CN112557571A - 一种伊布替尼原料药制备过程中丙烯酰氯的定量检测方法 - Google Patents

一种伊布替尼原料药制备过程中丙烯酰氯的定量检测方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种伊布替尼原料药制备过程中丙烯酰氯的定量检测方法，包括以下步骤：一、内标溶液的配制，二、对照品储备液的配制，三、对照品溶液的配制，四、供试品溶液的配制，五、移取对照品溶液、供试品溶液各5.0mL置于顶空瓶中，进样，记录色谱图，六、以内标法计算供试品中丙烯酰氯的残留量。本发明针对现有技术的不足，提供一种毒性低、操作简单，专属性强、准确度与灵敏度高的顶空进样气相色谱检测方法，适用于伊布替尼原料药中丙烯酰氯的定量检测。

Description

一种伊布替尼原料药制备过程中丙烯酰氯的定量检测方法
技术领域
本发明属于医药分析技术领域，具体涉及一种伊布替尼原料药制备过程中丙烯酰氯的定量检测方法。
背景技术
伊布替尼，英文名为Ibrutinib，是全球首创的口服布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制肿瘤细胞复制和转移所需的BTK发挥抗癌作用，具有广泛的应用前景。
伊布替尼原料药合成的最后一步，是其中间体N-1与丙烯酰氯发生的酰氯化反应。实验发现，丙烯酰氯的过量加入是产生伊布替尼杂质PCI-7581即(R)-1-3-(4-氨基-3-(-4苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基)-乙酮，与已知杂质PCI-45228即(R)-1-(3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-3-氯丙基-1-酮的重要原因，因此控制丙烯酰氯的残留量对于伊布替尼原料药的质量至关重要。
丙烯酰氯性质活泼，具有腐蚀性，容易对测试仪器造成损害；伊布替尼原料药溶解性差；伊布替尼制备过程中的反应液成分复杂，丙烯酰氯残留量低。因此，伊布替尼制备过程中丙烯酰氯的检测方法开发难度大。
目前针对丙烯酰氯的检测方法有文献“丙烯酰氯的气相色谱分析”(《分析化学》1999年第12期1475)以及发明专利CN109060978A中公开的丙烯酰氯含量检测方法，二者均采用丙烯酰氯中加入苯胺进行衍生化后检测，该方法虽然解决了丙烯酰氯对仪器的腐蚀，但反应生成的氯化氢依旧会对设备造成损害，并且该方法使用的苯胺是高毒性物质对血液和神经毒性非常强烈。
因此，需要开发一种仪器损害小、毒性低、准确度与灵敏度高的伊布替尼原料药制备过程中丙烯酰氯的定量检测方法。
发明内容
本发明针对以上不足，提供一种毒性低、操作简单，专属性强、准确度与灵敏度高的伊布替尼原料药制备过程中丙烯酰氯的定量检测方法。
为实现上述目的，本发明所采用的技术方案如下：
一种伊布替尼原料药制备过程中丙烯酰氯的定量检测方法，包括以下步骤：
步骤一、内标溶液的配制：称取四氢呋喃1g,置250mL容量瓶中，用甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、三乙胺混合溶剂，溶解并稀释至刻度，摇匀；
步骤二、对照品储备液的配制：称取丙烯酰氯1.5g,置250mL容量瓶中，用甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、三乙胺混合溶剂，溶解并稀释至刻度，摇匀；
步骤三、对照品溶液的配制：取对照品储备液0.5mL，置100mL容量瓶中，加入内标溶液1mL，加入二氯甲烷50mL，用甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、三乙胺混合溶剂,稀释至刻度，摇匀；
步骤四、供试品溶液的配制：取样品置10mL容量瓶中，加入内标溶液0.1mL，用甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、三乙胺混合溶剂，溶解并稀释至刻度，摇匀；
步骤五、移取对照品溶液5.0mL、供试品溶液5.0mL置于顶空瓶中，进样，记录色谱图；
色谱条件为：
进样口温度为170-200℃；分流比为60-100:1；载气为惰性气体；检测器温度为180-250℃；柱流量为1.0-2.0mL/min；
柱温：采用程序升温，初始温度70-100℃，保持5-8min，以65-70℃/min的速率升温至270℃，保持4-10min；
顶空进样器：加热箱温度为80-100℃，平衡时间为15-25min，进样阀温度为100-130℃，传输线温度为120-155℃；
步骤六、以内标法计算供试品中丙烯酰氯的残留量，计算公式为
Figure BDA0002864884040000031
式中，AX-供试品溶液中丙烯酸酯峰面积；
AR-对照品溶液中丙烯酸酯峰面积；
ASX-供试品溶液中内标峰面积；
ASR-对照品溶液中内标峰面积；
CX-供试品溶液的理论浓度；
CR-对照品溶液的理论浓度。
进一步地:甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、三乙胺混合溶剂的体积比为94-99.45:0.05-1:0.5-5。
进一步地，甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、三乙胺混合溶剂的体积比为98.5:0.5:1。
进一步地，步骤四中样品为伊布替尼原料药制备过程中的反应液、粗品或成品。
进一步地，步骤四中样品为反应液时，取反应液5mL。
进一步地，步骤四中样品为粗品时，取粗品0.5g。
进一步地，步骤四中样品为成品时，取成品0.5g。
进一步地，步骤五中进样口温度为180℃，分流比为70:1；载气为氮气，检测器温度为220℃，柱流量为1.5mL/min。
进一步地，步骤五中柱温：采用程序升温，初始温度80℃，保持5min，以70℃/min的速率升温到270℃，保持7min。
进一步地，步骤五中顶空进样器：加热箱温度为80℃，平衡时间为15min，进样阀温度为110℃，传输线温度为135℃。
本发明的伊布替尼原料药制备过程中丙烯酰氯的定量检测方法，其专属性：空白对照无干扰，主成分、内标物质以及溶剂峰能完全分离，分离度≥1.5。回收率：在80％-120％范围内，各浓度下的平均回收率在98.9-100.5％之间，9个回收率数据的RSD≤2.0％。重复性：平均6份样品的RSD≤2.0％。定量限：1.5ppm；检测限：0.3ppm。
本发明由于采用了上述的发明，其与现有技术相比，所取得的技术进步在于：
1、本发明提供了一种伊布替尼原料药制备过程中丙烯酰氯的定量检测方法，可以充分满足伊布替尼原料药制备过程中的丙烯酰氯测定要求，能更好的控制产品质量，保证药品安全性。
2、本发明的检测方法，以甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、三乙胺混合溶液作为溶剂。其中甲醇与丙烯酰氯发生羟基取代反应生成酯，而三乙胺作为缚酸剂中和生成的氯化氢，促使反应正向进行，该检测方法仪器损害小；不使用苯胺，毒性小；N,N-二甲基甲酰胺的加入解决了伊布替尼难溶性问题，并对反应有催化作用。
3、本发明的检测方法，采用顶空进样的气相色谱法进行检测，操作简单，专属性强、准确度高、灵敏度高。
综上，本发明针对现有技术的不足，提供一种毒性低、操作简单，专属性强、准确度与灵敏度高的顶空进样气相色谱检测方法，适用于伊布替尼原料药中丙烯酰氯的定量检测。
附图说明
附图用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本发明的实施例一起用于解释本发明，并不构成对本发明的限制。
在附图中：
图1为实施例1中空白溶剂气相色谱图；
图2为实施例1中对照品溶液气相色谱图；
图3为实施例1中供试品溶液(批号为20201104的伊布替尼原料药制备过程中的反应液)气相色谱图；
图4为实施例2中供试品溶液(批号为20201103的伊布替尼原料药制备过程中的反应液)气相色谱图；
图5为实施例3中供试品溶液(批号为20201104的伊布替尼原料药粗品)气相色谱图；
图6为实施例4中供试品溶液(批号为20201104的伊布替尼原料药成品)气相色谱图；
图7为实施例5中对照品溶液气相色谱图；
图8为实施例5中供试品溶液(批号为20201104的伊布替尼原料药制备过程中的反应液)气相色谱图；
图9为实施例6中供试品溶液(批号为20201103的伊布替尼原料药制备过程中的反应液)气相色谱图；
图10为实施例7中供试品溶液(批号为20201104的伊布替尼原料药粗品)气相色谱图；
图11为实施例8中供试品溶液(批号为20201104的伊布替尼原料药成品)气相色谱图。
具体实施方式
以下结合本发明的优选实施例进行说明。应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1-4均采用以下相同的色谱条件，相同的内标溶液、对照品储备液与对照品溶液配制方式。
1、色谱条件：
气相色谱仪型号为Agilent7890B,顶空进样器型号为Agilent7697A；FID检测器；
色谱柱型号为以(5％-苯基)-甲基聚硅氧烷为固定液的石英毛细管柱(柱长30m、内径0.32mm、液膜厚度0.25um)；
进样口温度为180℃，分流比为70:1，载气为氮气，检测器温度为220℃，柱流量为1.5mL/min.
柱温：采用程序升温，初始温度80℃，保持5min，以70℃/min的速率升温到270℃，保持7min。
顶空进样器：加热箱温度为80℃，平衡时间为15min，进样阀温度为110℃，传输线温度为135℃。
2、内标溶液的配制：
精密称取四氢呋喃1g,置250mL容量瓶中，用甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、三乙胺的体积比为98.5:0.5:1混合溶剂，溶解并稀释至刻度，摇匀，备用。
3、对照品储备液的配制：
精密称取丙烯酰氯1.5g，置250mL容量瓶中，用甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、三乙胺的体积比为98.5:0.5:1混合溶剂，溶解并稀释至刻度，摇匀，备用。
4、对照品溶液的配制：
取对照品储备液0.5mL，置100mL容量瓶中，加入内标溶液1mL,加入二氯甲烷50mL,再用甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、三乙胺的体积比为98.5:0.5:1混合溶剂稀释至刻度，摇匀，备用。
5、内标法计算供试品中丙烯酰氯的残留量，计算公式为
Figure BDA0002864884040000061
式中，AX-供试品溶液中丙烯酸酯峰面积；
AR-对照品溶液中丙烯酸酯峰面积；
ASX-供试品溶液中内标峰面积；
ASR-对照品溶液中内标峰面积；
CX-供试品溶液的理论浓度；
CR-对照品溶液的理论浓度。
实施例1
1、样品检测
供试品溶液的配制：精密量取批号为20201104的伊布替尼原料药制备过程中的反应液5mL,置10mL容量瓶中，加入内标溶液0.1mL,再用甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、三乙胺的体积比为98.5:0.5:1混合溶剂，溶解并稀释至刻度，摇匀，备用。
对照品溶液平行配样2个，第一个进样3针，第二个进样2针；供试品溶液平行配样2个，第一个进样2针，第二个进样2针。顶空进样，记录色谱图。结果显示，丙烯酰氯未检出。
2、方法学验证
系统适用性实验：空白溶剂、对照品溶液和供试品溶液，各进样1针，记录色谱图，见图1-3.结果表明，空白溶剂干扰，各组分色谱峰分离度均大于1.5，能够完全分离，系统适用性良好。
表1系统适用性实验结果
峰 组分 保留时间(min) 分离度
1 甲醇 3.586 ——
2 二氯甲烷 4.093 9.106
3 丙烯酸酯 4.911 14.391
4 四氢呋喃 5.093 3.235
5 三乙胺 6.233 22.299
6 N,N-二甲基甲酰胺 7.775 22.468
重复性实验：对照品溶液平行配制6份，分别进样，丙烯酸酯峰面积与内标峰面积比值的RSD均小于2％，重复性良好。
线性实验：精密称取丙烯酰氯，以甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、三乙胺的体积比为98.5:0.5:1混合溶剂，配制浓度依次为对照品溶液浓度的0.1/0.2/0.5/0.7/1.0/1.5倍的系列溶液，进样。以峰面积比值为纵坐标，浓度为横坐标，进行线性回归分析，线性回归方程为AiR/ASR＝1.0982CR+1.5473,R2＝0.9990。在3-30um/mL范围内线性关系良好。
回收率实验：平行精密量取伊布替尼原料药制备过程中的反应液5mL,共9份分为3组，分别加入对照品，以甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、三乙胺的体积比为98.5:0.5:1混合溶剂，配制浓度为对照品溶液浓度80％、100％、120％的溶液，作为回收率样品溶液。进样，记录色谱图，计算回收率。结果显示，高、中、低3组的平均回收率均在98.9-100.5％范围内，9个回收率数据的相对标准偏差均小于2.0％。
定量限与检测限实验：取对照品溶液，用甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、三乙胺的体积比为98.5:0.5:1混合溶剂，逐级稀释后，进样，记录色谱图。以信噪比S/N大于10作为定量限，结果为1.5ppm。以信噪比S/N大于3作为检测限，结果为0.3ppm。
实施例2
供试品溶液的配制：精密量取批号为20201103的伊布替尼原料药制备过程中的反应液5mL，置100mL容量瓶中，加入内标溶液0.1mL，再用甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、三乙胺的体积比为98.5:0.5:1混合溶剂，溶解并稀释至刻度，摇匀，备用。
对照品溶液平行配样2个，第一个进样3针，第二个进样2针；供试品溶液平行配样2个，第一个进样2针，第二个进样2针。顶空进样，记录色谱图，见图4。结果显示，丙烯酰氯的检出量为0.58ppm。
实施例3
供试品溶液的配制：精密称取批号20201104的伊布替尼原料药粗品0.5g,置10mL容量瓶中，加入内标溶液0.1mL,再用甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、三乙胺的体积比为98.5:0.5:1混合溶剂，溶解并稀释至刻度，摇匀，备用。
对照品溶液平行配样2个，第一个进样3针，第二个进样2针；供试品溶液平行配样2个，第一个进样2针，第二个进样2针。顶空进样，记录色谱图，见图5.结果显示，丙烯酰氯未检出。
实施例4
供试品溶液的配制：精密称取批号20201104的伊布替尼原料药成品0.5g，置10mL容量瓶中，加入内标溶液0.1mL,再用甲醇、N,N＝二甲基甲酰胺、三乙胺的体积比为98.5:0.5:1混合溶剂，溶解并稀释至刻度，摇匀，备用。
对照品溶液平行配样2个，第一个进样3针，第二个进样2针；供试品溶液平行配样2个，第一个进样2针，第二个进样2针。顶空进样，记录色谱图，见图6。结果显示，丙烯酰氯未检出。
实施例5-8均采用以下相同的色谱条件，相同的内标溶液、对照品储备液与对照品溶液配制方式。
1、色谱条件：
气相色谱仪型号为Agilent7890B,顶空进样器型号为Agilent7697A；FID检测器；
色谱柱型号为以(5％-苯基)-甲基聚硅氧烷为固定液的石英毛细管柱(柱长30m、内径0.32mm、液膜厚度0.25um)；
进样口温度为170℃，分流比为90:1，载气为氮气，检测器温度为200℃，柱流量为1.3mL/min；
柱温：采用程序升温，初始温度70℃，保持8min，以65℃/min的速率升温至270℃，保持4min；
顶空进样器：加热箱温度为90℃，平衡时间为20min，进样阀温度为100℃，传输线温度为140℃。
2、内标溶液的配置：
精密称取四氢呋喃1g,置250mL容量瓶中，用甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、三乙胺的体积比为94:1:5混合溶剂，溶解并稀释至刻度，摇匀，备用。
3、对照品储备液的配制：
精密称取丙烯酰氯1.5g,置250mL容量瓶中，用甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、三乙胺的体积比为94:1:5混合溶剂，溶解并稀释至刻度，摇匀，备用。
4、对照品溶液的配制：
取对照品储备液0.5mL,置100mL容量瓶中，加入内标溶液1mL，加入二氯甲烷50mL,再用甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、三乙胺的体积比为94:1:5混合溶剂稀释至刻度，摇匀，备用。
5、内标法计算供试品中丙烯酰氯的残留量，计算公式为：
Figure BDA0002864884040000101
式中，AX-供试品溶液中丙烯酸酯峰面积；
AR-对照品溶液中丙烯酸酯峰面积；
ASX-供试品溶液中内标峰面积；
ASR-对照品溶液中内标峰面积；
CX-供试品溶液的理论浓度；
CR-对照品溶液的理论浓度。
实施例5
供试品溶液的配制：精密量取批号为20201104的伊布替尼原料药制备过程中的反应液5mL,置10容量瓶中，加入内标溶液0.1mL,再用甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、三乙胺的体积比为94:1:5混合溶剂，溶解并稀释至刻度，摇匀，备用。
对照品溶液平行配样2个，第一个进样3针，第二个进样2针；供试品溶液平行配样2个，第一个进样2针，第二个进样2针。顶空进样，记录色谱图，见图7、图8。结果显示，丙烯酰氯未检出。
实施例6
供试品溶液的配制：精密量取批号为20201103的伊布替尼原料药制备过程中的反应液5mL,置100mL容量瓶中，加入内标溶液0.1mL，再用甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、三乙胺的体积比为94:1:5混合溶剂，溶解并稀释至刻度，摇匀，备用。
对照品溶液平行配样2个，第一个进样3针，第二个进样2针；供试品溶液平行配样2个，第一个进样2针，第二个进样2针。顶空进样，记录色谱图，见图9.结果显示，丙烯酰氯的检出量为0.51ppm。
实施例7
供试品溶液的配制：精密称取批号20201104的伊布替尼原料药粗品0.5g，置10mL容量瓶中，加入内标溶液0.1mL,再用甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、三乙胺的体积比为94:1:5混合溶剂，溶解并稀释至刻度，摇匀，备用。
对照品溶液平行配样2个，第一个进样3针，第二个进样2针；供试品溶液平行配样2个，第一个进样2针，第二个进样2针。顶空进样，记录色谱图，见图10，结果显示，丙烯酰氯未检出。
实施例8
供试品溶液的配制：精密称取批号20201104的伊布替尼原料药成品0.5g，置10mL容量瓶中，加入内保溶液0.1mL，再用甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、三乙胺的体积比为94:1:5混合溶剂，溶解并稀释至刻度，摇匀，备用。
对照品溶液平行配样2个，第一个进样3针，第二个进样2针；供试品溶液平行配样2个，第一个进样2针，第二个进样2针。顶空进样，记录色谱图，见图11，结果显示，丙烯酰氯未检出。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明权利要求保护的范围之内。

Claims (10)

1.一种伊布替尼原料药制备过程中丙烯酰氯的定量检测方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤一、内标溶液的配制：称取四氢呋喃1g，置250mL容量瓶中，用甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、三乙胺混合溶剂，溶解并稀释至刻度，摇匀；
步骤二、对照品储备液的配制：称取丙烯酰氯1.5g,置250mL容量瓶中，用甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、三乙胺混合溶剂，溶解并稀释至刻度，摇匀；
步骤三、对照品溶液的配制：取对照品储备液0.5mL，置100mL容量瓶中，加入内标溶液1mL，加入二氯甲烷50mL，用甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、三乙胺混合溶剂,稀释至刻度，摇匀；
步骤四、供试品溶液的配制：取样品置10mL容量瓶中，加入内标溶液0.1mL，用甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、三乙胺混合溶剂，溶解并稀释至刻度，摇匀；
步骤五、移取对照品溶液5.0mL、供试品溶液5.0mL置于顶空瓶中，进样，记录色谱图；
色谱条件为：
进样口温度为170-200℃；分流比为60-100:1；载气为惰性气体；检测器温度为180-250℃；柱流量为1.0-2.0mL/min；
柱温：采用程序升温，初始温度70-100℃，保持5-8min，以65-70℃/min的速率升温至270℃，保持4-10min；
顶空进样器：加热箱温度为80-100℃，平衡时间为15-25min，进样阀温度为100-130℃，传输线温度为120-155℃；
步骤六、以内标法计算供试品中丙烯酰氯的残留量，计算公式为
Figure FDA0002864884030000011
式中，AX-供试品溶液中丙烯酸酯峰面积；
AR-对照品溶液中丙烯酸酯峰面积；
ASX-供试品溶液中内标峰面积；
ASR-对照品溶液中内标峰面积；
CX-供试品溶液的理论浓度；
CR-对照品溶液的理论浓度。
2.根据权利要求1所述的伊布替尼原料药制备过程中丙烯酰氯的定量检测方法，其特征在于：甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、三乙胺混合溶剂的体积比为94-99.45:0.05-1:0.5-5。
3.根据权利要求2所述的伊布替尼原料药制备过程中丙烯酰氯的定量检测方法，其特征在于：甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、三乙胺混合溶剂的体积比为98.5:0.5:1。
4.根据权利要求1所述的伊布替尼原料药制备过程中丙烯酰氯的定量检测方法，其特征在于：步骤四中样品为伊布替尼原料药制备过程中的反应液、粗品或成品。
5.根据权利要求4所述的伊布替尼原料药制备过程中丙烯酰氯的定量检测方法，其特征在于：步骤四中样品为反应液时，取反应液5mL。
6.根据权利要求4所述的伊布替尼原料药制备过程中丙烯酰氯的定量检测方法，其特征在于：步骤四中样品为粗品时，取粗品0.5g。
7.根据权利要求4所述的伊布替尼原料药制备过程中丙烯酰氯的定量检测方法，其特征在于：步骤四中样品为成品时，取成品0.5g。
8.根据权利要求1所述的伊布替尼原料药制备过程中丙烯酰氯的定量检测方法，其特征在于：步骤五中进样口温度为180℃，分流比为70:1；载气为氮气，检测器温度为220℃，柱流量为1.5mL/min。
9.根据权利要求1所述的伊布替尼原料药制备过程中丙烯酰氯的定量检测方法，其特征在于：步骤五中柱温：采用程序升温，初始温度80℃，保持5min，以70℃/min的速率升温到270℃，保持7min。
10.根据权利要求1所述的伊布替尼原料药制备过程中丙烯酰氯的定量检测方法，其特征在于：步骤五中顶空进样器：加热箱温度为80℃，平衡时间为15min，进样阀温度为110℃，传输线温度为135℃。
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Denomination of invention: A Quantitative Detection Method for Acryloyl Chloride in the Preparation of Ibrutinib API

Effective date of registration: 20230904

Granted publication date: 20221101

Pledgee: China CITIC Bank Co.,Ltd. Shijiazhuang Branch

Pledgor: HEBEI HEJIA PHARMATECH GROUP CO.,LTD.

Registration number: Y2023980055239

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