CN118243804A - 盐酸莫西沙星片及注射液中光降解杂质的分离和检测方法 - Google Patents
盐酸莫西沙星片及注射液中光降解杂质的分离和检测方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于化学分析技术领域，具体涉及一种盐酸莫西沙星片及注射液中光降解杂质的分离和检测方法。本发明自建高效液相色谱法，采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱；流动相包括流动相A和流动相B，所述流动相A为体积分数为0.2％的三乙胺溶液，所述流动相B为乙腈；通过梯度洗脱依次将杂质L、杂质M和盐酸莫西沙星进行分离；并用波长293nm的检测器进行检测。本发明方法流动相简便、检测灵敏度高，检测时间短，满足对杂质L和杂质M的检测要求。
Description
技术领域
本发明属于化学分析技术领域，具体涉及一种盐酸莫西沙星片及注射液中光降解杂质的分离和检测方法。
背景技术
盐酸莫西沙星为第四代氟喹诺酮类药，具有广谱抗菌作用，通过对细菌的拓扑异构酶Ⅱ和拓扑异构酶Ⅳ的抑制作用阻断细菌DNA复制而发挥作用，盐酸莫西沙星对光敏感，在光照条件下可能产生光降解杂质L(6-羟基莫西沙星)和M(2’-氧代莫西沙星)。光降解杂质L和M的存在对主成分的活性存在一定影响，故针对盐酸莫西沙星API、盐酸莫西沙星片和盐酸莫西沙星注射液都需要进行质量控制。
李林梅等人在《HPLC法测定盐酸莫西沙星片中光降解杂质的含量.邵阳学院学报(自然科学版)，Vol.17No.5Oct.2020》一文中公开了一种HPLC方法，该方法可用于测定盐酸莫西沙星片中光降解杂质M(本专利杂质M)和N(本专利杂质L)的含量。然而该方法使用的流动相中含有离子对试剂，且流动相A和B两相均为混合流动相(四丁基硫酸氢铵缓冲液:甲醇(90:10))。该方法流动相复杂，对高效液相色谱仪损耗较大。
公开号为CN111024831A的发明专利公开了一种高效液相色谱法分离盐酸莫西沙星及其杂质的方法，该专利以水相和有机相的混合液为流动相，其中水相为氟代有机酸的水溶液，有机相为甲醇或乙腈。然而该方法不能在一个色谱系统中实现杂质L和杂质M的同时分离和测定，且该方法柱温为45℃，柱温较高不利于对色谱柱的保护。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种利用高效液相色谱法分离盐酸莫西沙星、杂质L和杂质M的方法，该方法灵敏度高，可在37分钟内或37分钟以上时间实现三种组分的分离测定。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
利用高效液相色谱法分离盐酸莫西沙星、杂质L和杂质M的方法，被分离的组分包括结构式如式Ⅰ所示的盐酸莫西沙星、结构式如式Ⅱ所示的杂质L和结构式如式Ⅲ所示的杂质M；所述高效液相色谱法中，色谱柱采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相包括流动相A和流动相B，所述流动相A为体积分数为0.2％的三乙胺溶液，所述流动相B为乙腈；通过梯度洗脱依次将杂质L、杂质M和盐酸莫西沙星进行分离；
可以根据洗脱先后顺序对各组分进行定性。
进一步，采用所述方法同时分离杂质L、杂质M和盐酸莫西沙星，分离时间为37min。
进一步，样品为盐酸莫西沙星片和/或盐酸莫西沙星注射液；所述盐酸莫西沙星片和所述盐酸莫西沙星注射液中包含杂质L、杂质M和盐酸莫西沙星。
进一步，设置所述梯度洗脱程序如下：
0min，设置流动相A为和流动相B体积比为86-90：10-14；
5min，设置流动相A为和流动相B体积比为88：12；
15min，设置流动相A为和流动相B体积比为75：25；
25min，设置流动相A为和流动相B体积比为40：60；
30min，设置流动相A为和流动相B体积比为40：60；
31min，设置流动相A为和流动相B体积比为88：12；
37min，设置流动相A为和流动相B体积比为88：12。
进一步，用磷酸溶液调节流动相A的pH值为8.4-8.8。
作为优选，流动相A的pH值为8.6。
作为优选，色谱柱选择Shim-pack GISTC18，4.6mm×150mm，5μm，或效能相当的色谱柱。
进一步，所述流动相流速为1.1-1.3ml/min，优选为1.2ml/min。
进一步，所述色谱柱柱温为28-32℃，优选为30℃。
柱温30℃更有利于色谱柱的保护。
进一步，进样体积10μl。
进一步，除杂质L、杂质M外，所述方法还可有效分离盐酸莫西沙星片/注射液中的杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质F、杂质H、杂质I与杂质J，各杂质结构式如下。
本专利采用碱性条件流动相(常用色谱条件为酸性流动相)，碱性条件更能符合杂质性质，常规酸性流动相不能对杂质H和杂质L进行分离，本专利对其杂质H和L进行良好分离并能准确测定杂质M和L。
本发明的目的之二在于提供一种同时检测盐酸莫西沙星片和/或盐酸莫西沙星注射液中盐酸莫西沙星、杂质L和杂质M的方法。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
同时检测盐酸莫西沙星片和/或盐酸莫西沙星注射液中盐酸莫西沙星、杂质L和杂质M的方法，采用目的一所述方法将盐酸莫西沙星片和/或盐酸莫西沙星注射液中盐酸莫西沙星、杂质L和杂质M进行分离后，用检测器进行检测；所述检测器检测波长293nm。
进一步，三种组分保留时间由短到长依次为杂质L、杂质M、盐酸莫西沙星。
进一步，所述流动相A为pH为8.6、体积分数为0.2％的三乙胺溶液，所述流动相B为乙腈；所述色谱柱规格为4.6mm×150mm×5μm，所述流动相流速为1.2ml/min；所述色谱柱柱温为30℃；所述检测器检测波长293nm；
按如下洗脱程序进行线性梯度洗脱并得到色谱图：
0min，设置流动相A为和流动相B体积比为88：12；
5min，设置流动相A为和流动相B体积比为88：12；
15min，设置流动相A为和流动相B体积比为75：25；
25min，设置流动相A为和流动相B体积比为40：60；
30min，设置流动相A为和流动相B体积比为40：60；
31min，设置流动相A为和流动相B体积比为88：12；
37min，设置流动相A为和流动相B体积比为88：12。
进一步，保留时间在10.0±0.5min，判定为杂质L；保留时间在12.6±0.5min，判定为杂质M；保留时间为15.5±0.5min，判定为盐酸莫西沙星。
可根据保留时间对各组分进行定性。
进一步，以磷酸、无水亚硫酸钠和水的混合溶液为稀释剂配制待测样品。
进一步，配置标准品，得标准样品色谱图；测试样品所得色谱图，按外标法以峰面积进行含量计算。
所述标准品为已知组份含量，所述测试样品组份含量为未知。
所得的标准样品色谱图储存于数据库中，作为智慧药厂中质量控制的图谱素材，用于帮助机器人判定其生产的产品是否合格，对不合格的产品给出可定量的改进分析建议。
进一步，所述杂质L的检测限浓度为0.014％，定量限浓度为0.05％；所述杂质M的检测限浓度为0.013％，定量限浓度为0.04％
本发明的有益效果在于：
杂质L和杂质M为文献报道的降解杂质，制剂有研究的必要性；然而现有盐酸莫西沙星原料药及制剂中有关物质检测色谱条件均不适用于杂质L和杂质M的检测；本发明建立的分离和测定方法，流动相简便，方便配制，并且未加入离子对试剂，对高效液相色谱仪的损耗减少，实际应用更广泛。检测灵敏度也较高，满足对杂质L和杂质M的检测要求。
附图说明
图1为空白溶剂HPLC图谱；
图2为空白辅料HPLC图谱；
图3为混合溶液HPLC图谱；
图4为杂质L溶液HPLC图谱；
图5为杂质M溶液HPLC图谱；
图6为混合溶液2的HPLC图谱；
图7为对比例1-杂质混合溶液色谱图；
图8为对比例1-杂质L色谱图；
图9为对比例2-杂质混合溶液色谱图；
图10为对比例2-杂质L色谱图。
具体实施方式
下面将结合具体的实施例对本发明的技术方案进行更进一步地清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部实施例。因此，基于本发明中的实施例，本领域技术人员在没有付出创造性劳动前提下所获得的其他所有实施例都属于本发明的保护范围。
本发明实施例中，按照高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)进行测定。避光操作。
本发明实施例中，稀释剂的配制方法为：取磷酸2ml、无水亚硫酸钠50mg，加水1000ml溶解，摇匀。
本发明实施例中，供试品溶液的配制方法为：取本品研磨后的细粉约0.15g(约相当于盐酸莫西沙星100mg)，置100ml量瓶中，加稀释剂适量，超声15分钟使溶解，并稀释至刻度，摇匀，滤过。
本发明实施例中，色谱条件制方法为：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Shim-pack GISTC18，4.6mm×150mm，5μm，或效能相当的色谱柱)；以0.2％三乙胺溶液(用磷酸调节pH值至8.6)为流动相A，以乙腈为流动相B，按表1进行线性梯度洗脱，检测波长293nm；柱温：30℃；流速每分钟1.2ml；进样体积10μl。
表1.梯度洗脱表
| 时间(分钟) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0 | 88 | 12 |
| 5 | 88 | 12 |
| 15 | 75 | 25 |
| 25 | 40 | 60 |
| 30 | 40 | 60 |
| 31 | 88 | 12 |
| 37 | 88 | 12 |
实施例1.专属性
杂质I溶液：称取杂质I 0.56mg，加甲醇溶解至1ml，摇匀，即得(约0.5mg/ml)。
杂质J溶液：称取杂质J1.13mg，加甲醇溶解至2ml，摇匀，即得(约0.5mg/ml)。
杂质SM1m溶液：称取杂质SM1m 1.55mg，加甲醇溶解至2ml，摇匀，即得(约0.5mg/ml)。
杂质L贮备液：精密称取杂质L 25.68mg，置25ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，即得(约1.0mg/ml)。
杂质M贮备液：精密称取杂质M 24.83mg，置25ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，即得(约1.0mg/ml)。
杂质L定位溶液：精密量取杂质L贮备液0.1ml，置10ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
杂质M定位溶液：精密量取杂质M贮备液0.1ml，置10ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得
供试品溶液：取本品研磨后的细粉约0.15g，置100ml量瓶中，加稀释剂适量超声15分钟使溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液。
其他混合溶液：称取系统适用性对照品25.42mg置25ml量瓶中，加适量稀释剂溶解后，量取杂质I和J混合溶液、杂质SM1m溶液各50μl置同一量瓶中，再用稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得。
混合溶液：量取杂质L和M贮备液各10μl，置10ml量瓶中，再用其他混合溶液稀释至刻度，摇匀，即得。
混合溶液2：不含杂质M和L，只含有杂质A～F、H、I、J。
空白辅料：取空白辅料约0.15g，置100ml量瓶中，加稀释剂适量超声15分钟，并稀释至刻度，滤过，即得。
按上述方法配制各溶液，依法进样检测。检测结果如图1-6所示，图3的积分结果如表2所示。结果显示，空白溶剂，空白辅料(片剂)、空白辅料(注射液)均不干扰杂质L和杂质M的检测；杂质A～杂质F、杂质H、杂质I与杂质J均不干扰检测。
表2.图3的积分结果表
实施例2.定量限和检测限
盐酸莫西沙星对照品贮备液：精密称取盐酸莫西沙星对照品(MOXF-20200902RS)50.06mg，置50ml量瓶中，加稀释剂超声使溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
杂质L贮备液：精密称取杂质L 25.68mg，置25ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。(约1.0mg/ml)
杂质M贮备液：精密称取杂质M 24.83mg，置25ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。(约1.0mg/ml)
定量限贮备液：分别精密量取杂质L贮备液、杂质M贮备以及上述盐酸莫西沙星贮备液各1ml，置20ml量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀。
定量限溶液：精密移取线性贮备液1ml，置100ml量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得。
检测限溶液：精密移取定量限溶液3.0ml，置10ml量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得。
按上述方法配制定量限溶液和检测限溶液，然后取定量限溶液连续进样6次，检测限溶液连续进样3次，计算主峰峰高与噪声的比值(信噪比)。试验结果如表3和表4所示。结果显示杂质L的检测限浓度为0.014％，定量限浓度为0.05％；杂质M的检测限浓度为0.013％，定量限度为0.04％，满足检测要求。
表3.定量限测定结果
表4.检测限测定结果
实施例3.色谱条件耐用性
取实施例1“专属性”项下混合溶液，分别使用正常流动相，预定测试的流动相比例、不同缓冲盐pH值、柱温以及柱流速进行测试，待仪器系统稳定后分别测试，考察主成分与邻近杂质间分离情况。实验结果见表5。
表5.色谱条件变化耐用性试验测定结果
对比例1
色谱条件：用封端苯基硅烷键合硅胶为填充剂(Inertsil Ph，4.0mm×250mm，5μm或效能相当的色谱柱)；以磷酸盐缓冲液-甲醇(体积比75:25)为流动相；检测波长为293nm；柱温为45℃；流速为每分钟1.3ml；进样体积10μl。其他条件同本发明自建的高效液相色谱法。
磷酸盐缓冲液配制方法：取四丁基硫酸氢铵0.5g、磷酸二氢钾1.0g与磷酸3.4g，加水溶解并稀释至1000ml，摇匀即可。
结果如图7和8所示，图8中，保留时间13.360min的为杂质L；结果显示，此色谱条件下，杂质H和杂质L不能有效分离。
对比例2
色谱条件：色谱柱选用SHIMADZU shim-pack GIST，2.1mm×50mm，2μm或效能相当的色谱柱；以0.1％三乙胺(pH3.5)为流动相A；以乙腈流动相B；流动相A和流动相B的体积比为85：15；检测波长为293nm；柱温为25℃；流速为每分钟0.5ml；进样体积2μl。其他条件同本发明自建的高效液相色谱法。
结果如图9和10所示，图9中，保留时间为3.010min的为杂质H，保留时间为3.820min的为莫西沙星；图10中，保留时间为3.050min的为杂质L。结果显示，流动相pH的对杂质H和L的分离度有较明显的影响，酸性条件下分离效果不佳。
Claims (10)
1.利用高效液相色谱法分离盐酸莫西沙星、杂质L和杂质M的方法，其特征在于，被分离的组分包括结构式如式Ⅰ所示的盐酸莫西沙星、结构式如式Ⅱ所示的杂质L和结构式如式Ⅲ所示的杂质M；所述高效液相色谱法中，色谱柱采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相包括流动相A和流动相B，所述流动相A为体积分数为0.2％的三乙胺溶液，所述流动相B为乙腈；通过梯度洗脱依次将杂质L、杂质M和盐酸莫西沙星进行分离；
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，样品为盐酸莫西沙星片和/或盐酸莫西沙星注射液；所述盐酸莫西沙星片和所述盐酸莫西沙星注射液中包含杂质L、杂质M和盐酸莫西沙星。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，设置所述梯度洗脱程序如下：
0min，设置流动相A为和流动相B体积比为86-90：10-14；
5min，设置流动相A为和流动相B体积比为88：12；
15min，设置流动相A为和流动相B体积比为75：25；
25min，设置流动相A为和流动相B体积比为40：60；
30min，设置流动相A为和流动相B体积比为40：60；
31min，设置流动相A为和流动相B体积比为88：12；
37min，设置流动相A为和流动相B体积比为88：12。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，用磷酸溶液调节流动相A的pH值为8.4-8.8。
5.同时检测盐酸莫西沙星片和/或盐酸莫西沙星注射液中盐酸莫西沙星、杂质L和杂质M的方法，其特征在于，采用权利要求1-4任一项所述方法将盐酸莫西沙星片和/或盐酸莫西沙星注射液中盐酸莫西沙星、杂质L和杂质M进行分离后，用检测器进行检测；所述检测器检测波长293nm。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，三种组分保留时间由短到长依次为杂质L、杂质M、盐酸莫西沙星。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述流动相A为pH为8.6、体积分数为0.2％的三乙胺溶液，所述流动相B为乙腈；所述色谱柱规格为4.6mm×150mm×5μm，所述流动相流速为1.2ml/min；所述色谱柱柱温为30℃；所述检测器检测波长293nm；
按如下洗脱程序进行线性梯度洗脱并得到色谱图：
0min，设置流动相A为和流动相B体积比为88：12；
5min，设置流动相A为和流动相B体积比为88：12；
15min，设置流动相A为和流动相B体积比为75：25；
25min，设置流动相A为和流动相B体积比为40：60；
30min，设置流动相A为和流动相B体积比为40：60；
31min，设置流动相A为和流动相B体积比为88：12；
37min，设置流动相A为和流动相B体积比为88：12。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，保留时间在10.0±0.5min，判定为杂质L；保留时间在12.6±0.5min，判定为杂质M；保留时间为15.5±0.5min，判定为盐酸莫西沙星。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，以磷酸、无水亚硫酸钠和水的混合溶液为稀释剂配制待测样品。
10.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，配置标准品，得标准样品色谱图；测试样品所得色谱图，按外标法以峰面积进行含量计算。
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