CN108732272A - 依诺肝素钠中氯化苄残留的hplc检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种依诺肝素钠中氯化苄残留的检测方法，它包括样品制备，对氯化苄标准溶液、系统适用性溶液及待测样品溶液分别进行HPLC检测，检测条件为：十八烷基键合硅胶填充的色谱柱，柱温：20～40℃，流动相：A：纯化水；B：有机溶剂，流速：0.5～1.0ml/min，检测波长：215～225nm，梯度洗脱。本发明可准确有效的对氯化苄残留进行定量，与气相色谱检测氯化苄比较，本发明检出限更低，样品检测时间短，检测更为灵敏。与气相‑质谱联用检测比较，本发明操作简便，检测成本低，灵敏度高，精确度高，准确可靠，氯化苄检出限为0.007ppm，定量限为0.02ppm，远低于氯化苄限度37.5ppm。检测结果能够满足检测质量结果判定，适用于实验室检测和企业产品质量控制，可用于多糖类生化药物中氯化苄残留检测的产品。
Description
技术领域
本发明涉及氯化苄残留的检测方法。
背景技术
肝素是从猪小肠粘膜中提取的一种生化药物，是一种结构复杂的糖胺聚糖类药物，临床上主要用于抗凝血和防治血栓栓塞性并发症的首选药物。
低分子肝素是以肝素为原料，采用不同降解工艺生产的产品。其抗血栓作用优于肝素，可有效预防静脉血栓栓塞症和肺栓塞症，可用于矫形外科、神经外科术前和术后血栓形成，可大大降低患中风的风险，能更有效减少不稳定性冠状动脉综合症患者的死亡、心力衰竭、复发性心绞痛等，并可降低高甘油三脂血症，能有效解决普通未分级肝素及其衍生物长期使用后的出血、骨质疏松、诱导血小板减少等副作用。
由于在依诺肝素钠生产工艺过程中，其中间体肝素苄基酯的制备步骤使用到了氯化苄，而氯化苄是潜在的遗传毒杂质，氯化苄的残留会对人体造成危害，故需对依诺肝素钠成品中的氯化苄残留进行控制。依据《ICH M7基因毒性杂质评估和控制》中的相关规定，推算依诺肝素钠中允许氯化苄的最大残留量为不超过37.5ppm，公式如下：
氯化苄浓度限度
式中：TTC：1.5μg/天；日服用量：40mg
依诺肝素钠为多糖类生化药物，在水中溶解度良好，而氯化苄在水中微溶，在有机溶剂中易溶。同时依诺肝素钠中氯化苄残留量很小，要准确检测到氯化苄含量，依诺肝素钠的样品浓度需要足够高，但高浓度的依诺肝素钠会对液相色谱柱造成堵塞。综合氯化苄上述特性，亟需一种合适的样品预处理方式，使得依诺肝素钠中残留的氯化苄能充分释放到待测溶剂中，且尽可能的排除依诺肝素钠的干扰。
目前氯化苄残留检测方法大都为气相方法检测，但检出限较高，如中国洗涤用品工业2011年04期杂志发表的《顶空气相色谱测定季铵盐中氯化苄含量的新方法》中提及到的氯化苄残留检测方法，其氯化苄的检出限为0.5mg/L。
气相质谱串联技术可较灵敏的检测到残留氯化苄，如分析化学2008年11期发表的《中空纤维液相微萃取-气相色谱/质谱联用检测水中的氯化苄》中提及的氯化苄检出限为0.5μg/L，可满足检测要求，但该方法操作复杂，检测成本较高。
发明内容
本发明提供一种仅通过普通的高效液相色谱仪便可实现依诺肝素钠中氯化苄残留的检测方法。
为实现本发明目的，这种依诺肝素钠中氯化苄残留的HPLC检测方法其特征在于包括以下步骤：
a. 样品制备：
对照品溶液制备：将氯化苄加入有机溶剂制得浓度为1.8～2.3μg /ml的氯化苄对照品溶液备用；
系统适用性溶液制备：将依诺肝素钠加2倍水量溶解后，加入氯化苄制得含氯化苄1.8～2.3μg/ml的溶液，然后滴加有机溶剂定容至10倍量，充分混匀后，上清液过滤，取续滤液作为系统适用性溶液备用；
待测样品溶液制备：将依诺肝素钠加2倍水量溶解后，滴加有机溶剂定容至10倍量，充分混匀后，上清液过滤，取续滤液作为待测样品溶液备用；
检出限溶液和定量限溶液制备：将上述对照品溶液逐级稀释后进行液相检测，将氯化苄的信噪大于3时的溶液作为检出限溶液，氯化苄信噪比大于10时的溶液作为定量限溶液；
b. 对上述氯化苄标准溶液、系统适用性溶液及待测样品溶液分别进行HPLC检测，检测条件为：
色谱柱：十八烷基键合硅胶填充的色谱柱；
柱温：20～40℃；
流动相：A：纯化水；B：有机溶剂；
流速：0.5～1.0ml/min；
检测波长：215～225nm；
洗脱方式：梯度洗脱：流动相A为50%～60%，维持10～15分钟后，在2～10分钟内降至20～40%，再维持5～8分钟后，直至杂质洗脱完全。
所述有机溶剂为甲醇、乙醇或乙腈。
所述色谱柱内径为3.0～4.6mm，柱长100～250mm，粒径1.7～5μm，进一步优选为内径3.0mm，柱长150mm，粒径5μm。
所述柱温为20～30℃，进一步优选为25℃。
所述流速优选为0.5～0.7，进一步优选为0.6ml/min。
所述检测波长优选为为220nm。
本发明具有以下有益效果：
（1）与气相质谱联用仪相比，本发明方法样品检测时间短，单针样品运行时间约25min，操作简便，对色谱柱及仪器要求低，既适用于实验室的检测，更适用于企业大规模生产的产品质量控制，对于产品中控等能较快得到检测结果。
（2）普通气相色谱的检出限约为0.5mg/L，即约为0.5ppm，本发明方法检出限为0.007ppm，定量限为0.02ppm，检测更灵敏，且远低于PDE值，可有效的检测依诺肝素钠中氯化苄残留量。与气相-质谱联用技术检测氯化苄比较，本发明操作简便，检测成本低，灵敏度高，精确度高，准确可靠，检测结果能够满足检测质量结果判定，既适用于实验室的检测，更适用于企业大规模生产的产品质量控制，可应用于需要进行多糖类生化药物中氯化苄残留检测的产品。
附图说明
图1为本发明检测依诺肝素钠中氯化苄的空白溶液图谱。
图2为本发明检测依诺肝素钠中氯化苄的系统适应性溶液图谱。
图3为本发明检测氯化苄对照品标准溶液图谱。
图4为本发明检测依诺肝素钠待测样品溶液图谱。
具体实施方式
实施例1：
1.1 样品制备：
对照品标准溶液制备：将氯化苄加入乙腈制得每毫升含20μg的溶液作为氯化苄储备液，临用时取上述储备液1ml至10ml容量瓶中，加水2ml后再用乙腈定容至刻度，摇匀后作为对照品标准溶液备用；
系统适用性溶液制备：将1.0g依诺肝素钠加水2ml溶解后，加入1ml上述氯化苄储备液，然后滴加乙腈，边滴加边振摇，定容至10ml后振摇30min，静置使依诺肝素钠完全沉淀后，将上清液过0.22μm微孔滤膜过滤，取续滤液作为系统适用性溶液备用；
待测样品溶液制备：将1.0g依诺肝素钠加水2ml溶解后，逐滴加入乙腈，边滴加边振摇，定容至10ml后振摇30min，静置使依诺肝素钠完全沉淀后，将上清液过0.22μm微孔滤膜过滤，取续滤液作为待测样品溶液备用；
检出限溶液和定量限溶液制备：将上述对照品标准溶液逐级稀释后进行液相检测，使得氯化苄的信噪大于3时的溶液为检出限溶液，氯化苄信噪比大于10时的溶液为定量限溶液；
1.2 对上述氯化苄标准溶液、系统适用性溶液及待测样品溶液分别进行HPLC检测，检测条件为：
色谱仪：岛津LC2030CD型色谱仪；
色谱柱：Waters Symmetry® C185μm（3.0×150mm）；
流动相：A：纯化水；B：乙腈溶剂；
检测波长：220nm；
流速：0.6ml/min；
柱温：25℃；
进样量：10μl；
样品室温度：15℃。
洗脱方式：梯度洗脱：流动相A为50%～60%，维持10～15分钟后，在2～10分钟内降至20～40%，再维持5～8分钟后，直至杂质洗脱完全。
按表1.1进行梯度洗脱：
1.3 测定结果
照上述方法进行液相检测，结果见表1.2和表1.3及图1～4。
从表1.1～表1.3中可看出，系统适用性溶液中氯化苄与其他杂质的最小分离度为25.318（分离度＞1.5），拖尾因子在0.8～2.0之间，均符合规定。表明本发明方法可很好的检测出依诺肝素钠中的氯化苄。本发明方法对氯化苄的检出限为0.07ng，定量限为0.20ng，检测灵敏。
典型图谱如图1～图4所示。图1为空白溶液图谱，由图1中可看出，空白溶剂在氯化苄出峰位置处无干扰；图2为系统适用性溶液，图2中氯化苄（8.838min）可与依诺肝素钠（1.013min）处峰完全分离开，系统适用性良好；图3为氯化苄对照溶液的色谱图，与图2中氯化苄出峰时间一致，且周围无干扰峰；图4为依诺肝素钠样品溶液图谱，样品中未检出氯化苄，可见在依诺肝素钠制备过程中，氯化苄已去除干净，符合ICH对遗传毒性杂质限度的要求。
实施例2：
2.1 样品制备：
待测样品溶液制备：将1.0g依诺肝素钠加水2ml溶解后，逐滴加入乙醇，边滴加边振摇，定容至10ml后振摇30min，静置使依诺肝素钠完全沉淀后，将上清液过0.22μm微孔滤膜过滤，取续滤液作为待测样品溶液备用；
对照品标准溶液制备：将氯化苄加入乙醇制得每毫升含20μg的溶液作为氯化苄储备液，临用时取上述储备液1ml至10ml容量瓶中，加水2ml后再用乙醇定容至刻度，摇匀后作为对照品标准溶液备用；
系统适用性溶液制备：将1.0g依诺肝素钠加水2ml溶解后，加入1ml上述氯化苄储备液，然后滴加乙醇，边滴加边振摇，定容至10ml后振摇30min，静置使依诺肝素钠完全沉淀后，将上清液过0.22μm微孔滤膜过滤，取续滤液作为系统适用性溶液备用；
2.2 对上述氯化苄标准溶液、系统适用性溶液及待测样品溶液分别进行HPLC检测，检测条件为：
色谱仪：岛津LC2030CD型色谱仪；
色谱柱：Waters Symmetry® C185μm（3.0×150mm）；
流动相：A：纯化水；B：乙腈溶剂；
检测波长：220nm；
流速：0.6ml/min；
柱温：25℃；
进样量：10μl；
样品室温度：15℃；
洗脱方式：梯度洗脱：流动相A为50%～60%，维持10～15分钟后，在2～10分钟内降至20～40%，再维持5～8分钟后，直至杂质洗脱完全。
按表2.1进行梯度洗脱：
2.3 测定结果
照上述方法进行液相检测，结果见表2.2。
从表2.1、表2.2中可看出，系统适用性溶液中氯化苄与其他杂质的最小分离度为19.356（分离度＞1.5），拖尾因子在0.8～2.0之间，均符合规定。表明适当变动色谱洗脱条件不影响依诺肝素钠中的氯化苄的检测，该方法耐用性良好。
改变样品溶解用有机溶剂，对氯化苄的检出无显著影响，系统适用性溶液中氯化苄峰面积为95507与对照品中氯化苄峰面积96103接近，表示氯化苄回收率良好，样品中氯化苄未检出。
实施例3：
3.1 样品制备：
待测样品溶液制备：将1.0g依诺肝素钠加水2ml溶解后，逐滴加入甲醇，边滴加边振摇，定容至10ml后振摇30min，静置使依诺肝素钠完全沉淀后，将上清液过0.22μm微孔滤膜过滤，取续滤液作为待测样品溶液备用，同法配制6份待测样品溶液；
对照品标准溶液制备：将氯化苄加入甲醇制得每毫升含20μg的溶液作为氯化苄储备液，临用时取上述储备液1ml至10ml容量瓶中，加水2ml后再用甲醇定容至刻度，摇匀后作为对照品标准溶液备用；
系统适用性溶液制备：将1.0g依诺肝素钠加水2ml溶解后，加入1ml上述氯化苄储备液，然后滴加甲醇，边滴加边振摇，定容至10ml后振摇30min，静置使依诺肝素钠完全沉淀后，将上清液过0.22μm微孔滤膜过滤，取续滤液作为系统适用性溶液备用，同法配制6份系统适用性溶液；
3.2 对上述氯化苄标准溶液、系统适用性溶液及待测样品溶液分别进行HPLC检测，检测条件为：
色谱仪：岛津LC2030CD型色谱仪；
色谱柱：Waters Symmetry® C185μm（3.0×150mm）；
流动相：A：纯化水；B：乙腈溶剂；
检测波长：220nm；
流速：0.6ml/min；
柱温：25℃；
进样量：10μl；
样品室温度：15℃；
洗脱方式：梯度洗脱：流动相A为50%～60%，维持10～15分钟后，在2～10分钟内降至20～40%，再维持5～8分钟后，直至杂质洗脱完全。
按表3.1进行梯度洗脱：
3.3 测定结果
照上述方法进行液相检测，结果见表3.2～表3.3。
改变样品溶解用有机溶剂，对氯化苄的检出无显著影响。且重复制备六份系统适用性溶液，氯化苄检出量的重复性良好，表明该方法可准确有效的检测依诺肝素钠中的氯化苄残留。
Claims (6)
1.依诺肝素钠中氯化苄残留的HPLC检测方法，其特征在于包括以下步骤：
a. 样品制备：
对照品溶液制备：将氯化苄加入有机溶剂制得浓度为1.8～2.3μg /ml的氯化苄对照品溶液备用；
系统适用性溶液制备：将依诺肝素钠加2倍水量溶解后，加入氯化苄制得含氯化苄1.8～2.3μg /ml的溶液，然后滴加有机溶剂定容至10倍量，充分混匀后，上清液过滤，取续滤液作为系统适用性溶液备用；
待测样品溶液制备：将依诺肝素钠加2倍水量溶解后，滴加有机溶剂定容至10倍量，充分混匀后，上清液过滤，取续滤液作为待测样品溶液备用；
检出限溶液和定量限溶液制备：将上述对照品溶液逐级稀释后进行液相检测，将氯化苄的信噪大于3时的溶液作为检出限溶液，氯化苄信噪比大于10时的溶液作为定量限溶液；
b. 对上述氯化苄标准溶液、系统适用性溶液及待测样品溶液分别进行HPLC检测，检测条件为：
色谱柱：十八烷基键合硅胶填充的色谱柱；
柱温：20～40℃；
流动相：A：纯化水；B：有机溶剂；
流速：0.5～1.0ml/min；
检测波长：215～225nm；
洗脱方式：梯度洗脱：流动相A为50%～60%，维持10～15分钟后，在2～10分钟内降至20～40%，再维持5～8分钟后，直至杂质洗脱完全。
2.根据权利要求1所述的依诺肝素钠中氯化苄残留的HPLC检测方法，其特征在于所述有机溶剂选自甲醇、乙醇或乙腈。
3.根据权利要求1所述的依诺肝素钠中氯化苄残留的HPLC检测方法，其特征在于所述色谱柱内径为3.0～4.6mm，柱长100～250mm，粒径1.7～5μm。
4.根据权利要求1所述的依诺肝素钠中氯化苄残留的HPLC检测方法，其特征在于所述柱温为20～30℃。
5.根据权利要求1所述的依诺肝素钠中氯化苄残留的HPLC检测方法，其特征在于所述流速为0.5～0.7ml/min。
6.根据权利要求1所述的依诺肝素钠中氯化苄残留的HPLC检测方法，其特征在于所述检测波长为220nm。
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