CN103018353A - 一种原料药福尔可定中残留溶剂的测定方法 - Google Patents

Abstract

一种原料药福尔可定中残留溶剂的测定方法，通过测定甲醇、乙醇、氯乙醇和苯的标准品溶液色谱并与原料药福尔可定供试品溶液的色谱进行比较、计算，来完成原料药福尔可定中残留溶剂的检测方法，本方法操作简单，可定性、定量检出中原料药福尔可定中可能残留的甲醇、乙醇、氯乙醇和苯等有机溶剂，为控制原料药福尔可定生产工艺中有机溶剂的残留提供了良好的参考，保证了福尔可定原料的质量，从而也提高了临床用药的安全性，为提高福尔可定原料的质量标准提供了方法依据。

Description

一种原料药福尔可定中残留溶剂的测定方法

技术领域

本发明涉及一种药品中残留溶剂的测定方法，具体涉及一种原料药福尔可定中残留溶剂的测定方法。 

背景技术

药品中的残留溶剂是指在原料药、辅料以及制剂生产中使用的，但在工艺生产中未能完全除去的有机挥发性化合物。在原料药合成工艺中，选择适当的溶剂可提高产量或决定药物的性质，如晶型、纯度、溶解速率等。因此有机溶剂在药物合成反应中是必不可少和非常关键的物质。当药品所含的残留溶剂水平高于安全值时，就会对人体或环境产生危害，因此对残留溶剂的控制已越来越受到人们的关注。 

福尔可定，英文名：pholcodine，化学名称：17-甲基-3-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-4、5a-环氧-7、8-二脱氧吗啡喃-6-a-醇一水合物，为中枢镇咳抑制药，并有镇静及镇痛作用，与可待因相似，但口服镇咳作用较可待因强，成瘾性较弱，呼吸抑制作用较吗啡小。本品主要用于治疗剧烈性干咳及中度疼痛，新生儿和儿童易于耐受此药，不致引起便秘和消化紊乱。 

苯、乙醇、甲醇和氯乙醇都属于有机溶剂，对皮肤、呼吸道黏膜、眼结膜等具有一定的刺激作用,接触高浓度可以导致中毒性脑病，患者通常表现有头晕、头痛、不同程度的意识障碍乃至昏迷。其中，苯常温下为一种无色透明的液体，可燃，有毒，为IARC第一类致癌物，经吸收或皮肤侵入人体，属中等毒性类，急性毒性主要作用于中枢神经系统，慢性毒性主要作用于造血器官及神经系统，吸入高浓度苯蒸汽，轻者，眼及粘膜有刺激感、眩晕、头痛、兴奋、恶心、呕吐；重者，昏迷、呼吸及心动不规则、血压下降、肺水肿、失去知觉、甚至死亡。甲醇对视神经影响很大，严重时可引起失明。如果不对药品中溶剂残留进行限度检查，将会使药品存在极大地安全隐患。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种原料药福尔可定中残留溶剂的测定方法，该方法采用气相色谱法对原料药福尔可定中可能残留的甲醇、乙醇、氯乙醇及苯等有机溶剂进行检测。 

本发明的目的是这样实现的：一种原料药福尔可定中残留溶剂的测定方法，包括以下 步骤： 

1）选择对照物质：选择甲醇、乙醇、氯乙醇和苯作为对照物质； 

2）制备供试品溶液：称取原料药福尔可定供试品0.2g，置顶空瓶中，加2ml三氯甲烷溶解，得到供试品溶液； 

3）制备标准品溶液： 

氯乙醇储备液：称取氯乙醇约22mg，加三氯甲烷稀释至10ml，摇匀，得到氯乙醇储备液； 

苯储备液：称取苯20mg，加三氯甲烷稀释至100ml，摇匀，得到苯储备液； 

制备标准品溶液：称取甲醇3mg、乙醇5mg，量取苯储备液0.1ml，量取氯乙醇储备液1ml，置100ml量瓶中，加三氯甲烷稀释至刻度，摇匀，得到标准品溶液； 

4）色谱测定：分别取标准品溶液和供试品溶液，将对照品混合溶液和供试品溶液注入色谱仪，记录色谱图，供试品溶液所得色谱图中相关残留溶剂各组分的出峰时间及峰形与对照溶液色谱图中甲醇、乙醇、氯乙醇及苯各组分的出峰时间及峰形大致相同，则可以初步认定原料药福尔可定残留溶剂含有甲醇、乙醇、氯乙醇及苯，则可以实现原料药福尔可定中残留溶剂的定性测定； 

通过步骤4）中的供试品溶液所得色谱图中甲醇、乙醇、氯乙醇和苯的峰面积，按下述计算公式可得到供试品溶液所得色谱图中甲醇、乙醇、氯乙醇和苯的含量，即原料药福尔可定中残留溶剂的含量， 

计算公式如下： $\frac{A_S\×C_r}{A_r\×C_S}\×{10}^6\mathrm{ppm}$

其中A_s-供试品溶液中待测溶剂的峰面积；A_r-标准品溶液中待测溶剂的峰面积；C_r-标准品溶液中待测溶剂的浓度，mg/ml；C_s——供试品溶液的浓度，mg/ml。 

3、根据权利要求1所述的原料药福尔可定中残留溶剂的测定方法，其特征在于：所采用的色谱仪中的色谱柱：CP7416(6％腈丙基苯基94％二甲基聚硅氧烷固定液)30m×0.53mm×3.0μm；载气：氮气；分流比：1∶50；流速：3.0ml/min；检测器：氢火焰离子检测器；检测器温度：250-300℃；进样口：150-180℃；柱温：65-75℃保持13分钟；进样方式：顶空进样；平衡温度：90℃；平衡时间：30min；进样量：1ml。 

本发明提供的原料药福尔可定中残留溶剂的检测方法，该方法操作简单，可定性或定量检出中原料药福尔可定中可能残留的甲醇、乙醇、氯乙醇和苯等有机溶剂，为控制原料药福尔可定生产工艺中有机溶剂的残留提供了良好的参考，保证了福尔可定原料的质量， 从而也提高了临床用药的安全性，为提高福尔可定原料的质量标准提供了方法依据。 

本发明为适应对原料药福尔可定中残留溶剂的检测，对所采用的色谱仪的柱温、进样口温度检测器温度进行了调整，柱温变为75℃（原为70℃），进样口温度变为180℃（原为150℃），检测器温度变为250℃（原为300℃），经过对上述控制条件的优化，能够更好的得到测定结果。 

附图说明

图1是标准品溶液的气相色谱图。 

图2是标号为100901的原料药福尔可定供试品溶液的气相色谱图。 

图3是标准品溶液的气相色谱图。 

图4是标号为FD120324的原料药福尔可定供试品溶液的气相色谱图。 

具体实施方式

一、标准品溶液的测定： 

1）制备标准品溶液： 

氯乙醇储备液：称取氯乙醇约22mg，加三氯甲烷稀释至10ml，摇匀，得到氯乙醇储备液； 

苯储备液：称取苯20mg，加三氯甲烷稀释至100ml，摇匀，得到苯储备液； 

制备标准品溶液：称取甲醇3mg、乙醇5mg，量取苯储备液0.1ml，量取氯乙醇储备液1ml，置100ml量瓶中，加三氯甲烷稀释至刻度，摇匀，得到标准品溶液。 

2）制备标准品溶液色谱图的测定： 

色谱条件： 

气相色谱仪：色谱柱：CP7416(6％腈丙基苯基94％二甲基聚硅氧烷固定液)30m×0.53mm×3.0μm；载气：氮气；分流比：1∶50；流速：3.0ml/min；检测器：氢火焰离子检测器(FID)；检测器温度：300℃；进样口：150℃；柱温：70℃保持13分钟；进样方式：顶空进样；平衡温度：90℃；平衡时间：30min；进样量：1ml。 

标准品溶液的气相色谱图如图1所示。 

二、供试品溶液的测定： 

（1）取标号为100901的原料药福尔可定供试品0.2g，置顶空瓶中，加2ml三氯甲烷溶解，得到供试品溶液； 

将供试品溶液通过气相色谱仪进行测定，色谱条件与标准品溶液测定时相同，得到图2的色谱图。 

比较供试品溶液与标准品溶液色谱图可知，甲醇、乙醇、氯乙醇及苯的峰面积小于标 准品溶液中甲醇、乙醇、氯乙醇及苯的峰面积，则各组分限度符合法定标准，将标准品溶液中甲醇、乙醇、氯乙醇及苯各组分溶度、峰面积及供试品溶液中甲醇、乙醇、氯乙醇及苯各组分溶度、峰面积数据代入对应的标准公式中，具体计算结果如下： 

甲醇： $\frac{8.4\×\frac{3}{100}}{96.3\×\frac{200}{2}}\×100\%=0.003\%$

乙醇： $\frac{21.6\×\frac{5}{100}}{172.1\×\frac{2}{200}}\×100\%=0.006\%$

氯乙醇： $\frac{3.7\×\frac{22}{100}\×\frac{1}{100}}{5.1\×\frac{200}{2}}\×100\%=0.016\%$

苯： $\frac{2.2\×\frac{20}{100}\×\frac{0.1}{100}}{12.0\×\frac{200}{2}}\×100\%=0.00004\%$

（2）取标号为FD120324的原料药福尔可定供试品0.2g，置顶空瓶中，加2ml三氯甲烷溶解，得到供试品溶液； 

将供试品溶液通过气相色谱仪进行测定，色谱条件与标准品溶液测定时相同，得到如图4所示的乙醇的色谱图。 

其他甲醇、苯、氯乙醇未检出。 

比较供试品溶液与标准品溶液色谱图可知，乙醇的峰面积小于标准品溶液中乙醇的峰面积，则乙醇组分限度符合法定标准，将标准品溶液中乙醇组分的浓度、峰面积及供试品溶液中乙醇组分浓度、峰面积数据代入对应的标准公式中，具体计算结果如下： 

乙醇： $\frac{5.8\×\frac{5}{100}}{159.5\×\frac{200}{2}}\×100\%=0.002\%$

Claims (3)

1.一种原料药福尔可定中残留溶剂的测定方法，其特征在于：包括以下步骤：

1）选择对照物质：选择甲醇、乙醇、氯乙醇和苯作为对照物质；

2）制备供试品溶液：称取原料药福尔可定供试品0.2g，置顶空瓶中，加2ml三氯甲烷溶解，得到供试品溶液；

3）制备标准品溶液：

氯乙醇储备液：称取氯乙醇约22mg，加三氯甲烷稀释至10ml，摇匀，得到氯乙醇储备液；

苯储备液：称取苯20mg，加三氯甲烷稀释至100ml，摇匀，得到苯储备液；

制备标准品溶液：称取甲醇3mg、乙醇5mg，量取苯储备液0.1ml，量取氯乙醇储备液1ml，置100ml量瓶中，加三氯甲烷稀释至刻度，摇匀，得到标准品溶液；

4）色谱测定：分别取标准品溶液和供试品溶液，将对照品混合溶液和供试品溶液注入色谱仪，记录色谱图，供试品溶液所得色谱图中相关残留溶剂各组分的出峰时间及峰形与对照溶液色谱图中甲醇、乙醇、氯乙醇及苯各组分的出峰时间及峰形大致相同，则可以初步认定原料药福尔可定残留溶剂含有甲醇、乙醇、氯乙醇及苯，则可以实现原料药福尔可定中残留溶剂的定性测定；如果供试品溶液中甲醇、乙醇、氯乙醇及苯各组分的峰面积不大于标准品溶液中甲醇、乙醇、氯乙醇及苯各组分的峰面积，则可以初步判定原料药甲醇、乙醇、氯乙醇及苯各组分含量符合法定标准。

2.根据权利要求1所述的原料药福尔可定中残留溶剂的测定方法，其特征在于：通过步骤4）中的供试品溶液所得色谱图中甲醇、乙醇、氯乙醇和苯的峰面积，按下述计算公式可得到供试品溶液所得色谱图中甲醇、乙醇、氯乙醇和苯的含量，即原料药福尔可定中残留溶剂的含量，

计算公式如下： $\frac{A_S\×C_r}{A_r\×C_S}\×{10}^6\mathrm{ppm}$

其中A_s-供试品溶液中待测溶剂的峰面积；A_r-标准品溶液中待测溶剂的峰面积；C_r-标准品溶液中待测溶剂的浓度，mg/ml；C_s——供试品溶液的浓度，mg/ml。

3.根据权利要求1所述的原料药福尔可定中残留溶剂的测定方法，其特征在于：所采用的色谱仪中的色谱柱：CP7416(6％腈丙基苯基94％二甲基聚硅氧烷固定液)30m×0.53mm×3.0μm；载气：氮气；分流比：1∶50；流速：3.0ml/min；检测器：氢火焰离子检测器；检测器温度：250-300℃；进样口：150-180℃；柱温：65-75℃保持13分钟；进样方式：顶空进样；平衡温度：90℃；平衡时间：30min；进样量：1ml。

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