CN109912604B - 喹唑啉酮生物碱类化合物及其制备方法和在制备肝x受体激动剂中的应用 - Google Patents
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Description
技术领域
本发明属于海洋生物领域,具体涉及四个喹唑啉酮生物碱类化合物及其制备方法和在制备肝X受体激动剂中的应用。
背景技术
肝脏x受体(1iver X receptor,LXR)属于核受体超家族成员,包含LXRα和LXRβ两种亚型,其中,LXRa主要分布在肝脏,而LXRβ则遍布全身组。LXR调控多种脂肪代谢相关基因的表达,因此在维持脂质平衡方面发挥着关键作用。以LXR为靶点,寻找LXR特异性激动剂对研究动脉粥样硬化等疾病的发病机制及发现新的降低胆固醇类药物提供了很好的途径。
发明内容
本发明的第一个目的是提供对肝X受体有激动作用的四个新喹唑啉酮生物碱类化合物puniceloids A-D。
本发明的四个新喹唑啉酮生物碱类化合物puniceloids A-D,其结构式如式(Ⅰ)所示,
本发明的第二个目的是提供化合物puniceloids A-D的制备方法,它们是从真菌Asprergillus puniceus SCSIO z021的发酵液中分离得到的。
优选,具体步骤如下:
(a)制备真菌Asprergillus puniceus SCSIO z021的发酵液;
(b)将步骤(a)得到的发酵液用大孔树脂吸附,接着用水冲洗大孔树脂去掉培养基成分,再用甲醇或乙醇冲洗大孔树脂得到甲醇或乙醇提取物;或将步骤(a)得到的发酵液用乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿溶剂萃取,浓缩得到乙酸乙酯提取物、二氯甲烷提取物或氯仿提取物;
(c)将步骤(b)所述甲醇提取物、乙醇提取物、乙酸乙酯提取物、二氯甲烷提取物或氯仿提取物经过正相硅胶柱层析,依次用二氯甲烷:甲醇体积比为100:0,98:2,95:5,92:8,90:10,80:20,70:30的溶剂系统梯度洗脱,分别收集二氯甲烷:甲醇体积比92:8和90:10冲洗下来的样品得到组分Fr.5和Fr.6;Fr.5经过滤移除白色不溶固体后,剩余部分通过反相硅胶柱层析纯化,用甲醇:水(含0.03%v/v TFA)体积比从27:73到100:0的梯度变化进行洗脱,收集甲醇:水体积比为57:43、67:33洗脱的组分,将两组分合并再经过凝胶柱分离得到粗品,粗品经HPLC纯化得到化合物puniceloid D,Fr.6再次经过正相硅胶柱层析,依次用二氯甲烷:丙酮体积比为100:0,95:5,90:10,80:20,70:30,50:50的溶剂系统梯度洗脱,收集二氯甲烷:丙酮体积比80:20冲洗下来的样品,再次经过反相硅胶柱层析,依次用甲醇:水(含0.03%v/v TFA)按体积比从18:82到100:0的梯度变化进行洗脱,收集甲醇:水体积比为40:60洗脱的样品得到粗品,粗品经制备型薄层层析硅胶板(pre-TLC)纯化,用二氯甲烷:甲醇体积比50:3为展开剂,收集Rf=0.60的组分得到化合物puniceloid A,收集Rf=0.29的组分得到化合物puniceloid B,收集Rf=0.45的组分得到化合物puniceloid C。
进一步优选,步骤(c)中所述的粗品经HPLC纯化得到化合物puniceloid D具体为:粗品在检测波长为280nm,流速为5mL/min,流动相为含0.03%v/v TFA的甲醇水混合体系,且甲醇:水体积比为64:36,色谱柱为YMC 20mm×250mm的条件进行纯化,收集保留时间为30.1min的组分,得到化合物puniceloid D。
进一步优选,步骤(a)中所述的发酵液是通过以下方法制备:将真菌Asprergilluspuniceus SCSIO z021在真菌适用的平板培养基中生长,待真菌长出孢子后,将真菌接种到发酵培养基中,于室温静置培养30天,得到发酵液,所述的发酵培养基每升是通过以下方法配制的:用500mL的纯水煮200g的马铃薯,煮沸20min,过滤得马铃薯汁,再加入葡萄糖20g、海盐30g,用水补足至1000mL。
进一步优选,步骤(b)所述的浓缩是采用减压浓缩。
本发明的第三个目的是提供化合物puniceloids A、B、C或D或其药用盐在制备肝X受体激动剂中的应用。
本发明的第四个目的是提供一种肝X受体激动剂,所述的肝X受体激动剂含有化合物puniceloids A-D中任一化合物或其药用盐作为活性成分。
本发明的第五个目的是提供真菌Asprergillus puniceus SCSIO z021在制备化合物puniceloids A、B、C或D中的应用。
本发明从一株海洋真菌A.puniceus SCSIO z021的发酵液中分离得到新的四个具有激动调节肝X受体活性的喹唑啉酮生物碱类化合物puniceloids A-D,它们可用于肝X受体激动剂先导化合物的研究。
本发明的真菌Asprergillus puniceus SCSIO z021,于2019年3月20日保藏于广东省微生物菌种保藏中心(GDMCC),地址:广州市先烈中路100号大院59号楼5楼,其保藏编号为GDMCC No:60611。
附图说明
图1是化合物1(化合物puniceloid A)和化合物4(化合物puniceloid D)的关键HMBC,COSY相关;
图2为化合物1(化合物puniceloid A)、化合物3(化合物puniceloid C)、化合物4(化合物4(化合物puniceloid D))的关键NOESY相关。
图3为化合物1-4(化合物puniceloids A-D)的ECD光谱(在甲醇中测定)。
具体实施方式
以下实施例是对本发明的进一步说明,而不是对本发明的限制。
实施例1
(1)发酵培养基每升是通过以下方法配制的:用500mL的纯水煮200g的马铃薯,煮沸20min,过滤得马铃薯汁,再加入葡萄糖20g、海盐30g,用水补足至1000mL,在115℃高压蒸汽灭菌25分钟制得。按照此方式配置培养基60L。将60L培养基装入约200个1000mL的三角烧瓶中,每瓶约300mL。
(2)发酵液制备:将真菌A.puniceus SCSIO z021在真菌适用的平板培养基中生长,待真菌长出孢子后,用竹签将真菌从平板上移至盛有水的三角瓶中,用移液枪将真菌接种到发酵培养基中(1L三角瓶中盛有300mL发酵培养基),于室温(26℃)静置培养25天后,收取发酵液。
(3)化合物分离纯化:将经上述发酵培养基培养得到的发酵液60L用大孔树脂吸附,接着用水冲洗大孔树脂去掉培养基成分,再用乙醇(也可用甲醇)冲洗大孔树脂得到乙醇提取物,(发酵液也可用乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿萃取),减压浓缩得到乙醇粗提物,将乙醇粗提物用正相硅胶(100-200目)干法拌样后,装入玻璃层析柱(H细硅胶),常温减压柱层析,依次用二氯甲烷:甲醇体积比分别为100:0,98:2,95:5,92:8,90:10,80:20,70:30的二氯甲烷-甲醇系统梯度洗脱,最后洗脱液通过TLC和HPLC检测合并得到9个组分(Fr.1~Fr.9),分别收集用二氯甲烷:甲醇体积比92:8和90:10冲洗下来的组分得到组分Fr.5和Fr.6用于下一步的化学分离。其中用二氯甲烷:甲醇体积比92:8冲洗下来的组分Fr.5(2.7g)(在薄层层析板上能用二氯甲烷/甲醇(9:1v/v)展开)经过滤移除白色不溶固体后,剩余部分经反相硅胶干法拌样,装入玻璃层析柱(直径5cm,柱长50cm,含反相Rp-18填料),常温减压柱层析,依次用甲醇体积分数为27%、37%、47%、57%、67%、77%、87%和100%的甲醇-水系统梯度洗脱(甲醇比例不断加大,甲醇-水中含0.03%v/v三氟乙酸(TFA)),将甲醇体积分数为57%和67%的甲醇-水洗脱的两组分收集合并后经过凝胶(直径10mm,柱长1600mm,凝胶为sephedexLH-20,流动相为体积比1:1的甲醇-氯仿)柱层析,得粗品,粗品采用高效液相制备分离,检测波长为280nm,流速为5mL/min,流动相为甲醇-水(v/v 64:36,含0.03%v/v TFA),色谱柱为YMC 20mm×250mm,得到化合物4(化合物puniceloid D,6.9mg,tR=30.1min)。另外,用二氯甲烷:甲醇体积比90:10冲洗下来的组分Fr.6(10g)(在薄层层析板上能用二氯甲烷/甲醇(v/v 9:1)展开)经用正相硅胶(100-200目)干法拌样后,装入玻璃层析柱(H细硅胶),常温减压柱层析,依次用二氯甲烷:丙酮体积比分别为100:0,95:5,90:10,80:20,70:30,50:50的二氯甲烷-丙酮系统梯度洗脱,最后洗脱液通过TLC和HPLC检测合并得到9个组分(Fr6-1~Fr6-9),将二氯甲烷:丙酮体积比为80:20洗脱的组分经反相硅胶常温减压柱层析,依次用甲醇体积分数为18%、27%、36%、40%、45%、54%、63%、72%和100%的甲醇-水系统梯度洗脱(甲醇比例不断加大,甲醇-水中含0.03%v/v TFA),收集甲醇体积分数为40%洗脱的组分得到粗品,粗品经制备薄层层析硅胶板纯化(用二氯甲烷:甲醇(v/v,50:3)为展开剂)制备得到化合物1(化合物puniceloid A,4.4mg,Rf=0.60),化合物3(化合物puniceloid C,2.0mg,Rf=0.45),化合物2(化合物puniceloid B,2.0mg,Rf=0.29)。
结构推定:
化合物1,1H和13C-NMR谱数据如表1所示,通过高分辨质谱(HRESIMS)在m/z处给出准分子离子峰388.1272[M+Na+],结合NMR波谱数据,得知化合物的1分子式为C20H19N3O4。化合物1的1H和13C-NMR数据与化合物oxepinamide D类似,但化合物1和化合物oxepinamide D的UV吸收光谱具有明显差异,表明它们具有不同的共轭体系。通过比较两者的核磁数据发现化合物1比化合物oxepinamide D多了一个酚羟基质子δH 9.99(br s)和一个处于低场的季碳δC 153.1(C-7),缺少了一个低场的sp2杂化的次甲基碳(化合物oxepinamide D的8-CH);根据H-8/H-9/H-10的化学位移及其耦合常数,推测化合物1中存在一个1,2,3-三取代的苯环,而非一个二氢二苯恶庚英(oxepine)环系。HMBC谱中(图1),H-10与C-6/C-12,H-9与C-7/C-11,H-8与C-6之间存在相关信号,表明C-7与一个酚羟基相连。H-15与H-2′/H-3′之间存在NOESY相关信号(图2),表明15-CH3与苄基处于环的同一侧,通过Marfey反应确定C-14为R构型,根据相对构型,确定C-3为S构型。鉴定结果如式I所示,命名为puniceloid A。
化合物2:白色粉末,高分辨质谱(HRESIMS)在m/z 374.1107给出[M+Na]+离子峰,结合NMR数据(表1)推测分子式为C19H17N3O4。化合物2的1H和13C NMR数据与化合物1类似,但核磁数据中多出一个羟基质子δH 6.82(br s),少一个氧甲基基团。进一步分析2D NMR谱图可知,化合物2与化合物1的平面结构基本一致,但C-3与一个羟基相连,而非甲氧基,根据它们具有相似的ECD光谱特征(图3)和比旋光值,推测他们的手性中心构型相同。H-15与H-2′/H-3′之间存在NOESY相关信号,表明CH3-15与苄基位于环的同一侧,Marfey反应确定C-14为R构型,由此确定C-3为S构型,从而证实了上述推测。鉴定结果如式I所示,命名为puniceloid B。
化合物3:白色粉末,高分辨质谱(HRESIMS)在m/z 352.1296给出[M+H]+离子峰,结合NMR数据(表2)推测分子式为C19H17N3O4。化合物3与化合物2分子式相同,并且具有相似的核磁数据,分析HMBC和1H-1H COSY谱图可知他们的平面结构相同,但化合物3的NOESY谱中显示出H-15与3-OH的相关信号,表明CH3-15和3-OH在环的同一侧,Marfey反应确定C-14为R构型,则相应地C-3也为R构型,因此化合物3和化合物2是一对C-3位构型存在差异的差向异构体,化合物3的ECD光谱在207nm波长处呈现明显的负Cotton效应,与化合物2的ECD光谱相反(图3)。鉴定结果如式I所示,命名为puniceloid C。
化合物4:浅黄色晶体,高分辨质谱(HRESIMS)在m/z 356.1003给出[M+Na]+离子峰,结合NMR数据(表2)推测分子式为C19H15N3O3,不饱和度为14。1H和13C NMR数据与化合物1类似,但在化合物4中,C-3(δC 126.0,C)和C-16(δC 117.2,CH)之间多出一个三取代的碳碳双键,少了一个甲氧基、一个连氧的季碳和一个亚甲基信号。HMBC和1H-1H COSY谱(图1)确认了化合物4的平面结构。通过Marfey反应确定C-14为R构型,H-16与7-OH之间存在NOESY相关信号,表明C-3与C-16之间双键的构型为Z式。鉴定结果如式I所示,命名为puniceloid D。
经过上述方法分离的目标化合物1-4分别命名为化合物puniceloid A、puniceloid B、puniceloid C、和puniceloid D,其结构式如式(I)所示:
表1化合物1-2的1H和13C-NMR数据(500,125MHz,DMSO-d6,δppm)
表2化合物3-4的1H和13C-NMR数据(500,125MHz,DMSO-d6,δppm)
实施例2化合物puniceloids A-D影响肝X受体(LXRα)的活性测试
(1)转染前1天,将人肝细胞L02细胞37℃置于加10%v/v胎牛血清的RPMI-1640培养基中,在5%CO2湿化培养箱中,以3×104个细胞/孔的浓度接种于96孔板中。转染过程如文献所述(1.Lu,X.H.;Shi,Q.W.;Zheng,Z.H.;Ke,A.B.;Zhang,H.;Huo,C.H.;Ma,Y.;Ren,X.A.;Li,Y.Y.;Lin,J.;Jiang,Q.;Gu,Y.C.;Kiyota,H.European Journal of OrganicChemistry.2011,802-807.2.Zheng,Z.H.;Lu,X.H.;Zhang,H.;Lv,G.P.;He,J.G.;Zhao,B.H.;Si,S.Y.Anal Bioanal Chem.2010,396,1721-1730)。转染6h后加入检测化合物puniceloids A-D、阴性对照(0.1%DMSO)和阳性对照(TO901317)。培养24小时后,细胞裂解,荧光素酶活性检测采用荧光素酶检测系统(Promega,Madison,WI,USA)。
测试结果(表3)显示:化合物puniceloids A-D对肝X受体都有显著的转录激活作用,EC50值分别为5.1,5.3,1.7,1.7μM,它们对应的最大双重诱导值分别为4.2,4.0,3.9,3.6。阳性对照药物TO901317的EC50值为0.53μM,最大双重诱导值为19.3。可见,这四个化合物都是天然的肝X受体激动剂。
表3化合物puniceloids A-D影响肝X受体(LXRα)的活性测试结果
以上仅是本发明的优选实施方式,应当指出的是,上述优选实施方式不应视为对本发明的限制,本发明的保护范围应当以权利要求所限定的范围为准。对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明的精神和范围内,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (8)
2.一种权利要求1所述的化合物puniceloids A-D的制备方法,其特征在于,是从真菌Asprergillus puniceus SCSIO z021的发酵液中分离得到的,具体包括以下步骤:
(a)制备真菌Asprergillus puniceus SCSIO z021的发酵液;
(b)将步骤(a)得到的发酵液用大孔树脂吸附,接着用水冲洗大孔树脂去掉培养基成分,再用甲醇或乙醇冲洗大孔树脂得到甲醇或乙醇提取物;或将步骤(a)得到的发酵液用乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿溶剂萃取,浓缩得到乙酸乙酯提取物、二氯甲烷提取物或氯仿提取物;
(c)将步骤(b)所述甲醇提取物、乙醇提取物、乙酸乙酯提取物、二氯甲烷提取物或氯仿提取物经过正相硅胶柱层析,依次用二氯甲烷:甲醇体积比为100:0,98:2,95:5,92:8,90:10,80:20,70:30的溶剂系统梯度洗脱,分别收集二氯甲烷:甲醇体积比92:8和90:10冲洗下来的样品得到组分Fr.5和Fr.6;Fr.5经过滤移除白色不溶固体后,剩余部分通过反相硅胶柱层析纯化,用含0.03%v/v TFA的甲醇-水混合体系从甲醇:水体积为27:73到100:0的梯度变化进行洗脱,收集甲醇:水体积比为57:43、67:33洗脱的组分,将两组分合并再经过凝胶柱分离得到粗品,粗品经HPLC纯化得到化合物puniceloid D,Fr.6再次经过正相硅胶柱层析,依次用二氯甲烷:丙酮体积比为100:0,95:5,90:10,80:20,70:30,50:50的溶剂系统梯度洗脱,收集二氯甲烷:丙酮体积比80:20冲洗下来的样品,再次经过反相硅胶柱层析,用含0.03%v/v TFA的甲醇水混合体系从甲醇:水体积比为18:82到100:0的梯度变化进行洗脱,收集甲醇:水体积比为40:60洗脱的样品得到粗品,粗品经制备型薄层层析硅胶板纯化,用二氯甲烷:甲醇体积比50:3为展开剂,收集Rf=0.60的组分得到化合物puniceloid A,收集Rf=0.29的组分得到化合物puniceloid B,收集Rf=0.45的组分得到化合物puniceloidC。
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,步骤(c)中粗品经HPLC纯化得到化合物puniceloid D具体为:粗品在检测波长为280nm,流速为5mL/min,流动相为含0.03%v/vTFA的甲醇水混合体系,且甲醇:水体积比为64:36,色谱柱为YMC 20mm×250mm的条件进行纯化,收集保留时间为30.1min的组分,得到化合物puniceloid D。
4.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,步骤(a)中所述的发酵液是通过以下方法制备:将真菌Asprergillus puniceus SCSIO z021在真菌适用的平板培养基中生长,待真菌长出孢子后,将真菌接种到发酵培养基中,于室温静置培养25天,得到发酵液,所述的发酵培养基每升是通过以下方法配制的:用500mL的纯水煮200g的马铃薯,煮沸20min,过滤得马铃薯汁,再加入葡萄糖20g、海盐30g,用水补足至1000mL。
5.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,步骤(b)中所述的浓缩是采用减压浓缩。
6.权利要求1所述的化合物puniceloids A、B、C或D或其药用盐在制备肝X受体激动剂中的应用。
7.一种肝X受体激动剂,其特征在于,含有权利要求1所述的化合物puniceloids A-D中任一化合物或其药用盐作为活性成分。
8.真菌Asprergillus puniceus SCSIO z021在制备权利要求1式(I)中所示的化合物puniceloids A、B、C或D中的应用。
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CB02 | Change of applicant information | ||
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Address after: No.1119 Haibin Road, Nansha District, Guangzhou City, Guangdong Province Applicant after: SOUTH CHINA SEA INSTITUTE OF OCEANOLOGY, CHINESE ACADEMY OF SCIENCES Address before: 510301 No. 164 West Xingang Road, Guangzhou, Guangdong, Haizhuqu District Applicant before: SOUTH CHINA SEA INSTITUTE OF OCEANOLOGY, CHINESE ACADEMY OF SCIENCES |
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