CN114166960A - 一种依匹哌唑有关物质的检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种依匹哌唑有关物质的检测方法,属于药物分析领域。包括以下步骤:A、对照品溶液的制备;B、供试品溶液的制备;C、分别取对照品溶液和供试品溶液,注入高效液相色谱仪进行检测。本发明依匹哌唑有关物质的检测方法,通过多种参数的筛选,能一次性检测出原料和制剂中14种杂质的一种或几种,专属性强,检测结果准确、可靠,并且精密度高、稳定性强、重复性好,能够有效控制药品的质量,保证药品的安全性,检测方便快捷,具有很好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于药物分析领域,具体涉及一种依匹哌唑有关物质的检测方法。
背景技术
依匹哌唑(Brexpiprazole)是多巴胺、部分5-HT1A受体激动剂以及5-HT2A受体拮抗剂化合物,用于重度抑郁症和精神分裂症治疗。依匹哌唑的化学名称为7-(4-(4苯并[b]噻吩-4-基哌嗪-1-基)丁氧基-1H-喹啉-2-酮,分子式:C25H27N3O2S,分子量:433.57,其化学结构式为:
在合成化合物的过程中,杂质可能会由于去除不完全而影响药物的纯度和质量,这些杂质以及产生的降解产物即为有关物质。有关物质的研究是药品质量研究中关键性的项目之一,影响药物的稳定性和安全性,因此有必要在药物生产和贮存过程中严格控制药物有关物质的含量。
色谱法主要是根据药物和杂质分配或吸附性质的差异进行分离,其专属性好,灵敏度高,在有关物质的检测中应用最为广泛。例如,常见的有薄层色谱法(TLC)、气相色谱法(GC)、高效液相色谱法(HPLC)等。其中,HPLC法因分离效率高、分析速度快、灵敏高和所需样品量少等特点应用最为广泛。
依匹哌唑的有关物质较多,在原料制备及药物合成过程中均有可能引入杂质,且杂质的结构类似,分离难度大,国内外药典中也没有收载相关标准。此外,这些杂质多为毒性杂质,去除不完全会严重影响药品质量和安全性。现有技术大多为专门针对起始物料或中间体的检测方法,且可分离的杂质数量少,检测次数多。
如中国专利201611244634.7中公开了一种依匹哌唑有关物质的检测方法,仅能检测出起始物料7-羟基-2-喹诺酮中的四种杂质。再如中国专利申请201611129227.1中公开了一种依匹哌唑中间体的检测方法,只能分离出中间体1-溴-4-氯丁烷。又如中国专利申请201610437509.1中公开了一种分离测定依匹哌唑及其制剂中的杂质的方法,但可分离的杂质种类少,且检测的稳定性和重复性也不高。
因此,有必要开发一种更快速、精确检测依匹哌唑有关物质的方法,以实现简便、快速、精确控制产品质量的目的。
发明内容
针对现有技术中的不足,本发明提供了一种依匹哌唑有关物质的检测方法,该方法可以一次性检测出原料和制剂中的14种杂质中的一种或几种,有效控制药品的质量,保证药品的安全性,检测方便快捷,具有很好的应用前景。
为了解决上述技术问题,本发明采用以下技术方案:
一种依匹哌唑有关物质的检测方法,包括以下步骤:
A、对照品溶液的制备;
B、供试品溶液的制备;
C、分别取对照品溶液和供试品溶液,注入高效液相色谱仪进行检测,
色谱条件如下:
色谱柱:C18色谱柱;
检测波长:210-230nm;
流动相:流动相A:磷酸盐缓冲液,流动相B:乙腈;
柱温:30℃;
流速:0.8-1.2mL/min;
梯度洗脱条件:
T(min) | A(%) | B(%) |
0 | 85 | 15 |
30 | 65 | 35 |
35 | 65 | 35 |
60 | 15 | 85 |
75 | 15 | 85 |
76 | 85 | 15 |
90 | 85 | 15 |
。
在一些优选实施方案中,所述的色谱柱为Inertsil ODS-3色谱柱。
所述的色谱柱规格为:内径4.6mm,长度为150mm,填料粒径为5μm。
所述的色谱柱还包括捕集小柱。
所述的波长为214nm。
所述的流速为1.0mL/min。
所述的磷酸盐缓冲液的pH为6.0。
所述的磷酸盐缓冲液为20-67mmol/L的磷酸二氢胺缓冲液。
优选地,所述的磷酸盐缓冲液的浓度为30mmol/L。
其中所述的杂质为原料和制剂中的杂质,所述杂质为7-羟基-2-喹诺酮、1-(苯并[b]噻吩-4-基)-4-(4-((2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-基)氧基)丁基)哌嗪1,4-二氧化物、1-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪盐酸盐、7-(4-(4-(1-氧化苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)喹啉-2(1H)-酮、4-(苯并[b]噻吩-4-基)-1-(4-((2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-基)氧基)丁基)哌嗪-1-氧化物、7,7'-(丁烷-1,4-二基双(氧代))双(喹啉-2-(1H)-酮)、7-(4-氯丁氧基)-喹啉-2(1H)-酮、7-(4-溴丁氧基)-喹啉-2(1H)-酮、7-(4-(4-(苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮、7-(4-(4-(苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)-1-(4-((2-氧基-1,2-二氢喹啉-7-基)氧基)丁基)喹啉-2(1H)-酮、4-溴苯并[b]噻吩、1,4-双(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁烷、1,4-二(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪和2,7-双(4-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)喹啉中的一种或几种。
在一些优选实施方案中,所述的一种依匹哌唑有关物质的检测方法,包括以下步骤:
A、对照品溶液的制备:
分别取杂质对照品加溶剂A溶解,配制成溶液,得到对照品溶液;
B、供试品溶液的制备:
取依匹哌唑原料或制剂加溶剂B溶解,配制成溶液,得到供试品溶液。
所述的溶剂A为甲醇和/或乙腈;
优选地,所述的溶剂A为甲醇和乙腈的混合溶剂;
再优选地,所述的溶剂A为体积比50:50的甲醇和乙腈的混合溶剂。
所述的溶剂B选自乙腈、甲醇、水和冰醋酸中的至少三种;
优选地,所述的溶剂B为乙腈、甲醇、水和冰醋酸的混合溶剂;
再优选地,所述的溶剂B为体积比300:100:600:10的乙腈、甲醇、水和冰醋酸的混合溶剂。
本发明采用Inertsil ODS-3色谱柱,能够一次性检测出原料和制剂中14种杂质中的一种或多种,能够准确测定杂质,且分离度高;采用梯度洗脱,确保能够使依匹哌唑与各杂质、各杂质相互之间得到有效分离;从而保证了依匹哌唑原料药及其制剂的质量可控。相比于现有的方法,本发明的检测方法分离度高,能更全面测定样品各个杂质。
附图说明
图1实施例1样品溶液的HPLC色谱图;
其中编号1-14分别表示14种杂质;
图2为专属性实验中测定的样品溶液的HPLC色谱图;
其中编号1-14分别表示1-14号杂质。
具体实施方式
本发明通过以下实施例对本发明的内容作进一步的详细说明,并不能用于限制本发明的保护范围。
药品、试剂和仪器
1、药品与试剂
表1药品与试剂
试剂 | 级别 | 来源 |
磷酸 | 色谱纯 | 阿拉丁 |
磷酸二氢铵 | 色谱纯 | 阿拉丁 |
乙腈 | 色谱纯 | 上海星可高纯溶剂有限公司 |
甲醇 | 色谱纯 | 上海星可高纯溶剂有限公司 |
三乙胺 | 色谱纯 | 阿拉丁 |
水 | / | Millipore |
氨水 | 色谱纯 | 阿拉丁 |
表2仪器
仪器 | 型号 | 厂家 |
电子天平 | AUW-120D | 日本岛津 |
电子天平 | SQP | 赛多利斯 |
液相色谱仪 | Agilent 1100 | Agilent公司 |
表3杂质结构及性质
表4杂质对照品
简称 | 批号 | 含量/纯度 | 来源 |
依匹哌唑 | 自制 | ||
杂质1 | 243A7-00-200401SP | 99.93% | 内蒙古京东药业 |
杂质2 | 19-05-2871 | 96.00% | SINCO |
杂质3 | 自制 | ||
杂质4 | 1960120B-WA-01 | 96.4% | STD |
杂质5 | 1960111B-WA-01 | 98.0% | STD |
杂质6 | 196019B-WA-01 | 95.1% | STD |
杂质7 | 自制 | ||
杂质8 | U40-1001501-03 | 98.76% | OST |
杂质9 | 21-04-0109 | 99.82% | SINCO |
杂质10 | 1860115B-YX-01 | 96.7% | STD |
杂质11 | 自制 | ||
杂质12 | 21-04-0201 | 96.18% | SINCO |
杂质13 | 216013B-WA-01 | 97.3% | STD |
杂质14 | 1860133B-YX-01 | 97.6% | STD |
实施例1本发明的一种依匹哌唑有关物质的检测方法
包括以下步骤:
A、对照品溶液制备:
取杂质1-14的对照品,用甲醇-乙腈(50:50)混合溶剂溶解并配制成浓度为0.1mg/mL的溶液,即得对照品溶液;
B、供试品溶液制备:
取依匹哌唑原料或制剂,用乙腈-甲醇-水-冰醋酸(300:100:600:10)混合溶剂溶解并稀释制成浓度为0.2mg/mL的样品溶液,精密量取样品溶液1.0mL,置100mL量瓶中,用溶剂稀释至刻度,得到供试品溶液;
C、检测
分别精密量取20μL供试品溶液与对照品溶液,注入液相色谱仪,记录色谱图。
色谱条件:
色谱柱:Inertsil ODS-3;4.6*150mm,5μm,并在进样器之前安装捕集小柱;
流动相:流动相A:30mmo/L的磷酸二氢胺缓冲液,并用氨水调节pH至6.0,流动相B:乙腈;
所述的波长为214nm;
所述流速为1.0mL/min;
所述梯度洗脱条件如下:
T(min) | A(%) | B(%) |
0 | 85 | 15 |
30 | 65 | 35 |
35 | 65 | 35 |
60 | 15 | 85 |
75 | 15 | 85 |
76 | 85 | 15 |
90 | 85 | 15 |
。
实施例2本发明的检测方法中各参数的筛选
1、色谱条件初拟
根据哌唑类化合物的结构和性质,参考阿立哌唑的检测方法,初步拟定的色谱条件见下表5:
表5
2、确定检测波长
采用DAD检测器,对各杂质对照品溶液及供试品溶液进行全波长扫描,结果见下表6。可见各杂质的最大吸收波长在210-230nm的范围内,综合考虑各杂质的最大吸收波长,选择214nm作为本品有关物质的检测波长,其他条件同色谱条件1,得到色谱条件2。
表6
杂质简称 | 最大吸收波长(nm) |
依匹哌唑 | 214-220 |
杂质1 | 212 |
杂质2 | 222 |
杂质3 | 212 |
杂质4 | 220 |
杂质5 | 212 |
杂质6 | 212 |
杂质7 | 214 |
杂质8 | 212 |
杂质9 | 214 |
杂质10 | 214 |
杂质11 | 214 |
杂质12 | 212 |
杂质13 | 212 |
杂质14 | 216 |
3、流动相、梯度条件、pH筛选
步骤(1)、配制试验溶液A如下:取依匹哌唑原料、杂质1、杂质3及杂质7各适量,用溶剂配制成依匹哌唑浓度约为0.1mg/mL,各杂质浓度约为1μg/mL的混合溶液。
在色谱条件2下,取试验溶液A进样,观察发现,流动相乙腈-0.05%三氟乙酸有干扰,基线漂移,将0.05%三氟乙酸改为0.05%磷酸,并进一步调整梯度洗脱程序,其他条件同色谱条件2,得到色谱条件3如下表7。在色谱条件3下,取试验溶液A再次进样发现,情况有所改善,主峰的出峰时间为11.003min,与前后未知杂质分离度均大于1.5,但是杂质1与杂质3的分离度为1.38,未达到分离要求,需要进一步调整流动相。
表7:
步骤(2)、将色谱条件3中的0.05%磷酸改成0.1%磷酸,其他条件不变,得到色谱条件4。在色谱条件4下,取试验溶液A再次进样发现,主峰的出峰时间为12.019min,与前后未知杂质分离度均大于1.5,杂质3的出峰时间由2.995min推迟至3.706min,从而与杂质1分离开,因此以乙腈-0.1%磷酸作为流动相继续优化。
进一步配制试验溶液B如下,取依匹哌唑原料适量,加溶剂溶解,于5000lux下光照破坏10天,并用溶剂定量稀释至含依匹哌唑浓度约为0.1mg/ml的溶液。在色谱条件4下,取试验溶液B进样发现,溶液光照破坏产生较多杂质无保留,需进一步调整梯度条件。
步骤(3)、首先,配制杂质对照品溶液如下:取杂质1-14各适量,用甲醇-乙腈(50:50)分别配制成浓度约为0.1mg/mL的溶液。然后,配制系统适用性溶液如下:取杂质对照品溶液1mL及依匹哌唑原料10mg,置同一100mL量瓶中,用溶剂稀释至刻度,配制成各杂质浓度约为1μg/mL及依匹哌唑浓度约为0.1mg/mL的混合溶液。在色谱条件4下,调整梯度洗脱程序得到色谱条件5如下表8。在色谱条件5下,分别取系统适用性溶液和试验溶液B适量进样,发现系统适应性溶液中主峰的出峰时间为30.366min,杂质间分离度均大于1.5。试验溶液B中有一杂质于1.708min处出峰,与溶剂峰重合,因此需要进一步优化梯度条件。
表8
步骤(4)、在色谱条件5下,考察pH对杂质分离的影响。调整磷酸二氢铵缓冲液浓度,并用磷酸调节pH至4.0得到色谱条件6如下表9。在色谱条件6下取系统适用性溶液适量进样,发现主峰的出峰时间为35.592min,降解杂质5与9间的分离度为1.11,未达到分离要求,需进一步优化梯度条件。
表9
步骤(5)、在色谱条件6下,改变梯度条件,得到色谱条件7如下表10。在色谱条件7下,取系统适用性溶液适量进样,发现主峰的出峰时间为30.877min,降解杂质5与9间分离度为1.25,杂质7与杂质10重合,仍未达到分离要求,因此需要进一步优化梯度条件。
表10
步骤(6)、在色谱条件7下,继续调整磷酸二氢铵缓冲液浓度,并用氨水将其pH调至6.0,得到色谱条件8如下表11。在色谱条件8下,取系统适用性溶液适量进样,发现当pH值为6.0时,大部分杂质在主成分依匹哌唑前出峰,各杂质间的分离度均能达到1.5以上,但是基线噪音较大,需要继续优化。
表11
步骤(7)、在色谱条件8下,继续调整磷酸二氢铵缓冲液浓度,得到色谱条件9如下表12。在色谱条件9下,取系统适用性溶液适量进样,发现降低缓冲液浓度,缓冲能力减弱,多个杂质无法分开。结果表明,pH对杂质的出峰顺序及分离度影响较大,缓冲液浓度降低缓冲能力无法满足杂质分离要求,但是高浓度的缓冲盐对色谱柱伤害较大,故基于30mmol/L的浓度,进一步优化梯度洗脱程序。
表12
步骤(8)、在色谱条件9下,调整梯度洗脱程序得到色谱条件10如下表13。在色谱条件10下,取系统适用性溶液适量进样,发现各杂质分离度均符合要求,主成分出峰时间为28.161min,最后一个杂质出峰时间为66.490min。但是在38min处有一梯度,干扰杂质11的检出。此外,还发现样品中有一未知杂质,与已知杂质12分离度只有0.9,未达到分离要求,故还需优化梯度条件。
表13
步骤(9)、在色谱条件10下,调整梯度洗脱程序,并在进样器之前增设捕集小柱,得到色谱条件11如下表14。在色谱条件11下,取系统适用性溶液适量进样,发现各杂质分离度均符合要求,主成分出峰时间为46.139min,峰高为584mAU,理论板数40256。最后一个杂质的出峰时间为72.390min。增加捕集小柱后,梯度峰减小,不干扰杂质检测。样品中未知最大单杂的出峰时间为32.598min,与已知杂质4的分离度为2.71。此梯度条件能够满足分离要求,但是主成分峰高较低,可能存在灵敏度不够的问题,需要继续优化。
表14
步骤(10)、在色谱条件11下,进一步调整梯度洗脱程序得到色谱条件12如下表15。在色谱条件12下,取系统适用性溶液适量进样,发现各杂质分离度均符合要求,主成分出峰时间为42.329min,峰高为1656mAU,理论板数276908。最后一个杂质的出峰时间为70.681min。此梯度条件符合分离要求,但分析时间偏长,继续考察缩短分析时间的可能性。
表15
步骤(11)、在色谱条件12下,进一步调整梯度洗脱程序得到色谱条件13如下表16。在色谱条件13下,取系统适用性溶液适量进样,发现各杂质能够有效分离,主成分的出峰时间、峰高及理论板数均比较适合,且分析时间相对缩短,故确定此条件为最终检测条件。
表16
综合1-3的优化结果,确定本发明有关物质检测优选的色谱条件为:
依匹哌唑有关物质的HPLC检测条件如下:
色谱柱:Inertsil ODS-3;4.6*150mm,5μm,并在进样器之前安装捕集小柱;
流动相:流动相A:30mmo/L的磷酸二氢胺缓冲液,并用氨水调节pH至6.0,流动相B:乙腈;
所述的波长为214nm;
所述流速为1.0mL/min;
梯度洗脱条件:
T(min) | A(%) | B(%) |
0 | 85 | 15 |
30 | 65 | 35 |
35 | 65 | 35 |
60 | 15 | 85 |
75 | 15 | 85 |
76 | 85 | 15 |
90 | 85 | 15 |
。
依匹哌唑有关物质的HPLC检测步骤如下:
A、对照品溶液制备:
取杂质1-14的对照品,用甲醇-乙腈(50:50)混合溶剂溶解并配制成浓度为0.1mg/mL的溶液,即得对照品溶液;
B、供试品溶液制备:
取依匹哌唑原料或制剂,用乙腈-甲醇-水-冰醋酸(300:100:600:10)混合溶剂溶解并稀释制成浓度为0.2mg/mL的样品溶液,精密量取样品溶液1.0mL,置100mL量瓶中,用溶剂稀释至刻度,得到供试品溶液;
C、检测
分别精密量取20μL供试品溶液与对照品溶液,注入液相色谱仪,记录色谱图。
方法学验证
1、专属性试验
取依匹哌唑对照品及杂质对照品各适量,加相应的溶剂溶解并稀释制成每1mL中约含依匹哌唑0.2mg及上述杂质浓度均约为1μg的混合溶液。取上述混合溶液,注入液相色谱仪,记录色谱图。各杂质及主峰保留时间及分离度见下表17。
表17
简称 | 保留时间(min) | 分离度 |
杂质1 | 6.322 | - |
杂质2 | 11.403 | 20.49 |
杂质3 | 15.013 | 3.63 |
杂质4 | 23.315 | 25.20 |
杂质5 | 29.784 | 19.87 |
杂质6 | 31.378 | 4.78 |
杂质7 | 37.068 | 12.96 |
杂质8 | 40.131 | 6.24 |
依匹哌唑 | 42.329 | 5.81 |
杂质9 | 44.760 | 7.87 |
杂质10 | 49.629 | 16.81 |
杂质11 | 55.310 | 18.79 |
杂质12 | 58.889 | 11.03 |
杂质13 | 65.564 | 19.47 |
杂质14 | 70.681 | 10.55 |
结果表明:主成分依匹哌唑与各杂质间、杂质与杂质间分离度均良好,专属性强。
3.2精密度试验
分别取依匹哌唑对照品及各杂质对照品适量,精密称定,用溶剂稀释制成每1mL中约含依匹哌唑2μg及各杂质均约为0.4μg的混合溶液。取上述混合溶液适量,连续进样6次,记录色图谱,根据峰面积计算RSD,考察依匹哌唑及各杂质的进样精密度,检测数据见下表18。
表18
结果表明:依匹哌唑和各杂质的峰面积RSD均<5.0%,进样精密度良好。
3.3稳定性试验
分别取依匹哌唑对照品及各杂质对照品适量,精密称定,用溶剂稀释制成每1mL中约含依匹哌唑2μg及各已知杂质均约为0.4μg的混合溶液,作为对照品溶液。在室温条件下,取上述对照品溶液适量,分别于0h、1.5h、3h、4.5h、6h、7.5h时进样,记录色谱图,根据峰面积计算RSD,考察依匹哌唑及各杂质对照品溶液的稳定性,检测结果见下表19。
表19
结果表明,在室温条件下,依匹哌唑和各杂质在7.5小时内的RSD<5%,溶液稳定性良好。
3.4重复性试验
取依匹哌唑原料适量,精密称定6份,加溶剂溶解并定量稀释制成每1mL约含依匹哌唑0.2mg的溶液,作为供试品溶液。精密量取上述供试品溶液1.0mL,置100mL量瓶中,用溶剂稀释至刻度,摇匀,作为1%自身对照溶液。精密量取上述供试品溶液和对照品溶液各20μL,分别注入液相色谱仪,按自身对照法计算本品中有关物质的含量,测定结果见下表20。
表20
结果表明,6份样品的单杂检出量均小于0.1%,,总杂检出量小于0.5%,6份样品的杂质个数均为7个,6份样品间未有明显差异,说明样品重复性良好。
综上所述,本发明采用Inertsil ODS-3色谱柱,能够一次性检测出原料和制剂中14种杂质中的一种或多种,能够准确测定杂质,且分离度高;采用梯度洗脱,确保能够使依匹哌唑与各杂质、各杂质相互之间得到有效分离;从而保证了依匹哌唑原料药及其制剂的质量可控。相比于现有的方法,本发明的检测方法分离度高,能更全面测定样品各个杂质。
以上描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解,本发明不受上述实施例的限制,上述实施例和说明书中描述的只是本发明的原理,在不脱离本发明精神和范围的前提下,本发明还会有各种变化和改进,这些变化和改进都落入要求保护的本发明的范围内。本发明要求的保护范围由所附的权利要求书及其等同物界定。
Claims (11)
2.根据权利要求1所述的检测方法,其特征在于:所述杂质为7-羟基-2-喹诺酮、1-(苯并[b]噻吩-4-基)-4-(4-((2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-基)氧基)丁基)哌嗪1,4-二氧化物、1-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪盐酸盐、7-(4-(4-(1-氧化苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)喹啉-2(1H)-酮、4-(苯并[b]噻吩-4-基)-1-(4-((2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-基)氧基)丁基)哌嗪-1-氧化物、7,7'-(丁烷-1,4-二基双(氧代))双(喹啉-2-(1H)-酮)、7-(4-氯丁氧基)-喹啉-2(1H)-酮、7-(4-溴丁氧基)-喹啉-2(1H)-酮、7-(4-(4-(苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮、7-(4-(4-(苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)-1-(4-((2-氧基-1,2-二氢喹啉-7-基)氧基)丁基)喹啉-2(1H)-酮、4-溴苯并[b]噻吩、1,4-双(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁烷、1,4-二(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪和2,7-双(4-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)喹啉中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的检测方法,其特征在于:所述的色谱柱为Inertsil ODS-3色谱柱;所述的色谱柱的规格为:内径4.6mm,长度150mm,填料粒径5μm。
4.根据权利要求1所述的检测方法,其特征在于:所述的色谱柱还包括捕集小柱。
5.根据权利要求1所述的检测方法,其特征在于:所述的波长为214nm。
6.根据权利要求1所述的检测方法,其特征在于:所述的流速为1.0mL/min。
7.根据权利要求1所述的检测方法,其特征在于:所述的磷酸盐缓冲液的pH为6.0。
8.根据权利要求1所述的检测方法,其特征在于:所述的磷酸盐缓冲液为20-67mmol/L的磷酸二氢胺缓冲液。
9.根据权利要求8所述的检测方法,其特征在于:所述的磷酸二氢胺缓冲液的浓度为30mmol/L。
10.根据权利要求1所述的检测方法,其特征在于:所述的溶剂A为甲醇和/或乙腈;所述的溶剂B选自乙腈、甲醇、水和冰醋酸中的至少三种。
11.根据权利要求10所述的检测方法,其特征在于:所述的溶剂A为体积比50:50的甲醇和乙腈的混合溶剂;所述的溶剂B为体积比300:100:600:10的乙腈、甲醇、水和冰醋酸的混合溶剂。
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