CN105301160A - 一种用气相色谱法分离测定克利贝特中间体化学纯度的方法 - Google Patents

一种用气相色谱法分离测定克利贝特中间体化学纯度的方法 Download PDF

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刘秋叶
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Abstract

本发明属分析化学领域，本发明公开了一种用气相色谱法分离检测克利贝特中间体4,4ˊ-Dihydroxydiphenyl？Cyclohexane及其有关物质的方法，该方法采用甲基聚硅氧烷类弱极性毛细管色谱柱，氢火焰离子化检测器，可以定量测定克利贝特中间体及其有关物质的含量，从而有效控制克利贝特中间体的化学纯度，减少克利贝特合成过程中副反应的发生和杂质的生成，提高产物收率。本发明方法专属性强，准确度高，耐用性好，且操作简单。

Description

一种用气相色谱法分离测定克利贝特中间体化学纯度的方法
技术领域
本发明属于分析化学领域，具体涉及气相色谱法分离测定克利贝特中间体及其有关物质的方法。
背景技术
克利贝特是一种新型纤维酸类降脂新药，具有降低血浆总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白，升高高密度脂蛋白的作用，可作为一线调脂药物，用于各型高脂血症。克利贝特化学名为2,2'-(4,4'-Cyclohexylidenediphenoxy)-2,2'-dimethyldibutaoicacid，分子式为C28H36O6。
在克利贝特的合成过程中，需要控制重要中间体的纯度，以减少副反应的发生和杂质的生成，从而提高产物收率和纯度。克利贝特中间体化学名为4,4'-DihydroxydiphenylCyclohexane，分子式为C18H20O2，结构式为：
对于克利贝特中间体4,4'-DihydroxydiphenylCyclohexane，需要控制的有关物质有2个，即环己酮和苯酚。
克利贝特中间体中的杂质去除不完全，将会影响药物纯度和质量。因此，实现分离测定克利贝特中间体及其有关物质，可以保证合成克利贝特过程中反应物的纯度，进而控制终产品的质量，在克利贝特的生产及其质量控制方面具有重要的现实意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种分析克利贝特中间体4,4'-DihydroxydiphenylCyclohexane的纯度以及分离其有关物质的方法，从而实现克利贝特中间体与其有关物质的分离和测定，以保证克利贝特中间体的纯度，减少副反应的发生，提高产率。
本发明所述的一种测定克利贝特中间体有关物质的方法，是选用合适的溶剂将样品溶解，采用甲基聚硅氧烷类毛细管色谱柱；
上述所说的溶剂可以为甲醇、乙醇或正己烷中的一种或几种。
上述所说的色谱柱选自Agilent、OHIOVALLEY、Phenomenex或SGE等品牌。
上述所说的色谱柱为弱极性或非极性聚硅氧烷类毛细管色谱柱。
本发明所述的分离测定方法，可按照以下方法实现：
1)取克利贝特中间体及其有关物质适量，分别用溶剂将其溶解，配制成每1mL含克利贝特中间体及其有关物质5～50mg的样品溶液；
2)设置进样口温度为250～320℃，载气流速为0.5～2.0mL/min，程序升温法，升温程序为初始温度80℃，恒温1～5min，以每分钟10～20℃的升温速率至300℃，恒温8～20min，检测器温度为280～350℃，分流比为10:1～50:1；
3)取1)的样品溶液0.8～3μL，注入气相色谱仪，完成克利贝特中间体及其有关物质的分离测定。
其中：
气相色谱仪的型号，无特别要求，本发明采用的色谱仪为岛津2010Plus气相色谱仪
氢火焰离子化检测器
色谱柱：HP-5毛细管色谱柱(Agilent，30m×0.32mm，0.25μm)；
进样口温度：295℃；
检测器温度：320℃；
载气(氮气)流速：1.0mL/min；
分流比：10:1；
进样体积：1μL
柱箱升温程序：
本发明利用气相色谱法，采用二甲基聚硅氧烷类弱极性毛细管色谱柱(30m×0.32mm，0.25μm)，能快速有效地分离测定克利贝特中间体及其有关物质，本发明解决了克利贝特中间体及其有关物质的分离测定问题，从而减少了合成克利贝特过程中副反应的发生，提高了产物的纯度和收率，结果见附图1～5。
附图说明
图1为实施例1时溶剂(无水乙醇)的气相色谱图；
图2为实施例1时克利贝特中间体及其有关物质气相色谱图；
图3为实施例1时克利贝特中间体气相色谱图；
图4为实施例2时克利贝特中间体及其有关物质气相色谱图；
图5为实施例3时克利贝特中间体及其有关物质气相色谱图。
具体实施方式：
以下实施例用于进一步理解本发明，但不限于本实施的范围。以下通过实例形式，对本发明涉及的克利贝特中间体的化学纯度测定及其有关物质检测方法作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
仪器与条件
色谱仪：岛津2010Plus气相色谱仪；
检测器：氢火焰离子化检测器；
色谱柱：HP-5毛细管色谱柱(Agilent，30m×0.32mm，0.25μm)；
进样口温度：295℃；
检测器温度：320℃；
载气(氮气)流速：1.0mL/min；
分流比：10:1；
进样体积：1μL
柱箱升温程序：
实验步骤
取克利贝特中间体及其有关物质适量，用无水乙醇溶解，配制成每1mL含克利贝特中间体及其有关物质各50mg的溶液。取上述克利贝特中间体及其有关物质溶液适量，配制成系统适用性溶液；另取无水乙醇作为空白溶液。按上述色谱条件进行分析，记录色谱图。结果见附图1～3，图1为空白溶液色谱图；图2中保留时间12.389min的色谱峰为克利贝特中间体，其余色谱峰为克利贝特中间体的有关物质。图3中保留时间12.426min的色谱峰为克利贝特中间体。图1～图3表明：本发明的方法，可以有效地将克利贝特中间体与其有关物质分离，并可以准确进行定量检测，以计算出克利贝特中间体的化学纯度。
实施例2
仪器与条件
色谱仪：岛津2010Plus气相色谱仪；
检测器：氢火焰离子化检测器；
色谱柱：HP-5毛细管色谱柱(Agilent，30m×0.32mm，0.25μm)；
进样口温度：305℃；
检测器温度：320℃；
载气(氮气)流速：1.0mL/min；
分流比：10:1；
进样体积：1μL
柱箱升温程序：
实验步骤
取克利贝特中间体及其有关物质适量，用无水乙醇溶解，配制成每1mL含克利贝特中间体及其有关物质各50mg的溶液。取上述克利贝特中间体及其有关物质溶液适量，配制成系统适用性溶液；另取无水乙醇作为空白溶液。将上述克利贝特中间体及其有关物质混合溶液、空白溶液分别注入气相色谱仪，按上述色谱条件进行分析，记录色谱图。结果见附图4，图4中保留时间12.391min的色谱峰为克利贝特中间体，其余色谱峰为克利贝特中间体的有关物质。
实施例3
仪器与条件
色谱仪：岛津2010Plus气相色谱仪；
检测器：氢火焰离子化检测器；
色谱柱：HP-5毛细管色谱柱(Agilent，30m×0.32mm，0.25μm)；
进样口温度：300℃；
检测器温度：320℃；
载气(氮气)流速：1.2mL/min；
分流比：10:1；
进样体积：1μL
柱箱升温程序：
实验步骤
取克利贝特中间体及其有关物质适量，用无水乙醇溶解，配制成每1mL含克利贝特中间体及其有关物质各50mg的溶液。取上述克利贝特中间体及其有关物质溶液适量，配制成系统适用性溶液；另取无水乙醇作为空白溶液。将上述克利贝特中间体及其有关物质混合溶液、空白溶液分别注入气相色谱仪，按上述色谱条件进行分析，记录色谱图。结果见附图5，图5中保留时间12.108min的色谱峰为克利贝特中间体，其余色谱峰为克利贝特中间体的有关物质。
本发明对所述克利贝特中间体及其有关物质分析方法的以下项目进行了验证：
系统适用性实验
取克利贝特中间体及其有关物质适量，分别用无水乙醇溶解，配制成含克利贝特中间体及其有关物质的供试液。按实施例1的色谱条件进行气相色谱分析，记录色谱图。由图2可见此，在此条件下有关物质与主峰之间分离度符合要求。
进样重复性试验
将克利贝特中间体及其有关物质供试液，按实施例1的色谱条件，重复进样6次，考察方法的重复性。由结果可加，该方法进样重复性良好。
溶液稳定性
取克利贝特中间体供试液，按实施例1的色谱条件，分别于0、1、2、4、6小时后进样，考察本品定量测定时溶液稳定性，结果表明，本样品溶液于6小时内稳定，且无新杂质产生。
耐用性
通过微调进样口温度、载气流速、检测器温度和色谱柱品牌等色谱条件，我们进一步考察了方法的耐用性。结果发现，该方法对不同品牌的色谱柱、进样口温度变化±5℃、载气流速变化±0.1mL/min、检测器温度变化±5℃等条件下耐用性良好。在不同品牌色谱柱、不同进样口温度、载气流速及检测器温度条件下，克利贝特中间体及其有关物质保留时间无显著变化，且均能达到有效分离。
检测限
取克利贝特中间体适量，精密称定，分别用无水乙醇溶解样品，配制成响应的供试液，再精密量取供试液适量，逐级稀释，按实施例1的色谱条件进样考察。克利贝特中间体检测限数据如下表所示。

Claims (8)

1.一种气相色谱法分离检测克利贝特中间体及其有关物质的方法，其特征在于：选用合适的溶剂将样品溶解，采用甲基聚硅氧烷类毛细管色谱柱，氢火焰离子化检测器检测。
2.根据权利要求1所述的分离测定方法，溶剂可以为甲醇、乙醇或正己烷中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的分离测定方法，色谱柱选自品牌为Agilent、OHIOVALLEY、Phenomenex或SGE的色谱柱。
4.根据权利要求1所述的分离测定方法，色谱柱为弱极性或非极性甲基聚硅氧烷类毛细管色谱柱。
5.根据权利要求1所述的分离测定方法，其特征在于，包括以下几个步骤：
1）取克利贝特中间体及其有关物质适量，分别用溶剂将其溶解，配制成每1mL含克利贝特中间体及其有关物质5～50mg的样品溶液；
2）设置进样口温度为250~320℃，载气流速为0.5~2.0mL/min，程序升温法，升温程序为初始温度80°C，恒温1~5min，以每分钟10~20°C的升温速率至300°C，恒温8~20min，检测器温度为280~350℃，分流比为10:1~50:1；
3）取1）的样品溶液0.8～3μL，注入气相色谱仪，完成克利贝特中间体及其有关物质的分离测定。
6.根据权利要求5所述的分离分析方法，步骤2）所说的载气为氮气或氦气。
7.根据权利要求5所述的分离分析方法，步骤2）所说的检测器温度优选320℃。
8.根据权利要求5所述的分离分析方法，步骤2）所说的程序升温法，优选以下升温程序：
升温速率（℃/min） 温度（℃） 保持时间（min） / 80 0 20 300 9
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