CN111289676A - 一种检测硫酸特布他林原料药中残留叔丁胺的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种检测硫酸特布他林原料药中残留叔丁胺的方法，属于药物分析领域，所述方法使用顶空气相色谱法检测。所述的硫酸特布他林用N,N‑二甲基甲酰胺和四甲基氢氧化铵溶液溶解，所述气相色谱的条件：Agilent CP‑Volamine色谱柱，程序升温；230℃的FID检测器；进样口温度：200‑220℃；顶空瓶平衡温度：58‑62℃，平衡时间：40min；阀温：120℃；传输线温度：150℃；压力5.9psi；分流比为10：1；载气：氮气；进样量1ml，进样时间20s。本发明的方法的准确度高、专属性强，可定性或定量检测出硫酸特布他林原料药中叔丁胺，确保硫酸特布他林质量，提高临床用药安全性。
Description
技术领域
本发明属于药物分析领域，具体涉及一种检测硫酸特布他林原料药中残留叔丁胺的方法。
背景技术
硫酸特布他林是一种肾上腺素能激动剂，选择性激活β2受体激动剂，该品适用于支气管哮喘，慢性支气管炎，肺气肿和其它伴有支气管痉挛的肺部疾病，也可用于预防早产和胎儿窒息,具有选择性高、副作用少等特点,在国内外已得到广泛应用。
叔丁胺是一种重要的有机合成中间体，属于高毒类物质，在多种药物生产过程中作为中间体的形式存在，此类试剂残留的质量控制对于保障药物安全非常重要。硫酸特布他林的生产过程中，叔丁胺是一种重要的中间合成原料，由于在硫酸特布他林的制备工艺过程中不会进行叔丁胺分离，即进入下一步反应，可能会有残留的叔丁胺，从而影响生产的硫酸特布他林的质量，进而影响硫酸特布他林的临床使用的安全性。为保证硫酸特布他林的质量，需要检测控制叔丁胺的残留量。药物样品的前处理，包括提取，分离以及色谱条件等都会影响结果的准确性。因此需要建立分析方法，实现该物质的准确和快速的定量分析。但是目前还没有测定硫酸特布他林原料药中残留叔丁胺的检测方法。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种准确度高、专属性强、重现性良好，能准确检测硫酸特布他林原料药中残留叔丁胺的顶空气相色谱法，从而保证硫酸特布他林原料药的质量、提高临床用药的安全性。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种检测硫酸特布他林原料药中残留叔丁胺的方法，所述方法使用顶空气相色谱法检测，主要是先将硫酸特布他林配制成溶液后放置在顶空瓶中，加热使挥发性有机溶剂从溶液中挥发出来，达到平衡后，取顶空瓶内上部气体注入到气相色谱仪中进行分离测定。与溶液直接进样的方法相比，取顶空瓶内上部气体注入到气相色谱仪进行分析不会因硫酸特布他林及其分解物对色谱柱造成污染和干扰检测结果，且进样体积增大，使残留试剂被检出的能力和检测结果的重现性均大大提高。
所述方法使用顶空气相色谱法检测，包括以下步骤：
(1)溶液配制：
对照品溶液的配制：将叔丁胺溶解于N,N-二甲基甲酰胺溶液中，配置浓度为1-1.5mg/ml的叔丁胺溶液，作为对照品贮备溶液a。精密量取对照品贮备溶液a，置于20ml顶空瓶中，用N,N-二甲基甲酰胺定容，作为对照品溶液；
取硫酸特布他林待测样品，置于顶空瓶中，依次加入N,N-二甲基甲酰胺和四甲基氢氧化铵溶液，其中所述待测样品与N,N-二甲基甲酰胺的质量比为0.1-0.5：1，所述的待测样品与四甲基氢氧化铵的质量比为2-3：1，压盖密封，摇匀，作为供试品溶液；
(2)将步骤(1)中的供试品溶液和对照品溶液分别采用顶空进样的方式注入色谱仪中进行分离测定，所述的气相色谱仪的色谱条件设置如下：
色谱柱：Agilent CP-Volamine，其规格为30m×0.32mm毛细管柱；
柱温：采用程序升温，起始温度95-105℃，维持4min，以25℃/min升温至180℃，维持5min；检测器：FID检测器，检测器温度：230℃；进样口温度：200-220℃；顶空瓶平衡温度：58-62℃，平衡时间：40min；阀温：120℃；传输线温度：150℃；恒压模式：压力5.9psi；分流比为10：1；载气：氮气；进样量1ml，进样时间20s，吹洗时间3min。
进一步的，所述的起始温度为100℃；
进一步的，所述的进样口温度为210℃；
进一步的，所述的顶空瓶平衡温度为60℃。
进一步的，根据权利要求1-4任一所述方法，其特征在于，所述步骤(1)中的所述的待测样品取1g，置于20ml顶空瓶中，依次准确加入N,N-二甲基甲酰胺3ml和2mol/l四甲基氢氧化铵溶液2ml，压盖密封，摇匀，作为供试品溶液。
(3)测定：精密量取供试品溶液和对照品溶液分别顶空进样，记录色谱图。
(4)计算：按外标法以峰面积计算测试品中叔丁胺的含量。
有益效果：
本发明原料药硫酸特布他林样品中残留叔丁胺在样品中以铵盐形式存在，必须经过有机碱碱化处理，才能使用顶空气相色谱法检测。本发明提供的硫酸特布他林中残留叔丁胺的测定方法操作快速简单，灵敏度高，重复性好，结果准确，可定性或定量地检测硫酸特布他林中残留叔丁胺的含量，为控制原料药硫酸特布他林生产工艺中叔丁胺残留提供了良好的参考，保证硫酸特布他林原料药的质量，从而提高了临床用药的安全性，为提高硫酸特布他林原料药的质量标准提供了方法依据。
附图说明
图1以对照品溶液为系统适用性试验溶液进行系统试用性实验，记录色谱图，叔丁胺的保留时间为5.254min，空白溶剂在此处无干扰。
图2叔丁胺方法验证准确度测定对照品图谱；
图3叔丁胺方法验证准确度测定空白样品图谱；
图4叔丁胺准确度验证实验1的检测图谱；
图5叔丁胺准确度验证实验2的检测图谱；
图6叔丁胺准确度验证实验3的检测图谱；
图7叔丁胺准确度验证实验4的检测图谱；
图8叔丁胺准确度验证实验5的检测图谱；
图9叔丁胺准确度验证实验6的检测图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步说明本发明的技术方案，但并不限定本发明。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
仪器与试剂:Agilent 6890N气相色谱仪；HS-61全自动顶空进样器；硫酸特布他林(批号：TBS/001/17-18、TBS/002/17-18、TBS/004/17-18)；叔丁胺和N,N-二甲基甲酰胺均为分析纯。
色谱条件：色谱柱：Agilent CP-Volamine(30m×0.32mm)；柱温：采用程序升温，起始温度100℃，维持4min，以25℃/min升温至180℃，维持5min；检测器：FID检测器，检测器温度：230℃；进样口温度：210℃；顶空瓶平衡温度：60℃，平衡时间：40min；阀温：120℃；传输线温度：150℃；恒压模式：压力5.9psi；分流比：10：1；载气：氮气；进样量1ml，进样时间：20s，吹洗时间：3min。
溶液配制：
1对照品贮备液的配制
精密称取叔丁胺42.53mg，置于25ml容量瓶中，用N,N-二甲基甲酰胺溶解并定容至刻度，摇匀，作为对照品溶液a。
2对照品溶液的配制
精密量取对照品溶液a 60μl，置于20ml顶空瓶中，用N,N-二甲基甲酰胺定容至5.0ml，压盖密封，摇匀，作为对照品溶液。
3供试品溶液配制
取待测样品硫酸特布他林1.0g，精密称定，置于20ml顶空瓶中，依次准确加入N,N-二甲基甲酰胺3ml和2mol/l四甲基氢氧化铵溶液2ml，压盖密封，摇匀，作为供试品溶液。
验证项目
1、专属性
以对照品溶液为专属性试验溶液，精密量取该溶液，按上述色谱条件测定，记录色谱图，空白溶剂无干扰，对照品溶液中叔丁胺的保留时间为5.254min，如图1所示，本方法专属性良好。
2、检测限
精密称定叔丁胺适量，用N,N-二甲基甲酰胺溶解，根据顶空气相色谱法物质的检测限确定方法的要求配制不同浓度，在上述色谱条件下测定，记录色谱图，以S/N＝3计算检测限。
实验结果：叔丁胺的检测限为5.95μg/ml。
3、定量限
精密称定叔丁胺适量，用N,N-二甲基甲酰胺溶解，根据顶空气相色谱法物质的检测限确定方法的要求配制不同浓度，在上述色谱条件下测定，记录色谱图，以S/N＝10计算定量限。
实验结果：叔丁胺的定量限为20.86μg/ml。
4、仪器精密度
精密称定叔丁胺，用N,N-二甲基甲酰胺溶解并制成浓度为20.86μg/ml的溶液，取体积3.0ml，按上述色谱和顶空条件，平行测定6次，计算叔丁胺峰面积的RSD，结果如表1
表1叔丁胺的精密度试验
结果表明：本方法的精密度良好。
5、准确度
精密称取叔丁胺42.53mg，置于25ml容量瓶中，用N,N-二甲基甲酰胺溶解并定容至刻度，摇匀，作为对照品贮备溶液a。
称取6份硫酸特布他林(批号:TBS/004/17-18)1.0g，精密称定，分别置于20ml顶空瓶中，依次准确加入对照品贮备溶液a 60μl、N,N-二甲基甲酰胺3ml和2mol/L四甲基氢氧化铵溶液2mL，压盖密封，摇匀，作为100％回收率溶液。按上述色谱和顶空条件，分别取1.0ml进样，记录色谱图，如图2-9所示，根据色谱结果，计算叔丁胺含量和回收率的RSD，结果如表2。
表2叔丁胺的准确度试验
结果表明：本方法的回收率良好。
6、重复性
取叔丁胺42.53mg，精密称定，置于25ml容量瓶中，用N,N-二甲基甲酰胺溶解并定容至刻度，摇匀，作为对照品贮备溶液a。
称取6份硫酸特布他林(批号:TBS/004/17-18)1.0g，精密称定，分别置于20ml顶空瓶中，依次准确加入对照品贮备溶液a 60μl、N,N-二甲基甲酰胺3ml和2mol/L四甲基氢氧化铵溶液2mL，压盖密封，摇匀，作为100％回收率溶液。按上述色谱和顶空条件，分别取1.0ml进样，记录色谱图，计算叔丁胺峰面积的相对标准偏差(RSD)，结果见表3。
表3叔丁胺的重复性试验
结果表明：叔丁胺的重复性良好。
7、中间精密度
取叔丁胺42.18mg，精密称定，置于25ml容量瓶中，用N,N-二甲基甲酰胺溶解并定容至刻度，摇匀，作为对照品贮备溶液a。
称取2份硫酸特布他林(批号:TBS/004/17-18)1.0g，精密称定，分别置于20ml顶空瓶中，依次准确加入对照品贮备溶液a 60μl、N,N-二甲基甲酰胺3ml和2mol/L四甲基氢氧化铵溶液2mL，压盖密封，摇匀，作为100％回收率溶液。按上述色谱和顶空条件，分别取1.0ml进样，按外标法计算叔丁胺含量和回收率。
考察不同人员、不同时间按照叔丁胺分析方法测定其含量，结果如表4。
表4叔丁胺的中间精密度试验
结果表明：叔丁胺分析方法的中间精密度良好。
8、耐用性
取叔丁胺42.53mg，精密称定，置于25ml容量瓶中，用N,N-二甲基甲酰胺溶解并定容至刻度，摇匀，作为对照品贮备溶液a。
称取2份硫酸特布他林(批号:TBS/004/17-18)1.0g，精密称定，分别置于20ml顶空瓶中，依次准确加入对照品贮备溶液a 60μl、N,N-二甲基甲酰胺3ml和2mol/L四甲基氢氧化铵溶液2mL，压盖密封，摇匀，作为100％回收率溶液。
通过改变进样口温度(200、210、220℃)、起始柱温(95、100、105℃)和平衡温度(58、60、62℃)，按叔丁胺分析方法，分别取1.0ml进样，按外标法计算叔丁胺的含量，结果见表5。
表5叔丁胺耐用性试验
结果表明：本方法的耐用性良好。
9、样品测定
按照上述叔丁胺分析方法测定3批硫酸特布他林样品(批号：TBS/001/17-18、TBS/002/17-18、TBS/004/17-18)，结果如表6。
表6 3批样品中叔丁胺测定结果
| 批号 | 叔丁胺含量(≤0.01％) |
| TBS/001/17-18 | 0.005％ |
| TBS/002/17-18 | 未检出 |
| TBS/004/17-18 | 未检出 |
以上所述仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种检测硫酸特布他林原料药中残留叔丁胺的方法，其特征在于，所述方法使用顶空气相色谱法检测，包括以下步骤：
(1)溶液配制：
对照品溶液的配制：将叔丁胺溶解于N,N-二甲基甲酰胺溶液中，配置浓度为1-1.5mg/ml的叔丁胺溶液，作为对照品贮备溶液a；精密量取对照品贮备溶液a，置于20ml顶空瓶中，用N,N-二甲基甲酰胺定容，作为对照品溶液。
供试品溶液的配制：取硫酸特布他林待测样品，置于顶空瓶中，依次加入N,N-二甲基甲酰胺和四甲基氢氧化铵溶液，其中所述待测样品与N,N-二甲基甲酰胺的质量比为0.1-0.5：1，所述的待测样品与四甲基氢氧化铵的质量比为2-3：1，压盖密封，摇匀，作为供试品溶液；；
(2)将步骤(1)中的供试品溶液和对照品溶液分别采用顶空进样的方式注入色谱仪中进行分离测定，所述的气相色谱仪的色谱条件设置如下：
色谱柱：Agilent CP-Volamine，其规格为30m×0.32mm毛细管柱；
柱温：采用程序升温，起始温度95-105℃，维持4min，以25℃/min升温至180℃，维持5min；检测器：FID检测器，检测器温度：230℃；进样口温度：200-220℃；顶空瓶平衡温度：58-62℃，平衡时间：40min；阀温：120℃；传输线温度：150℃；恒压模式：压力5.9psi；分流比为10：1；载气：氮气；进样量1ml，进样时间20s，吹洗时间3min。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的起始温度为100℃。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的进样口温度为210℃。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的顶空瓶平衡温度为60℃。
5.根据权利要求1-4任一所述方法，其特征在于，所述步骤(1)中的所述的待测样品取1g，置于20ml顶空瓶中，依次准确加入N,N-二甲基甲酰胺3ml和2mol/l四甲基氢氧化铵溶液2ml，压盖密封，摇匀，作为供试品溶液。
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