CN106565544A - β-羟基-α-氨基酸衍生物及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了β-羟基-α-氨基酸衍生物及其合成方法。所述β-羟基-α-氨基酸衍生物结构如结构式(A)所示，其合成方法是将醛、酰胺、醋酸铑、催化剂和
Description
技术领域
本专利属于合成医药化工领域，具体涉及β-羟基-α-氨基酸衍生物及其合成方法。
背景技术
β-羟基-α-氨基酸衍生物是很多天然产物和多种抗生素药物的核心骨架，是关键药效团。例如抑菌性广谱抗生素药物氯霉素(Chloramphenicol)、甲砜霉素(Thiamphenicol)；抗帕金森氏病药物屈昔多巴(Droxidopa)及抗革兰氏阳性菌感染的最后一道防线-万古霉素均含有此类骨架。
β-羟基-α-氨基酸衍生物作为一种关键医药中间体及合成砌块，可以快速合成一系列抗生素药物，在医药工业上具有极其重要的地位和应用价值。鉴于β-羟基-α-氨基酸衍生物的重要作用，发展其合成方法具有十分重要的理论意义和经济价值。近年来，虽然发展了一系列不同的合成方法，但是这些合成方法大多具有步骤长、成本高、产率低、操作及后处理烦琐等缺点，因此很难大规模工业化应用，经济价值有限。可以说，具有两个相邻手性中性-的β羟基-α-氨基酸衍生物由于自身结构的复杂性，现在仍然是有机合成化学家面临的一大难题和挑战。近年来随着原子经济性概念的日益发展，多组分反应日益成为研究的热点，因此将多组分反应应用于药物合成领域具有很广阔的前景。
发明内容
本发明克服了现有合成方法中普遍存在的难点及缺点，提出了一步法合成具有两个手性中心的β-羟基-α-氨基衍生物的合成方法。本发明设计用重氮化合物、酰胺、醛、醋酸铑和金属金属路易斯酸共催化的三组分反应，一步合成出一系列结构新颖的α,β-二氨基酸新型衍生物。本发明的方法反应条件温和，收率高，立体选择性好，底物适用性广；同时具有底物廉价易得，反应快速方便，后处理简单、操作安全等优点，具有极其重大的商业价值和工业应用前景。
本发明提供了一种β-羟基-α-氨基酸衍生物，由如下结构式(A)表示：
其中：
R1为氢、甲基、苄基，苯基，对甲基苯基，对甲氧基苯基，对溴苯基，对氯苯基，邻溴苯基，或间溴苯基、对氟苯基；
R2为烷基；
R3为苄基，叔丁基，或芴甲基；
R4为芳基，包括苯基，对甲氧基苯基，对甲磺酰基苯基，对溴苯基，或对硝基苯基，
2-呋喃基，2-噻吩基，苯丙烯基
本发明还提供了所述β-羟基-α-氨基酸衍生物的合成方法，由如下反应式(B)表示：
所述方法包括以下步骤：
将醛、酰胺、醋酸铑、催化剂金属路易斯酸和分子筛溶于溶剂中，室温下加入重氮化合物进行反应，得到所述β-羟基-α-氨基酸衍生物。
具体为：将式(2)所示酰胺、式(3)所示醛、醋酸铑和共催化剂金属路易斯酸和分子筛溶于溶剂中，室温下加入式(1)所示重氮化合物，搅拌反应10～60分钟后，减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物；将粗产物柱层析，得到式(4)所示β-羟基-α-氨基酸衍生物。
更具体地，本发明所述β-羟基-α-氨基氨基酸衍生物的合成方法如下：
将醛(0.24mmol，1.2eq)，酰胺(0.2mmol，1.0eq)，金属路易斯酸催化剂(15mol％)和分子筛(0.1g)在室温条件下溶于有机溶剂中(1.5ml)，然后将溶解在有机溶剂(0.5ml)中的重氮化合物(0.4mmol，2.0eq)在2-3分钟内滴加到反应体系中，滴加完毕后，搅拌10-60分钟，减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。然后用乙酸乙酯:石油醚体积比＝1:50～1:20的溶液对粗产物进行柱层析得到本发明所述β-羟基-α-氨基氨基酸衍生物。
其中，所述醛：酰胺：重氮化合物：醋酸铑：金属路易斯酸的摩尔比为1.2：1.0：2：0.01：0.15；所述分子筛的用量为4g/mmol。
本发明β-羟基-α-氨基酸衍生物的合成方法中，所述酰胺选自CbzNH2、BocNH2或FmocNH2。
本发明β-羟基-α-氨基酸衍生物的合成方法中，所述金属路易斯酸催化剂选自三氟甲磺酸镁、三氟甲磺酸锌、三氟甲磺酸钇、三氟甲磺酸铟或三氯化铟。
本发明β-羟基-α-氨基酸衍生物的合成方法中，，所述溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷或甲苯。
本发明β-羟基-α-氨基酸衍生物的合成方法中，所述重氮化合物选自苯基重氮乙酸酯，各类取代苯基重氮乙酸酯，苄基重氮乙酸酯或苄基重氮乙酸乙酯。
本发明制备方法的反应机理为：
重氮化合物在醋酸铑下催化分解，形成金属卡宾I，随后金属卡宾I和酰胺反应，形成活泼酰胺叶立德中间体IIa或IIb，随后IIa或IIb与路易斯酸活化的醛反应，生成三组分产物4，由于优势中间体IIIb的位阻比IIIa小，因此生成的Anti-4为优势构型。由于采用醋酸铑和路易斯酸共催化策略，极大拓展了底物使用范围。所用重氮化合物不仅包括芳香重氮化合物，一般的烷基重氮化合物也可以顺利参与反应。同时该方法不仅适用于带有给电子基的芳香醛，同时也适用于带有强吸电子基的芳香醛、肉桂醛及含有杂环取代基的醛，收率高达85％，非对应选择性大于20:1。
本发明还提出了将所述β-羟基-α-氨基酸衍生物应用于制备抗生素等药物的应用。
所述抗生素包括氯霉素(Chloramphenicol)、甲砜霉素(Thiamphenicol)。
本发明的有益效果在于，本发明β-羟基-α-氨基酸衍生物的合成方法具有成本低、收率高、反应条件温和、选择性好、底物适用性广、操作安全的优点，一步合成具有两个手性中心的β-羟基-α-氨基酸新型衍生物。多组分反应具有高灵活性，高选择性，高原子经济性，高探索能量和易操作性等特点。
具体实施方式
为了更好地理解本发明，下面结合实施例进一步阐明本发明的内容，但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。
实施例1：合成化合物4a
将CbzNH2(0.2mmol，1.0eq)，苯甲醛(0.24mmol，1.0eq)，醋酸铑(1mol％)，三氯化铟(15mol％)和分子筛(100mg)加入二氯甲烷中(1.5ml)，然后，将溶解在二氯甲烷(0.5ml)中的苯基重氮乙酸甲酯(0.4mmol，2.0eq)在2-3分钟内滴加到反应体系中，滴加完毕后，搅拌10-60分钟，减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:50～1:20)得到产物anti-4a,其产率为60％，dr值大于20:1。产物的结构式如下式所示。
135.22,130.50,129.84,128.78,128.72,128.68,128.61,127.89,127.71,123.09,75.36,70.34,67.99,53.87.
实施例2-10：合成化合物4b-4j
化合物4b-4j的合成方法同实施例1，仅仅将实施例1中的苯甲醛变换为相应的醛即可。化合物的编号、收率及dr值见下表：
实施例2：化合物4b的表征：
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.69,157.17,153.95,142.10,135.89,135.78,128.98,128.60,128.54,128.35,128.14,127.30,110.22,107.70,72.18,69.93,67.62,53.94.
实施例3：化合物4c的表征：
146.18,139.89,135.72,135.31,128.70,128.55,128.03,127.19,127.00,126.44,77.42,77.10,76.78,75.42,70.34,70.11,68.06,67.95,67.84,53.90,53.77,53.63,53.49,44.53,44.46,44.39.
实施例4：化合物4d的表征：
135.86,135.77,131.09,128.70,128.65,128.59,128.49,128.46,127.29,121.90,75.50,70.43,67.79,53.65.
实施例5：化合物4e的表征：
149.27,135.78,135.60,133.04,131.86,130.73,128.81,128.66,128.61,127.02,123.90,69.79,69.43,68.08,54.00.
实施例6：化合物4f的表征：
147.88,142.10,135.58,135.32,133.26,129.00,128.75,128.71,128.66,128.51,127.15,122.95,121.98,75.36,70.43,68.13,53.93.
实施例7：化合物4g的表征：
135.22,128.78,128.72,128.69,128.61,127.89,127.18,123.09,75.36,70.34,67.99,53.88.
实施例8：化合物4h的表征：
CDCl3)δ171.25,159.21,157.11,136.23,136.01,131.75,129.48,128.60,128.52,128.45,128.30,128.11,127.39,113.38,75.71,70.72,67.65,55.18.
实施例9：化合物4i的表征：
CDCl3)δ170.73,157.25,143.66,135.86,128.72,128.61,128.49,128.46,128.33,127.22,126.46,125.20,124.89,73.25,70.84,67.86,53.83.
实施例10：化合物4j的表征：
135.86,132.52,128.63,128.60,128.54,128.38,128.34,128.14,127.82,127.19,127.11,126.73,75.12,70.25,67.65,53.86.
实施例11：合成化合物4k
将BocNH2(0.2mmol，1.0eq)，对硝基苯甲醛(0.24mmol，1.0eq)，醋酸铑(1mol％)，三氯化铟(15mol％)和分子筛(100mg)加入二氯甲烷中(1.5ml)，然后，将溶解在二氯甲烷(0.5ml)中的苯基重氮乙酸甲酯(0.4mmol，2.0eq)在2-3分钟内滴加到反应体系中，滴加完毕后，搅拌10-60分钟，减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:50～1:20)得到产物anti-4k,其产率为58％，dr值大于20:1。产物的结构式如下式所示。
81.83,75.37,70.28,53.72,28.21.
实施例12-18：合成化合物4l-4r
化合物4l-4r的合成方法同实施例11，仅仅将实施例11中的BocNH2及重氮化合物做相应的变换即可。化合物的编号、收率及dr值见下表：
实施例12：化合物4l的表征
4.22(t,J＝5.8Hz,1H),3.74(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.21,157.11,147.60,147.07,143.28,141.52,135.18,128.73,128.03,127.23,127.18,127.04,124.78,124.69,123.12,120.22,75.26,70.10,67.18,53.83,47.22.
实施例13：化合物4m的表征
129.41,128.74,128.67,128.59,127.92,127.03,123.04,75.35,70.16,67.93,53.78,21.09.
实施例14：化合物4n的表征
1H),3.82(s,3H),3.73(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.28,159.69,157.10,147.50,147.34,135.71,128.75,128.71,128.59,128.44,127.87,127.13,123.07,114.04,75.37,69.94,67.94,55.30,53.78.
实施例15：化合物4o的表征
128.64,127.68,123.20,115.71(d,J＝21.7Hz),75.53,70.05,68.10,53.98.
实施例16：化合物4p的表征
12.2Hz,1H),3.63(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.59,157.60,147.97,146.62,135.89,135.58,135.20,132.06,130.19,128.67,128.65,128.62,128.28,127.78,123.20,121.71,77.46,70.88,68.18,53.90.
实施例17：化合物4q的表征
170.30,157.13,147.63,146.91,137.79,135.51,131.91,130.38,130.17,128.84,128.77,128.58,127.68,126.08,123.24,122.86,75.51,70.13,68.17(s),54.13.
实施例18：化合物4r的表征
134.63,131.89,129.05,128.87,128.74,128.66,127.63,123.24,123.04,75.48,70.24,68.16,54.06.
实施例19：合成化合物4s
将CbzNH2(0.2mmol，1.0eq)，对硝基苯甲醛(0.24mmol，1.0eq)，醋酸铑(1mol％)，三氯化铟(15mol％)和分子筛(100mg)加入二氯甲烷中(1.5ml)，然后，将溶解在二氯甲烷(0.5ml)中的苄基重氮乙酸乙酯(0.4mmol，2.0eq)在2-3分钟内滴加到反应体系中，滴加完毕后，搅拌10-60分钟，减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:50～1:20)得到产物anti-4s,其产率为50％，dr值为73:27。产物的结构式如下式所示。
2H),3.96(d,J＝14.1Hz,1H),3.32(d,J＝14.1Hz,1H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.09,157.48,147.84,147.40,135.73,135.01,129.71,128.77,128.70,128.67,128.46,127.34,127.03,123.30,78.37,70.29,67.83,63.04,38.41,14.01.
实施例20：合成化合物4t
将CbzNH2(0.2mmol，1.0eq)，对硝基苯甲醛(0.24mmol，1.0eq)，醋酸铑(1mol％)，三氯化铟(15mol％)和分子筛(100mg)加入二氯甲烷中(1.5ml)，然后，将溶解在二氯甲烷(0.5ml)中的甲重氮乙酸乙酯(0.4mmol，2.0eq)在2-3分钟内滴加到反应体系中，滴加完毕后，搅拌10-60分钟，减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:50～1:20)得到产物anti-4t,其产率为61％，dr值为6:1。产物的结构式如下式所示。
147.69,146.44,135.84,128.66,128.56,128.41,128.36,123.13,77.49,67.56,64.29,62.48,21.54,14.04.
实施例21：合成化合物6
将实施例11所得β-羟基-α-氨基酸产物anti-4k(45mg)溶于二氯甲烷(2mL)中，室温下加入三氟乙酸(0.5mL),搅拌反应5小时。待反应完全后，减压去除溶剂后，加入二氯甲烷稀释，用7M的氨甲醇溶液调节PH至8左右，减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:50～1:20)得到产物6,其产率为80％。产物的结构式如下式所示。
52.73；HRMS(ESI)m/z calcd for C16H17N2O5(M+H)+317.1137,found 317.1144。
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。
Claims (5)
1.β-羟基-α-氨基酸衍生物，其特征在于，所述β-羟基-α-氨基酸衍生物由如下结构式(A)表示：
其中：
R1为氢、甲基、苄基，苯基，对甲基苯基，对甲氧基苯基，对溴苯基，对氯苯基，邻溴苯基，或间溴苯基、对氟苯基；
R2为烷基；
R3为苄基，叔丁基，芴甲基；
R4为芳基，包括苯基，对甲氧基苯基，对甲磺酰基苯基，对溴苯基，对硝基苯基，
2-呋喃基，2-噻吩基，苯丙烯基。
2.如权利要求1所述β-羟基-α-氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于，所述方法由如下反应式(B)表示：
所述方法包括以下步骤：
将醛、酰胺、醋酸铑、催化剂金属路易斯酸和分子筛溶于溶剂中，室温下加入重氮化合物进行反应，得到所述β-羟基-α-氨基酸衍生物。
其中，所述醛：酰胺：重氮化合物：醋酸铑：金属路易斯酸的摩尔比为1.2：1.0：2：0.01：0.15；所述分子筛的用量为4g/mmol。
3.如权利要求2所述β-羟基-α-氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于，所述催化剂金属路易斯酸选自三氟甲磺酸镁、三氟甲磺酸锌、三氟甲磺酸钇、三氟甲磺酸铟或三氯化铟。
4.如权利要求2所述β-羟基-α-氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于，所述溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷或甲苯。
5.将权利要求1所述的β-羟基-α-氨基酸衍生物应用于制备抗生素的应用，其特征在于，所述抗生素包括氯霉素和甲砜霉素。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
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Application publication date: 20170419 |