍化下，滴入TESOTf50.00g。隨後於80℃下攪拌63小時。將反應液移至分液漏斗，將下層分離，上層經減壓蒸餾後，得親電子劑(Ib)8.00g(產率30.0%)。
親電子劑(Ib)
無色液體
沸點108℃/30Pa
1H-NMR(500MHz,CDCL3)：δ=0.61(12H,q),0.9 4(18H,t),1.92(2H,m),2.90(2H,m),3.31(2H,t)
Figure 104140331-A0202-12-0058-15
〔合成例4〕親電子劑(Ic)~(Ii)之合成
除變更TESOTf分別對應之保護化劑以外，其他皆依〔合成例3〕相同方法，合成下述親電子劑(Ic)~(Ii)。
Figure 104140331-A0202-12-0059-16
上述通式中，TMS為表示三甲基矽烷、TBS為表示tert-丁基二甲基矽烷、Boc為表示tert-丁氧基羰基之意。
〔聚合物合成例1〕聚合物(VIa)之合成
於連接有溫度計、滴下漏斗、戴氏(Dimroth)冷卻器之2L四口燒瓶中，投入攪拌子。使裝置內之真空度保持10Pa以下之後，使用油浴及加熱管於裝置內加溫，去除反應系內之水份。隨後，於氮氣流下，於2L四口燒瓶內，添加上述〔合成例1〕所得之聚合起始劑(Va)之THF溶液4.96g(1.05mmol/g)與蒸餾THF420g。
將環氧乙烷60g與蒸餾THF120g投入滴下漏斗中，少許逐漸滴入2L四口燒瓶內。確認2L四口燒瓶內之溫度為安定狀態後，將2L四口燒瓶浸於溫度保持於45。℃之油浴中，進行8小時之熟成。反應結束後，取出於油浴外，將反應系冷卻至室溫。反應模式係如以下所示。
於所得反應系中少量採樣後，使用乙酸冷卻，並進行GPC測定結果，Mw=8,500、Mw/Mn=1.04。
Figure 104140331-A0202-12-0060-17
〔聚合物合成例1-1〕聚合物(IXa)之合成
使用氮氣流乾燥2L之高壓氣體反應容器，於氮雰圍下，添加上述〔合成例1〕所得之聚合起始劑(Va)之THF溶液8.30g(1.05mmol/g、8.72mmol)與蒸餾THF1008g。使反應容器升溫至45℃為止之後，連續地壓入環氧乙烷112g之後，將反應系內之壓力經由氮加壓調節至0.15MPa。於45℃下進行攪拌時，使反應系內之壓力緩緩降低，經過6小時後，於0.11MPa呈安定狀，為反應終點。隨後使用H2O 0.32g使反應停止，加入KW-2000(協和化學工業)10g，攪拌2小時進行吸附處理，經由過濾去除KW-2000。反應溶液濃縮至448g之後，將己烷1120g加入置有攪拌子之3L燒杯中，使用滴下漏斗，將所得反應液以10分鐘時間滴入後，進行10分鐘之熟成。將生成之白色粉末過濾後，使粉末回復至原燒杯，以己烷560g進行10分鐘洗淨，所得白色粉末經真空乾燥結果，得107g之聚合物(IXa)。經進行GPC測定結果，Mw=12500、Mw/Mn=1.02。反應模式係如以下所示。
Figure 104140331-A0202-12-0061-18
〔聚合物合成例2〕聚合物(IIa)之合成
於乾燥之100ml三口燒瓶中，將〔聚合物合成例1〕所得之聚合物(VIa)之THF溶液26g(固形分換算為2.6g分)於注射管中分餾。於氮氣流下添加親電子劑(Ia)0.298g、鉀tert-丁氧化物之THF溶液(1mol/L)0.43ml，於保持40℃下進行5小時之熟成。反應結束後，於40℃下進行過濾，濾除析出之鹽。將己烷26g加入置有攪拌子之200mL燒杯中，使用滴下漏斗將所得反應液以5分鐘時間滴下後，進行10分鐘之熟成。將生成之白色粉末過濾後，使粉末回復至原燒杯，以己烷13g進行10分鐘洗淨處理，再重複一次同樣之洗淨操作。
所得白色粉末經真空乾燥結果，得2.30g之聚合物(IIa)。經進行GPC測定結果，Mw=8800、Mw/Mn=1.04。反應模式係如以下所示。
又，聚合物(VIa)因無需精製下，即可持續進行與親電子劑之反應，故確認本合成例可大幅地使步驟簡易化。
Figure 104140331-A0202-12-0062-19
〔聚合物合成例2-1〕聚合物(IIa)之合成
使用氮氣流乾燥2L之高壓氣體反應容器，於氮雰圍下，添加上述〔合成例1〕所得之聚合起始劑(Va)之THF溶液8.30g(1.05mmol/g、8.72mmol)與蒸餾THF1008g。使反應容器升溫至45℃為止之後，連續地壓入環氧乙烷112g之後，將反應系內之壓力經由氮加壓調節至0.15MPa。於45℃下進行攪拌時，使反應系內之壓力緩緩降低，經過6小時後，於0.11MPa呈安定狀，為反應終點。冷卻至40℃為止之後，將親電子劑(Ia)8.14g壓入溶解有THF81.4g之反應系內，再將鉀tert-丁氧化物之THF溶液(1mol/L)8.9ml壓入以THF50g稀釋後之反應系內。持續於保持40℃下，進行5小時熟成。將析出之鹽經由過濾予以分別，濾液中，添加吸附材料KW-200011g，攪拌2小時後，經由過濾去除吸附材料。將反應液濃縮至448g後，將己烷1120g加入置有攪拌子之3L燒杯中，使用滴下漏斗將所得反應液以10分鐘時間滴下後，進行10分鐘之熟成。將生成之白色粉末過濾後，使粉末回復至原燒杯，以己烷560g進行10分鐘洗淨，再重 複一次相同之洗淨後，將所得白色粉末進行真空乾燥。結果，得109g之聚合物(IIa)。經進行GPC測定結果，Mw=12900、Mw/Mn=1.02。反應模式係如以下所示。
Figure 104140331-A0202-12-0063-20
又，如下述表1所示般，得知聚合物合成例1-1、聚合物合成例2-1，於化學計量上為與環氧乙烷進行聚合者。
Figure 104140331-A0202-12-0063-21
〔聚合物合成例3〕聚合物(IIIa)之合成
於50mL三口燒瓶中，投入〔聚合物合成例2〕所得之聚合物(IIa)1.0g、THF9.0g、1N HClaq.0.4ml，於40℃下攪拌4小時。隨後，使用25wt%NaOHaq.0.2ml使反應停止。將反應溶液濃縮，去除水份後，以THF5.7g製得聚合物溶液，將析出之鹽過濾。於置有攪拌子之100mL 燒杯中，加入己烷10g，滴入所得反應液之後，進行10分鐘之熟成。將生成之白色粉末過濾後，使粉末回復至原燒杯，使用己烷5g進行10分鐘洗淨，再實施一次相同之洗淨操作。
所得白色粉末經真空乾燥結果，得0.7g之聚合物(IIIa)。經進行GPC測定結果，Mw=8500、Mw/Mn=1.05。反應模式係如以下所示。
又，〔聚合物合成例2〕中，聚合物(IIa)於反應後，無需進行精製，而持續加入鹽酸進行去保護亦可，該情形可使步驟更為簡易化。
Figure 104140331-A0202-12-0064-22
〔聚合物合成例3-1〕聚合物(IIIa)之合成
於1L三口燒瓶中，投入〔聚合物合成例2-1〕所得之聚合物(IIa)100g、MeOH400g、乙酸5.00g，於35℃下攪拌3小時。隨後加入甲醇鈉28%甲醇溶液24.12g，使反應停止。將反應溶液濃縮，以甲苯進行溶劑取代，製得450g之聚合物溶液，將析出之鹽過濾。所得之聚合物溶液中，加入吸附材料KW-2000100g，於35℃下處理1小時，以去除微量之鹽。將己烷1000g、乙酸乙酯500g加 入置有攪拌子之3L燒杯中，滴入所得之反應液後，進行10分鐘之熟成。將生成之白色粉末過濾後，使粉末回復至原燒杯，使用己烷600g、乙酸乙酯300g進行10分鐘洗淨，再實施一次相同之洗淨操作。
所得白色粉末經真空乾燥結果，得90g之聚合物(IIIa)。經進行GPC測定結果，Mw=13,000、Mw/Mn=1.02。反應模式係如以下所示。
Figure 104140331-A0202-12-0065-23
〔聚合物合成例4〕聚合物(IIIa)之精製
於填充有陽離子交換樹脂DIAION PK-208(三菱化學(股)製)50g之筒匣(Cartridge)內，使用1N鹽酸300g洗淨後，以離子交換水300g洗淨3次、其次以甲醇300g洗淨1次、進行筒匣之洗淨。將〔聚合物合成例3〕所得之聚合物(IIIa)之甲醇5wt%溶液(聚合物含量10g)投入500mL二口燒瓶中，使用幫浦將聚合物溶液移送至上述筒匣內。由筒匣之排液口所流出之甲醇溶液匯入原500mL茄型燒瓶中，繼續重複2小時該操作，使聚合物(IIIa)吸附於陽離子交換樹脂。隨後，筒匣內之樹脂使用甲醇300g洗淨1次後、使用7N氨溶液(甲醇溶液、 關東化學(股)製)50g，使聚合物(IIIa-2)由陽離子交換樹脂中溶離。又，由陽離子交換樹脂至溶離步驟以後之精製聚合物係如(IIIa-2)所示。
又，使用聚合物(IIa)替代聚合物(IIIa)，於陽離子交換樹脂觸媒下，使用甲醇溶液進行去保護，而可同時進行去保護與精製，而可使步驟更為簡易化。
將所得溶離液移至500mL茄型燒瓶中，使用旋轉蒸發器餾除氨與甲醇。實施減壓濃縮至幾乎乾固為止之後，以甲苯取代溶劑，將聚合物(IIIa-2)之固形分濃度調製為25wt%。
於置有攪拌子之500mL燒杯中，將己烷100g與乙酸乙酯50g混合，使用滴下漏斗將所得之聚合物(IIIa-2)之25wt%溶液以10分鐘時間滴下後，進行20分鐘之攪拌，進行熟成。將生成之白色粉末過濾後，使粉末回復至原燒杯，使用己烷50g與乙酸乙酯25g之混合溶劑，進行20分鐘之洗淨，再實施一次相同之洗淨操作。
所得白色粉末經真空乾燥結果，得8.51g之聚合物(IIIa-2)。經進行GPC測定結果，Mw=8,500、Mw/Mn=1.05。
〔聚合物合成例5〕聚合物(VIb)~(VIf)之合成
〔聚合物合成例1〕中，除改變聚合起始劑(Va)(1.05mmol/gTHF溶液)之使用量以外，其他皆進行幾乎相同之操作，而合成聚合物(VIb)~(VIf)。分析結果 係如表2所示。
Figure 104140331-A0202-12-0067-24
〔聚合物合成例6〕聚合物(IIb)~(IIf)之合成
〔聚合物合成例2〕中，除將起始原料之聚合物(VIa)改變為前述聚合物(VIb)~(VIf)以外，其他皆進行幾乎相同之操作，而合成聚合物(IIb)~(IIf)。分析結果係如表3所示。
Figure 104140331-A0202-12-0067-25
〔聚合物合成例7〕聚合物(IIIb)~(IIIf)之合成
〔聚合物合成例3〕及〔聚合物合成例4〕中，除將起始原料之聚合物(IIa)改變為前述聚合物(IIb)~(IIf)以外，其他皆進行幾乎相同之操作，而合成聚合物 (IIIb)~(IIIf)。分析結果係如表4所示。
Figure 104140331-A0202-12-0068-26
〔聚合物合成例8〕聚合物(IIIg)~(IIIn)之合成
除將〔聚合物合成例2〕中之親電子劑(Ia)，改變為(Ib)~(Ii)，而改變去保護條件以外，其他皆進行與〔聚合物合成例1〕~〔聚合物合成例4〕幾乎相同之操作，而合成聚合物(IIIg)~(IIIn)。使用親電子劑(Ib)~(Ie)、(Ii)之情形的去保護，為與聚合物合成例3相同方法進行。使用親電子劑(If)、(Ih)之情形的去保護，為於使用液體銨與金屬鈉之伯奇還原(Birchreduction)之條件，進行去保護。使用親電子劑(Ig)情形之去保護，為於醇中與肼水和物進行反應之方式進行去保護。分析結果係如表5所示。
Figure 104140331-A0202-12-0069-27
〔比較聚合物合成例1〕聚合物(IXa)之合成
於連接有溫度計、滴下漏斗、戴氏(Dimroth)冷卻器之500mL之四口茄型燒瓶中，投入攪拌子與作為聚合起始劑之甲氧基鉀(關東化學(股)製)71mg(1.01mmol)，使裝置內之真空度保持10Pa以下之後，使用油浴及加熱管於裝置內加溫，去除反應系內之水份。
隨後，於氮氣流下，於四口燒瓶內中，投入甲醇(東京化成工業(股)製)40μL(1.00mmol)及蒸餾THF140g，於室溫下進行攪拌至甲氧基鉀完全溶解為止。上述方法所合成之聚合起始劑之甲氧基鉀與作為起始劑原料醇之甲醇之物質量比例為50：50(mol%)。
滴下漏斗內，投入環氧乙烷35g與蒸餾THF60g之混合溶液，於內溫保持35℃以下之方式，少量逐漸滴入四口燒瓶內。全量滴下後，於內溫保持50℃以下，進行80小時之攪拌。
確認環氧乙烷之轉化率已無變化後，於燒瓶內添加乙酸0.06g。使用氮氣泡去除環氧乙烷後，將反應 液移至500mL茄型燒瓶中，使用旋轉蒸發器將反應液濃縮至析出固體為止。使聚合物之粗產物23g於甲苯46g中再溶解後，移送至滴下漏斗。
將異丙醚138g投入置有攪拌子之500mL燒杯中，使用滴下漏斗以10分鐘時間滴下聚合物溶液後，進行20分鐘之熟成。將生成之白色粉末過濾後，使粉末回復至原燒杯，使用異丙醚69g之混合溶劑洗淨20分鐘，再進行2次相同之洗淨操作。反應模式係如以下所示。
所得白色粉末經真空乾燥結果，得18.54g之比較聚合物(IXa)。經進行GPC測定結果，Mw=7,200、Mw/Mn=1.16。
Figure 104140331-A0202-12-0070-28
〔比較聚合物合成例2〕聚合物(Xa)之合成
於連接有溫度計、戴氏(Dimroth)冷卻器、分餾管、300mL茄型燒瓶之500mL四口燒瓶中，投入攪拌子。使裝置內之真空度保持10Pa以下之後，使用油浴及加熱管於裝置內加溫，去除反應系內之水份。將聚合物(VIa)之THF溶液(固形分換算為10g份)以注射管分餾，於氮氣流下投入500mL四口燒瓶內。將500mL四口 燒瓶內之溫度保持於40℃以內中，進行聚合物溶液之濃縮，將固形分濃度調製至25wt%為止。
於氮氣流下，將丙烯腈1.0g投入500mL四口燒瓶內，使500mL四口燒瓶內之溫度保持於40℃下，進行3小時熟成。反應結束後，取出於油浴外，將反應系冷卻至室溫。反應系內添加乙酸0.2g，於冷卻後，添加鹼吸附劑「KYOWATE700」(協和化學工業(股)製)10g，進行3小時反應。將鹼吸附劑過濾後，濾液移至300mL茄型燒瓶，使用旋轉蒸發器將比較聚合物(Xa)之固形分濃度濃縮至25wt%為止。
於置有攪拌子之500mL燒杯中，將己烷100g與乙酸乙酯50g混合，使用滴下漏斗將所得濃縮液以10分鐘時間滴下後，進行20分鐘熟成。將生成之白色粉末過濾後，使粉末回復至原燒杯，使用己烷50g與乙酸乙酯25g之混合溶劑，進行20分鐘之洗淨，再實施一次相同之洗淨操作。反應模式係如以下所示。
所得白色粉末經真空乾燥結果，得9.12g之比較聚合物(Xa)。經進行GPC測定結果，Mw=8,800、Mw/Mn=1.05。
Figure 104140331-A0202-12-0071-29
〔比較聚合物合成例3〕聚合物(IIIo)之合成
於500mL之氫還原用高壓釜中，於室溫下，投入5.0g之聚合物(Xa)、5.0g之拉尼鈷觸媒R-400(日興理科(股)製)、45.0g之甲醇、3.5mL之氨之1N甲醇溶液(ALDRICH製)。隨後，封入氫氣體(壓力=10kg/cm2)，加溫至內溫達120℃為止，並於該狀態下進行6小時反應。冷卻至室溫後，將壓力回復至大氣壓之後，於吹拂氮氣中去除反應系內之氨。經由過濾去除拉尼鈷觸媒之後，將濾液移至100mL茄型燒瓶中，使用旋轉蒸發器餾除氨與甲醇。實施減壓濃縮至乾固為止，得聚合物(IIIo)與下述通式(VIIo)~(IXo)之混合物4.5g。經進行GPC測定結果，Mw=8,900、Mw/Mn=1.11。
反應模式與副產物係如以下所示。
Figure 104140331-A0202-12-0072-30
〔聚合物合成例3與比較聚合物合成例3所得之產物的雜質含量分析〕
對〔聚合物合成例3〕所得之產物與〔比較聚合物合成例3〕所得之產物中之雜質含量進行分析。結果係如下述表6所示。
表6中，以mPEG表示之化合物為相當於〔比較聚合物合成例3〕中之通式(IXo)之化合物，其為末端具有氰基乙基之聚合物中之丙烯腈經β解離而得之化合物。mPEG之組成比可依H-NMR測定而算出。首先，分別測取〔聚合物合成例3〕與〔比較聚合物合成例3〕所得之產物10mg，使其溶解於0.75mL之CDCl3中之後，添加三氟乙酸酐50mg，放置1日後進行測定。依該處理而生成之下述通式(IX-1)所表示之化合物之酯的α位伸甲基所產生之質子與下述通式(III-1)所表示之化合物之醯胺的α位伸甲基所產生之質子之比而算出mPEG之組成比。
表6中之二、三級胺表示之化合物為相當於〔比較聚合物合成例3〕中之通式(VIIo)、(VIIIo)之化合物。其混入量經由GPC而測定，以相當於2倍、3倍分子量之聚合物之面積百分比所算出。
由該些結果得知，並未觀察出比較聚合物(IIIo)中經氫還原而得之丙烯腈之β解離與二、三級胺之生成，實施例聚合物(IIIa)則未觀察到該些之副產物。
Figure 104140331-A0202-12-0074-31
Figure 104140331-A0202-12-0074-32
〔聚合物合成例3、4與比較聚合物合成例3所得之產物之金屬分析〕
將〔聚合物合成例3〕及〔聚合物合成例4〕中各別所得之產物與〔比較聚合物合成例3〕所得之產物，使用高周波誘導結合電漿質量分析計(ICP-MS、Agilent Technologies 7500cs)進行金屬雜質分析。測定為使用聚合物經使用超純水稀釋100倍而得之樣品，使用標準添加法進行分析。分析結果(固形分換算值)係如表7所示(單位為ppb)。
金屬分析之結果，相對於比較聚合物(IIIo)於還原時會混入所使用之重金屬，實施例之聚合物(IIIa)及聚合物(IIIa-2)，因合成過程中並未使用重金屬觸媒，故確認不含有重金屬。
Figure 104140331-A0202-12-0075-33
〔合成例5〕聚合起始劑(Vb)~(Vg)之合成
除原料醇變更為下表之醇以外，其他皆依〔合成例1〕所記載之相同方法合成聚合起始劑(Vb)~(Vg)。
Figure 104140331-A0202-12-0075-34
Figure 104140331-A0202-12-0075-35
〔比較合成例1〕比較聚合起始劑(Vh)~(Vk)之合成
除原料醇變更為下表之醇以外，其他皆依〔合成例1〕所記載之相同方法合成比較聚合起始劑(Vh)~(Vk)
Figure 104140331-A0202-12-0076-36
Figure 104140331-A0202-12-0076-37
〔合成例1、5及比較合成例1所得之聚合起始劑對聚合溶劑之溶解性比較〕
其次，將說明聚合起始劑(Va)~(Vg)與比較聚合起始劑(Vh)~(Vk)對聚合溶劑之溶解性之結果。其各別聚合溶劑之THF中，溶解至20wt%之濃度所得結果係如表所示。經目視完全未觀察出混濁者為「○」、觀察出混濁但並未完全溶解者為「×」。由其結果得知，鏈長較長之起始劑(Va)~(Vg)中，起始劑會溶解於溶劑中。另一方面，比較起始劑(Vh)~(Vk)則未溶解 於溶劑。
Figure 104140331-A0202-12-0077-38
由聚合物合成例1及比較聚合物合成例1內容得知，相對於後者因存在起始劑原料醇，故需要有80小時之聚合時間而言，前者則因使用至少可溶解於THF之作為起始劑原料醇之殘留量，故於8小時以內即可完成聚合反應。即，經使用本發明之方法，可於溫和條件下實現環氧烷之聚合。又，聚合物合成例2為直接使用將聚合物合成例1之反應液進行反應，故可使步驟簡易化。此外，聚合物合成例4中，因使用離子交換樹脂之樹脂之精製方法中為使用有機溶劑，故於最後步驟中無需使用凍結乾燥，而可以簡便之方法進行聚合物之精製。
聚合物合成例2、3及比較聚合物合成例2、3中，相對於後者反應中，於氰基之還原需使用重金屬作為觸媒以進行氫添加反應，前者則為使用胺基被保護基所保護之親電子劑，故僅需進行去保護即可合成目的之聚合 物。比較聚合物(IIIo)中，經由氫還原反應而產生丙烯腈之β解離與生成二、三級胺，實施例聚合物(IIIa)中則未觀察出具體之生成(表6)。
又，由金屬分析結果得知，於聚合物合成例3、4及比較聚合物合成例3中，相對於比較聚合物(IIIo)於還原時會混入所使用之重金屬，實施例聚合物(IIIa、IIIa-2)則因合成例3、4中不使用重金屬，故基本上並未有混入重金屬(表7)。又，經由強酸性陽離子交換樹脂進行精製，故可降低K金屬混入量。其結果確認，依本發明內容，可達成一種不會混入於醫藥品中可能會造成不良影響之重金屬的含胺基之狹分散聚烷二醇衍生物之合成方法。又，於環氧烷之聚合至使用親電子劑之末端停止反應中，可連續進行去保護，亦可達成步驟之簡易化。
〔產業上利用性〕
有關本發明之含胺基之狹分散且高純度聚烷二醇衍生物之製造方法，可提供於醫藥品或化妝品等領域所使用之嵌段共聚物的原料。

Claims (19)

  1. 一種末端具胺基之聚烷二醇衍生物之製造方法，其特徵為包含，(a)使下述通式(V)所表示之化合物與環氧烷於聚合溶劑中進行反應之步驟，與RA 3O(RA 4O)k-1RA 4O-M+ (V)(通式(V)中，RA 3為碳數1~20之直鏈狀，或碳數3~20之分支狀或環狀之烴基，RA 4為碳數2~8之伸烷基，k表示2~5之整數，M表示鹼金屬)(b)使前述步驟(a)所得之反應產物與下述通式(I)所表示之親電子劑進行反應之步驟，與
    Figure 104140331-A0305-02-0082-1
     (通式(I)中，RA 1a及RA 1b表示互相獨立為胺基之保護基，其中一者為氫原子，另一者為胺基之保護基，或RA 1a及RA 1b互相鍵結並與胺基之氮原子共同形成環之環狀保護基，且前述保護基為不使用重金屬觸媒即可去保護之保護基，RA 2為碳數1~6之直鏈狀，或碳數3~6之分支狀或環狀之2價烴基，X表示解離基)(c)前述步驟(b)所得之反應產物不使用重金屬觸媒的去保護之步驟。
  2. 一種末端具胺基之聚烷二醇衍生物之製造方法，其特徵為，包含〔步驟1〕~〔步驟4〕：
    Figure 104140331-A0305-02-0083-2
    Figure 104140331-A0305-02-0083-3
     RA 3O-(RA 4O)n-RA 2-NH2 (III)(通式(I)~(III)中，RA 1a及RA 1b表示互相獨立為胺基之保護基，其中一者為氫原子，另一者為胺基之保護基，或RA 1a及RA 1b互相鍵結並與胺基之氮原子共同形成環之環狀保護基，且前述保護基為不使用重金屬觸媒即可去保護之保護基，RA 2為碳數1~6之直鏈狀，或碳數3~6之分支狀或環狀之2價烴基，RA 3為碳數1~20之直鏈狀，或碳數3~20之分支狀或環狀之烴基，RA 4為碳數2~8之伸烷基，X表示解離基，n為3~450之整數)〔步驟1〕使下述通式(IV)所表示之化合物，與由M、M+H-、RX -M+、[RY]．-M+，及RZO-M+所選擇之鹼金屬或鹼金屬化合物(式中，M表示鹼金屬，RX表示碳數1~20之烷基，或碳數7~20之芳烷基，RY表示可具有取代基之芳香族化合物，RZ表示碳數1~6之烷基)進行反應，而製得下述通式(V)所表示之化合物之步驟； RA 3O(RA 4O)kH (IV)(通式(IV)中，RA 3及RA 4係如前述通式(II)及(III)所定義之內容，且與前述通式(II)及(III)之RA 3及RA 4為相同內容，k表示2~5之整數)RA 3O(RA 4O)k-1RA 4O-M+ (V)(通式(V)中，RA 3、RA 4，及k，係如前述通式(IV)所定義之內容，且與前述通式(IV)之RA 3、RA 4，及k為相同內容，M係如前述鹼金屬或鹼金屬化合物所定義之內容)〔步驟2〕前述通式(V)所表示之化合物，於聚合溶劑中，與環氧烷進行反應，而製得下述通式(VI)所表示之化合物之步驟；RA 3O(RA 4O)n-1RA 4O-M+ (VI)(通式(VI)中，RA 3、RA 4及n，係如前述通式(II)及(III)所定義之內容，其與前述通式(II)及(III)之RA 3、RA 4及n為相同內容，M係如前述鹼金屬或鹼金屬化合物所定義之內容)〔步驟3〕前述通式(VI)所表示之化合物，與前述通式(I)所表示之親電子劑進行反應，而製得前述通式(II)所表示之化合物之步驟；及〔步驟4〕前述通式(II)所表示之化合物，不使用重金屬觸媒進行去保護，而製得前述通式(III)所表示之化合物之步驟。
  3. 如請求項2之方法，其中，前述〔步驟3〕中所使 用之前述通式(I)所表示之親電子劑為，下述(I-I)~(I-IV)中之至少一者：(I-I)前述通式(I)中，RA 1a及/或RA 1b為表示Si(R1)3(式中，R1為獨立之碳數1~6之直鏈狀，或碳數3~6之分支狀或環狀之1價烴基，R1可互相鍵結並與該些所鍵結之矽原子共同形成3~6員環)所表示之結構之保護基的親電子劑；(I-II)前述通式(I)中，RA 1a及/或RA 1b為表示RA 6OCO(式中，RA 6為碳數1~20之烴的殘基，該殘基可含有鹵素原子、氧原子、氮原子、硫原子、矽原子、磷原子或硼原子)所表示之結構之保護基的親電子劑；(I-III)前述通式(I)中，RA 1a及RA 1b表示相互鍵結並與胺基之氮原子共同形成環之環狀保護基的親電子劑；及(I-IV)前述通式(I)中，RA 1a及/或RA 1b表示，由苄基、p-甲氧基苄基、p-甲苯磺醯基、2-硝基苯磺醯基、(2-三甲基矽烷)乙烷磺醯基、烯丙基、三甲基乙醯基、甲氧基甲基、二(4-甲氧基苯基)甲基、5-二苯併環庚烯酮基(Dibenzosuberyl)、甲苯基甲基(thrylmethyl)、(4-甲氧基苯基)二苯基甲基、9-苯基茀基、〔2-(三甲基矽烷)乙氧基〕甲基，及N-3-乙醯氧基丙基所成之群所選擇之保護基的親電子劑。
  4. 如請求項2或3之方法，其中，前述〔步驟3〕中所使用之前述通式(I)所表示之親電子劑為，下述通式 (I-I-I)所表示之親電子劑，
    Figure 104140331-A0305-02-0086-4
     (通式(I-I-I)中，R1各自獨立表示碳數1~6之直鏈狀，或碳數3~6之分支狀或環狀之1價烴基，或R1可互相鍵結並與該些所鍵結之矽原子共同形成3~6員環，RA 2及X與前述通式(I)中之RA 2及X為相同之內容)。
  5. 如請求項2之方法，其於前述〔步驟3〕中，前述〔步驟2〕所得之前述通式(VI)所表示之化合物，無需進行精製，即與前述通式(I)所表示之親電子劑進行反應。
  6. 如請求項2之方法，其於前述〔步驟1〕中，由通式(IV)所表示之化合物合成通式(V)所表示之化合物之後，以使通式(V)所表示之化合物與通式(IV)所表示之化合物之物質量比例為100：0~80：20之方式，使通式(IV)所表示之化合物與鹼金屬或鹼金屬化合物進行反應。
  7. 如請求項2之方法，其於前述〔步驟1〕中，由通式(IV)所表示之化合物合成通式(V)所表示之化合物之後，通式(IV)所表示之化合物經由減壓餾除方式，使通式(V)所表示之化合物與通式(IV)所表示之化合物之物質量比例為100：0~98：2。
  8. 如請求項2之方法，其中，前述〔步驟2〕為包 含，使前述〔步驟1〕中所得之反應產物溶解於前述聚合溶劑中。
  9. 如請求項2之方法，其中，前述〔步驟2〕之反應，為於30~60℃之反應溫度下進行。
  10. 如請求項2之方法，其於前述〔步驟3〕中，前述通式(I)所表示之親電子劑之使用量，相對於前述通式(VI)所表示之化合物之莫耳數為1~20當量。
  11. 如請求項2之方法，其中，前述〔步驟3〕尚包含，前述〔步驟2〕而得之通式(VI)所表示之化合物使用酸性化合物或質子性化合物使反應停止，而製得下述通式(IX)所表示之化合物，將所得之前述通式(IX)所表示之化合物精製之方法，且，前述〔步驟3〕中之前述通式(VI)所表示之化合物與前述通式(I)所表示之親電子劑之反應為，使精製後之前述通式(IX)所表示之化合物，於鹼性化合物之存在下，實施與前述通式(I)所表示之親電子劑進行反應之操作，H-(ORA 4)n-ORA 3 (IX)(通式(IX)中，RA 3、RA 4，及n係如前述通式(II)及(III)所定義之內容，且與前述通式(II)及(III)之RA 3、RA 4，及n為相同之內容)。
  12. 如請求項2之方法，其中，於含有前述〔步驟4〕所得之前述通式(III)所表示之化合物的反應產物中，下述通式(VII)所表示之化合物及下述通式(VIII)所表示之化合物之凝膠滲透色層分析儀所測定之面積含有 率為3%以下，且，前述反應產物中之下述通式(IX)所表示之化合物之質子核磁共振所測定之組成比含有率為2mol%以下，
    Figure 104140331-A0305-02-0088-5
    Figure 104140331-A0305-02-0088-6
     H-(ORA 4)n-ORA 3 (IX)(通式(VII)~(IX)中，RA 2、RA 3、RA 4及n，係如前述通式(I)~(III)所定義之內容，其與前述通式(I)~(III)之RA 2、RA 3、RA 4及n為相同之內容)。
  13. 如請求項2之方法，其中，含有前述〔步驟4〕所得之前述通式(III)所表示之化合物的反應產物中之重金屬雜質含量為100ppb以下，前述重金屬雜質為由Co、Ni、Pd、Pt、Rh、Ru、Cu，及Cr所成之群所選擇之1種以上。
  14. 如請求項2之方法，其中，前述〔步驟4〕尚包含，於製得前述通式(III)所表示之化合物之後，使含有前述通式(III)所表示之化合物之反應產物與鹼性化合物進行反應而生成鹽，其次將所生成之鹽以過濾方式去除。
  15. 如請求項2之方法，其中，前述〔步驟4〕尚包含，於製得前述通式(III)所表示之化合物之後，使含有前述通式(III)所表示之化合物之反應產物與鹼性化合物進行反應而生成鹽，其次將所生成之鹽使用吸附材料予以去除。
  16. 如請求項2之方法，其於前述〔步驟3〕或〔步驟4〕之後，尚包含〔步驟5〕~〔步驟8〕：〔步驟5〕使前述〔步驟3〕或〔步驟4〕之產物與強酸性陽離子交換樹脂進行反應之後，經使用該強酸性陽離子交換樹脂洗淨，而分離前述通式(III)所表示之化合物以外之物質之步驟；〔步驟6〕使前述強酸性陽離子交換樹脂與鹼性化合物進行反應，而將製得前述通式(III)所表示之化合物分離之步驟；〔步驟7〕使前述〔步驟6〕所得之反應液濃縮之步驟；及〔步驟8〕將前述〔步驟7〕所得之濃縮液滴入前述通式(III)所表示之化合物之貧溶劑中，經由析出而製得前述通式(III)所表示之化合物之步驟。
  17. 一種通式(IX)所表示之聚烷二醇衍生物之製造方法，其特徵為包含〔步驟1〕使下述通式(IV)所表示之化合物，與由M、M+H-、RX -M+、[RY]．-M+，及RZO-M+所選擇之鹼金屬或鹼金屬化合物(式中，M表示鹼金屬，RX表示碳數1~20之烷基，或碳數7~20之芳烷基，RY表示可具有取代基之芳香族化合物，RZ表示碳數1~6之烷基)進行反應，而製得下述通式(V)所表示之化合物之步驟，與RA 3O(RA 4O)kH (IV)(通式(IV)中，RA 3為碳數1~20之直鏈狀，或碳 數3~20之分支狀或環狀之烴基，RA 4為碳數2~8之伸烷基，k表示2~5之整數)RA 3O(RA 4O)k-1RA 4O-M+ (V)(通式(V)中，RA 3、RA 4，及k，係如前述通式(IV)所定義之內容，且與前述通式(IV)之RA 3、RA 4，及k為相同內容，M係如前述鹼金屬或鹼金屬化合物所定義之內容)〔步驟2〕前述通式(V)所表示之化合物，於聚合溶劑中，與環氧烷進行反應，而製得下述通式(VI)所表示之化合物之步驟RA 3O(RA 4O)n-1RA 4O-M+ (VI)(通式(VI)中，RA 3及RA 4，係如前述通式(IV)所定義之內容，且與前述通式(IV)之RA 3及RA 4為相同內容，M係如前述鹼金屬或鹼金屬化合物所定義之內容，n為3~450之整數)，且，尚包含於前述〔步驟2〕之後，前述〔步驟2〕所得之通式(VI)所表示之化合物經使用質子性化合物使反應停止，而製得下述通式(IX)：H-(ORA 4)n-ORA 3 (IX)(通式(IX)中，RA 3及RA 4係如前述通式(IV)所定義之內容，其與前述通式(IV)之RA 3及RA 4為相同內容，n係如前述通式(VI)所定義之內容)所表示之化合物。
  18. 如請求項2或17之方法，其中，前述〔步驟2〕尚包含，與前述環氧烷之反應前，確認前述通式(V)所表示之化合物已溶解於前述聚合溶劑中，前述通式(V)所表示之化合物是否溶解於前述聚合溶劑之判斷，可使用目視方式觀察前述聚合溶劑中之白濁現象消失與否予以確認。
  19. 如請求項18之方法，其中，於確認前述通式(V)所表示之化合物是否溶解於前述聚合溶劑之際，相對於前述通式(V)所表示之化合物之質量，前述聚合溶劑之質量為10倍量以下。
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