CN107860856A - 测定盐酸阿考替胺原料药中残留溶剂的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种测定盐酸阿考替胺原料药中残留溶剂的方法，所述方法的分析条件为：采用6％氰丙基苯基94％二甲基聚硅氧烷为固定相的毛细管色谱柱；采用分流模式分别进样对照品溶液多针和供试品溶液，载气为氮气，通过顶空进样器进样，进行程序升温后检测；检测器为FID检测器。采用该方法可以将盐酸阿考替胺原料药中的甲醇，异丙醇，二氯甲烷和甲苯在同一色谱条件下进行快速高效的分离，有效控制盐酸阿考替胺的质量。该检测方法专属性强、检测灵敏度高、精密度高、准确性强、操作方便，可有效控制产品质量。

Description

测定盐酸阿考替胺原料药中残留溶剂的方法
技术领域
本发明属于药物分析技术领域，具体而言，本发明涉及一种测定盐酸阿考替胺原料药中残留溶剂的方法。
背景技术
阿考替胺的化学名称为N-[2-(二异丙基氨基)乙基]-2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰基)氨基]-1,3-噻唑-4-羧酰胺的盐酸盐三水化合物，其结构式为：
在药品原料药和制剂生产过程中所使用到却最后没有被完全去除的有机溶剂统称为残留溶剂，其残留量如果超过安全值，会对患者人体造成一定影响。ICH指导原则中按危害程度不等，规定了4类溶剂及限度值。根据中国药典2015年版第四部残留溶剂测定法中规定的残留溶剂含量要求及盐酸阿考替胺原料药的合成工艺，必须控制盐酸阿考替胺在合成工艺终用到的有机溶剂甲醇、异丙醇、二氯甲烷和甲苯的残留量，限度分别为：甲醇为0.3％，异丙醇为0.5％，二氯甲烷为0.06％，甲苯为0.089％。
目前，测定盐酸阿考替胺原料药中残留溶剂的方法仍有待改进。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提供一种测定盐酸阿考替胺中残留溶剂的方法，该方法同时检测出盐酸阿考替胺中的甲醇、异丙醇、二氯甲烷和甲苯的残留量。并且方法的灵敏度高、准确度高、专属性强、重现性好。
阿考替胺原料药的合成路线为：
此工艺中存在的溶剂有：甲醇、异丙醇、二氯甲烷和甲苯。
根据本发明的实施例，所述方法的分析条件为：
采用6％氰丙基苯基94％二甲基聚硅氧烷为固定相的毛细管色谱柱；采用分流模式分别进样对照品溶液多针和供试品溶液，载气为氮气，通过顶空进样器进样，进行程序升温后检测；检测器为FID检测器。
由此，根据本发明实施例的测定阿考替胺原料药中残留溶剂的方法，通过程序升温直接进样的方式检测，可以有效避免空白峰对目标峰的干扰，从而提高检测准确度，同时采用该方法可以实现对阿考替胺原料药中的多种有机溶剂的残留进行快速高效的分离和含量测定，且该检测方法专属性强、精密度高、准确性强、操作方便，从而有效控制药品的质量。
根据本发明实施例的测定阿考替胺原料药中残留溶剂的方法，还可以具有以下附加技术特征：
在本发明的一些实施例中，采用6％氰丙基苯基94％二甲基聚硅氧烷为固定相的DB-624毛细管色谱柱。
在本发明的一些实施例中，所述残留溶剂为甲醇、异丙醇、二氯甲烷和甲苯。
在本发明的一些实施例中，对照品溶液和所述供试品溶液均采用二甲基亚砜为溶剂。
在本发明的一些实施例中，对照品溶液的准备过程为：取甲醇、异丙醇、二氯甲烷和甲苯各适量，精密称定，用二甲基亚砜稀释成每1ml中含有甲醇0.12mg、异丙醇0.20mg、二氯甲烷0.02mg、和甲苯0.04mg的混合溶液，作为对照品溶液。
在本发明的一些实施例中，供试品溶液的准备过程为：取盐酸阿考替胺0.2g，精密称定，置20ml顶空瓶中，加5ml二甲基亚砜溶解后，作为供试品溶液。
在本发明的一些实施例中，空白溶液配制过程为：精密移取5ml二甲基亚砜置于20ml顶空瓶中，加盖压紧，作为空白溶液。
在本发明的一些实施例中，采用顶空气相色谱法分别进样对照品溶液多针和供试品溶液，通过对照品溶液和供试品溶液色谱图中的各残留溶剂相应峰的峰面积，采用以下公式计算盐酸阿考替胺中各残留溶剂的含量：
式中：
mn—对应甲醇、异丙醇、二氯甲烷和甲苯的称样量，g；
m—供试品称样量，g；
An—供试品溶液记录的色谱图各溶剂的峰面积；
As—对照品溶液记录的色谱图中各溶剂的峰平均面积；
2000—体积和单位换算倍数。
其中，采用顶空气相色谱法进行测定要求各溶剂峰峰面积的相对标准偏差RSD不得过10.0％，相邻溶剂间的分离度低于2.0。
根据本发明的一些实施例，分流比为1:1～20:1，优选为10:1。
根据本发明的一些实施例，载气流速为1.0～3.0ml/min，优选为2.0ml/min。由此，可提高分离效果。
根据本发明的一些实施例，顶空进样口温度为180℃～250℃，优选为200℃；加热箱温度为70℃～100℃，优选为80℃；定量环温度为90℃～150℃，优选为100℃，传输线温度为90℃～150℃，优选为110℃。由此，可以提高检测准确度。
根据本发明的一些实施例，顶空进样的平衡时间为10min～30min，优选为20min；循环时间为20min～50min，优选为30min；进样时间为0.2min～2.0min，优选为1.0min；压力平衡时间为0.1min～0.5min，优选为0.2min。由此，可以进一步提高分离度。
根据本发明的一些实施例，所述程序升温为起始温度30℃～50℃保持5min～10min后以10～20℃/min的速度升至180～250℃，保持5～10min。优选的，起始温度为40℃，保持5min后，以20℃/min的速度升至200℃，保持5min。由此得到的分离效果和检测效果最佳。
根据本发明的一些实施例，检测器温度为200～280℃，优选为260℃。由此，可以防止色谱系统中的水汽冷凝及杂质附着残留在检测器中，对检测器造成损伤，从而进一步提高检测准确度。
根据本发明的具体实施例，采用顶空气相色谱测定盐酸阿考替胺中各残留溶剂的含量时，其测定条件为：采用6％氰丙基苯基94％二甲基聚硅氧烷为固定相的毛细管柱作为分析用色谱柱，检测器为FID检测器；色谱分离参数：载气：氮气；载气流速：2.0ml/min；分流比：10:1；检测器温度：260℃；进样口温度：200℃；柱温：起始温度为40℃保持5min后以20℃/min的速度升至220℃，保持5min。顶空检测参数：加热箱温度：80℃；定量环温度：100℃；传输线温度：110℃。顶空平衡时间：20min；循环时间：30min；进样时间：1.0min；压力平衡时间：0.2min。
本发明通过色谱条件的优选，建立了盐酸阿考替胺中残留溶剂甲醇、异丙醇、二氯甲烷和甲苯的检测方法，试验证明，所建立的方法专属性好，灵敏度高，线性关系和重复性好，准确度高，为控制盐酸阿考替胺中溶剂残留及后生产提供了良好的质量保证。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
附图说明
图1显示了根据本发明实施例1，系统适用性溶液检测的顶空气相色谱图；
图2显示了根据本发明实施例2，系统适用性溶液检测的顶空气相色谱图；
图3显示了根据本发明实施例3，系统适用性溶液检测的顶空气相色谱图；
图4显示了根据本发明实施例4，系统适用性溶液检测的顶空气相色谱图；
图5显示了根据本发明实施例5，系统适用性溶液检测的顶空气相色谱图；
图6显示了根据本发明实施例6，系统适用性溶液检测的顶空气相色谱图；
图7显示了根据本发明实施例7，系统适用性溶液检测的顶空气相色谱图。
具体实施方式
提供以下实施例以进一步举例说明本发明及其实施方式。在实施例中给出的具体详细内容仅是出于举例说明的目的，而不是应将其解释为限制本发明。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
本发明实施例中所用的盐酸阿考替胺原料药为申请人按上述合成路线自制。
物料名称 级别 批号 来源
阿考替胺原料药 中试批次 WS0267-075-01 自制
甲醇 分析纯 20130425 国药集团化学试剂有限公司
异丙醇 分析纯 T20111021 国药集团化学试剂有限公司
二氯甲烷 分析纯 20130328 国药集团化学试剂有限公司
甲苯 分析纯 2009715 国药集团化学试剂有限公司
实施例1
仪器：Agilent 7890A-7697A顶空气相色谱仪，FID检测器；
色谱柱：DB-624(30m*0.53mm，3.0μm)；
色谱参数：载气：氮气；载气流速：2.0ml/min；分流比：10:1；
检测器温度：250℃；进样口温度：200℃；
柱温：起始温度为40℃保持5min后以20℃/min的速度升至220℃，保持5min；
顶空检测参数：加热箱温度：80℃；定量环温度：100℃；传输线温度：110℃；
顶空平衡时间：20min；循环时间：30min；进样时间：1.0min；
压力平衡时间：0.2min。
1、方法学专属性
空白溶液：二甲基亚砜(DMSO)。
甲醇贮备液：取甲醇约0.30g，精密称定，置50ml量瓶中，用DMSO稀释溶解至刻度，摇匀，即得；
异丙醇贮备液：取异丙醇约0.50g，精密称定，置50ml量瓶中，用DMSO稀释溶解至刻度，摇匀，即得；
二氯甲烷贮备液：取氟苯约0.06g，精密称定，置50ml量瓶中，用DMSO稀释溶解至刻度，摇匀，即得；
甲苯贮备液：取甲苯约0.088g，精密称定，置50ml量瓶中，用DMSO稀释溶解至刻度，摇匀，即得；
系统适用性溶液：精密移取各贮备溶液1.0ml于装有30ml左右DMSO的50ml量瓶中，用稀释液稀释至刻度，摇匀。
精密移取空白溶液、系统适用性溶液各5ml，置于20ml顶空瓶中，加盖压紧，顶空注入气相色谱仪，记录色谱图。
结果显示，空白溶液对各峰检测无干扰。系统适用性溶液(见图1)中保留时间为4.94min、7.09min、7.54min、11.33min的色谱峰依次为甲醇、异丙醇、二氯甲烷、甲苯的色谱峰，其中异丙醇与甲醇的分离度为20.09，二氯甲烷与异丙醇的分离度为4.77，甲苯与二氯甲烷的分离度为49.47。图中甲苯峰之后的峰是稀释剂DMSO的峰，为空白峰，不需要积分。
结果表明，该分析方法的专属性强。
2、检测限和定量限
精密移取甲醇贮备液3ml、异丙醇贮备液1ml、二氯甲烷贮备液7ml和甲苯贮备液0.7ml置于100ml量瓶中，用稀释液稀释至刻度，摇匀，后，准确移取1ml此溶液，置50ml量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，为定量限溶液。精密移取定量限溶液3ml，置10ml量瓶中，加稀释液稀释至刻度，摇匀，即得检测限溶液。
测定结果为：甲醇的检测限为1.09μg/mL，定量限为3.65μg/mL；异丙醇的检测限为0.60μg/mL，定量限为2.02μg/mL；二氯甲烷的检测限为0.51μg/mL，定量限为1.69μg/mL；甲苯的检测限为0.07μg/mL，定量限为0.25μg/mL。
结果表明，该分析方法的检测灵敏度高。
3、精密度试验(重复性试验)
100％对照品溶液：精密移取各贮备溶液1.0ml于装有30ml左右DMSO的50ml量瓶中，用稀释液稀释至刻度，摇匀。
100％加样回收供试液：精密称取阿考替胺原料药约0.2g于20ml顶空进样瓶中，精密移取5ml 100％对照品溶液，加盖压紧，振摇使样品完全溶解，平行配制6份。
顶空进样，测定盐酸阿考替胺中各溶剂的面积，外标法计算各熔剂含量，结果见表1。从表1可以看出，重复性测定结果的甲醇RSD为2.8％，异丙醇RSD为3.1％，二氯甲烷RSD为1.3％，甲苯RSD为1.5％。说明本发明检测方法的重复性良好。
表1重复性试验结果
4、准确度试验
50％加样标准液：精密移取各贮备液1.0mL于已加有约20mL稀释液的100mL量瓶中，用稀释液稀释至刻度，摇匀。
100％加样标准溶液：精密移取各贮备液2.0mL于已加有约20mL稀释液的100mL量瓶中，用稀释液稀释至刻度，摇匀。
150％加样标准溶液：精密移取各贮备液3.0mL于已加有约20mL稀释液的100mL量瓶中，用稀释液稀释至刻度，摇匀。
50％加样供试液：精密称取盐酸阿考替胺供试品约0.2g于20mL顶空瓶中，精密移取50％加样标准液5mL，充分振荡使溶解完全，加盖密封；平行配制3份。
100％加样供试液：同精密度项下100％加样供试液。
150％加样供试液：精密称取盐酸阿考替胺供试品约0.2g于20mL顶空瓶中，精密移取150％加样标准液5mL，充分振荡使溶解完全，加盖密封；平行配制3份。
由表2准确度试验结果可以看出，准确度的回收率在80％～120％范围内，且回收率的相对偏差不超过10.0％，准确度良好。
表2准确度试验结果
5、线性试验
精密移取甲醇贮备液、异丙醇贮备液、二氯甲烷贮备液、甲苯贮备液各0.5ml、1.0ml、2.0ml、3.0ml各置同一100ml量瓶中，用二甲基亚砜稀释至刻度，摇匀，以峰面积与浓度进行线性回归分析，测试结果如表3所示，线性良好。
表3线性试验结果
名称 浓度范围(mg/ml) 线性方程 相关系数R
甲醇 0.00365～0.18228 y＝615.41x-0.6699 0.9994
异丙醇 0.00202～0.30229 y＝1030.2x-6.9505 0.9987
二氯甲烷 0.001691～0.036234 y＝946.58x+0.2925 0.9999
甲苯 0.00025～0.05327 y＝4462.4x+1.7014 0.9998
实施例2
仪器：Agilent 7890A-7697A顶空气相色谱仪，FID检测器；
色谱柱：DB-624(30m*0.53mm，3.0μm)；
色谱参数：载气：氮气；载气流速：2.0ml/min；分流比：1:1；
检测器温度：260℃；进样口温度：200℃；
柱温：起始温度为35℃保持5min后以20℃/min的速度升至220℃，保持5min。
顶空检测参数：加热箱温度：80℃；定量环温度：100℃；传输线温度：110℃；
顶空平衡时间：20min；循环时间：30min；进样时间：1.0min；
压力平衡时间：0.1min。
试验步骤：
空白溶液：二甲基亚砜(DMSO)。
系统适用性溶液：精密移取实施例1中各贮备溶液1.0ml于装有30ml左右DMSO的50ml容量瓶中，用稀释液稀释至刻度，摇匀。
精密移取空白溶液、系统适用性溶液各5ml，置于20ml顶空瓶中，加盖压紧，顶空注入气相色谱仪，记录色谱图。结果如表4，系统适用性溶液图谱见图2。结果显示甲醇、异丙醇、二氯甲烷和甲苯能够完全分离，阿考替胺残留溶剂可以在同一色谱条件下达到良好的分离。
表4实施例2系统适用性试验结果
名称 保留时间(分钟) 分离度
甲醇 5.276 --
异丙醇 7.523 22.55
二氯甲烷 7.951 4.72
甲苯 24.053 49.52
实施例3
仪器：Agilent 7890A-7697A顶空气相色谱仪，FID检测器；
色谱柱：DB-624(30m*0.53mm，3.0μm)；
色谱参数：载气：氮气；载气流速：2.0ml/min；分流比：1:1；
检测器温度：260℃；进样口温度：200℃；
柱温：起始温度为45℃保持5min后以20℃/min的速度升至220℃，保持5min。
顶空检测参数：加热箱温度：80℃；定量环温度：100℃；传输线温度：110℃；
顶空平衡时间：20min；循环时间：30min；进样时间：1.0min；
压力平衡时间：0.1min。
试验步骤：
空白溶液：二甲基亚砜(DMSO)。
系统适用性溶液：精密移取实施例1中各定位溶液1.0ml于装有30ml左右DMSO的50ml容量瓶中，用稀释液稀释至刻度，摇匀。
精密移取空白溶液、系统适用性溶液各5ml，置于20ml顶空瓶中，加盖压紧，顶空注入气相色谱仪，记录色谱图。结果如表5，系统适用性溶液图谱见图3。结果显示甲醇、异丙醇、二氯甲烷和甲苯能够完全分离，阿考替胺残留溶剂可以在同一色谱条件下达到良好的分离。
表5实施例3系统适用性试验结果
名称 保留时间(分钟) 分离度
甲醇 4.665 --
异丙醇 6.682 19.15
二氯甲烷 7.154 4.76
甲苯 11.022 48.92
实施例4
仪器：Agilent 7890A-7697A顶空气相色谱仪，FID检测器；
色谱柱：DB-624(30m*0.53mm，3.0μm)；
色谱参数：载气：氮气；载气流速：1.8ml/min；分流比：1:1；
检测器温度：260℃；进样口温度：200℃；
柱温：起始温度为40℃保持5min后以20℃/min的速度升至220℃，保持5min。
顶空检测参数：加热箱温度：80℃；定量环温度：100℃；传输线温度：110℃；
顶空平衡时间：20min；循环时间：30min；进样时间：1.0min；
压力平衡时间：0.1min。
试验步骤：
空白溶液：二甲基亚砜(DMSO)。
系统适用性溶液：精密移取实施例1中各定位溶液1.0ml于装有30ml左右DMSO的50ml容量瓶中，用稀释液稀释至刻度，摇匀。
精密移取空白溶液、系统适用性溶液各5ml，置于20ml顶空瓶中，加盖压紧，顶空注入气相色谱仪，记录色谱图。结果如表6，系统适用性溶液图谱见图4。结果显示甲醇、异丙醇、二氯甲烷和甲苯能够完全分离，阿考替胺残留溶剂可以在同一色谱条件下达到良好的分离。
表6实施例4系统适用性试验结果
名称 保留时间(分钟) 分离度
甲醇 5.430 --
异丙醇 7.519 20.74
二氯甲烷 7.972 4.90
甲苯 11.692 49.48
实施例5
仪器：Agilent 7890A-7697A顶空气相色谱仪，FID检测器；
色谱柱：DB-624(30m*0.53mm，3.0μm)；
色谱参数：载气：氮气；载气流速：2.2ml/min；分流比：1:1；
检测器温度：260℃；进样口温度：200℃；
柱温：起始温度为40℃保持5min后以20℃/min的速度升至220℃，保持5min。
顶空检测参数：加热箱温度：80℃；定量环温度：100℃；传输线温度：110℃；
顶空平衡时间：20min；循环时间：30min；进样时间：1.0min；
压力平衡时间：0.1min。
试验步骤：
空白溶液：二甲基亚砜(DMSO)。
系统适用性溶液：精密移取实施例1中各定位溶液1.0ml于装有30ml左右DMSO的50ml容量瓶中，用稀释液稀释至刻度，摇匀。
精密移取空白溶液、系统适用性溶液各5ml，置于20ml顶空瓶中，加盖压紧，顶空注入气相色谱仪，记录色谱图。结果如表7，系统适用性溶液图谱见图5。结果显示甲醇、异丙醇、二氯甲烷和甲苯能够完全分离，阿考替胺残留溶剂可以在同一色谱条件下达到良好的分离。
表7实施例5系统适用性试验结果
名称 保留时间(分钟) 分离度
甲醇 4.514 --
异丙醇 6.723 21.47
二氯甲烷 7.175 4.65
甲苯 11.026 49.60
实施例6
仪器：Agilent 7890A-7697A顶空气相色谱仪，FID检测器；
色谱柱：DB-624(30m*0.53mm，3.0μm)；
色谱参数：载气：氮气；载气流速：2.0ml/min；分流比：1:1；
检测器温度：260℃；进样口温度：200℃；
柱温：起始温度为40℃保持5min后以22℃/min的速度升至220℃，保持5min。
顶空检测参数：加热箱温度：80℃；定量环温度：100℃；传输线温度：110℃；
顶空平衡时间：20min；循环时间：30min；进样时间：1.0min；
压力平衡时间：0.1min。
试验步骤：
空白溶液：二甲基亚砜(DMSO)。
系统适用性溶液：精密移取实施例1中各定位溶液1.0ml于装有30ml左右DMSO的50ml容量瓶中，用稀释液稀释至刻度，摇匀。
精密移取空白溶液、系统适用性溶液各5ml，置于20ml顶空瓶中，加盖压紧，顶空注入气相色谱仪，记录色谱图。结果如表8，系统适用性溶液图谱见图6。结果显示甲醇、异丙醇、二氯甲烷和甲苯能够完全分离，阿考替胺残留溶剂可以在同一色谱条件下达到良好的分离。
表8实施例6系统适用性试验结果
名称 保留时间(分钟) 分离度
甲醇 4.956 --
异丙醇 7.045 19.97
二氯甲烷 7.481 4.73
甲苯 11.036 48.43
实施例7
仪器：Agilent 7890A-7697A顶空气相色谱仪，FID检测器；
色谱柱：DB-624(30m*0.53mm，3.0μm)；
色谱参数：载气：氮气；载气流速：2.0ml/min；分流比：1:1；
检测器温度：260℃；进样口温度：200℃；
柱温：起始温度为40℃保持5min后以18℃/min的速度升至220℃，保持5min。
顶空检测参数：加热箱温度：80℃；定量环温度：100℃；传输线温度：110℃；
顶空平衡时间：20min；循环时间：30min；进样时间：1.0min；
压力平衡时间：0.1min。
试验步骤：
空白溶液：二甲基亚砜(DMSO)
系统适用性溶液：精密移取实施例1中各定位溶液1.0ml于装有30ml左右DMSO的50ml容量瓶中，用稀释液稀释至刻度，摇匀。
精密移取空白溶液、系统适用性溶液各5ml，置于20ml顶空瓶中，加盖压紧，顶空注入气相色谱仪，记录色谱图。结果如表9，系统适用性溶液图谱见图7。结果显示甲醇、异丙醇、二氯甲烷和甲苯能够完全分离，阿考替胺残留溶剂可以在同一色谱条件下达到良好的分离。
表9实施例7系统适用性试验结果
名称 保留时间(分钟) 分离度
甲醇 4.959 --
异丙醇 7.159 20.4
二氯甲烷 7.631 4.8
甲苯 11.689 51.09
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (10)

1.一种测定盐酸阿考替胺原料药中残留溶剂的方法，其特征在于，所述方法的分析条件为：
采用6％氰丙基苯基94％二甲基聚硅氧烷为固定相的毛细管色谱柱；
采用分流模式分别进样对照品溶液多针和供试品溶液，载气为氮气，通过顶空进样器进样，进行程序升温后检测；
检测器为FID检测器。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述毛细管色谱柱型号为DB-624。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述残留溶剂为甲醇、异丙醇、二氯甲烷和甲苯。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述对照品溶液和所述供试品溶液均采用二甲基亚砜为溶剂；
任选的，所述对照品溶液中每1ml中含有甲醇0.12mg、异丙醇0.20mg、二氯甲烷0.02mg和甲苯0.04mg。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，进样对照品溶液多针和供试品溶液前先进样空白溶液1针作为空白对照；进样对照品溶液为6针，供试品溶液为2针。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述分流比为1:1～20:1，优选的为10:1。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述载气流速为1.0ml/min～3.0ml/min，优选为2.0ml/min。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述顶空进样口温度为180℃～250℃，优选为200℃；
任选的，加热箱温度为70℃～100℃，优选为80℃；
任选的，定量环温度为90℃～150℃，优选为100℃；
任选的，传输线温度为90℃～150℃，优选为110℃；
任选的，所述顶空的平衡时间为10min～30min，优选为20min；
任选的，GC循环时间为20min～50min，优选为30min；
任选的，顶空进样时间为0.2min～2.0min，优选为1.0min；
任选的，压力平衡时间为0.1min～0.5min，优选为0.2min。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述程序升温为起始温度30℃～50℃保持5min～10min后以10～20℃/min的速度升至180～250℃，保持5～10min；
优选的，起始温度为40℃，保持5min后，以20℃/min的速度升至200℃，保持5min。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述检测器温度为200～280℃，优选为260℃。
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Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108614058A (zh) * 2018-06-19 2018-10-02 广西壮族自治区食品药品检验所 测定甘氨酸原料药中有机溶剂残留量的顶空气相色谱法
CN110208431A (zh) * 2019-07-09 2019-09-06 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 一种药物中残留氯丙醇化合物的检测方法
CN110208428A (zh) * 2019-07-08 2019-09-06 苏州天马药业有限公司 一种硫酸氢氯吡格雷原料药中多种残留溶剂的气相检测方法
CN110412141A (zh) * 2018-04-28 2019-11-05 人福普克药业（武汉）有限公司 一种测定盐酸金刚烷胺软胶囊残留溶剂异丙醇的方法
CN111289676A (zh) * 2020-01-20 2020-06-16 南京林业大学 一种检测硫酸特布他林原料药中残留叔丁胺的方法
CN113640426A (zh) * 2021-08-23 2021-11-12 宜昌人福药业有限责任公司 一种气相色谱法测定盐酸阿考替胺原料药中胺残留的方法
CN114544844A (zh) * 2021-12-31 2022-05-27 成都新基因格生物科技有限公司 一种检测血液中二氯甲烷的方法
CN114740113A (zh) * 2022-04-12 2022-07-12 四川汇宇制药股份有限公司 聚丙烯酸中残留溶剂和/或有关物质的分离检测方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030096422A1 (en) * 2001-11-16 2003-05-22 Ong Eng Shi Pressurized liquid extraction method and apparatus
CN101206206A (zh) * 2006-12-19 2008-06-25 中国药品生物制品检定所 药品中残留溶剂的检测方法
WO2009070233A1 (en) * 2007-11-26 2009-06-04 Waters Technologies Corporation Internal standards and methods for use in quantitatively measuring analytes in a sample
CN102040587A (zh) * 2009-10-26 2011-05-04 韩南银 一种甲磺酸伊马替尼的制备方法
CN102706970A (zh) * 2012-06-08 2012-10-03 云南烟草科学研究院 材料吸附性能的快速检测方法
CN103030605A (zh) * 2012-12-14 2013-04-10 贵州信邦制药股份有限公司 一种非布索坦原料的制备方法和检测方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030096422A1 (en) * 2001-11-16 2003-05-22 Ong Eng Shi Pressurized liquid extraction method and apparatus
CN101206206A (zh) * 2006-12-19 2008-06-25 中国药品生物制品检定所 药品中残留溶剂的检测方法
WO2009070233A1 (en) * 2007-11-26 2009-06-04 Waters Technologies Corporation Internal standards and methods for use in quantitatively measuring analytes in a sample
CN102040587A (zh) * 2009-10-26 2011-05-04 韩南银 一种甲磺酸伊马替尼的制备方法
CN102706970A (zh) * 2012-06-08 2012-10-03 云南烟草科学研究院 材料吸附性能的快速检测方法
CN103030605A (zh) * 2012-12-14 2013-04-10 贵州信邦制药股份有限公司 一种非布索坦原料的制备方法和检测方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
杜丽媛 等: "毛细管气相色谱法检测替加环素中有机溶剂残留", 《烟台大学学报( 自然科学与工程版)》 *
梅黎 等: "顶空进样气相色谱法同时测定DP中7种有机溶剂残留量", 《现代仪器》 *
王卫: "药品中有机溶剂残留量及其测定", 《天津药学》 *

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110412141A (zh) * 2018-04-28 2019-11-05 人福普克药业（武汉）有限公司 一种测定盐酸金刚烷胺软胶囊残留溶剂异丙醇的方法
CN108614058A (zh) * 2018-06-19 2018-10-02 广西壮族自治区食品药品检验所 测定甘氨酸原料药中有机溶剂残留量的顶空气相色谱法
CN110208428A (zh) * 2019-07-08 2019-09-06 苏州天马药业有限公司 一种硫酸氢氯吡格雷原料药中多种残留溶剂的气相检测方法
CN110208431A (zh) * 2019-07-09 2019-09-06 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 一种药物中残留氯丙醇化合物的检测方法
CN110208431B (zh) * 2019-07-09 2022-08-12 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 一种药物中残留氯丙醇化合物的检测方法
CN111289676A (zh) * 2020-01-20 2020-06-16 南京林业大学 一种检测硫酸特布他林原料药中残留叔丁胺的方法
CN113640426A (zh) * 2021-08-23 2021-11-12 宜昌人福药业有限责任公司 一种气相色谱法测定盐酸阿考替胺原料药中胺残留的方法
CN114544844A (zh) * 2021-12-31 2022-05-27 成都新基因格生物科技有限公司 一种检测血液中二氯甲烷的方法
CN114740113A (zh) * 2022-04-12 2022-07-12 四川汇宇制药股份有限公司 聚丙烯酸中残留溶剂和/或有关物质的分离检测方法
CN114740113B (zh) * 2022-04-12 2023-10-20 四川汇宇制药股份有限公司 聚丙烯酸中残留溶剂和/或有关物质的分离检测方法

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