CN112461953A - 一种7-氮鎓双环[2.2.1]庚烷衍生物中溴甲烷的检测方法 - Google Patents

一种7-氮鎓双环[2.2.1]庚烷衍生物中溴甲烷的检测方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及制药技术领域，提供了一种7‑氮鎓双环[2.2.1]庚烷衍生物中溴甲烷的检测方法。本发明所述方案以溴甲烷为对照品，使用气相色谱对7‑氮鎓双环[2.2.1]庚烷衍生物中溴甲烷的含量进行检测，通过外标法计算得出7‑氮鎓双环[2.2.1]庚烷衍生物中溴甲烷的含量。方法学验证表明，本发明提供的检测方法灵敏性和准确性高，专属性好，可以有效地检测出7‑氮鎓双环[2.2.1]庚烷衍生物中是否含有残留的溴甲烷，并准确测得溴甲烷的含量，通过本发明方法可以有效地控制7‑氮鎓双环[2.2.1]庚烷衍生物产品的质量，提高药品的安全性。

Description

一种7-氮鎓双环[2.2.1]庚烷衍生物中溴甲烷的检测方法
技术领域
本发明涉及制药技术领域，尤其涉及一种7-氮鎓双环[2.2.1]庚烷衍生物中溴甲烷的检测方法。
背景技术
(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷溴化物(简称7-氮鎓双环[2.2.1]庚烷衍生物)是一种高效、有选择性的毒蕈碱受体拮抗剂，用于支气管痉挛伴慢性阻塞性肺疾病(COPD)的长期维持治疗。7-氮鎓双环[2.2.1]庚烷衍生物与噻托溴铵、异丙托溴铵、格隆溴铵等抗胆碱药具有相似的结构。
溴甲烷，又称甲基溴，是卤代甲烷类化合物，常作为抗胆碱药物，如噻托溴铵、异丙托溴铵、格隆溴铵等的合成原料，也为7-氮鎓双环[2.2.1]庚烷衍生物合成过程中的关键物料。溴甲烷作为一种强烈的神经毒物，能够通过抑制大脑的生物电活动与干扰神经细胞代谢，损害中枢神经系统，严重者导致心脏、肝、肾功能异常，且有文献报道，接触溴甲烷的工人患胃癌、睾丸癌等癌症的可能性增加。7-氮鎓双环[2.2.1]庚烷衍生物等具有相似结构的抗胆碱药的适用人群是COPD患者，该类人群的特点是需要终生服药，但是目前尚未见7-氮鎓双环[2.2.1]庚烷衍生物等具有相似结构抗胆碱药中溴甲烷检测方法的相关报道。
因此，为了更好地控制7-氮鎓双环[2.2.1]庚烷衍生物的质量，有必要提供一种测量方法，以检测7-氮鎓双环[2.2.1]庚烷衍生物中是否含有溴甲烷，从而保证用药的安全性。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种7-氮鎓双环[2.2.1]庚烷衍生物中溴甲烷的检测方法。本发明提供的检测方法准确性和灵敏性高，专属性好。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
一种7-氮鎓双环[2.2.1]庚烷衍生物中溴甲烷的检测方法，包括以下步骤：
(1)将7-氮鎓双环[2.2.1]庚烷衍生物溶解于乙醇-乙醚混合溶剂中，得到供试品溶液；
(2)将溴甲烷对照品溶解于乙醇-乙醚混合溶剂中，得到对照品溶液；
(3)将供试品溶液和对照品溶液分别进行气相色谱检测，得到供试品溶液气相色谱图和对照品溶液气相色谱图，使用外标法计算得到7-氮鎓双环 [2.2.1]庚烷衍生物中溴甲烷的含量；
所述气相色谱的条件包括：毛细管柱：以6％氰丙基苯基-94％二甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱，或以7％氰丙基7％苯基-86％-二甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱，或以50％二苯基-50％二甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱；进样口温度：220～230℃；柱温：初始温度45℃，保持6分钟，以 10℃/min的速率升温至220℃，保持5min；检测器：氢离子化火焰检测器，温度为230℃～250℃；流速：3.0mL·min-1；分流比：4:1～10:1；
所述步骤(1)和步骤(2)没有时间顺序的要求。
优选的，所述步骤(1)和步骤(2)的乙醇-乙醚混合溶剂中乙醇和乙醚的体积比为(1～2):1。
优选的，所述对照品溶液中溴甲烷的浓度为0.04～0.09mg/mL。
优选的，所述供试品溶液中7-氮鎓双环[2.2.1]庚烷衍生物的浓度为 10～15mg/mL。
优选的，所述毛细管柱为Agilent DB-624，毛细管柱的长度为60m，内径为0.53mm，填料尺寸为3μm。
优选的，所述气相色谱检测中，供试品溶液和对照品溶液的进样量均为 1～2μL。
本发明提供了一种7-氮鎓双环[2.2.1]庚烷衍生物中溴甲烷的检测方法，本发明所述方案以溴甲烷为对照品，使用气相色谱对7-氮鎓双环[2.2.1] 庚烷衍生物中溴甲烷的含量进行检测，通过外标法计算得出7-氮鎓双环 [2.2.1]庚烷衍生物中溴甲烷的含量。方法学验证表明，本发明提供的检测方法灵敏性、准确性高，专属性好，可以有效地检测出7-氮鎓双环[2.2.1]庚烷衍生物中是否含有残留的溴甲烷，并准确测得溴甲烷的含量，通过本发明方法可以有效地控制7-氮鎓双环[2.2.1]庚烷衍生物产品的质量，提高药品的安全性。
附图说明
图1为实施例2中空白溶液的典型GC色谱图；
图2为实施例2中溴甲烷对照品的典型GC色谱图；
图3为实施例2中供试品溶液的典型GC色谱图；
图4为实施例2中加标供试品溶液的典型GC色谱图；
图5为实施例2中定量限溶液的典型GC色谱图；
图6为实施例2中检测限溶液的典型GC色谱图。
具体实施方式
本发明提供了一种7-氮鎓双环[2.2.1]庚烷衍生物中溴甲烷的检测方法，包括以下步骤：
(1)将7-氮鎓双环[2.2.1]庚烷衍生物溶解于乙醇-乙醚混合溶剂中，得到供试品溶液；
(2)将溴甲烷对照品溶解于乙醇-乙醚混合溶剂中，得到对照品溶液；
(3)将供试品溶液和对照品溶液分别进行气相色谱检测，得到供试品溶液气相色谱图和对照品溶液气相色谱图，使用外标法计算得到7-氮鎓双环[2.2.1]庚烷衍生物中溴甲烷的含量。
所述步骤(1)和步骤(2)没有时间顺序的要求。
本发明将7-氮鎓双环[2.2.1]庚烷衍生物溶解于乙醇-乙醚混合溶剂中，得到供试品溶液。在本发明中，所述乙醇-乙醚混合溶剂中乙醇和乙醚的体积比优选为(1～2):1；所述供试品溶液中7-氮鎓双环[2.2.1]庚烷衍生物的浓度优选为10～15mg/mL。
本发明将溴甲烷对照品溶解于乙醇-乙醚混合溶剂中，得到对照品溶液。在本发明中，所述乙醇-乙醚混合溶剂中乙醇和乙醚的体积比优选为(1～2):1，所述对照品溶液中溴甲烷的浓度优选为0.045～0.09mg/mL。本发明对所述溴甲烷标准品的来源没有特殊要求，采用本领域技术人员熟知的方法进行制备或者采用市售商品均可。本发明采用乙醇-乙醚混合溶剂对7-氮鎓双环[2.2.1] 庚烷衍生物和溴甲烷进行溶解，乙醇-乙醚混合溶剂不会干扰样品的测定，进一步保证测试结果的准确性。
得到供试品溶液和对照品溶液后，本发明将供试品溶液和对照品溶液分别进行气相色谱检测，得到供试品溶液气相色谱图和对照品溶液气相色谱图。在本发明中，所述气相色谱的条件包括：毛细管柱：以6％氰丙基苯基 -94％二甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱，或以7％氰丙基7％苯基-86％- 二甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱，或以50％二苯基-50％二甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱；在本发明的具体实施例中，所述毛细管柱优选为 Agilent DB-624，所述毛细管柱的长度为60m，内径为0.53mm，填料尺寸为 3μm(记为60m×0.53mm，3.0μm)；进样口温度：220～230℃，优选为225℃；柱温：初始温度45℃，保持6分钟，以10℃/min的速率升温至220℃，保持5min；检测器：氢离子化火焰检测器(FID)，温度为230～250℃，优选为240℃；流速：3.0mL·min-1；分流比：4:1～10:1，优选为4:1～8:1。
在本发明中，所述气相色谱检测中，供试品溶液和对照品溶液的进样量均优选为1～2μL。
得到供试品溶液气相色谱图和对照品溶液气相色谱图后，本发明使用外标法计算得到7-氮鎓双环[2.2.1]庚烷衍生物中溴甲烷的含量。本发明对所述外标法没有特殊要求，从气相色谱图中获得峰面积的数值后，按照本领域技术人员熟知的外标法进行计算即可。
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例中所采用的的材料、试剂、仪器与气相色谱条件如下：
1、仪器与气相色谱条件
Agilent 7890A气相色谱仪(氢离子化火焰检测器、柱温箱、自动进样器、系统监测器、Chromeleon7工作站)(美国Agilent公司)；MSA6.6S-0CE 型百万分之一天平(德国Sartorius公司)；AB265-S型十万分之一分析天平(美国METTLER TOLEDO公司)。
色谱条件：以6％氰丙基苯基-94％二甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱(Agilent DB-624，60m×0.53mm，3.0μm)；初始温度45℃，保持6分钟，以10℃/min升温至220℃，保持5min；进样口温度为225℃；检测器为氢离子化火焰检测器(FID)，温度为240℃；流速：3.0mL·min-1；分流比： 4:1。
2、材料
溴甲烷对照品(来源：上海麦克林生化科技有限公司，批号：C325-股 Z2006001)；7-氮鎓双环[2.2.1]庚烷衍生物(来源：山东鲁抗医药股份有限公司，批号：2003001、2003002、2004001)；无水乙醇(来源：天津大茂化学试剂厂，批号：20200401)；无水乙醚(来源：国药集团化学试剂有限公司，批号：20191017)。
实施例1 7-氮鎓双环[2.2.1]庚烷衍生物中溴甲烷的检测
对照品溶液制备：精密称取溴甲烷对照品适量，加乙醇-乙醚(乙醇和乙醚的体积比为2:1)使其溶解并定量稀释制成每1mL中含溴甲烷0.045mg 的溶液，作为对照品溶液。
供试品溶液制备：取7-氮鎓双环[2.2.1]庚烷衍生物适量，精密称定，加乙醇-乙醚(乙醇和乙醚的体积比为2:1)溶解并定量稀释制成每1mL中含 7-氮鎓双环[2.2.1]庚烷衍生物15mg的溶液，作为供试品溶液。
分别精密量取对照品溶液和供试品溶液各1μL，注入气相色谱仪，记录峰面积，以外标法测量7-氮鎓双环[2.2.1]庚烷衍生物中溴甲烷的含量，结果见表1。
表1 7-氮鎓双环[2.2.1]庚烷衍生物中溴甲烷含量测定结果
批号 结果(％)
2003001 未检出
2003002 未检出
2004001 未检出
实施例2方法学验证
1、专属性
按照实施例1中的方法配制对照品溶液和供试品溶液，并以乙醇-乙醚(乙醇和乙醚的体积比为2:1)为空白溶液；
加标供试品溶液的制备：取7-氮鎓双环[2.2.1]庚烷衍生物适量，精密称定，加对照品溶液溶解并定量稀释制成每1mL中约含7-氮鎓双环[2.2.1]庚烷衍生物15mg的溶液，作为加标供试品溶液。
分别精密量取空白溶液、对照品溶液、供试品溶液、以及“重复性”项下加标供试品溶液各1μL，注入气相色谱仪，记录色谱图中溴甲烷的保留时间、峰面积以及分离度，结果见表2。
表2 7-氮鎓双环[2.2.1]庚烷衍生物中溴甲烷含量测定方法学验证—专属性结果
名称 保留时间(min) 峰面积 分离度
空白溶剂 / / /
对照品溶液 7.424 0.8516 2.76
供试品溶液 / / /
加标供试品溶液 7.426 0.8489 2.72
空白溶液、溴甲烷对照品溶液、供试品溶液以及加标供试品溶液的典型图谱见图1～图4。由图1～图4以及表2中的结果可以看出，本发明的空白溶液不会干扰样品的测定，加标供试品溶液中，溴甲烷与相邻峰之间分离度大于1.5，说明本发明提供的检测方法具有良好的专属性。
2、定量限、检测限
检测限(LOD)和定量限(LOQ)是根据信噪比法来确定的。将已知浓度的溴甲烷对照品储备液进行逐步稀释，S/N≈10时的浓度作为定量限浓度，S/N≈3时的浓度作为检测限浓度。
在S/N≈10的浓度下，重复测试6次，并计算均质和相对标准差(RSD)，将6次测试依次记为定量限-1、定量限-2、定量限-3、定量限-4、定量限-6。
照上述色谱条件，精密量取各定量限溶液和检测限溶液各1μL，分别注入气色谱仪，记录色谱图，定量限和检测限的结果见表3、表4，定量限溶液和检测限溶液的典型图谱见图5～图6。
表3 7-氮鎓双环[2.2.1]庚烷衍生物中溴甲烷含量检测方法学验证-定量限结果
Figure BDA0002767974360000061
Figure BDA0002767974360000071
表4 7-氮鎓双环[2.2.1]庚烷衍生物中溴甲烷含量检测方法学验证-检测限结果
定量限/检测限 S/N 浓度(μg/mL) 相当于样品浓度的百分比(％)
定量限 10.4 1.06 0.007
检测限 4.4 0.35 0.002
由表3、表4可以看出，定量限溶液中溴甲烷的信噪比均大于10，检测限溶液溴甲烷的信噪比大于3，在定量限检测中，以溴甲烷峰面积计算所得 RSD为2.7％，小于10％。定量限浓度相当于溴甲烷浓度的百分比(％)为 0.007％，检测限浓度相当于溴甲烷浓度的百分比(％)为0.002％，以上结果表明，本方法的灵敏度较高。
3、重复性
按照“专属性”测试中的方法配制加标供试品溶液，平行配制6份，分别记为加标重复性试验溶液1～加标重复性试验溶液6。精密量取上述溶液各 1μL，注入气相色谱仪，记录色谱图，计算溴甲烷的回收率，并计算回收率的平均值和相对标准差(RSD)，结果见表5。
表5 7-氮鎓双环[2.2.1]庚烷衍生物含量检测方法学验证-重复性结果
Figure BDA0002767974360000072
Figure BDA0002767974360000081
根据表5可以看出，6份加标重复性试验溶液中溴甲烷含量测定结果的 RSD≤2.0％，说明本发明提供的检测方法重复性及准确度良好。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (6)

1.一种7-氮鎓双环[2.2.1]庚烷衍生物中溴甲烷的检测方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将7-氮鎓双环[2.2.1]庚烷衍生物溶解于乙醇-乙醚混合溶剂中，得到供试品溶液；
(2)将溴甲烷对照品溶解于乙醇-乙醚混合溶剂中，得到对照品溶液；
(3)将供试品溶液和对照品溶液分别进行气相色谱检测，得到供试品溶液气相色谱图和对照品溶液气相色谱图，使用外标法计算得到7-氮鎓双环[2.2.1]庚烷衍生物中溴甲烷的含量；
所述气相色谱的条件包括：毛细管柱：以6％氰丙基苯基-94％二甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱，或以7％氰丙基-7％苯基-86％-二甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱，或以50％二苯基-50％二甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱；进样口温度：220～230℃；柱温：初始温度45℃，保持6分钟，以10℃/min的速率升温至220℃，保持5min；检测器：氢离子化火焰检测器，温度为230℃～250℃；流速：3.0mL·min-1；分流比：4:1～10:1；
所述步骤(1)和步骤(2)没有时间顺序的要求。
2.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述步骤(1)和步骤(2)的乙醇-乙醚混合溶剂中乙醇和乙醚的体积比为(1～2):1。
3.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述对照品溶液中溴甲烷的浓度为0.04～0.09mg/mL。
4.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述供试品溶液中7-氮鎓双环[2.2.1]庚烷衍生物的浓度为10～15mg/mL。
5.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述毛细管柱为Agilent DB-624，毛细管柱的长度为60m，内径为0.53mm，填料尺寸为3μm。
6.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述气相色谱检测中，供试品溶液和对照品溶液的进样量均为1～2μL。
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