CN105486770A - 一种用气相色谱法分离测定奥拉西坦中间体化学纯度的方法 - Google Patents

一种用气相色谱法分离测定奥拉西坦中间体化学纯度的方法 Download PDF

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Abstract

本发明属分析化学领域，本发明公开了一种用气相色谱法分离测定奥拉西坦中间体Ethyl？4-Chloro-3-Hydroxybutyrate化学纯度及其有关物质的方法，该方法采用聚硅氧烷类的毛细管色谱柱，氢火焰离子化检测器，可以定量测定奥拉西坦中间体及其有关物质的含量，指示奥拉西坦中间体的化学纯度。本发明方法专属性强，准确度高，操作简便。

Description

一种用气相色谱法分离测定奥拉西坦中间体化学纯度的方法
技术领域
本发明属于分析化学领域，具体涉及气相色谱法分离测定奥拉西坦中间体化学纯度的方法。
背景技术
奥拉西坦为吡拉西坦的类似物，可改善老年痴呆和记忆障碍患者的记忆和学习功能。本品可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，提高大脑中ATP/ADP的比值，使大脑中蛋白质和核酸的合成增加，改善智力和记忆。奥拉西坦化学名为4-Hydroxy-2-oxopyrrolidine-N-acetamide，分子式为C6H10N2O3。在合成奥拉西坦的过程中，需要控制一些重要中间体的纯度，以减少副反应的发生和杂质的生成，从而提高产物收率和纯度。奥拉西坦中间体化学名为Ethyl4-Chloro-3-Hydroxybutyrate，分子式为C6H11ClO3，结构式为：
对于奥拉西坦中间体Ethyl4-Chloro-3-Hydroxybutyrate，需要控制的杂质有1个，即Ethyl4-chloroacetate，结构式为：
分离测定奥拉西坦中间体化学纯度，可以保证合成奥拉西坦过程中反应物的纯度，减少副反应的发生和杂质的生成，在奥拉西坦的生产及其质量控制方面具有重要的现实意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种分析奥拉西坦中间体Ethyl4-Chloro-3-Hydroxybutyrate的化学纯度及其有关物质的方法，从而实现奥拉西坦中间体与杂质的分离和测定，以保证奥拉西坦中间体的纯度，减少副反应的发生，提高产物收率。
本发明所述的用气相色谱法分析奥拉西坦中间体的化学纯度的方法，是选用合适的溶剂将样品溶解，采用二甲基聚硅氧烷类毛细管色谱柱；
上述所说的溶剂可以为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、甲醇、二氯甲烷或正己烷中的一种或几种。
上述所说的色谱柱选自Agilent、OHIOVALLEY或SGE等品牌。
上述所说的色谱柱为非极性或弱极性聚硅氧烷类毛细管色谱柱。
本发明所述的分离测定方法，可按照以下方法实现：
1)取奥拉西坦中间体及其有关物质适量，用溶剂溶解，配制成每1mL含奥拉西坦中间体及其有关物质各10～100mg的混合溶液，注入气相色谱仪进行分析；
2)设置进样口温度为240～280℃，载气流速为0.8～1.5mL/min，柱温为初始温度100℃，恒温1～5min，以每分钟5～15℃的升温速率至270℃，恒温5～15min，检测器温度为260～320℃，分流比为1:1～40:1。
3)溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、甲醇、二氯甲烷或正己烷中的一种或几种；
4)取1)的样品溶液1～5μL注入液相色谱仪，完成奥拉西坦中间体及其有关物质的分离测定。其中：
气相色谱仪的型号，无特别要求，本发明采用的色谱仪为Agilent6890N气相色谱仪
氢火焰离子化检测器
色谱柱：DB-1毛细管色谱柱(Agilent，30m′0.530mm，1.50μm)；
柱温：初始温度100℃，以每分钟10℃的升温速率至270℃，恒温8min；
进样口温度：260℃；
检测器温度：280℃；
载气(氮气)流速：1.0mL/min；
分流比20:1；
进样体积：1μL
本发明利用气相色谱法，采用DB-1(Agilent，30m′0.530mm，1.50μm)毛细管色谱柱，能快速有效地分离测定奥拉西坦中间体及其有关物质，准确测定奥拉西坦中间体的纯度；本发明解决了奥拉西坦中间体及其有关物质的分离测定问题，确保了奥拉西坦中间体的纯度，从而保证奥拉西坦原料药的质量可控(结果见附图1～5)。
附图说明
图1为实施例1时溶剂(N，N-二甲基甲酰胺)的气相色谱图；
图2为实施例1时奥拉西坦中间体及其有关物质的气相色谱图；
图3为实施例1时奥拉西坦中间体气相色谱图；
图4为实施例2时奥拉西坦中间体及其有关物质气相色谱图；
图5为实施例3时奥拉西坦中间体及其有关物质气相色谱图。
具体实施方式：
以下实施例用于进一步理解本发明，但不限于本实施的范围。以下通过实例形式，对本发明涉及的奥拉西坦中间体的化学纯度及其有关物质检测方法作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
仪器与条件
色谱仪：Agilent6890N气相色谱仪；
检测器：氢火焰离子化检测器；
色谱柱：DB-1毛细管色谱柱(Agilent，30m′0.530mm，1.50μm)；
柱温：初始温度100℃，以每分钟10℃的升温速率至270℃，恒温8min；
进样口温度：260℃；
检测器温度：280℃；
载气(氮气)流速：1.0mL/min；
分流比：20.0:1；
进样体积：1μL
实验步骤
取奥拉西坦中间体及其有关物质适量，用N，N-二甲基甲酰胺溶解，配制成每1mL含奥拉西坦中间体100mg及其有关物质10mg的溶液；另取N，N-二甲基甲酰胺作为空白溶液。按上述色谱条件进行分析，记录色谱图。结果见附图1～3，图1为空白溶液色谱图；图2中保留时间13.648min的色谱峰为奥拉西坦中间体，其余色谱峰为奥拉西坦中间体有关物质的色谱峰；图3中保留时间13.659min的色谱峰为奥拉西坦中间体。图1～图3表明：本发明的方法，可以有效地将奥拉西坦中间体与其有关物质分离，并可以准确进行定量检测，以计算出奥拉西坦中间体的纯度。
实施例2
仪器与条件
色谱仪：Agilent6890N气相色谱仪；
检测器：氢火焰离子化检测器；
色谱柱：DB-1毛细管色谱柱(Agilent，30m′0.530mm，1.50μm)；
柱温：初始温度100℃，以每分钟10℃的升温速率至270℃，恒温8min；
进样口温度：260℃；
检测器温度：280℃；
载气(氮气)流速：0.9mL/min；
分流比：20.0:1；
进样体积：1μL
实验步骤
取奥拉西坦中间体及其有关物质适量，用N，N-二甲基甲酰胺溶解，配制成每1mL含奥拉西坦中间体100mg及其起始物料10mg的溶液。将上述奥拉西坦中间体及其有关物质的混合溶液注入气相色谱仪，按上述色谱条件进行分析，记录色谱图。结果见附图4，图4中保留时间14.755min的色谱峰为奥拉西坦中间体，其余色谱峰为奥拉西坦中间体有关物质的色谱峰。由图可以看出，奥拉西坦中间体与其有关物质能够达到基线分离，符合中国药典的要求。
实施例3
仪器与条件
色谱仪：Agilent6890N气相色谱仪；
检测器：氢火焰离子化检测器；
色谱柱：DB-1毛细管色谱柱(Agilent，30m′0.530mm，1.50μm)；
柱温：初始温度100℃，以每分钟10℃的升温速率至270℃，恒温8min；
进样口温度：255℃；
检测器温度：280℃；
载气(氮气)流速：1.0mL/min；
分流比：20.0:1；
进样体积：1μL
实验步骤
取奥拉西坦中间体及其有关物质适量，用N，N-二甲基甲酰胺溶解，配制成每1mL含奥拉西坦中间体100mg及其有关物质10mg的溶液。将上述奥拉西坦中间体及其有关物质的混合溶液注入气相色谱仪，按上述色谱条件进行分析，记录色谱图。结果见附图5，图5中保留时间13.657min的色谱峰为奥拉西坦中间体，其余色谱峰为奥拉西坦中间体有关物质的色谱峰。由图可以看出，奥拉西坦中间体与其有关物质能够达到基线分离，符合中国药典的要求。
本发明对所述奥拉西坦中间体及其有关物质分析方法的以下项目进行了验证：
1、系统适用性实验
取奥拉西坦中间体及其有关物质适量，用N，N-二甲基甲酰胺溶解，配制成每1mL含奥拉西坦中间体100mg及其有关物质10mg的溶液。按实施例1的色谱条件进行气相色谱分析，记录色谱图。由图2可见此条件下奥拉西坦中间体有关物质与主峰之间分离度符合要求。
2、进样重复性试验
将奥拉西坦中间体及其有关物质供试液，按实施例1的色谱条件，重复进样6次，考察方法的重复性。由结果可加，该方法重复性良好。
进样次数 奥拉西坦主峰(A)
1 16267.0
2 16004.1
3 16045.3
4 15930.6
5 15809.5
6 15953.1
平均值 16001.6
RSD％ 0.95
3、溶液稳定性
取奥拉西坦中间体适量，用N，N-二甲基甲酰胺溶解，配制成每1mL含奥拉西坦中间体100mg的样品溶液，分别于0、2、4、6、8小时后进样，按实施例1的色谱条件考察本品定量测定时溶液稳定性，由结果可见，本样品溶液于8小时内稳定。
时间(h) 奥拉西坦中间体峰(A)
0 15729.7
2 15392.1
4 15635.7
6 15367.4
8 16120.7
平均值 15649.1
RSD％ 1.96
4、耐用性
通过微调进样口温度、载气流速和色谱柱品牌等色谱条件，我们进一步考察了方法的耐用性。结果发现，该方法对不同品牌的色谱柱、进样口温度变化±5℃、载气流速变化±0.1mL/min等条件下耐用性良好。在不同品牌色谱柱、不同进样口温度、载气流速条件下，奥拉西坦中间体及其有关物质保留时间无显著变化，且均能达到有效分离。
5、检测限
取奥拉西坦中间体及其有关物质适量，用N，N-二甲基甲酰胺溶解，配制成相应的供试液，再精密量取供试液适量，逐级稀释，实施例1的色谱条件进样考察。各物质检测限数据如下表所示：

Claims (6)

1.一种气相色谱法分离测定奥拉西坦中间体化学纯度的方法，其特征在于：用合适的溶剂将样品溶解，采用聚硅氧烷类毛细管色谱柱，氢火焰离子化检测器检测。
2.根据权利要求1所述的分离测定方法，溶剂可以为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、甲醇、二氯甲烷或正己烷中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的分离测定方法，毛细管色谱柱为聚硅氧烷类的非极性或弱极性Agilent毛细管色谱柱。
4.根据权利要求1所述的分离测定方法，其特征在于，包括以下几个步骤：
1）取奥拉西坦中间体Ethyl4-Chloro-3-Hydroxybutyrate及其有关物质适量，用溶剂将其溶解，配制成每1mL含奥拉西坦中间体及其有关物质50～150mg的样品溶液；
2）设置进样口温度为240~280℃，载气流速为0.8~1.5mL/min，柱温为初始温度100°C，恒温1~5min，以每分钟5~15°C的升温速率至270°C，恒温5~15min，检测器温度为260~320℃，分流比为1:1~40:1；
3）取1）的样品溶液1～5μL，注入气相色谱仪，完成奥拉西坦中间体化学纯度的分离测定。
5.根据权利要求4所述的分离分析方法，步骤2）所说的载气为氮气或氦气。
6.根据权利要求4所述的分离分析方法，步骤2）所说的载气流速优选1.0mL/min。
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