CN101143865A - 一种酮咯酸氨丁三醇的制备方法 - Google Patents
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Abstract
酮咯酸氨丁三醇盐一种非甾体抗炎药，具有强力止痛和中度抗炎及解热作用。本发明采用了制备化合物酮咯酸氨丁三醇盐的合成路线，工艺采用“一锅法”，由2－苯甲酰吡咯到酮咯酸氨丁三醇盐的反应过程可连续进行不需提取纯化，原料易得，劳动强度降低，操作环境改善，极大地降低了工业化生产成本，减少了环境污染，减少了原料和产物的损失，并提高了收率，为企业带来了可观的效益。
Description
技术领域
本发明属于医药合成领域，具体涉及一种酮咯酸氨丁三醇的新的制备方法。
背景技术
酮咯酸氨丁三醇(ketorolac tromethamine)是一种非甾体消炎药，由美国syntex公司开发上市，具有强力止痛及中度抗炎和解热作用，可口服或肌注，通过抑制前列腺素的合成来发挥镇痛、抗炎和解热作用，30mg的止痛作用相当于12mg吗啡，但无成瘾性。临床使用其氨丁三醇盐，其化学名为(±)-5-苯甲酰-2、3-二氢-1H-吡咯嗪-1-羧酸与2氨基-2-羟甲基-1、3丙二醇盐(1∶1)复合物，结构式为(I)：
对于(I)的合成路线和工艺国内外已经有很多报道，归纳起来主要有以3酮基1，5戊二酸二甲酯为起始原料和以吡咯为起始原料的两种合成路线。
在美国专利US4089969中，公开了以3-酮基-1，5-戊二酸二甲酯为起始原料来合成酮咯酸的方法，但产率不高，步骤太繁琐，工业化生产成本太高。
在美国专利US5082950中，公开了以吡咯为起始原料制备酮咯酸氨丁三醇盐的工艺路线，但步骤不够简化，工业化生产成本太高。
《中国药物化学杂志》1995年第三期公开了一条改进的合成酮咯酸的方法，通过4步反应得到酮咯酸，收率并不是特别理想，操作繁琐。
发明内容
本发明通过大胆试验、反复摸索找到了一种操作简便、成本低、收率高、工艺流程简短、对环境污染少、适合于工业化大生产的制备酮咯酸氨丁三醇盐的方法。
本发明以5-苯甲酰吡咯-2-甲烷三羧酸三乙酯为起始原料来合成化合物I，其中5-苯甲酰吡咯-2-甲烷三羧酸三乙酯与1，2-二氯乙烷发生环合反应生成5-苯甲酰吡咯-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-1，1-二羧酸二乙酯，加热搅拌回流，冷却，过滤，减压浓缩后不经过纯化分离直接用于制备5-苯甲酰吡咯-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-1-羧酸，加热搅拌回流，浓盐酸调节PH，也不需要经过纯化分离直接向该反应溶液中加入氨丁三醇和溶剂A，加热搅拌回流，冷却，即得酮咯酸氨丁三醇盐。其中溶剂A为乙醇、甲醇、乙醚、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷中的一种或几种；反应搅拌回流温度为30～70℃，冷却温度为0～10℃，浓盐酸调节PH值为0～3，优选后反应搅拌回流温度为40～60℃，冷却温度为5～10℃，浓盐酸调节PH值为1～3。
由吡咯合成5-苯甲酰吡咯-2-甲烷三羧酸三乙酯的路线已在多篇文献中公开，并有成熟的工艺和收率，5-苯甲酰吡咯-2-甲烷三羧酸三乙酯为制备酮咯酸氨丁三醇盐(I)的关键中间体。本发明大大简化了制备化合物I的合成路线，工艺采用“一锅法”，由2-苯甲酰吡咯到酮咯酸氨丁三醇盐的反应过程可连续进行不需提取纯化，原料易得，劳动强度降低，操作环境改善，极大地降低了工业化生产成本，减少了环境污染，减少了原料和产物的损失，并提高了收率，为企业带来了可观的效益。
具体实施方式
现结合以下实施例对本发明做详细说明，但本发明的范围并不仅限于此。
实施例1
把5-苯甲酰吡咯-2-甲烷三羧酸三乙酯13g，K2CO330g，溴化正四丁铵10g，和1，2-二氯乙烷1.5L置于反应瓶中，搅拌回流24小时，冷却至10℃，过滤，减压浓缩后依次加入300ml甲醇及25gNaOH的150ml水溶液，回流搅拌12h，蒸除甲醇，降至室温，乙醚洗涤两次，浓盐酸调节PH值至ph＝1，析出油状物，把氨丁三醇5g溶于100ml甲醇中加入油装物中，再加入活性炭3g，加热回流2h，冷却至05℃，有类白色固体析出，抽滤，分别用乙醇和乙酸乙酯各洗两次，干燥得类白色化合物I固体6g，mp164～166℃，粗品收率89％。
实施例2
把5-苯甲酰吡咯-2-甲烷三羧酸三乙酯28g，K2CO356g，溴化正四丁铵23g，和1，2-二氯乙烷3.0L置于反应瓶中，搅拌回流24小时，冷却至5℃，过滤，减压浓缩后依次加入500ml甲醇及43gNaOH的300ml水溶液，回流搅拌12h，蒸除甲醇，降至室温，乙醚洗涤两次，浓盐酸调节PH值为2，析出油状物，把氨丁三醇12g溶于300ml甲醇中加入油装物中，再加入活性炭8g，加热回流2h，冷却至0-5℃，有类白色固体析出，抽滤，分别用乙醇和乙酸乙酯各洗两次，干燥得类白色化合物I固体13g，mp164～166℃，粗品收率91％。
Claims (3)
1.一种制备酮咯酸氨丁三醇盐的方法，其特征在于5-苯甲酰吡咯-2-甲烷三羧酸三乙酯与1，2-二氯乙烷发生环合反应生成5-苯甲酰吡咯-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-1，1-二羧酸二乙酯，加热搅拌回流，冷却，过滤，减压浓缩后不经过纯化分离直接用于制备5-苯甲酰吡咯-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-1-羧酸，加热搅拌回流，浓盐酸调节PH，也不需要经过纯化分离，加入氨丁三醇和溶剂A，加热搅拌回流，冷却，即得酮咯酸氨丁三醇盐。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于溶剂A为乙醇、甲醇、乙醚、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于反应搅拌回流后，冷却温度为0～5℃，浓盐酸调节PH值为ph＝1～3。
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