CN102060800B - 一种5-氯-4-甲酰基噁唑的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种5-氯-4-甲酰基噁唑的合成方法，所述的合成方法为：甘氨酸衍生物、双(三氯甲基)碳酸酯和甲酰胺类化合物在有机溶剂中于-20℃～150℃反应1～10小时，反应结束后反应液分离处理得到式(I)所示的5-氯-4-甲酰基噁唑；所述的甘氨酸衍生物、甲酰胺类化合物、双(三氯甲基)碳酸酯的物质的量之比为1∶1～20∶0.33～3.3。本发明首次应用酰基甘氨酸衍生物作为原料合成了一类新型化合物，革除了三氯氧磷的使用，避免了磷污染，降低了三废处理的成本。并且反应选择性好，收率高，后处理简单，产品易分离。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种5-氯-4-甲酰基噁唑的合成方法，尤其是一种用双(三氯甲基)碳酸酯(BTC)和甲酰胺类化合物来制备5-氯-4-甲酰基噁唑的合成方法。
(二)背景技术
5-氯-4-甲酰基噁唑为重要的医药化工中间体，通过一系列反应可以制备一系列如式(V)、(VI)、(VII)所示衍生物(J.Chem.Soc.PerkinTrans.1，1993，2259-2261)。
在本发明之前，很少有5-氯-4-甲酰基噁唑的合成方法的相关报道。据J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1993，2259-2261报道，提出用酰基甘氨酸甲酯衍生物为原料，通过利用三氯氧磷和N，N-二甲基甲酰胺的Vilsmeier反应来合成得到少数目标产物，总收率56％左右。除此之外，没有其他文献类似的报道。
Vilsmeier反应在有机合成化学中应用已十分广泛。上述反应中大量应用传统Vilsmeier试剂中的三氯氧磷，在工业生产中会产生大量含磷的废弃物，使得处理三废成本较高，并有操作不安全，后处理麻烦，产物不易分离，三氯氧磷的氯原子利用率不高等缺点。
(三)发明内容
本发明提供了一种全新的简便高效的5-氯-4-甲酰基噁唑的合成方法。
本发明采用的技术方案是：
一种式(I)所示的5-氯-4-甲酰基噁唑的合成方法，所述的方法为：式(II)所示的甘氨酸衍生物、式(III)所示的双(三氯甲基)碳酸酯和式(IV)所示的甲酰胺类化合物在有机溶剂中于-20℃～150℃反应1～10小时，反应结束后反应液分离处理得到式(I)所示的5-氯-4-甲酰基噁唑；所述的甘氨酸衍生物、甲酰胺类化合物、双(三氯甲基)碳酸酯的物质的量之比为1∶1～20∶0.33～3.3；所述的有机溶剂为下列之一或两种以上任意比例的混合：苯、甲苯、氯苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、石油醚、环己烷、正己烷、丙酮、丁酮、乙醚、丙醚、异丙醚、丁醚或乙腈；
式(I)或式(II)中，R1为氢、C1～C15的烷基、苯基、苯环上有1～3个取代基的取代苯基、呋喃基、噻吩基或苄基，所述取代苯基上的取代基为甲基、三氟甲基、氯、溴、甲氧基、硝基、羟基、氰基、酰氧基或羰基；
式(II)中，R2为氢或C1～C6的烷基；
式(IV)中，R3、R4各自独立为氢、C1～C6的烷基或苯基。
所述R1优选为丁基、戊基、己基、苯基、对甲苯基、氯代苯基、溴代苯基、甲氧基苯基或苄基。
所述R2优选为氢、甲基或乙基；R3、R4各自独立优选为甲基或乙基。
所述反应液分离处理按以下步骤进行：反应结束后反应液中加入水，40～100℃搅拌水解0.5～1小时，冷却静置分层、取有机层干燥、蒸除溶剂后，得到5-氯-4-甲酰基噁唑粗品，然后用重结晶溶剂重结晶得到5-氯-4-甲酰基噁唑，所述重结晶溶剂为下列之一或两种以上任意比例的混合：甲苯、正己烷、环己烷、石油醚、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷或三氯甲烷。
所述反应液分离处理优选按以下步骤进行：反应结束后反应液中加入水，40～100℃搅拌水解0.5～1小时，冷却静置分层，保留有机层，水层用与反应时相同的有机溶剂萃取2次，保留每一次萃取所得有机层，合并所有的有机层，干燥、蒸除溶剂后，用重结晶溶剂重结晶得到5-氯-4-甲酰基噁唑，所述重结晶溶剂为下列之一或两种以上任意比例的混合：甲苯、正己烷、环己烷、石油醚、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷或三氯甲烷。
所述重结晶溶剂体积用量通常以5-氯-4-甲酰基噁唑粗品的质量计为1～40ml/g，优选为4～10ml/g。
所述的甘氨酸衍生物、甲酰胺类化合物、双(三氯甲基)碳酸酯的物质的量之比优选为1∶3～10∶1～2。
所述的反应温度优选为50～100℃，反应时间优选为2～4小时。
所述有机溶剂优选为甲苯、二甲苯、三氯甲烷、二氯甲烷、二氯乙烷或2-甲基四氢呋喃，最优选甲苯或二甲苯。
所述有机溶剂的用量通常以甘氨酸衍生物的质量计为2～4mL/g。
所述有机溶剂、甘氨酸衍生物、双(三氯甲基)碳酸酯、甲酰胺类化合物优选先在-20℃～30℃下混合搅拌均匀，然后在-20℃～150℃反应1～10小时。
进一步，优选本发明所述的5-氯-4-甲酰基噁唑的合成方法按照如下步骤进行：在-20℃～30℃，将有机溶剂、甘氨酸衍生物、双(三氯甲基)碳酸酯、甲酰胺类化合物混合搅拌均匀，通常搅拌30分钟，然后升温至50～100℃反应2～4小时，所述的甘氨酸衍生物、甲酰胺类化合物、双(三氯甲基)碳酸酯的物质的量之为1∶3～10∶1～2，反应完毕后加入水，在50℃搅拌水解0.5小时，冷却后静置分层，取有机层干燥、蒸除溶剂后，用重结晶溶剂重结晶得到5-氯-4-甲酰基噁唑；所述的有机溶剂为甲苯、二甲苯、三氯甲烷、二氯甲烷、二氯乙烷或2-甲基四氢呋喃；所述的重结晶溶剂为甲苯、石油醚、正己烷、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或二氯甲烷中的任意一种或两种以上任意比例的混合物。
本发明的有益效果在于：1.首次应用酰基甘氨酸衍生物作为原料合成了一类新型化合物。2.本方法革除了三氯氧磷的使用，避免了磷污染，降低了三废处理的成本。3.反应选择性好，收率高，后处理简单，产品易分离。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1：
在装有温度计，回流冷凝管和机械搅拌的250ml四口烧瓶中，加入苯甲酰基甘氨酸18.9g(0.1mol)，甲苯50ml，室温下搅拌溶解，加入N，N-二甲基甲酰胺(DMF)21.9g(0.3mol)，双(三氯甲基)碳酸酯29.7g(0.1mol)，室温下搅拌30分钟，然后加热升温到100℃反应4小时。反应完毕后，加入水30ml，50℃搅拌水解30分钟，并冷却至室温，静置后分去水层，保留甲苯层，水层用20ml甲苯萃取2次，合并所有的甲苯层并用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，加入正己烷90ml，重结晶后得到白色固体16.56g，熔点92-93℃，收率80％。IR(KBr)：3422，3073，1688，1417cm-1.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.99(s，1H)，8.06(d，2H，J＝6.8Hz)，7.48-7.56(m，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：182.1，161.1，143.0，133.9，131.8，129.0，126.7，125.4.MS(EI)：m/z(％)＝209([M++2]，11)，207(M+，31)，172(100)，116(98)，89(96).
实施例2：
在装有温度计，回流冷凝管和机械搅拌的250ml四口烧瓶中，加入苯甲酰基甘氨酸18.9g(0.1mol)，二甲苯50ml，室温下搅拌溶解，加入N，N-二甲基甲酰胺(DMF)21.9g(0.3mol)，双(三氯甲基)碳酸酯29.7g(0.1mol)，室温下搅拌30分钟，然后加热升温到100℃反应4小时。反应完毕后，加入水30ml，50℃搅拌水解30分钟，并冷却至室温，静置后分去水层，保留二甲苯层，水层用20ml二甲苯萃取3次，合并所有的二甲苯层并用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，加入正己烷90ml，重结晶后得到白色固体15.93g，熔点93-94℃，收率77％。
实施例3：
在装有温度计，回流冷凝管和机械搅拌的250ml四口烧瓶中，加入苯甲酰基甘氨酸18.9g(0.1mol)，甲苯50ml，室温下搅拌溶解，加入N，N-二甲基甲酰胺(DMF)21.9g(0.3mol)，双(三氯甲基)碳酸酯59.4g(0.2mol)，室温下搅拌30分钟，然后加热升温到100℃反应4小时。反应完毕后，加入水30ml，100℃搅拌水解30分钟，并冷却至室温，静置后分去水层，保留甲苯层，水层用20ml甲苯萃取3次，合并所有的甲苯层并用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，加入正己烷90ml，重结晶后得到白色固体16.77g，熔点92-93℃，收率81％。
实施例4：
在装有温度计，回流冷凝管和机械搅拌的250ml四口烧瓶中，加入苯甲酰基甘氨酸18.9g(0.1mol)，甲苯50ml，室温下搅拌溶解，加入N，N-二甲基甲酰胺(DMF)43.8g(0.6mol)，双(三氯甲基)碳酸酯29.7g(0.1mol)，室温下搅拌30分钟，然后加热升温到100℃反应4小时。反应完毕后，加入水30ml，50℃搅拌水解30分钟，并冷却至室温，静置后分去水层，保留甲苯层，水层用20ml甲苯萃取3次，合并所有的甲苯层并用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，加入石油醚90ml，重结晶后得到白色固体16.15g，熔点92-94℃，收率78％。
实施例5：
在装有温度计，回流冷凝管和机械搅拌的250ml四口烧瓶中，加入苯甲酰基甘氨酸18.9g(0.1mol)，甲苯50ml，室温下搅拌溶解，加入N，N-二乙基甲酰胺30.3g(0.3mol)，双(三氯甲基)碳酸酯29.7g(0.1mol)，室温下搅拌30分钟，然后加热升温到100℃反应4小时。反应完毕后，加入水30ml，50℃搅拌水解20分钟，并冷却至室温，静置后分去水层，保留甲苯层，水层用20ml甲苯萃取3次，合并所有的甲苯层并用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，加入石油醚90ml，重结晶后得到白色固体14.90g，熔点92-94℃，收率72％。
实施例6：
在装有温度计，回流冷凝管和机械搅拌的250ml四口烧瓶中，加入苯甲酰基甘氨酸18.9g(0.1mol)，甲苯50ml，室温下搅拌溶解，加入N，N-二甲基甲酰胺(DMF)73g(1mol)，双(三氯甲基)碳酸酯29.7g(0.1mol)，室温下搅拌30分钟，然后加热升温到100℃反应4小时。反应完毕后，加入水30ml，50℃搅拌水解20分钟，并冷却至室温，静置后分去水层，保留甲苯层，水层用20ml甲苯萃取3次，合并所有的甲苯层并用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，加入正己烷90ml，重结晶后得到白色固体16.15g，熔点92-93℃，收率78％。
实施例7：
将实施例1中的“加热升温到100℃”替换成“冷却至-20℃”，其他操作同实施例1，重结晶后得到白色固体5.18g，熔点90-93℃，收率25％。
实施例8：
将实施例1中的“加热升温到100℃”替换成“加热升温至150℃”，其他操作同实施例1，重结晶后得到白色固体16.35g，熔点91-92℃，收率79％。
实施例9：
将实施例1中的“加热升温到100℃”替换成“加热升温至70℃”，其他操作同实施例1，重结晶后得到白色固体13.66g，熔点90-91℃，收率66％。
实施例10：
将实施例1中的“反应4小时”替换成“反应1小时”，其他操作同实施例1，重结晶后得到白色固体10.35g，熔点91-93℃，收率50％。
实施例11：
将实施例1中的“反应4小时”替换成“反应10小时”，其他操作同实施例1，重结晶后得到白色固体12.42g，熔点91-93℃，收率60％。
实施例12：
将实施例1中的重结晶溶剂“正己烷”替换成“二氯甲烷/石油醚(体积比1∶5)”，其他操作同实施例1，重结晶后得到白色固体15.53g，熔点93-95℃，收率75％。
实施例13：
将实施例1中的重结晶溶剂“正己烷”替换成“甲醇/石油醚(体积比1∶4)”，其他操作同实施例1，重结晶后得到白色固体13.25g，熔点90-93℃，收率64％。
实施例14：
将实施例1中的“苯甲酰基甘氨酸”替换成“对氯苯甲酰基甘氨酸”，投料0.1mol，其他操作同实施例1，重结晶后得到白色固体20.0g，熔点145-146℃，收率83％。IR(KBr)：3432，3091，1698，1544cm-1.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：9.95(s，1H)，7.98(d，J＝7.2Hz，2H)，7.46(d，J＝8.8Hz，2H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：181.7，159.9，147.6，138.0，133.8，129.3，128.2，127.8.MS(EI)：m/z(％)＝241(M+，20)，240([M+-1]，36)，222(100)，221(50).HRMS(EI)：calcd for C12H8NO3[M+H]+：240.9697，found：240.9705.
实施例15：
将实施例1中的“苯甲酰基甘氨酸”替换成“对甲氧基苯甲酰基甘氨酸”，投料0.1mol，其他操作同实施例1，重结晶后得到白色固体19.2g，熔点110-111℃，收率81％。IR(KBr)：3423，2925，1699，1589cm-1.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.94(s，1H)，7.98(d，J＝9.2Hz，2H)，6.97(d，J＝9.2Hz，2H)，3.87(s，1H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：181.8，162.3，161.1，147.3，133.7，128.8，128.4，117.9，114.4，55.5.MS(EI)：m/z(％)＝239([M++2]，33)，237(M+，100)，180(62)，119(27).HRMS(EI)：calcd for C11H8ClNO3[M+H]+：237.0193，found：237.0198.
实施例16：
将实施例1中的“苯甲酰基甘氨酸”替换成“苯甲酰基甘氨酸甲酯”，投料0.1mol，其他操作同实施例1，重结晶后得到白色固体15.7g，熔点92-93℃，收率76％。
实施例17：
将实施例1中的“苯甲酰基甘氨酸”替换成“戊酰基甘氨酸”，投料0.1mol，其他操作同实施例1，重结晶后得到白色固体11.3g，熔点102-103℃，收率66％。IR(KBr)：3241，2911，1687，1589cm-1.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.99(m，3H)，1.34(m，2H)，1.66(m，2H)，2.53(t，3H)，9.98(s，1H).MS(EI)：m/z(％)＝147([M++2]，32)，145(M+，100).HRMS(EI)：calcd for C8H10ClNO2[M+H]+：187.0400，found：187.0406.
实施例18：
将实施例1中的“苯甲酰基甘氨酸”替换成“乙酰基甘氨酸甲酯”，投料0.1mol，其他操作同实施例1，重结晶后得到白色固体7.6g，熔点72-74℃，收率58％。IR(KBr)：3233，2905，1695，1591cm-1.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.33(s，3H)，10.02(s，1H).MS(EI)：m/z(％)＝147([M++2]，32)，145(M+，100).HRMS(EI)：calcd for C5H4ClNO2[M+H]+：144.9931，found：144.9938.
实施例19：
将实施例1中的“N，N-二甲基甲酰胺”投料量变为2mol，其他操作同实施例1，重结晶后得到白色固体16.8g，熔点92-93℃，收率81％。
实施例20：
将实施例1中的“N，N-二甲基甲酰胺”替换为“N，N-二乙基甲酰胺”投料量变为0.1mol，其他操作同实施例1，重结晶后得到白色固体15.5g，熔点92-93℃，收率75％。
实施例21：
将实施例1中的“N，N-二甲基甲酰胺”替换为“N，N-二苯基甲酰胺”投料量变为0.3mol，其他操作同实施例1，重结晶后得到白色固体13.5g，熔点92-93℃，收率65％。
实施例22：
二甲基甲酰胺(DMF)146g(2mol)，双(三氯甲基)碳酸酯98.0g(0.33mol)，其他操作同实施例1，重结晶后得到白色固体11.5g，熔点91-93℃，收率55％。
实施例23：
二甲基甲酰胺(DMF)7.3g(0.1mol)，双(三氯甲基)碳酸酯9.8g(0.033mol)，其他操作同实施例1，重结晶后得到白色固体6.6g，熔点91-93℃，收率55％。
以下为用5-氯-4-甲酰基噁唑制备结构如式(V)所示衍生物的应用实施例：
实施例24：
将实施例1制得的2-苯基-5-氯-4-甲酰基噁唑(2.2g，10mmol)用10mL氯仿溶解，室温搅拌反应24小时，加入正己烷30mL，搅拌均匀，析出少量淡黄色固体，过滤除去固体，滤液低温浓缩至干，得到1.7g淡黄色油状物2-苄基-4-氯甲酰基噁唑，收率77％。
实施例25：
将实施例15制得的2-(4-甲氧基苯基)-5-氯-4-甲酰基噁唑(2.37g，10mmol)用10mL氯仿溶解，50℃搅拌反应12小时，加入正己烷30mL，搅拌均匀，析出少量淡黄色固体，过滤除去固体，滤液低温浓缩至干，得到1.9g淡黄色油状物2-(4-甲氧基苯基)-4-氯甲酰基噁唑，收率80％。
实施例26：
将实施例14制得的2-(4-氯苯基)-5-氯-4-甲酰基噁唑(2.4g，10mmol)用10mL氯仿溶解，50℃搅拌反应12小时，加入正己烷30mL，搅拌均匀，析出少量淡黄色固体，过滤除去固体，滤液低温浓缩至干，得到2.0g淡黄色油状物2-(4-氯苯基)-4-氯甲酰基噁唑，收率83％。
实施例27：
将实施例17制得的2-丁基-5-氯-4-甲酰基噁唑(1.87g，10mmol)用5mL氯仿溶解，0℃搅拌反应24小时，加入正己烷30mL，搅拌均匀，析出少量淡黄色固体，过滤除去固体，滤液低温浓缩至干，得到1.3g淡黄色油状物2-丁基-4-氯甲酰基噁唑，收率69.5％。
实施例28：
将实施例18制得的2-甲基-5-氯-4-甲酰基噁唑(1.45g，10mmol)用5mL氯仿溶解，0℃搅拌反应24小时，加入正己烷30mL，搅拌均匀，析出少量淡黄色固体，过滤除去固体，滤液低温浓缩至干，得到1.1g淡黄色油状物2-甲基-4-氯甲酰基噁唑，收率76％。
Claims (9)
1.一种式（I）所示的5-氯-4-甲酰基噁唑的合成方法，其特征在于所述的方法为：式（II）所示的甘氨酸衍生物、式（III）所示的双（三氯甲基）碳酸酯和式（IV）所示的甲酰胺类化合物在有机溶剂中于-20℃～150℃反应1～10小时，反应结束后反应液分离处理得到式（I）所示的5-氯-4-甲酰基噁唑；所述的甘氨酸衍生物、甲酰胺类化合物、双（三氯甲基）碳酸酯的物质的量之比为1：1～20：0.33～3.3；所述的有机溶剂为下列之一或两种以上任意比例的混合：苯、甲苯、氯苯或二甲苯；
式（I）或式（II）中，R1为C1～C15的烷基、苯基、苯环上有1～3个取代基的取代苯基、呋喃基、噻吩基或苄基，所述取代苯基上的取代基为甲基、三氟甲基、氯、溴或甲氧基；
式（II）中，R2为氢、甲基或乙基；
式（IV）中，R3、R4各自独立为C1～C6的烷基或苯基。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述式（I）或式（II）中，所述R1为丁基、戊基、己基、苯基、对甲苯基、氯代苯基、溴代苯基、甲氧基苯基或苄基。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于式（II）或式（IV）中，所述R2为氢、甲基或乙基；R3、R4各自独立为甲基或乙基。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述反应液分离处理按以下步骤进行：反应结束后反应液中加入水，40～100℃搅拌水解0.5～1小时，冷却静置分层、取有机层干燥、蒸除溶剂后，用重结晶溶剂重结晶得到5-氯-4-甲酰基噁唑，所述重结晶溶剂为下列之一或两种以上任意比例的混合：甲苯、正己烷、环己烷、石油醚、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷或三氯甲烷。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述反应液分离处理按以下步骤进行：反应结束后反应液中加入水，40～100℃搅拌水解0.5～1小时，冷却静置分层，保留有机层，水层用与反应时相同的有机溶剂萃取2次，保留每一次萃取所得有机层，合并所有的有机层，干燥、蒸除溶剂后，用重结晶溶剂重结晶得到5-氯-4-甲酰基噁唑，所述重结晶溶剂为下列之一或两种以上任意比例的混合：甲苯、正己烷、环己烷、石油醚、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷或三氯甲烷。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的甘氨酸衍生物、甲酰胺类化合物、双（三氯甲基）碳酸酯的物质的量之比为1：3～10：1～2。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的反应温度为50～100℃，反应时间为2～4小时。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述方法为：在-20℃～30℃，将有机溶剂、甘氨酸衍生物、双（三氯甲基）碳酸酯、甲酰胺类化合物混合搅拌均匀，然后于-20℃～150℃反应1～10小时，反应结束后反应液分离处理得到式（I）所示的5-氯-4-甲酰基噁唑。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的方法按照如下步骤进行：在-20℃～30℃，将有机溶剂、甘氨酸衍生物、双（三氯甲基）碳酸酯、甲酰胺类化合物混合搅拌均匀，然后升温至50～100℃反应2～4小时，所述的甘氨酸衍生物、甲酰胺类化合物、双（三氯甲基）碳酸酯的物质的量之为1：3～10：1～2，反应完毕后加入水，在50℃搅拌水解0.5小时，冷却后静置分层，取有机层干燥、蒸除溶剂后，用重结晶溶剂重结晶得到5-氯-4-甲酰基噁唑；所述的有机溶剂为甲苯或二甲苯；所述的重结晶溶剂为甲苯、石油醚、正己烷、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或二氯甲烷中的任意一种或两种以上任意比例的混合物。
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