CN101347423A

CN101347423A - 2－烷氧羰基－3－苯丙酸酯衍生物--新型ace抑制剂的合成及其应用

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Publication number: CN101347423A
Application number: CNA2008100688482A
Authority: CN
Inventors: 蔡小华; 谢兵
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2008-08-06
Filing date: 2008-08-06
Publication date: 2009-01-21

Abstract

血管紧张素转移酶(ACE)抑制剂主要用于高血压、充血性心力衰竭、心肌梗死、肾功能障碍等疾病的治疗，已经上市的药物有：卡托普利(captopril)、依拉普利(enalapril)、贝拉普利(benazepril)等。然而这类药物具有明显不良反应，其中以剧烈干咳、味觉异常、蛋白尿、血尿和低血压等最常见；另外还有一些可能危及生命的不良反应如：急性血小板减少症、高血钾、严重心律失常和肾功能衰竭。本发明涉及具有结构通式I特征的一类2－烷氧羰基－3－苯丙酸酯衍生物的化学合成的技术方案，提供了具有结构通式I特征的一类2－烷氧羰基－3－苯丙酸酯衍生物作为ACE抑制剂，用于血压、充血性心力衰竭、心肌梗死、肾功能障碍、降血糖以及降血脂等疾病的治疗。R₁，R₂，R₃，R₄为－H，C_1－3－alkyl，C_1－3－alkenylnyl，C_1－3－alkoxy，aryloxy，arylalkoxyl，heterocycles，heteroarylalkyl，acyl，acyloxy，hydroxy C_1－3－alkyl，hydroxy，amino，halogen，nitro，cyano，formyl，acylamino，C_1－3－alkyamino，C_1－3－alkoxycarbonylamino，C_1－3－alkylcarbonylamino，C_1－3－alkylsulfonyl，arylsulfonyl。

Description

2-烷氧羰基-3-苯丙酸酯衍生物——新型ACE抑制剂的合成及其应用

技术领域

本发明涉及新型ACE抑制剂的合成及其应用。具体地说，本发明涉及2-烷氧羰基-3-苯丙酸酯衍生物的合成及其应用于高血压等疾病的治疗。

技术背景

ACE抑制剂主要用于高血压、充血性心力衰竭、心肌梗死、肾功能障碍等疾病的治疗，已经上市的药物有：卡托普利(captopril)、依拉普利(enalapril)、贝拉普利(benazepril)等。虽然这些药物具有较好的临床治疗效果，然而这类药物存在着明显不良反应，其中以剧烈干咳、味觉异常、蛋白尿、血尿和低血压等最常见；另外还有一些可能危及生命的不良反应如：急性血小板减少症、高血钾、严重心律失常和肾功能衰竭。因此，寻找新型的毒副作用更小、合成方法简单的ACE抑制剂用于高血压等疾病的治疗是非常必要的。

2-烷氧羰基-3-苯丙酸酯衍生物，例如，JTP20993，在体内活性测试中显示较好的降血糖和降血脂作用，它是一类潜在的抗2型糖尿病和血脂异常药物。我们发现具有结构通式I特征的一类2-烷氧羰基-3-苯丙酸酯衍生物具有ACE抑制活性，其中，某些化合物的活性高于阳性对照品卡托普利。

发明内容

本发明的技术方案是具有结构通式I特征的一类2-烷氧羰基-3-苯丙酸酯衍生物的合成。

本发明提供了具有结构通式I特征的一类2-烷氧羰基-3-苯丙酸酯衍生物作为ACE抑制剂，用于高血压、充血性心力衰竭、心肌梗死、肾功能障碍、降血糖以及降血脂等疾病的治疗。

具体实施方式

以化合物T1的合成为例

在催化量的醋酸哌啶催化作用下，使用4-苄氧基苯甲醛3与丙二酸二甲酯发生缩合反应，高收率地而得到了化合物4，4在常温、常压下经过催化加氢反应，一步完成双键加氢和脱苄基反应，以较好的收率获得了中间体1。中间体1与中间体2发生缩合反应可以得到目标物T1。

Scheme 1a)PhCH₃，CH₂(COOMe)₂，acetate pyridine，reflux，88％；b)dioxane，Pd/C，H₂，rt.95％；c)PhCH₃，K₂CO₃，reflux，78％.

中间体2的合成

以二苯甲酮(5)为原料，先用硼氢化钠将其还原得到相应的醇(6)，然后通过羟基的氯代反应生成二芳基氯甲烷(7)。氯代物7与2-甲氨基乙醇于100℃下直接反应生成化合物8，通过对8分子中的羟基甲磺酰化，我们得到了中间体2(Scheme 2)。

Scheme 2a)NaBH₄，MeOH，rt.93％；b)SOCl₂，benzene，reflux；c)CH₃NHCH₂CH₂OH，100℃；d)CH₃SO₂Cl，CH₂Cl₂，Et₃N，rt.，88％.

2-甲氧羰基-3-(4-苄氧苯基)丙烯酸甲酯(4)的合成

在装有分水器的烧瓶中，分别加入甲苯(40ml)、3(4.24g，20mmol)、丙二酸二甲酯(2.64g，20mmol)以及催化量的醋酸哌啶，加热回流反应12h，TLC监控反应完成。将反应混合物冷却，水(50ml)加入反应混合物中，然后用甲苯(20ml×4)提取。提取液经水洗、无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂，得浅黄色油状液体，再硅胶柱分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(6/1，v/v)，得到无色油状液体，放置，固化成白色固体4，重为6.06g，收率为88％，mp 61-62℃。IR v_max(KBr)cm^-1：3440，3031，2949，2871，1734，1634，1604，1571，1512，1435，1379，1319，1256，1205，1175，1154，1104，1026，843，750，714，695；ESI-MS：m/z(％)＝365([M+K]⁺，32)，349([M+Na]⁺，100)，327([M+H]⁺，11)，325([M-H]^-，89)，311([M-CH₃]^-，53)；¹H NMR(600MHz，CDCl₃)：δ3.84(s，3H，-OCH₃)，3.87(s，3H，-O CH₃)，5.10(s，2H，-OCH₂Bz)，6.97(d，J＝8.4Hz，2H)，7.347.36(t，J＝7.2Hz，1H)；7.387.43(m，6H)，7.72(s，1H，-CH＝)。

2-甲氧羰基-3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯(1)合成

4(3.44g，10mmol)、二氧六环(30ml)、5％的P/C催化剂(0.34g)的混合物，于常温、常压下通入氢气，反应混合物剧烈搅拌反应18h，TLC监控反应完全。过滤催化剂，催化剂用甲醇(10ml×3)洗涤。合并滤液和洗液，减压蒸去溶剂，得无色油状液体1，重为2.26g，收率为95％。IR v_max(KBr)cm^-1：3440，3019，2955，1735，1614，1596，1516，1437，1349，1235，1173，1155，1104，1026，829，772；ESI-MS：m/z(％)＝277([M+K]⁺，17)，261([M+Na]⁺，97)，237([M-H]^-，66)；¹H NMR(600MHz，CDCl₃)：δ3.15(d，J＝7.9Hz，2H，-CH₂CH-)，3.64(t，J＝7.9Hz，1H，-CH₂CH-)，3.70(s，6H，OCH₃)，5.89(brs，1H，-OH)，6.72(d，J＝8.2Hz，2H)，7.03(d，J＝8.2Hz，2H)。

二苯基甲醇(6)的合成

将5(1.80g，10mmol)、甲醇(20ml)的混合液于冰水浴下冷却至0-5℃，分批加入硼氢化钠(0.76g，10mmol)，待氢气完全放出，室温继续搅拌2h，反应完成(TLC监控反应)。水(50ml)缓缓加入反应液混合物中，静置，析出白色固体，过滤，干燥，得到6为白色粉末1.69g(93％)，mp 67-68℃。

N-甲基-(N-二苯甲基)-2-氨基乙醇(8)的合成

在苯(15ml)和6(1.82g，10mmol)的混合物中，缓慢滴加二氯亚砜(2.38g，20mmol)，滴完后，反应混合物加热回流12h。反应混合物冷却，加入水(50ml)，分出有机层，水层乙酸乙酯(20ml×3)提取。合并的有机层和提取液分别用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂，得到黄褐色液体二芳基氯甲烷7的粗产品，不必进一步纯化。直接在粗品中加入N-甲基-2-氨基乙醇(4ml)，加热至100℃，反应8h。反应混合物冷却，水(50ml)加入反应体系中，然后用乙酸乙酯(20ml×4)提取，提取液经水洗、无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂，得浅黄色油状液体。液体用硅胶柱分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(10/1，v/v)，得到8为无色液体1.06g，氯代与缩合两步反应的总收率44％；IR v_max(KBr)cm^-1：3401，3060，3026，2965，2879，2847，1598，1492，1452，1268，1080，1017，759，746，706；ESI-MS：m/z(％)＝243([M+H+1]⁺，8)，242([M+H]⁺，67)；¹H NMR(600MHz，CDCl₃)：δ2.18(s，3H，-NCH₃)，2.56(t，J＝7.2Hz，2H，-CH₂CH₂OH)，3.64(t，J＝7.2Hz，2H，-CH₂CH₂OH)，4.50(s，1H，-CHNCH₂CH₂OH)，7.21(t，J＝7.2Hz，2H)，7.32(t，J＝7.6Hz，4H)，7.39(d，J＝7.2Hz，4H).

中间体2的合成

将8(0.481g，2mmol)、二氯甲烷(10ml)、三乙胺(0.61g，6mmol)的混合液冷却至0～5℃，然后滴加二氯甲烷(3ml)、甲烷磺酰氯(0.344g，3mmol)的混合液，滴完后，室温反应8h。水(30ml)加入反应混合物中，分出有机层，水层用二氯甲烷(15ml×3)提取，合并的有机层和提取液，经水洗、无水硫酸镁干燥，过滤，蒸馏回收二氯甲烷，得浅黄色油状液体为20.581g(91％)。

化合物T1的合成

中间体2(0.638g，2mmol)、甲苯(20ml)、碳酸钾(1.10g，8mmol)的混合物加热至70℃，然后滴加甲苯(3ml)和中间体1(476mg，2mmol)的混合液，滴完后，回流反应10h，TLC监控反应完成。反应混合物冷却，水(40ml)加入反应混合物中，分出有机层，水层用甲苯(20ml×3)提取。合并有机层和提取液，经水洗、无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸干，得到浅黄色油状液体，再用硅胶柱分离，洗脱剂石油醚/乙酸乙酯(6/1，v/v)，得到无色粘状液体T 7.83g，以中间体1计算的收率85％。IR v_max(KBr)cm^-1：3060，3027，2953，2848，2782，1753，1737，1612，1512，1492，1452，1436，1343，1244，1178，1152，1023，926，828，760，747，708；ESI-MS：m/z(％)＝485([M+Na+1]⁺，8.5)，484([M+Na]⁺，27)，462([M+H]⁺，25)；¹H NMR(600MHz，CDCl₃)：δ2.28(s，3H，-NCH₃-)，2.80(t，J＝6.0Hz，2H，-NCH₂CH₂O-)，3.16(d，J＝7.8Hz，2H，-CH₂CH-)，3.63(t，J＝7.8Hz，2H，-CH₂CH-)，3.71(s，6H，-OCH₃)，4.06(t，J＝6.1Hz，2H，-NCH₂CH₂O-)，4.48(s，1H，-CHNCH₃-)，6.77(d，J＝8.6Hz，2H)，7.09(d，J＝8.6Hz，2H)，7.19(t，J＝7.6Hz，2H)，7.28(t，J＝7.6Hz，4H)，7.44(d，J＝7.6Hz，4H)；¹³C NMR(150MHz，CDCl₃)：δ34.0，41.5，52.5，53.8，53.9，66.3，75.9，114.5，126.9，128.0，128.4，129.7，129.8，142.9，157.7，169.3；HRESI-MSm/z.484.2116([M+Na]⁺，calcd.for C₂₈H₃₁NNaO₅：484.2094).

ACE抑制活性测试

试剂与材料邻二苯甲醛(O-phthaldialdehyde)，马尿酰-组胺酰-亮氨酸(HHL)。

大鼠或家兔肺组织ACE制备

ACE的制备参照文献^[1，2]并略加修改，取家兔或大鼠肺组织，用10mmol/L磷酸钾缓冲液清洗，切成小块后匀浆；在4℃，5000r/min离心10min，弃去沉淀，上层清液用磷酸钾缓冲液低温透析过夜，换液4次，每次1L；于4℃条件下，40000r/min离心40min，收集上层清液，得到ACE酶提取物，测定ACE酶提取物的总蛋白含量，分装保存于-20℃备用。

测试方法

血管紧张素转化酶(ACE)的活性用荧光法的方法测定^[1-2]。通常，向10μl的ACE提取物(相当于10μg总蛋白)中加入10μl浓度为0.01mg/ml的样品溶液，在37℃的烘箱中加热15min，然后冷至室温，加入1mol/L的NaOH(40μl)溶液和20g/L邻苯二甲醛(10μl)反应10min，最后加入3mol/L的HCl(20μl)溶液终止反应。在405nm(激发光)和535nm(发射光)波长下，用荧光光度计(Wallac Victor，USA)测定产品His-Le的荧光强度。

ACE活性测定通过大鼠或家兔来源的ACE对底物HHL水解产生的荧光强度判定，其准确性或敏感性通过阳性药物captopril(卡托普利)确立。对于每一个样品都设立空白对照、阴性对照和阳性对照，假设字母N、S、B分别代表阴性对照的荧光强度、测定样品的荧光强度和空白对照的荧光强度，那么，ACE抑制率％＝100％×(N-S)/(N-B)。每个样品的检测均重复3次。按照上述测试方法，目标化合物T1～T6ACEI活性测试结果如table 1。

Table1 ACE inhibitory activity assay for T1～T6

参考文献

1.Cheng，H.S.；Wang，F.L.；Ondetti，M.A.et al.Binding of peptide substrates andinhibitors of angiotensin-converting enzyme.Importance of the COOH-terminaldipeptide sequence.J.Biol.Chem.1980，255，401-407.

2.Duncan，A，C.；Jager，A.K.；Staden，J.Screening of Zulu medicinal plants forangiotensin converting enzyme(ACE)inhibitors.J.Ethnopharm.1999，68，63-70.

Claims

1、下图I为ACE抑制剂----2-烷氧羰基-3-苯丙酸酯衍生物的分子结构通式，用于高血压、充血性心力衰竭、心肌梗死、肾功能障碍、降血糖以及降血脂等疾病的治疗。

2、根据权利要求1所述的用途，其特征在于：R₁，R₂，R₃，R₄为-H，C_1-3-alkyl，C_1-3-alkenylnyl，C_1-3-alkoxy，aryloxy，arylalkoxyl，heterocycles，heteroarylalkyl，acyl，acyloxy，hydroxy C_1-3-alkyl，hydroxy，amino，halogen，nitro，cyano，formyl，acylamino，C_1-3-alkyamino，C_1-3-alkoxycarbonylamino，C_1-3-alkylcarbonylamino，C_1-3-alkylsulfonyl，arylsulfonyl。

3、根据权利要求1所述的用途，其特征在于：R₅为-H，C_1-3-alkyl，C_1-3-alkoxy，aryl，aryloxy。

4、根据权利要求1、2、3、4所述的分子结构通式结构特征，2-烷氧羰基-3-苯丙酸酯衍生物的合成技术。

5、根据权利要求1所述用途的药物组合物，其特征在于：含有活性成分如权利要求1-4任一项所述的2-烷氧羰基-3-苯丙酸酯衍生物任意一种或几种。

6、如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于：是2-烷氧羰基-3-苯丙酸酯衍生物的任意一种或几种为活性成分，加上药学上可接受的辅料或载体组成。所述的药物组合物的剂型为：口服剂型或注射剂。