CN100494178C - 一种吡啶甲脒及其盐的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及到一种吡啶甲脒及其盐的制备方法，它可以在常温下很简便的制备获得高纯度(＞98%)中间体产物羟酰胺肟，然后通过在醋酸与醋酐的混合液中氢化还原，可以获得高收率、高纯度(＞98%)的脒，与背景技术相比，本发明具有收率高，工艺简单，毒副作用小等优点。

Description

一种吡啶甲脒及其盐的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种医药中间体的制备，特指含脒基化合物及其盐的制备方法。
背景技术：
已报导的脒的制备途径有很多，列举如下：
(1)美国专利US6696451、中国专利ZL99807495.0中涉及到在强碱存在下卤代腈基吡啶与铵盐直接加成。此方法的不足在于：需要用到极其易燃、强腐蚀性、对环境危害大的化学品三甲基铝，并且收率偏低(39.1％)。
(2)P.C.Srivastava，J.Med.Chem.27，(1984)266中涉及的方法是以液氨形式加压，将氨直接加入芳基腈中。此方法的不足在于：反应时间长(16h)，且用取代腈进行的研究表明，即使在加压下转化率也有限且由此造成脒收率相应较低。
(3)Ber.18(1885)2845)中涉及到经过Pinner反应后再将亚氨基羧酸酯氨解，此方法的不足在于：两步反应，需要使用大量的氯化氢，最终产生大量的盐副产物，有时导致后续分离困难，且此反应同样存在反应时间长，转化率偏低从而只能获得中等收率。
(4)在R.C.Schnur，J.Org.Chem.44，(1979)3726；H.Rappoport，J.Org.Chem.46，(1981)2455；M.Ohno，Tetrahedeonlett.(1979)2517中涉及到使用硫醇作为辅剂制备脒或者向腈中加入硫化氢得到硫代羧酰胺，然后将硫烷基化并氨解。此方法的不足在于：上述工艺需要用到极臭而且毒性极高的化合物，而且烷基化一般使用碘甲烷或硫酸二甲酯等强致癌物。
发明内容：
本发明的目的在于克服以上甲脒制备方法的不足，提供了一种操作简便，原料易得，反应时间短，收率高且产品纯度高的甲脒的制备方法。一、制备本发明化合物的方法可以用如下反应式描述：
Figure C200710026678D00041
其中，R1、R2各自独立的代表F或Cl或Br。
在常温下，在碱存在的条件下使上述化合物(I)含N芳香腈与羟基胺反应成相应的羟酰胺肟(II)，后用醋酸、醋酐混合剂在Pd/C催化下氢化成甲脒吡啶(IIII)的方法。
二、本发明通过以下步骤实现：
(1)在反应器中加入上述化合物(I)卤代氰基吡啶：盐酸羟胺：碱类化合物摩尔比为1:1:1～1:4:4的混合物，以及水和甲醇或乙醇或异丙醇的混合溶剂，常温搅拌，抽滤真空干燥得到相应的羟酰胺肟(II)；
(2)在氢化反应釜中加入醋酸：醋酐体积比为(25～40)：1的混合溶剂，再将化合物(II)羟肟吡啶投入反应釜中，搅拌形成澄清溶液，按(5～30)gPd/C：1mol羟肟吡啶投入Pd/C至反应釜后加氢；
(3)抽滤除掉Pd/C，减压蒸馏除掉醋酸，近干时用丙酮结晶，抽滤真空干燥得到相应的产物甲脒吡啶醋酸盐(IIII)。
本发明采用上述工艺，可以在常温下很简便的制备获得高纯度(>98％)的中间体产物羟酰胺肟，通过在醋酸与醋酐的混合液中氢化还原，可以获得高收率、高纯度(>98％)的脒，与背景技术相比，本发明具有收率高，工艺简单，毒副作用小等优点。
具体实施方式：
实施例1
制备3，5-二氟-2-甲脒吡啶醋酸盐的方法
Figure C200710026678D00051
具体包括以下步骤：
(1)：在反应器中加入200ml水和30ml甲醇，10g(0.07mol)3-5-二氟-2-氰基吡啶。
(2)：在反应器中加入20g(0.28mol)盐酸羟胺和15g(0.14mol)碳酸钠。
(3)：搅拌2h，抽滤，60℃真空干燥，得到12g 3，5-二氟-2-羟肟吡啶，HPLC纯度为99％。
(4)：在氢化反应釜中加入250ml醋酸，10ml醋酐，10g(0.063mol)上述的3，5-二氟-2-羟肟吡啶，搅拌10min，往反应釜中加入1gPd/C，加氢，2h后停止。
(5)：过滤除Pd/C，60℃减压蒸馏除掉醋酸，近干时用200ml丙酮结晶，抽滤得到3，5-二氟-2-甲脒吡啶醋酸盐，60℃真空干燥，得到12g 3，5-二氟-2-甲脒吡啶醋酸盐，HPLC纯度>99％。
实施例2
制备3-溴-5-氟-2-甲脒吡啶醋酸盐的方法
Figure C200710026678D00061
具体包括以下步骤：
(1)：在反应器中加入1500ml水和140ml乙醇，50g(0.25mol)3-溴-5-氟-2-氰基吡啶。
(2)：在反应器中加入24g(o.35mol)盐酸羟胺和16.8g(0.42mol)氢氧化钠。
(3)：搅拌2h，抽滤，60℃真空干燥，得到67g(0.306mol)3-溴-5-氟-2-羟肟吡啶，HPLC纯度为99.3％。
(4)：在氢化反应釜中加入600ml醋酸，20ml醋酐，20g(0.09mol)上述的3-溴-5-氟-2-羟肟吡啶，搅拌10min，往反应釜中加入2gPd/C，加氢，2h后停止。
(5)：过滤除Pd/C，60℃减压蒸馏除掉醋酸，近干时用1100ml丙酮结晶，抽滤得到3-溴-5-氟-2-甲脒吡啶醋酸盐，60℃真空干燥，得到23.8g 3-溴-5-氟-2-甲脒吡啶醋酸盐，HPLC纯度>98％。
实施例3
制备3-氯-5-氟-2-甲脒吡啶醋酸盐的方法
Figure C200710026678D00062
具体包括以下步骤：
(1)：在反应器中加入600ml水和60ml甲醇，30g(0.19mol)3-氯-5-氟-2-氰基吡啶。
(2)：在反应器中加入23.63g(0.34mol)盐酸羟胺和43.2g(0.4mol)碳酸钠。
(3)：搅拌2h，抽滤，60℃真空干燥，得到33.5g(0.192mol)3-氯-5-氟-2-羟肟吡啶，HPLC纯度为99％。
(4)：在氢化反应釜中加入600ml醋酸，25ml醋酐，3og(0.172mol)上述的3-氯-5-氟-2-羟肟吡啶，搅拌10min，往反应釜中加入2.5gPd/C，加氢，2h后停止。
(5)：过滤除Pd/C，60℃减压蒸馏除掉醋酸，近干时用500ml丙酮结晶，抽滤得到3-氯-5-氟-2-甲脒吡啶醋酸盐，60℃真空干燥，得到36g 3-氯-5-氟-2-甲脒吡啶醋酸盐，HPLC纯度>99％。
实施例4
制备3，5-二氯-2-甲脒吡啶醋酸盐的方法
Figure C200710026678D00071
具体包括以下步骤：
(1)：在反应器中加入2000ml水和300ml甲醇，100g(0.58mol)3，5-二氯-2-氰基吡啶。
(2)：在反应器中加入80.6g(1.16mol)盐酸羟胺和51g(1.28mol)氢氧化钠。
(3)：搅拌2h，抽滤，60℃真空干燥，得到115g 3，5-二氯-2-羟肟吡啶，HPLC纯度为98.7％。
(4)：在氢化反应釜中加入2300ml醋酸，85ml醋酐，100g(0.52mol)上述的3，5-二氟-2-羟肟吡啶，搅拌10min，往反应釜中加入6gPd/C，加氢，2h后停止。
(5)：过滤除Pd/C，60℃减压蒸馏除掉醋酸，近干时用1000ml丙酮结晶，抽滤得到3，5-二氯-2-甲脒吡啶醋酸盐，60℃真空干燥，得到119g 3，5-二氯-2-甲脒吡啶醋酸盐，HPLC纯度>98％。

Claims (1)

1、一种吡啶甲脒及其盐的制备方法，其特征在于：
一、它可以用如下反应式表示：
Figure C200710026678C00021
其中，R1、R2各自独立的代表F或Cl或Br；
在常温下，在碱存在的条件下使上述化合物(I)卤代氰基吡啶与羟基胺反应成相应的羟酰胺肟(II)，后用醋酸、醋酐混合溶剂在Pd/C催化下氢化成甲脒吡啶(III)的方法；
二、它是由以下步骤实现：
(1)在反应器中加入上述化合物(I)卤代氰基吡啶：盐酸羟胺：碱类化合物摩尔比为1:1:1～1:4:4的混合物，以及水和甲醇或乙醇或异丙醇的混合溶剂，常温搅拌，抽滤真空干燥得到相应的羟酰胺肟(II)；
(2)在氢化反应釜中加入醋酸：醋酐体积比为(25～40)：1的混合溶剂，再将羟肟吡啶(II)投入反应釜中，搅拌形成澄清溶液，按(5～30)gPd/C：1mol羟肟吡啶投入Pd/C至反应釜后加氢；
(3)抽滤除掉Pd/C，减压蒸馏除掉醋酸，近干时用丙酮结晶，抽滤真空干燥得到相应的产物甲脒吡啶醋酸盐(III)。
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