CN103073373A - 一种α-羟甲基-α-芳基-α-氨基酸衍生物及其制备方法 - Google Patents
一种α-羟甲基-α-芳基-α-氨基酸衍生物及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103073373A CN103073373A CN2013100213431A CN201310021343A CN103073373A CN 103073373 A CN103073373 A CN 103073373A CN 2013100213431 A CN2013100213431 A CN 2013100213431A CN 201310021343 A CN201310021343 A CN 201310021343A CN 103073373 A CN103073373 A CN 103073373A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alpha
- amino acid
- hydroxymethyl
- acid derivatives
- aromatic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 *C(CO)(C(C=C)=CC=C)N Chemical compound *C(CO)(C(C=C)=CC=C)N 0.000 description 3
- UBGIFCYCOJOZGF-UHFFFAOYSA-N COC(C(c(cc1)ccc1F)=N)=O Chemical compound COC(C(c(cc1)ccc1F)=N)=O UBGIFCYCOJOZGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KASWPDSOXKQVOZ-UHFFFAOYSA-N COC(C(c1ccccc1)=N)=O Chemical compound COC(C(c1ccccc1)=N)=O KASWPDSOXKQVOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLURHXYXQYMPLT-UHFFFAOYSA-N Cc(cc1)cc([N+]([O-])=O)c1N Chemical compound Cc(cc1)cc([N+]([O-])=O)c1N DLURHXYXQYMPLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDMFXJULNGEPOI-UHFFFAOYSA-N Nc(c(Cl)ccc1)c1Cl Chemical compound Nc(c(Cl)ccc1)c1Cl JDMFXJULNGEPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPJCXCZTLWNFOH-UHFFFAOYSA-N Nc1ccccc1[N+]([O-])=O Chemical compound Nc1ccccc1[N+]([O-])=O DPJCXCZTLWNFOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明公开了一种α-羟甲基-α-芳基-α-氨基酸衍生物的制备方法，以芳基重氮、苯胺和脂肪醛为原料，以醋酸铑、为催化剂，以有机溶剂为溶剂，经过一步反应，得到产物α-羟甲基-α-芳基-α-氨基酸衍生物。本发明制备方法具有高效原子经济性，高选择性，高收率等优点，且操作简单安全可靠。
Description
技术领域
本发明属于药物合成化工技术领域，具体地涉及一种α-羟甲基-α-芳基-α-氨基酸衍生物及其制备方法。
背景技术
丝氨酸是一种非必需氨基酸，它在脂肪和脂肪酸的新陈代谢及肌肉的生长中发挥着作用，因为它有助于免疫血球素和抗体的产生，维持健康的免疫系统也需要丝氨酸。丝氨酸在细胞膜的制造加工、肌肉组织和包围神经细胞的鞘的合成中都发挥着作用。丝氨酸在医药上有着广泛用途。丝氨酸可促进脂肪和脂肪酸的新陈代谢，有助于维持免疫系统。因此，丝氨酸及其衍生物在生化研究、药物发现中有着广泛用途。例如：α-芳基-α-氨基酸衍生物是合成3，4-二氢-喹喔啉-2-(1H)-酮类衍生物的重要中间体。3，4-二氢-喹喔啉-2-(1H)-酮类衍生物具有解痉(奥地利专利284848)、消炎(US3654275、BE706623、JA17137/69等)、降压(US4203987)、抗病毒(EP657166)、抗癌(Bioorg.Med.Chem.Lett.19(2009)4119-4121等作用。
本发明克服了现有技术α-羟甲基-α-芳基-α-氨基酸衍生物的制备方法中所存在的操作较为复杂，反应步骤多的缺陷，提出了一种α-羟甲基-α-芳基-α-氨基酸衍生物的制备方法。本发明的方法具有高效原子经济，高选择性，高收率，操作简单安全等有益效果。本发明制备α-羟甲基-α-芳基-α-氨基酸衍生物可用于药物发现的中间体或其他用途。
发明内容
本发明提出了一种α-羟甲基-α-芳基-α-氨基酸衍生物的制备方法，以芳基重氮、苯胺和脂肪醛为原料，以醋酸铑为催化剂，以有机溶剂为溶剂，经过一步反应，得到所述α-羟甲基-α-芳基-α-氨基酸衍生物，如下反应式(I)所示：
其中，
Ar1包括：苯基或取代苯基，吲哚或取代吲哚，萘基或取代萘环，喹啉或取代喹啉；Ar2包括：2-硝基苯基，2-硝基苯基衍生物，2，4-二氯苯基或2，6-二氯苯基；
R是脂肪基包括：H，甲基，乙基，丙基或丁基。
其中，所述方法中原料及催化剂的摩尔比为芳基重氮∶苯胺∶脂肪醛∶醋酸铑＝0.1∶1.0∶1.0∶0.01-2∶1.0∶10∶0.01。
其中，所述方法包括以下步骤：将所述苯胺、脂肪醛、醋酸铑溶于所述有机溶剂中，在搅拌下，加入所述芳基重氮溶解于所述有机溶剂所得的溶液，经反应得到所述α-羟甲基-α-芳基-α-氨基酸衍生物。
其中，对反应得到的所述α-羟甲基-α-芳基-α-氨基酸衍生物经柱层析进行分离纯化。
其中，所述有机溶剂包括：四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚等与水混溶的醚类溶剂。
本发明所得到的α-羟甲基-α-芳基-α-氨基酸衍生物是具有创新结构的化合物，如下结构式(1)表示：
其中，
Ar1包括：苯基或取代苯基，吲哚或取代吲哚，萘基或取代萘环，喹啉或取代喹啉；Ar2包括：2-硝基苯基，2-硝基苯基衍生物，2，4-二氯苯基或2，6-二氯苯基；
R是脂肪基包括：H，甲基，乙基，丙基或丁基。
该化合物的特征为，α位为一个季碳中心且α位连接有一个羟甲基，该氨基酸衍生物的β位为H原子或者其他脂肪链。
本发明所涉及的化学反应机理如下所示：金属路易斯酸催化重氮化合物分解形成金属卡宾，再与苯胺原位形成铵叶立德，继而被甲醛或其他脂肪醛捕捉形成一类α-羟甲基-α-芳基-α-氨基酸衍生物。
为实现本发明的上述目的，本发明采用一步三组分反应得到产物。由于多组分反应具有高灵活性，高选择性，高效原子经济性，高探索能量和易操作性等特点，近年来随着原子经济性概念的日益发展，多组分反应越来越成为研究的热点。将多组分反应应用于药物合成领域具有很广阔的前景。为此，本发明设计合成一类α-羟甲基-α-芳基-α-氨基酸衍生物，重氮∶苯胺∶醛为原料，以醋酸铑为催化剂，以有机溶剂为溶剂，经过一步反应得到产物。
本发明提出了一类α-羟甲基-α-芳基-α-氨基酸衍生物的反应方程式如下式(I)所示：
其中，
Ar1包括：苯基或取代苯基，吲哚或取代吲哚，萘基或取代萘环，喹啉或取代喹啉；Ar2包括：2-硝基苯基，2-硝基苯基衍生物，2，4-二氯苯基或2，6-二氯苯基；
R是脂肪基包括：H，甲基，乙基，丙基或丁基。
本发明的一种α-羟甲基-α-芳基-α-氨基酸衍生物的合成方法如下：
以芳基重氮、苯胺和脂肪醛为原料，以醋酸铑为催化剂，以有机溶剂为溶剂，经过一步反应，除去溶剂得粗产物，经柱层析分离纯化得产物。具体步骤是：将醛和苯胺溶于有机溶剂中，搅拌下，在1小时内，将重氮化合物溶解于有机溶剂组成的溶液滴加到反应体系中，滴加完毕后再反应1小时。反应完后减压除去有机溶剂得籼产物，粗产物经柱层析纯化得产物。上述投料量摩尔比为芳基重氮∶胺∶醛∶醋酸铑＝0.1∶1.0∶1.0∶0.01-2∶1.0∶10.0∶0.01。
上述的重氮为苯基或取代苯基重氮，吲哚或取代吲哚重氮，萘基或取代萘基重氮，喹啉或取代喹啉重氮。
上述的胺是2-硝基苯胺、取代2-硝基苯胺、2，4-二氯苯胺、2，6-二氯苯胺。
上述的醛是甲醛、乙醛、丙醛、丁醛。
上述的有机溶剂为四氢呋喃、1，4-二氧六环、二乙醇二甲醚等与水混溶的醚类溶剂。
本发明有益的效果是：能够通过一步反应构建一类α-羟甲基-α-芳基-α-氨基酸衍生物，具有高原子经济，高选择性，高收率等优势，操作简单安全。该类化合物可用于药物发现的中间体或其他用途。
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点部被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。
实施例1：
将2-硝基苯胺(0.3mmol)，甲醛(1.8mmol)和醋酸铑(0.003mmol)溶于1mL四氢呋喃中组成反应体系，将苯乙酸甲酯重氮(0.36mmol)溶于1mL四氢呋喃中组成溶液，30℃下，用自动进样泵将苯乙酸甲酯重氮胺溶于四氢呋喃的溶液在1小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在30℃搅拌反应12小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(1-1)所示。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1-2∶1)得到纯产物。产率：84％
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)9.43(s，1H)，8.12(d2H)，7.34-7.28(m，5H)，7.015(t，1H)，6.56(t，1H)，6.25(d，1H)，4.46((d，1H)，4.14(d，1H)，3.71(s，3H)；
13CNMR(CDCl3，100MHz)：δ(ppm)171.90，142.42，135.87，134.80，133.81，129.18，128.58，126.96，126.52，117.23，116.45，69.05，65.95，53.47。
实施例2：
将4-甲基-2-硝基苯胺(0.3mmol)，甲醛(1.8mmol)和醋酸铑(0.003mmol)溶于1mL四氢呋喃中组成反应体系，将苯乙酸甲酯重氮(0.36mmol)溶于1mL四氢呋喃中组成溶液，30℃下，用自动进样泵将苯乙酸甲酯重氮胺溶于四氢呋喃的溶液在1小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在30℃搅拌反应12小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(1-2)所示。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1-2∶1)得到纯产物。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)9.40(s，1H)，8.02(d，1H)，7.43-7.36(m，5H)，6.94-6.92(dd，1H)，6.25(d，1H)，4.54-4.50(dd，1H)，4.22-4.18(dd，1H)，3.79(s，3H)，2.30-2.27(t，J＝6.4Hz，2.20(s，3H)；
13CNMR(CDCl3，125MHz)：δ(ppm)172.00，140.40，136.24，136.03，133.49，129.14，128.54，126.54，126.36，126.16，117.18，68.98，66.03，53.46，19.94。
实施例3：
将4-氯-2-硝基苯胺(0.3mmol)，甲醛(1.8mmol)和醋酸铑(0.003mmol)溶于1mL四氢呋喃中组成反应体系，将苯乙酸甲酯重氮(0.36mmol)溶于1mL四氢呋喃中组成溶液，30℃下，用自动进样泵将苯乙酸甲酯重氮胺溶于四氢呋喃的溶液在1小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在30℃搅拌反应12小时。减压旋蒸除去溶剂，得到籼产物，其结构如式(1-3)所示。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1-2∶1)得到纯产物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)9.50(s，1H)，8.16(d，1H)，7.38-7.35(m，5H)，7.04-7.01(dd，1H)，6.30(d，1H)，4.51(d，1H)，4.14(d，1H)，3.80(s，3H)，2.71(s，1H)；
13C NMR(CDCl3，125MHz)δ(ppm)171.69，141.34，135.45，134.88，133.52，129.34，128.79，126.41，125.98，121.21，118.80，69.27，66.39，53.57。
实施例4：
将4-氟-2-硝基苯胺(0.3mmol)，甲醛(1.8mmol)和醋酸铑(0.003mmol)溶于1mL四氢呋喃中组成反应体系，将苯乙酸甲酯重氮(0.36mmol)溶于1mL四氢呋喃中组成溶液，30℃下，用自动进样泵将苯乙酸甲酯重氮胺溶于四氢呋喃的溶液在1小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在30℃搅拌反应12小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(1-4)所示。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1-2∶1)得到纯产物。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)：9.41(s，1H)，7.90-7.87(dd1H)，7.41-7.36(m，5H)，6.91-6.87(m，1H)，6.34-6.31(dd，1H)，4.51(d，1H)，4.14(d，1H)，3.80(s，3H)
13C NMR(CDCl3，125MHz)δ(ppm)：171.83，154.07，151.69，136.65，135.69，132.75，132.67，129.29，128.73，126.46，123.45，123.22，118.74，118.67，112.36，112.09，69.26，66.45，53.50
实施例5：
将4-溴-2-硝基苯胺(0.3mmol)，甲醛(1.8mmol)和醋酸铑(0.003mmol)溶于1mL四氢呋喃中组成反应体系，将苯乙酸甲酯重氮(0.36mmol mmol)溶于1mL四氢呋喃中组成溶液，30℃下，用自动进样泵将苯乙酸甲酯重氮胺溶于四氢呋喃的溶液在1小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在30℃搅拌反应12小时。减压旋蒸除去溶剂，得到籼产物，其结构如式(1-5)所示。将籼产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1-2∶1)得到纯产物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)9.50(s，1H)，8.31(d，1H)，7.39-7.35(m，5H)，7.15-7.12(dd，1H)，6.24(d，1H)，4.51(d，1H)，4.13(d，1H)，3.80(s，3H)；
13C NMR(CDCl3，125MHz)δ(ppm)：171.66，141.68，137.48，135.39，133.95，129.35，128.95，128.80，126.40，119.09，107.71，69.27，66.40，53.57。
实施例6：
将2，4-二氯苯胺(0.3mmol)，甲醛(1.8mmol)和醋酸铑(0.003mmol)溶于1mL四氢呋喃中组成反应体系，将苯乙酸甲酯重氮(0.3mmol)溶于1mL四氢呋喃中组成溶液，30℃下，用自动进样泵将苯乙酸甲酯重氮胺溶于四氢呋喃的溶液在1小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在30℃搅拌反应12小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(1-6)所示。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1-2∶1)得到纯产物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)7.36-7.29(m，5H)，7.29(d，J＝2.4Hz，1H)，6.77-6.74(dd，1H)，6.19(s，1H)，6.05(d，1H)，4.51(dd，1H)，4.13(dd，1H)，3.75(s，3H)，2.35(t，1H)；
13C NMR(CDCl3，125MHz)δ(ppm)172.70，138.93，135.92，129.05，129.00，128.49，126.88，126.62，122.47，121.14，115.42，68.42，64.90，53.42。
实施例7：
将2，6-二氯苯胺(0.3mmol)，甲醛(1.8mmol)和醋酸铑(0.003mmol)溶于1mL四氢呋喃中组成反应体系，将苯乙酸甲酯重氮(0.36mmol)溶于1mL四氢呋喃中组成溶液，30℃下，用自动进样泵将苯乙酸甲酯重氮胺溶于四氢呋喃的溶液在1小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在30℃搅拌反应12小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(1-7)所示。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1-2∶1)得到纯产物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)7.22-7.18(m，5H)，7.10(d，J＝8.0Hz，2H)，6.74(t，J＝8.0Hz，1H)，5.87(s，1H)，4.82(d，J＝10.8Hz，1H)，4.38(t，J＝10.8Hz，1H)，3.80(s，3H)，2.78(d，J＝10.8，1H)；
13C NMR(CDCl3，125MHz)δ(ppm)174.41，140.37，139.69，130.58，128.61，128.11，127.97，127.20，123.95，71.88，65.22，53.55。
实施例8：
将2-硝基-4-氟-5-吗啉苯胺(0.3mmol)，甲醛(1.8mmol)和醋酸铑(0.003mmol)溶于1mL四氢呋喃中组成反应体系，将苯乙酸甲酯重氮(0.36mmol)溶于1mL四氢呋喃中组成溶液，30℃下，用自动进样泵将苯乙酸甲酯重氮胺溶于四氢呋喃的溶液在1小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在30℃搅拌反应12小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(1-8)所示。将籼产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1-2∶1)得到纯产物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)9.66(s，1H)，7.81(d，1H)，7.40-7.35(m，5H)，5.58(d，1H)，5.54-5.49(dd，1H)，4.20-4.16(dd，1H)，3.82(s，3H)，3.62(t，4H)，2.88(d，1H)，2.81-2.72(m，4H)；
13C NMR(CDCl3，125MHz)δ(ppm)171.66，146.79，145.97，144.39，141.18，136.17，129.24，128.60，126.54，125.22，125.14，113.56，113.30，104.09，104.07，69.18，66.29，66.25，53.44，49.39，49.33。
实施例9：
将2-硝基-5-N，N’-二乙胺苯胺(0.3mmol)，甲醛(1.8mmol)和醋酸铑(0.003mmol)溶于1mL四氢呋喃中组成反应体系，将苯乙酸甲酯重氮(0.36mmol)溶于1mL四氢呋喃中组成溶液，30℃下，用自动进样泵将苯乙酸甲酯重氮胺溶于四氢呋喃的溶液在1小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在30℃搅拌反应12小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(1-9)所示。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1-2∶1)得到纯产物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)9.87(s，1H)，8.09(d，1H)，7.48-7.28(m，5H)，6.03-6.00(dd，1H)，5.23(d，1H)，4.52(d，1H)，4.25(d，1H)，3.80(s，3H)，3.07-2.99(m，4H)，2.44(s，1H)，0.87(t，1H)；
13C NMR(CDCl3，125MHz)δ(ppm)171.89，152.24，144.45，136.37，129.45，129.12，128.33，126.58，123.96，103.11，95.41，68.75，65.50，53.37，44.77，12.41。
实施例10：
将4-甲基-2-硝基苯胺(0.3mmol)，甲醛(1.8mmol)和醋酸铑(0.003mmol)溶于1mL四氢呋喃中组成反应体系，将4-氟苯乙酸甲酯重氮(0.36mmol)溶于1mL四氢呋喃中组成溶液，30℃下，用自动进样泵将4-氟苯乙酸甲酯重氮胺溶于四氢呋喃的溶液在1小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在30℃搅拌反应12小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(1-10)所示。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1-2∶1)得到纯产物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)9.34(s，1H)，8.01(s，1H)，7.44-7.40(dd，2H)，7.08-7.04(t，2H)，6.95(d，1H)，6.20(d，1H)，4.47(d，1H)，4.17(d，1H)，3.78(s，3H)，2.21(s，3H)；
13C NMR(CDCl3，125MHz)δ(ppm)171.85，163.79，161.31，140.22，136.34，133.56，131.80，128.58，128.50，126.45，126.37，117.01，116.22，116.01，68.47，66.10，53.54，19.94。
实施例11：
将4-甲基-2-硝基苯胺(0.3mmol)，甲醛(1.8mmol)和醋酸铑(0.003mmol)溶于1mL四氢呋喃中组成反应体系，将4-氯苯乙酸甲酯重氮(0.36mmol)溶于1mL四氢呋喃中组成溶液，30℃下，用自动进样泵将4-氯苯乙酸甲酯重氮胺溶于四氢呋喃的溶液在1小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在30℃搅拌反应12小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(1-11)所示。将籼产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1-2∶1)得到纯产物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)9.33(s，1H)，8.01(s，1H)，7.40-7.33(dd，4H)，6.98-6.95(dd，1H)，6.20(d，1H)，4.46(d，1H)，4.17(d，1H)，3.78(s，3H)，2.45(s，1H)，2.21(s，3H)；
13C NMR(CDCl3，125MHz)δ(ppm)171.64，140.13，136.34，134.67，134.55，133.63，129.30，128.16，126.46，117.01，68.53，66.12，53.54，19.93。
实施例12：
将4-甲基-2-硝基苯胺(0.3mmol)，甲醛(1.8mmol)和醋酸铑(0.003mmol)溶于1mL四氢呋喃中组成反应体系，将4-溴苯乙酸甲酯重氮(0.36mmol)溶于1mL四氢呋喃中组成溶液，30℃下，用自动进样泵将4-溴苯乙酸甲酯重氮胺溶于四氢呋喃的溶液在1小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在30℃搅拌反应12小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(1-12)所示。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1-2∶1)得到纯产物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)9.31(s，1H)，7.95(s，1H)，7.47(d，2H)，7.32(d，2H)，6.94(d，1H)，6.17(d，1H)，4.44(d，1H)，4.15(d，1H)，3.76(s，3H)，2.88(s，1H)，2.18(s，3H)；
13C NMR(CDCl3，125MHz)δ(ppm)171.60，140.26，136.45，135.26，133.42，132.23，128.51，126.39，126.34，117.04，68.63，65.86，53.60，19.94。
实施例13：
将4-甲基-2-硝基苯胺(0.3mmol)，甲醛(1.8mmol)和醋酸铑(0.003mmol)溶于1mL四氢呋喃中组成反应体系，将4-甲基苯乙酸甲酯重氮(0.36mmol)溶于1mL四氢呋喃中组成溶液，30℃下，用自动进样泵将4-甲基苯乙酸甲酯重氮胺溶于四氢呋喃的溶液在1小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在30℃搅拌反应12小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(1-13)所示。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1-2∶1)得到纯产物。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)9.36(s，1H)，7.99(d，1H)，7.29(d，2H)，7.16(d，2H)，6.94-6.91(dd，1H)，6.27(d，1H)，4.49(d，1H)，4.18(d，1H)，3.77(s，3H)，2.33(s，3H)，2.19(s，3H)；
13CNMR(CDCl3，125MHz)δ(ppm)172.14，140.56，138.38，136.20，133.47，132.08，129.82，126.42，126.28，117.22，68.84，65.94，53.35，21.04，19.90。
实施例14
将4-甲基-2-硝基苯胺(0.3mmol)，甲醛(1.8mmol)和醋酸铑(0.003mmol)溶于1mL四氢呋喃中组成反应体系，将吲哚-3-乙酸甲酯重氮(0.36mmol)溶于1mL四氢呋喃中组成溶液，30℃下，用自动进样泵将吲哚-3-乙酸甲酯重氮胺溶于四氢呋喃的溶液在1小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在30℃搅拌反应12小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(1-14)所示。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1-2∶1)得到纯产物。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)9.45(s，1H)，8.08(d，1H)，7.95(s，1H)，7.84(s，1H)，7.62(d，1H)，7.26-7.24(m，1H)，7.09(t，1H)，6.93-6.90(dd，1H)，6.66(d，1H)，4.46(s，1H)，3.79(s，3H)，2.42(s，1H)，2.14(s，3H)，1.71(s，9H)；
13CNMR(CDCl3，125MHz)δ(ppm)171.56，149.53，140.93，136.82，135.34，133.27，127.69，126.33，124.95，124.45，123.29，120.31，116.31，115.57，115.21，65.27，65.17，53.56，28.19，19.88。
实施例15
将4-甲基-2-硝基苯胺(0.3mmol)，乙醛(1.8mmol)和醋酸铑(0.003mmol)溶于1mL四氢呋喃中组成反应体系，将苯乙酸甲酯重氮(0.36mmol)溶于1mL四氢呋喃中组成溶液，30℃下，用自动进样泵将4-甲基苯乙酸甲酯重氮胺溶于四氢呋喃的溶液在1小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在30℃搅拌反应12小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(1-15)所示。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1-2∶1)得到纯产物。Dr值为1∶1
(一对非对应异构体，难以分离)1HNMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)9.14，9.13(1H)，8.02，8.00(1H)，7.63，7.61(1H)，7.50，7.48(1H)，7.37-7.34(3H)，6.96-6.91(1H)，6.31-6.25(1H)，4.50-4.37(1H)，2.93-2.33(1H)，2.22，2.20(3H)，1.24，1.22，1.08，1.08(3H)；
13CNMR(CDCl3，125MHz)δ(ppm)173.05，171.74，141.89，141.47，136.30，136.07，135.71，135.11，128.57，128.46，128.20，127.96，127.75，118.00，117.63，74.50，73.95，71，31，70.99，53.00，52.84，19.96，18.04，17.62。
实施例16
将2，6-二氯苯胺(0.3mmol)，甲醛(1.8mmol)和醋酸铑(0.003mmol)溶于1mL四氢呋喃中组成反应体系，将4-溴苯乙酸甲酯重氮(0.36mmol)溶于1mL四氢呋喃中组成溶液，30℃下，用自动进样泵将4-溴苯乙酸甲酯重氮胺溶于四氢呋喃的溶液在1小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在30℃搅拌反应12小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(1-16)所示。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1-2∶1)得到纯产物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)7.26-7.24(dd，2H)，7.16-7.13(m，4H)，6.79(t，1H)，5.85(s，1H)，4.71-4.67(dd，1H)，4.36(t，J＝10.8Hz，1H)，3.80(s，3H)，2.61-2.57(dd，1H)；
13CNMR(CDCl3，125MHz)δ(ppm)173.84，140.02，136.19，131.13，130.27，128.91，128.80，124.11，122.26，71.15，65.08，53.69。
实施例17
将2，6-二氯苯胺(0.3mmol)，甲醛(1.8mmol)和醋酸铑(0.003mmol)溶于1mL四氢呋喃中组成反应体系，将4-氟苯乙酸酯重氮(0.36mmol)溶于1mL氢呋喃中组成溶液，30℃下，用自动进样泵将4-氟苯乙酸甲酯重氮胺溶于四氢呋喃的溶液在1小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在30℃搅拌反应12小时。减压旋蒸除去溶剂，得到籼产物，其结构如式(1-17)所示。将籼产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1-2∶1)得到纯产物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)7.24-7.20(m，2H)，7.13(d，2H)，6.90-6.96(m，1H)，6.78(d，1H)，5.84(s，1H)，4.77-4.72(dd，1H)，4.35(t，1H)，3.81(s，3H)，2.69-2.65(dd，1H)；
13CNMR(CDCl3，125MHz)δ(ppm)174.16，163.41，160.94，140.14，132.67，130.57，129.07，128.99，128.71，115.03，114.82，71.24，65.26，53.63。
实施例18
将2，6-二氯苯胺(0.3mmol)，甲醛(1.8mmol)和醋酸铑(0.003mmol)溶于1mL四氢呋喃中组成反应体系，将2-氯苯乙酸甲酯重氮(0.36mmol)溶于1mL四氢呋喃中组成溶液，30℃下，用自动进样泵将2-氯苯乙酸甲酯重氮胺溶于四氢呋喃的溶液在1小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在30℃搅拌反应12小时。减压旋蒸除去溶剂，得到籼产物，其结构如式(1-18)所示。将籼产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1-2∶1)得到纯产物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)7.73-7.71(m，1H)，7.25-7.18(m，3H)，7.11(d，2H)，6.77(t，1H)，5.98(s，1H)，4.76-4.72(dd1H)；
13CNMR(CDCl3，125MHz)δ(ppm)173.30，139.93，134.89，130.71，130.33，129.75，129.53，128.66，125.96，123.48，69.86，66.48，53.53。
实施例19：
将4-甲基-2-硝基苯胺(0.3mmol)，甲醛(1.8mmol)和醋酸铑(0.003mmol)溶于1mL1，4-二氧六环中组成反应体系，将苯乙酸甲酯重氮(0.36mmol)溶于1mL1，4-二氧六环中组成溶液，30℃下，用自动进样泵将苯乙酸甲酯重氮胺溶于1，4-二氧六环的溶液在1小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在30℃搅拌反应12小时。减压旋蒸除去溶剂，得到籼产物，其结构如式(1-2)所示。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1-2∶1)得到纯产物。
实施例20：
将4-甲基-2-硝基苯胺(0.3mmol)，甲醛(1.8mmol)和醋酸铑(0.003mmol)溶于1mL乙二醇二甲醚中组成反应体系，将苯乙酸甲酯重氮(0.36mmol)溶于1mL乙二醇二甲醚中组成溶液，30℃下，用自动进样泵将苯乙酸甲酯重氮胺溶于乙二醇二甲醚的溶液在1小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在30℃搅拌反应12小时。减压旋蒸除去溶剂，得到籼产物，其结构如式(1-2)所示。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1-2∶1)得到纯产物。
实施例21：
将4-甲基-2-硝基苯胺(0.3mmol)，甲醛(1.8mmol)和醋酸铑(0.003mmol)溶于1mL四氢呋喃中组成反应体系，将苯乙酸甲酯重氮(0.03mmol)溶于1mL四氢呋喃中组成溶液，30℃下，用自动进样泵将苯乙酸甲酯重氮胺溶于四氢呋喃的溶液在1小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在30℃搅拌反应12小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(1-2)所示。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1-2∶1)得到纯产物。
实施例22：
将4-甲基-2-硝基苯胺(0.3mmol)，甲醛(1.8mmol)和醋酸铑(0.003mmol)溶于1mL四氢呋喃中组成反应体系，将苯乙酸甲酯重氮(0.6mmol)溶于1mL四氢呋喃中组成溶液，30℃下，用自动进样泵将苯乙酸甲酯重氮胺溶于四氢呋喃的溶液在1小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在30℃搅拌反应12小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(1-2)所示。将籼产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1-2∶1)得到纯产物。
实施例23：
将4-甲基-2-硝基苯胺(0.3mmol)，甲醛(0.3mmol)和醋酸铑(0.003mmol)溶于1mL四氢呋喃中组成反应体系，将苯乙酸甲酯重氮(0.36mmol)溶于1mL四氢呋喃中组成溶液，30℃下，用自动进样泵将苯乙酸甲酯重氮胺溶于四氢呋喃的溶液在1小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在30℃搅拌反应12小时。减压旋蒸除去溶剂，得到籼产物，其结构如式(1-2)所示。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1-2∶1)得到纯产物。
实施例24：
将4-甲基-2-硝基苯胺(0.3mmol)，甲醛(3.0mmol)和醋酸铑(0.003mmol)溶于1mL四氢呋喃中组成反应体系，将苯乙酸甲酯重氮(0.36mmol)溶于1mL四氢呋喃中组成溶液，30℃下，用自动进样泵将苯乙酸甲酯重氮胺溶于四氢呋喃的溶液在1小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在30℃搅拌反应12小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(1-2)所示。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1-2∶1)得到纯产物。
Claims (6)
1.一种α-羟甲基-α-芳基-α-氨基酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述方法以芳基重氮、苯胺和脂肪醛为原料，以醋酸铑为催化剂，以有机溶剂为溶剂，经过一步反应，得到所述α-羟甲基-α-芳基-α-氨基酸衍生物，如下反应式(I)所示：
其中，
Ar1包括：苯基或取代苯基，吲哚或取代吲哚，萘基或取代萘环，喹啉或取代喹啉；Ar2包括：2-硝基苯基，2-硝基苯基衍生物，2，4-二氯苯基或2，6-二氯苯基；
R是脂肪基包括：H，甲基，乙基，丙基或丁基。
2.根据权利要求1所述的α-羟甲基-α-芳基-α-氨基酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述方法中原料及催化剂的摩尔比为芳基重氮∶苯胺∶脂肪醛∶醋酸铑＝0.1∶1.0∶1.0∶0.01-2∶1.0∶10.0∶0.01。
3.根据权利要求1所述的α-羟甲基-α-芳基-α-氨基酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：将所述苯胺、脂肪醛、醋酸铑溶于所述有机溶剂中，在搅拌下，加入所述芳基重氮溶解于所述有机溶剂所得的溶液，经反应得到所述α-羟甲基-α-芳基-α-氨基酸衍生物。
4.根据权利要求1所述的α-羟甲基-α-芳基-α-氨基酸衍生物的制备方法，其特征在于，对反应得到的所述α-羟甲基-α-芳基-α-氨基酸衍生物经柱层析进行分离纯化。
5.根据权利要求1所述的α-羟甲基-α-芳基-α-氨基酸衍生物的的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂包括：四氢呋喃、1，4-二氧六环或乙二醇二甲醚。
6.一种根据权利要求1所述制备方法得到的α-羟甲基-α-芳基-α-氨基酸衍生物，其特征在于，所述α-羟甲基-α-芳基-α-氨基酸衍生物如下结构式(1)表示：
其中，
Ar1包括：苯基或取代苯基，吲哚或取代吲哚，萘基或取代萘环，喹啉或取代喹啉；Ar2包括：2-硝基苯基，2-硝基苯基衍生物，2，4-二氯苯基或2，6-二氯苯基；
R是脂肪基包括：H，甲基，乙基，丙基或丁基；
所述α-羟甲基-α-芳基-α-氨基酸衍生物中，α位为一个季碳中心且α位连接有一个羟甲基，该氨基酸衍生物的β位为H原子或者脂肪链。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2013100213431A CN103073373A (zh) | 2013-01-21 | 2013-01-21 | 一种α-羟甲基-α-芳基-α-氨基酸衍生物及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2013100213431A CN103073373A (zh) | 2013-01-21 | 2013-01-21 | 一种α-羟甲基-α-芳基-α-氨基酸衍生物及其制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103073373A true CN103073373A (zh) | 2013-05-01 |
Family
ID=48150097
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2013100213431A Pending CN103073373A (zh) | 2013-01-21 | 2013-01-21 | 一种α-羟甲基-α-芳基-α-氨基酸衍生物及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103073373A (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105294471A (zh) * | 2014-08-01 | 2016-02-03 | 华东师范大学 | 一种α-胺基-γ-硝基琥珀酸酯衍生物的合成方法 |
| CN106565544A (zh) * | 2015-10-09 | 2017-04-19 | 华东师范大学 | β-羟基-α-氨基酸衍生物及其合成方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57123150A (en) * | 1981-01-23 | 1982-07-31 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | Racemization of aminoacid |
| EP1586619A2 (de) * | 2004-03-30 | 2005-10-19 | Clariant GmbH | Phosphorhaltige Flammschutzmittelformulierung für cellulosehaltige Materialien |
| CN101538226A (zh) * | 2009-04-27 | 2009-09-23 | 华东师范大学 | 一种具有光学活性的α-羟基-β-苄基-β-氨基酸衍生物的合成方法 |
| CN102432485A (zh) * | 2011-11-11 | 2012-05-02 | 华东师范大学 | 一种α,β-二氨基酸衍生物及其合成方法和应用 |
-
2013
- 2013-01-21 CN CN2013100213431A patent/CN103073373A/zh active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57123150A (en) * | 1981-01-23 | 1982-07-31 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | Racemization of aminoacid |
| EP1586619A2 (de) * | 2004-03-30 | 2005-10-19 | Clariant GmbH | Phosphorhaltige Flammschutzmittelformulierung für cellulosehaltige Materialien |
| CN101538226A (zh) * | 2009-04-27 | 2009-09-23 | 华东师范大学 | 一种具有光学活性的α-羟基-β-苄基-β-氨基酸衍生物的合成方法 |
| CN102432485A (zh) * | 2011-11-11 | 2012-05-02 | 华东师范大学 | 一种α,β-二氨基酸衍生物及其合成方法和应用 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| YUANHUA WANG ET AL: "Novel C–C bond formation through addition of ammonium ylides to arylaldehydes: a facile approach to b-aryl-b-hydroxy a-amino acid frameworks", 《CHEMICAL COMMUNICATIONS》 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105294471A (zh) * | 2014-08-01 | 2016-02-03 | 华东师范大学 | 一种α-胺基-γ-硝基琥珀酸酯衍生物的合成方法 |
| CN106565544A (zh) * | 2015-10-09 | 2017-04-19 | 华东师范大学 | β-羟基-α-氨基酸衍生物及其合成方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Chen et al. | A new approach to pyrrolocoumarin derivatives by palladium‐catalyzed reactions: expedient construction of polycyclic Lamellarin scaffold | |
| Tan et al. | Brønsted acid catalyzed Diels–Alder reactions of 2-vinylindoles and 3-nitrocoumarins: an expedient synthesis of coumarin-fused tetrahydrocarbazoles | |
| Bhat et al. | Condensation of malononitrile with salicylaldehydes and o-aminobenzaldehydes revisited: solvent and catalyst free synthesis of 4 H-chromenes and quinolines | |
| CN104193718A (zh) | 一种催化制备双香豆素类衍生物的方法 | |
| CN111423394B (zh) | 1,3,4-恶二唑杂环化合物的合成方法 | |
| Ballini et al. | Polystyryl‐BEMP as an Efficient Recyclable Catalyst for the Nucleophilic Addition of Nitroalkanes to α, β‐Unsaturated Carbonyl Compounds under Solvent‐Free Conditions | |
| CN103073373A (zh) | 一种α-羟甲基-α-芳基-α-氨基酸衍生物及其制备方法 | |
| Seddighi et al. | An efficient method for the synthesis of formamidine and formamide derivatives promoted by sulfonated rice husk ash (RHA-SO 3 H) | |
| Melnykov et al. | Regioselective decarboxylative addition of malonic acid and its mono (thio) esters to 4-trifluoromethylpyrimidin-2 (1H)-ones | |
| CN101921258B (zh) | 5-(芳亚甲基)米氏酸的制备方法 | |
| CN102391154A (zh) | 一种α-羟基-β-氨基酮衍生物及其合成方法和应用 | |
| CN104557583A (zh) | 一种合成γ-氨基丁酸类手性化合物的方法 | |
| CN101284832A (zh) | 一种(4s,5r)-半酯的制备方法 | |
| CN102329281B (zh) | 基于手性双环咪唑类亲核催化剂催化的c-酰基二氢唑酮及其制备方法 | |
| CN105017238A (zh) | 一种手性螺环磷酸催化合成光学活性2h-1,4-苯并恶嗪-2-酮衍生物的方法 | |
| CN115010707A (zh) | 喹啉并吡咯衍生物的制备方法 | |
| CN108623439B (zh) | 一种由芳基重氮盐和芳基磺酰肼制备联芳烃的方法 | |
| CN109851599B (zh) | 一种2-氨基苯并呋喃化合物的制备方法 | |
| CN111018779B (zh) | 一种2-(3-异喹啉基)-丙酸乙酯衍生物及合成方法 | |
| CN105254530A (zh) | 一种含有莰烯基Schiff碱类化合物的合成方法 | |
| Alfei et al. | An optimized and very detailed, grams scale synthesis of CTEP, through a complete characterization of all the isolated and purified intermediates. | |
| CN111285846B (zh) | 一种2-(2-吲哚基)-乙酸酯衍生物及其合成方法 | |
| CN103130702A (zh) | 一种合成3-取代吲哚和2,3-二取代吲哚的方法 | |
| CN108558750B (zh) | 无溶剂法合成3-硝基喹啉衍生物的工艺 | |
| CN115246786B (zh) | 一种吲哚化合物或苯并恶嗪化合物的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20130501 |