CN105717230B - 一种检测法匹拉韦中有机溶剂残留的方法 - Google Patents

一种检测法匹拉韦中有机溶剂残留的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种检测法匹拉韦中有机溶剂残留的方法，尤其是涉及用气相色谱同时检测法匹拉韦中甲醇、乙腈、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、二甲基亚砜残留的方法，其中，采用外标法同时检测出法匹拉韦中六种有机溶剂残留量，其中，色谱条件为：色谱柱Agilent DB‑1301，规格为30m*0.32mm*0.25um，柱温180℃，进样口温度为200℃，检测温度250℃，载气N2，分流比10:1，采用顶空进样法的进样方式，平衡时间为30分钟，平衡温度为80℃；采用气相色谱法同时检测法匹拉韦中甲醇、乙腈、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、二甲基亚砜含量，灵敏度高，重复性好，精确度高；本发明方法适合法匹拉韦中六种有机溶剂残留的检测。

Description

一种检测法匹拉韦中有机溶剂残留的方法
技术领域
本发明涉及一种检测法匹拉韦中有机溶剂残留的方法，尤其是涉及用气相色谱同时检测法匹拉韦中甲醇、乙腈、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、二甲基亚砜残留的方法，属于药物分析检测领域。
背景技术
法匹拉韦(favipiravir)是日本富山化学开发的新型RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)抑制剂类广谱抗病毒药，对流感病毒有较好的治疗作用，对布尼亚病毒、黄热病病毒、西尼罗病毒和沙粒病毒等也有较好疗效。
各国药典均要求对原料药进行残留溶剂检查，以控制生产过程中使用的有机溶剂或挥发性杂质在原料药中的残留量，以保证用药安全。本发明针对法匹拉韦中，由合成工艺引入的甲醇、乙腈、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、二甲基亚砜6种有机溶剂残留，利用气相色谱法，并选择在合适的色谱条件下同时检测这六种有机溶剂的含量。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是，提供一种检测法匹拉韦中有机溶剂残留的方法，利用气相色谱法简便、快速、准确的特点，同时检测法匹拉韦中的甲醇、乙腈、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、二甲基亚砜6种有机溶剂残留量。
本发明通过下列技术方案解决上述技术问题。
一种检测法匹拉韦中有机溶剂残留的方法，用气相色谱同时检测法匹拉韦中甲醇、乙腈、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、二甲基亚砜6种有机溶剂残留量，其步骤具体为：
1色谱条件
色谱柱：Agilent DB-1301，规格为30m×0.32mm×0.25μm；
柱温：180℃；
进样口温度：200℃；
检测温度：250℃；
载气：N2，分流比101；
进样方式：顶空进样法；
平衡时间：30min；
平衡温度：80℃；
2样品测定，采用外标法，其具体步骤为：
(1)系统适用性试验
取甲醇、乙腈、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、二甲基亚砜对照品溶液和六者的混合对照品溶液，分别进样，绘制图谱；
(2)精密度试验
分别取甲醇、乙腈、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、二甲基亚砜对照品溶液各6份进样，记录各对照品的相对标准偏差RSD；
(3)线性试验
分别取甲醇、乙腈、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、二甲基亚砜对照品溶液，等比例稀释后，进样，以甲醇、乙腈、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、二甲基亚砜对照品的峰面积为纵坐标，以六者浓度为横坐标建立线性回归曲线；
(4)回收率试验
取法匹拉韦适量，精密称量，分别加入甲醇、乙腈、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、二甲基亚砜对照品溶液作为回收率样品溶液，进样，记录色谱图，计算回收率；
回收率％＝(测得量-样品量)/加入量×100％
(5)检测限及定量限试验
依次分别用N,N-二甲基甲酰胺稀释甲醇、乙腈、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、二甲基亚砜对照品溶液，以信噪比S/N＝3计算检测限，以信噪比S/N＝10计算定量限；
(6)样品检验
取法匹拉韦适量，精密称量，加N,N-二甲基甲酰胺溶解制成供试品溶液，甲醇、乙腈、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、二甲基亚砜对照品溶液和供试品溶液分别进样，记录色谱图，按外标法以峰面积计算法匹拉韦中甲醇、乙腈、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、二甲基亚砜的含量。
本发明的优点在于：
(1)采用气相色谱法同时检测甲醇、乙腈、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、二甲基亚砜含量，灵敏度高，重复性好，精密度高；
(2)本发明方法适合法匹拉韦中甲醇、乙腈、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、二甲基亚砜残留的检测。
附图说明
图1甲醇系统适应性试验气相色谱图(1.甲醇；2.N,N-二甲基甲酰胺)
图2乙腈系统适应性试验气相色谱图(1.乙腈；2.N,N-二甲基甲酰胺)
图3二氯甲烷系统适应性试验气相色谱图(1.二氯甲烷；2.N,N-二甲基甲酰胺)
图4石油醚系统适应性试验气相色谱图(1.石油醚；2.N,N-二甲基甲酰胺)
图5乙酸乙酯系统适应性试验气相色谱图(1.乙酸乙酯；2.N,N-二甲基甲酰胺)
图6二甲基亚砜系统适应性试验气相色谱图(1.N,N-二甲基甲酰胺；2.二甲基亚砜)
图7甲醇、乙腈、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、二甲基亚砜混合系统适应性试验气相色谱图(1.甲醇；2.乙腈；3.二氯甲烷；4.石油醚；5.乙酸乙酯；6.N,N-二甲基甲酰胺；7.二甲基亚砜)
具体实施方式
实施例
1仪器与试药
仪器：Agilent6890气相色谱仪，检测器FID；Agilent色谱工作站；
试药：所用试剂均为色谱纯；法匹拉韦(批号：20151001)。
2色谱条件
色谱柱：Agilent DB-1301，规格为30m×0.32mm×0.25μm；
柱温：180℃；
进样口温度：200℃；
检测温度：250℃；
载气：N2，分流比10:1；
进样方式：顶空进样法；
平衡时间：30min；
平衡温度：80℃；
3溶液配制
精密称取甲醇300mg、乙腈41mg、二氯甲烷60mg、石油醚500mg、乙酸乙酯500mg、二甲基亚砜500mg，分别加N,N-二甲基甲酰胺溶解于100ml量瓶中，制成浓度为每1ml中分别含甲醇3mg、乙腈0.41mg、二氯甲烷0.6mg、石油醚5mg、乙酸乙酯5mg、二甲基亚砜5mg的溶液，作为甲醇、乙腈、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、二甲基亚砜的对照品贮备液。
精密称取甲醇300mg、乙腈41mg、二氯甲烷60mg、石油醚500mg、乙酸乙酯500mg、二甲基亚砜500mg，置入同一100ml量瓶，加N,N-二甲基甲酰胺定容，制成浓度为每1ml中含甲醇3mg、乙腈0.41mg、二氯甲烷0.6mg、石油醚5mg、乙酸乙酯5mg、二甲基亚砜5mg的溶液，混合均匀，制成混合贮备液。
4样品测定
(1)系统适用性试验
精密量取甲醇、乙腈、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、二甲基亚砜对照品贮备液、混合贮备液各10ml分别置入100mL量瓶，加N,N-二甲基甲酰胺至刻度，摇匀，各取5ml，顶空进样。
在上述色谱条件下各组分可以得到较好的分离，各组分保留时间及分离度见表1，系统适用性图谱见附图1～7。
表1各组分保留时间及分离度测定结果
(2)精密度试验
精密量取甲醇、乙腈、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、二甲基亚砜对照品贮备液各10ml置入同一100ml量瓶，加N,N-二甲基甲酰胺至刻度，摇匀，取5ml顶空进样。连续进样6针，记算各对照品峰面积的RSD见表2。结果表明，RSD均在5％以内。
表2精密度试验数据结果(n＝6)
(3)线性试验
精密量取甲醇、乙腈、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、二甲基亚砜对照品贮备液，分别取5，7.5，12.5，15ml置入100mL量瓶，加N,N-二甲基甲酰胺至刻度，摇匀，作为一系列线性试验溶液。顶空进样，每个溶液连续进样2次。以对照品峰面积为纵坐标，甲醇、乙腈、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、二甲基亚砜对照品浓度为横坐标建立线性回归线。测定结果见表3。
表3线性试验测定结果
(4)回收率试验
精密称量法匹拉韦500mg共9份，分别加入甲醇、乙腈、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、二甲基亚砜对照品贮备液8，10，12ml置入100ml量瓶，加N,N-二甲基甲酰胺至刻度，摇匀，作为回收率样品溶液，取5ml顶空进样。记录色谱图，由下式计算回收率。可接受的回收率应在90％～110％(100％±10％)。测定结果见表4。
回收率％＝(测得量-样品量)/加入量×100％
表4回收率试验测定结果
(5)检测限及定量限试验
以信噪比S/N＝3计算检测限，以信噪比S/N＝10计算定量限，依次分别稀释甲醇、乙腈、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、二甲基亚砜的对照品贮备液。取5ml顶空进样。记录色谱图，检测限及定量限测定结果见表5。
表5甲醇、乙腈、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、二甲基亚砜
检测限、定量限结果
(6)样品检验结果
取法匹拉韦，精密称定，加N,N-二甲基甲酰胺溶解并制成每1ml中含100mg的溶液，作为供试品溶液。精密吸取甲醇、乙腈、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、二甲基亚砜对照品贮备液各10ml，加N,N-二甲基甲酰胺定容至100ml量瓶，作为对照品溶液。精密吸取供试品和对照品溶液各5ml，顶空进样，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，含甲醇不得过0.3％、乙腈不得过0.041％、二氯甲烷不得过0.06％、石油醚不得过0.5％、乙酸乙酯不得过0.5％、二甲基亚砜不得过0.5％。
照上述方法检测样品的残留溶剂，甲醇0％，乙腈0％，二氯甲烷0％，石油醚0％、乙酸乙酯0.02％、二甲基亚砜0％。

Claims (3)

1.一种检测法匹拉韦中有机溶剂残留的方法，用气相色谱外标法进行检测，其特征在于，同时检测出法匹拉韦中甲醇、乙腈、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、二甲基亚砜6种有机溶剂残留量，其中，色谱条件为：色谱柱Agilent DB-1301，规格为30m*0.32mm*0.25um，柱温180℃，进样口温度200℃，检测温度250℃，载气N2，分流比为10∶1，采用顶空进样法的进样方式，平衡时间为30min，平衡温度为80℃；样品测定的步骤为：
取甲醇、乙腈、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、二甲基亚砜对照品溶液和六者的混合对照品溶液，分别进样，绘制图谱；
分别取甲醇、乙腈、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、二甲基亚砜对照品溶液，等比例稀释后，进样，以甲醇、乙腈、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、二甲基亚砜对照品的峰面积为纵坐标，以六者浓度为横坐标建立线性回归曲线；
取法匹拉韦适量，精密称量，分别加入甲醇、乙腈、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、二甲基亚砜对照品溶液作为回收率样品溶液，进样，记录色谱图，计算回收率；
回收率％＝(测得量-样品量)/加入量×100％
检测限及定量限试验，用N,N-二甲基甲酰胺依次分别稀释甲醇、乙腈、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、二甲基亚砜对照品溶液，以信噪比S/N＝3计算检测限，以信噪比S/N＝10计算定量限；
取法匹拉韦适量，精密称量，加N,N-二甲基甲酰胺溶解制成供试品溶液，甲醇、乙腈、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、二甲基亚砜对照品溶液和供试品溶液分别进样，记录色谱图，按外标法以峰面积计算法匹拉韦中甲醇、乙腈、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、二甲基亚砜的含量。
2.根据权利要求1所述的检测法匹拉韦中有机溶剂残留的方法，其特征在于，用法匹拉韦为样品，配制所述的甲醇、乙腈、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、二甲基亚砜对照品溶液，分别取甲醇300mg、乙腈41mg、二氯甲烷60mg、石油醚500mg、乙酸乙酯500mg、二甲基亚砜500mg，分别加N,N-二甲基甲酰胺溶解于100ml量瓶，作为对照品贮备液；
精密量取上述贮备液10ml置入100ml量瓶，加N,N-二甲基甲酰胺至刻度，摇匀，制成浓度为每1ml中分别含甲醇0.3mg、乙腈0.041mg、二氯甲烷0.06mg、石油醚0.5mg、乙酸乙酯0.5mg、二甲基亚砜0.5mg的溶液，作为甲醇、乙腈、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、二甲基亚砜对照品溶液。
3.根据权利要求1所述的检测法匹拉韦中有机溶剂残留的方法，其特征在于所述的甲醇、乙腈、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、二甲基亚砜的混合对照品溶液的配制，分别取甲醇、乙腈、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、二甲基亚砜对照品溶液各10ml，混合均匀制成六者的混合对照品溶液。
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