CN101206206A - 药品中残留溶剂的检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种在气相色谱法中使用多通道并联色谱柱系统对药物中残留溶剂进行定性和定量检测的方法，该方法是在气相色谱的进样系统之后、色谱柱之前增加一个双通道或三通道的分流管，其后并列连接极性相反的色谱柱，还可以连接质谱分析系统，每个通道有单独的开关控制其流通与否。根据对所有通道内样品的检测结果比较和分析，本发明的方法可以对同一样品一次性完成定性和定量分析，并且更加高效和准确。
Description
【技术领域】
本发明涉及药物检测领域，具体来说，涉及一种药物中残留溶剂的检测方法。
【背景技术】
药物中的残留溶剂是指在原料药、辅料以及制剂生产中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂，如苯、四氯化碳、乙腈等。当药品中所含的残留溶剂水平高于安全值时，会对人体和环境产生危害。
人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)在1997年7月17日通过了控制药品中残留溶剂的指导原则，将药品生产中常用的69种有机溶剂按照对人体和环境的危害程度分为四类，并规定了每种溶剂的限值。目前各国药典如《欧洲药典》第5版、《日本药局方》第14版、《美国药典第29版和《中国药典》2005版均已接受了ICH关于残留溶剂的指导原则。
残留溶剂检测的难点在于其在具体的药物中具有不确定性：由于不同的生产企业可以采用不同的生产工艺生产相同药品，而且药品生产的工艺也在不断的改进，使得药品中残留溶剂的种类不断变化，因此如果仅仅依赖药品质量标准的规定检测药品中的残留溶剂，容易造成漏检或误检，如《中国药典》2005版中对药物盐酸噻氯匹定仅规定对其中的残留溶剂甲苯进行检测，而对该药物生产工艺中可能混入的其他残留溶剂无法快速检测。所以建立全面快速的筛查系统是残留溶剂测定的趋势。
药物中残留溶剂的检测常用气相色谱法(GC)，如《中国药典》2005版推荐的检测方法为顶空毛细管气相色谱法。气相色谱分析中的定性主要是依据保留时间，这需要和已知的标准物质的保留时间进行比对。但是对于未知峰，很难进行定性分析。
Rebecca E.Wittrig等(High-speed analysis of residual solvents byflow-modulation gas chromatography.Journal of ChromatographyA.1027(2004)75-82)介绍了一种在气相色谱法中使用串联的两根色谱柱，通过流量控制对36种残留溶剂进行检测的方法，与常用的单色谱柱检测比较，该方法改善了色谱峰的分离度。但是，对于检测样品中各组分的定性以及对未知杂质峰、共出峰的确定还存在缺陷。
【发明内容】
[要解决的技术问题]
本发明的目的是提供一种更加高效、准确的药物中残留溶剂的检测方法。
[技术方案]
为实现上述目的，本发明提供的技术方案是在气相色谱法中使用多通道并联色谱柱系统，对同一样品中的残留溶剂一次性完成定性和定量分析。
具体地说，是在气相色谱的进样系统后增加一个双通道或三通道分流管，每个通道有独立的开关控制其流通量，分流管后至少并列连接极性相反的两个色谱柱。
当使用双通道的分流管时，与之并列连接的是两根极性相反的色谱柱，优选非极性和极性色谱柱。
所述的非极性色谱柱可以选择但不限于固定相为聚氧硅烷或聚二甲基硅烷的色谱柱，如美国Supelco公司生产的SPB-1型非极性色谱柱。所述的极性色谱柱可以选择但不限于固定相为聚乙二醇的色谱柱，如美国安捷伦科技有限公司生产的HP-innowax型极性气相色谱柱；对本发明而言，当并列的色谱柱极性相差较大时，色谱系统对混合残留溶剂的分离效果越好。
当使用三通道的分流管时，与之并列连接的除了上述极性相反的色谱柱外，还有质谱分析系统，质谱分析系统与气相色谱构成了并列运作的分析系统，这对药物分析领域普通技术人员而言是常规的技术，对本发明而言是为了通过测定化合物的分子量以进一步保障检测结果的准确性。本发明对具体的色谱分析系统没有特殊要求，如安捷伦科技公司生产的6100系列四级杆质谱仪，热电公司生产的TSQ Quantum Access四极杆质谱仪等。
本发明中所述的分流管可以是玻璃管、不锈钢管等现有色谱仪器中可以使用的材质的制备的分流管，对其形状、大小等没有特别限制，可以根据不同型号的仪器进行选择。
本发明中所述的多通道分流管可以可拆卸的方式在气相色谱中应用。也可以将其固定在气相色谱仪或气质联用仪器中，此时通过控制每个通道的开关来选择不同的检测系统，可以是单色谱柱、双色谱柱或气相和质谱并用的方式。
当药物中含有的残留溶剂种类较多时，在常规的气相色谱检测中，不同的有机溶剂在一根色谱柱上的保留时间可能会相同或相近，这给残留溶剂的定性及定量分析都带来了困难。
在本发明的检测方法中，将极性色谱柱与非极性色谱柱的并联使用，首先保证了进样样品和进样条件的一致性，并使得在一根色谱柱上保留时间相同或是相近的有机溶剂在极性相反的色谱柱上的保留时间相差较大。这样通过两根色谱柱的检查，结合相关物质的化学性质，结果可以在没有标准品对照的情况下进行定性分析即初步确定残留溶剂的种类，从而避免了对未知峰进行盲目筛选，同时能够排除在顶空进样过程中药品本身降解产物的干扰。
当测量过程中出现ICH规定的一类溶剂和未知色谱峰需要进一步确定时，可以使用与色谱柱系统并联的质谱分析系统同时检测，综合所得结果进行确定。
在本发明中，将极性相反的色谱系统得到的相对保留时间分别作为横纵坐标，绘制各种溶剂保留时间的平面点图，结果发现没有完全重合的两个点，说明本发明提供的药物中残留溶剂的检测方法中并联多通道色谱柱系统对混合溶剂的分离效果很好。
在本发明中，为了进一步提高检测的效率，优选在测量药物中残留溶剂前建立所有残留溶剂的数据库，该数据库包含ICH所指定的残留溶剂定性和定量方面的参数，即气相色谱中常用的相对保留时间和定量线性方程，再将样品测定的结果与数据库中的数据比较，对药物中多种残留可以快速地进行定性和定量分析。
所述数据库的建立包括以下步骤：
(1)、将ICH规定的69种残留溶剂的标准品按照规定的限度，分别配制成对照品溶液；
(2)使用并联的极性和非极性色谱柱系统对残留溶剂进行检测，记录每根色谱柱上各组分的相对保留时间；
(3)将步骤(1)所述的各残留溶剂的对照品溶液以仪器检出限为底限浓度，用水逐倍稀释成5-6个不同的浓度，测量不同浓度的同一溶剂的色谱峰面积，建立各种溶剂的定量线性方程；
(4)将步骤(2)和(3)中的相对保留时间及定量线性方程与每种溶剂建立关联，建立数据库。
在上述数据库的基础上，在与建立数据库所用相同的色谱条件下对待测药物中的残留溶剂进行检测，参考数据库中的数据对其进行定性和定量分析。
使用本发明的方法对药物中残留溶剂进行定量分析时，可以同时得到残留溶剂在两根色谱柱上的线性方程，同时计算出残留溶剂的含量，二者应该基本一致。如果结果相差较大，说明在含量较大的色谱柱上有共出峰干扰，应该以含量较小者为准，这样可以有效的排除共出峰的干扰。又因为残留溶剂检测本身为限度试验，只要残留量小于限度就符合规定的，当残留溶剂的含量在限度附近时，需要通过标准加入法准确定量，通过线性方程计算出来的含量值可以为标准加入法配制的对照溶液浓度提供参考，而避免大量试验摸索浓度。
[有益效果]
本发明提供的药物中残留溶剂检测方法中，同一样品在一次实验中可以同时得到两组数据，大大节省了定性筛选的试验时间，并可以在定量分析中有效的排除共出峰的干扰，避免大量试验摸索浓度。
针对残留溶剂检测的不确定性建立的残留溶剂数据库可以快速全面地对药品中的残留溶剂进行筛选，不局限于具体品种，是通用型数据库。
另外，本发明的检测方法易于推广，可以在实验室中对仪器进行简单的组装，也可以在仪器生产时进行一体化的配置。
【附图说明】
图1为双通道并联色谱柱系统模式图；
图2为不同残留溶剂在两个色谱系统上的相对保留时间在平面中形成的点图，其中横坐标为溶剂在非极性色谱柱上的相对保留时间，纵坐标为溶剂在极性色谱柱上的相对保留时间。
【具体实施方式】
通过下面给出的本发明具体实施例可以进一步清楚地理解本发明，但这些实施例不是对本发明保护范围的限制。
实施例1 残留溶剂数据库的建立
仪器和软件：
Trace GC Ultra(热电公司)；顶空系统(热电公司)；各部件连接示意图见图1。数据分析软件为Xcalibur数据处理系统(热电公司)；色谱柱：SPB-1型非极性色谱柱(30m×0.32mm×1um，Supelco公司)，HP-innowax型极性色谱柱(30m×0.32mm×0.5um，安捷伦公司)
色谱条件：
程序升温：40℃保持8min，然后以8℃/min的速度升至120℃并保持10min；进样口温度：200℃；恒定流速：4.0ml/min；载气：氦气；分流比：5∶1；检测器温度：250℃；顶空温度：70℃；顶空时间：20min。
试剂：所用试剂购自Aldrich公司、Fluka公司和北京化学试剂公司，所有溶剂的纯度都高于98.0％。
步骤：
(1)将表1所示的52种有机残留溶剂根据ICH的规定的限量浓度，将每种有机残留溶剂的标准品经过精确称重后溶解于50ml水中，记为对照品溶液，以色谱系统的检出限为最低浓度(以色谱图上信噪比S/N＝3为检出限)，将对照品溶液逐步稀释为5个不同的浓度，并使其浓度可以覆盖通常情况下药品残留溶剂的浓度范围；
(2)在上述给定的色谱条件下，以甲烷测定死时间，分别测定每种溶剂在两个色谱系统上的保留时间；以丁酮作为参比溶剂，计算每种溶剂的调整相对保留时间；所得结果见表1，其中TR(min)为保留时间，RRT为相对保留时间。将每一种溶剂在两个系统上的相对保留时间绘制成平面中的一个点，由图2可知这52种溶剂在平面中构成的点没有完全重合的，即体现了本发明检测方法对混合溶剂的分离度很好。
(3)将各种溶剂的溶液取5个浓度点，计算其色谱峰面积，进行线性回归，计算线性方程和线性范围。所得结果见表2-1和2-2。
表1 各溶剂的保留时间和相对保留时间
表2-1 非极性色谱系统中各溶剂的含量线性方程
表2-2 极性色谱系统中各溶剂的含量线性方程
实施例2 阿莫西林钠克拉维酸钾(5∶1)中残留溶剂的测定
供试品溶液的制备：精密称定阿莫西林钠克拉维酸钾(韩国京保药品株式会社，批号D900400)(5∶1)0.2384g，置20ml顶空瓶中，精密加入2.0ml水，密封瓶口。
丁酮标准溶液的制备：称取丁酮10mg，置100ml容量瓶中，加水至刻度，量取2ml，置20ml顶空瓶中，密封瓶口。
顶空条件和色谱条件同实施例1，分别测定丁酮的保留时间和供试品溶液中挥发性组分的保留时间，并计算色谱峰面积，然后和实施例1所得的数据库相比较。测量结果见表3-1和3-2，含量计算结果见表4-1和4-2，实际含量测定结果见表5。
表3-1 SPB-1色谱系统结果
| 峰号 | Tr(min) | 峰面积 | RRT’ | 数据库RRT | 可能的残留溶剂 |
| 1 | 2.352 | 1223492 | 0.369 | 0.368 | 丙酮 |
| 2 | 2.445 | 7220803 | 0.416 | 0.419 | 异丙醇 |
| 3 | 2.727 | 69623366 | 0.556 | 0.5590.560 | 乙酸甲酯二氯甲烷 |
| 4 | 3.807 | 636118 | 1.092 | 1.134 | 仲丁醇 |
| 5 | 4.135 | 345758 | 1.255 | 1.2231.2381.2471.250 | 正己烷异丙醚乙酸乙酯氯仿 |
| 6 | 5.662 | 113205 | 2.013 | 2.0042.037 | 乙酸异丙酯正丁醇 |
| 7 | 8.697 | 259042 | 3.520 | 无相应数据 | |
| 8 | 17.988 | 3540196 | 8.133 | 无相应数据 |
注：甲烷的保留时间为1.608min 丁酮的保留时间为3.622min
表3-2 Innowax色谱系统结果
| 峰号 | Tr(min) | 峰面积 | RRT’ | 数据库RRT | 可能的残留溶剂 |
| 1 | 3.080 | 891271 | 0.197 | 无相应数据 | |
| 2 | 4.347 | 939050 | 0.510 | 0.518 | 丙酮 |
| 3 | 4.563 | 45621344 | 0.563 | 0.564 | 乙酸甲酯 |
| 4 | 5.913 | 247285 | 0.897 | 0.892 | 乙酸乙酯 |
| 5 | 6.308 | 785460 | 0.995 | 1.0001.007 | 丁酮甲醇 |
| 6 | 7.425 | 4768149 | 1.271 | 1.2621.2641.281 | 异丙醇甲基异丙基酮氯仿 |
| 7 | 7.702 | 2404760 | 1.339 | 无相应数据 | |
| 8 | 16.808 | 161840 | 5.590 | 无相应数据 |
注：甲烷的保留时间为2.285min 丁酮的保留时间为6.330min
根据表3-1和3-2的结果，初步确定在两个色谱柱系统上同时出现的色谱峰是样品中可能存在的残留溶剂：丙酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、异丙醇。其中丙酮、乙酸乙酯和异丙醇在厂家提供的生产工艺中提到的，但是乙酸甲酯是工艺中没有的。进一步使用我们已经建立的数据库对其进行了确证，GC-FTIR(气相-傅立叶红外联用)和GC-MS(气相-质谱联用)给出的结果进一步证明了双柱初步定性的准确性。经与厂家联系，厂家承认在生产过程中使用了乙酸甲酯。
表4-1 SPB-1色谱柱初步定量计算结果
| 溶剂 | 峰面积 | 线性方程 | 含量 |
| 丙酮 | 1223492 | Y＝202188X+256672 | 0.004％ |
| 异丙醇 | 7220803 | Y＝97888X+17965 | 0.06％ |
| 乙酸甲酯 | 69623366 | Y＝268866X-11275 | 0.218％ |
| 乙酸乙酯 | 345758 | Y＝465603X+2587428 | 低于0.0004％ |
表4-2 Innowax色谱柱初步定量计算结果
| 溶剂 | 峰面积 | 线性方程 | 含量 |
| 丙酮 | 939050 | Y＝128493X+374148 | 0.004％ |
| 异丙醇 | 4768149 | Y＝64391X+41678 | 0.06％ |
| 乙酸甲酯 | 45621344 | Y＝174924X+56594 | 0.219％ |
| 乙酸乙酯 | 247285 | Y＝312118X+1318086 | 低于0.0004％ |
表5 使用常规测定方法测量结果
| 溶剂 | 实测含量 |
| 丙酮 | 0.006％ |
| 异丙醇 | 0.07％ |
| 乙酸甲酯 | 0.248％ |
| 乙酸乙酯 | 0.0005％ |
上述常规测定方法为：分别使用对照品和供试品通过外标法进行定量。
通过比较本发明的测量方法得到的定量结果和准确定量的结果可以发现，采用本发明的测量方法中建立的方程得到的初步定量结果可以比较准确的预测残留溶剂在样品中的含量，预测结果与实际测定的含量在一个数量级上。
实施例3 克拉维酸钾微晶纤维素(1∶1)中残留溶剂的测定所用仪器及色谱条件同实施例1。
供试品溶液的制备：精密称定克拉维酸钾微晶纤维素(1∶1)0.2139g，(韩国京保药品株式会社，批号：D900400)置20ml顶空瓶中，精密加入2.0ml水，密封瓶口。
丁酮标准溶液的制备：称取丁酮10mg，置100ml容量瓶中，加水至刻度，量取2ml，置20ml顶空瓶中，密封瓶口。
顶空条件和色谱条件同实施例2，分别测定丁酮的保留时间和供试品溶液中挥发性组分的保留时间，用甲烷测定死时间。测定结果见表5-1和5-2。
表5-1 SPB-1色谱系统结果
| 峰号 | Tr(min) | 峰面积 | RRT’ | 数据库RRT | 可能的残留溶剂 |
| 1 | 1.878 | 63934534 | 0.129 | 0.135 | 甲醇 |
| 2 | 2.363 | 1101580 | 0.368 | 0.368 | 丙酮 |
| 3 | 2.458 | 7823525 | 0.415 | 0.419 | 异丙醇 |
| 4 | 4.832 | 309174 | 1.588 | 1.577 | 1，2-二氯乙烷 |
注：甲烷的保留时间为1.617min，丁酮的保留时间为3.645min。
表5-2 Innowax色谱系统结果
注：甲烷的保留时间为2.258min，丁酮的保留时间为6.275min。
可以看出在SPB-1柱上保留时间为1.878min的色谱峰，仅靠单柱的保留时间来比较判断为甲醇，但是通过双柱定性发现这个大的色谱峰并没有在极性柱innowax甲醇的相应位置上出峰，而是在3.037min出峰，因此判断这个色谱峰并非残留溶剂，可能是药品在顶空条件的降解产物。待测样品中只含有丙酮和异丙醇两种残留溶剂。因此，通过数据库的应用，在定性和定量同时还可以有效地排除共出峰的干扰，以免造成误判。
其定量结果见表6-1和6-2。
表6-1 SPB-1色谱系统定量计算结果
| 溶剂 | 峰面积 | 线性方程 | 含量 |
| 丙酮 | 1101580 | Y＝202188X+256672 | 0.004％ |
| 异丙醇 | 7823525 | Y＝97888X+17965 | 0.07％ |
表6-1 Innowax色谱系统定量计算结果
| 溶剂 | 峰面积 | 线性方程 | 含量 |
| 丙酮 | 731580 | Y＝128493X+374148 | 0.003％ |
| 异丙醇 | 5271182 | Y＝64391X+41678 | 0.08％ |
分别使用对照品和供试品通过外标法进行定量检测，测得丙酮含量为0.004％，异丙醇含量为0.09％。
Claims (7)
1.一种使用气相色谱检测药物中残留溶剂的方法，其特征在于在气相色谱的进样系统后增加一个双通道或三通道分流管，每个通道有独立的开关控制其流通量，分流管后至少并列连接极性相反的两个色谱柱。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于当所述分流管是双通道的，其后并列连接极性和非极性的色谱柱。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述分流管是三通道的，其后并列连接非极性、极性的色谱柱和质谱分析系统。
4.根据权利要求1-3任一所述的方法，其特征在于所述非极性色谱柱是固定相为聚氧硅烷的色谱柱，所述极性色谱柱是固定相为聚乙二醇的色谱柱。
5.根据权利要求1-3任一所述的方法，其特征在于将残留溶剂标准品的相对保留时间和定量线性方程建立数据库，作为待测样品的定性和定量分析的参考。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于所述数据库的建立包括以下步骤：
(1)、将ICH规定的69种残留溶剂的标准品按照其规定的限度，分别配制成对照品溶液；
(2)使用并联的非极性和极性色谱柱系统对残留溶剂进行检测，记录每根色谱柱上各组分的相对保留时间；
(3)将步骤(1)所述的各残留溶剂的对照品溶液以仪器检出限为底限浓度，用水稀释成5-6个不同的浓度，根据不同浓度的同一溶剂的色谱峰面积，建立各种溶剂的定量线性方程；
(4)将步骤(2)和(3)中的相对保留时间和定量线性方程与每种溶剂建立关联，建立数据库。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于对待测药物中ICH规定的一类溶剂和未知色谱峰通过质谱分析系统进一步确定。
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