CN114414715A - 头孢他啶残留溶剂中苯的检测方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种头孢他啶残留溶剂中苯的检测方法和应用。本发明公开的检测方法包括以下步骤：将供试品溶液与对照品溶液分别采用顶空进样注入气相色谱仪，记录色谱图，采用外标法对图谱进行定量分析；其中，色谱的检测条件为：色谱柱：以100％二甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱或效能相当的毛细管色谱柱；柱温为程序升温：起始温度为45‑55℃，维持3分钟，以每分钟10℃的速率升温至200℃，维持2分钟；顶空瓶平衡温度为90℃，平衡时间为30分钟。该方法具有良好的专属性和系统适应性、极低的检测限和定量限、良好的线性和良好的准确度。
Description
技术领域
本发明涉及头孢他啶残留溶剂中苯的检测方法和应用。
背景技术
头孢他啶为半合成的第三代头孢菌素类抗生素，属于β-内酰胺类抗生素，对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌均有良好的抗菌作用。
头孢他啶(含碳酸钠)原料药为头孢他啶与无水碳酸钠的混粉，其生产时会使用有机溶剂如甲醇、丙酮等。考虑到甲醇和丙酮中，可能会有苯残留，由于残留溶剂是药品中对人体有害的杂质，在生产过程中应控制其含量在限度的范围内。
美国药典43版、欧洲药典10.0版、英国药典2020年版、中国药典2020只收载了头孢他啶的质量标准，但均未收载残留溶剂的检测方法及标准。为了更全面地检测头孢他啶中残留溶剂，需要建立头孢他啶(含碳酸钠)原料药残留溶剂中苯的检测方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中存在的缺少头孢他啶中残留溶剂苯的检测方法的缺陷，而提供一种头孢他啶残留溶剂中苯的检测方法和应用。本发明的检测方法可实现头孢他啶中苯的检测，且具有良好的专属性和系统适应性、极低的检测限和定量限、良好的线性和良好的准确度。
本发明提供了一种头孢他啶残留溶剂中苯的检测方法，其包括以下步骤：将供试品溶液与对照品溶液分别采用顶空进样注入气相色谱仪，记录色谱图，采用外标法对图谱进行定量分析；
其中，色谱的检测条件为：
色谱柱：以100％二甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱或效能相当的毛细管色谱柱；
柱温为程序升温：起始温度为45-55℃，维持3分钟，以每分钟10℃的速率升温至200℃，维持2分钟；
顶空瓶平衡温度为90℃，平衡时间为30分钟。
本发明中，所述的供试品溶液的配制方法优选包括下列步骤：取头孢他啶(含碳酸钠)(齐鲁安替制药有限公司；批号：801MJ81JD3)原料药约1.0g，精密称定，置10mL量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取2mL，置顶空瓶中，密封。
本发明中，所述的对照品溶液的配制方法优选包括下列步骤：取苯适量，精密称定，加N,N-二甲基乙酰胺溶解并定量稀释制成每1mL中约含0.4mg的溶液，作为苯贮备液；精密量取苯贮备液适量，加水定量稀释制成每1mL中约含0.2μg的溶液，精密量取2mL，置顶空瓶中，密封。
本发明中，所述的空白溶剂一般为水。
在某一方案中，所述的色谱柱优选为DB-1或效能相当的毛细管色谱柱。所述的色谱柱的规格优选30m×0.32mm，1.0μm。
在某一方案中，所述的起始温度优选为50℃。
在某一方案中，进样口温度优选为225-235℃，例如230℃。
在某一方案中，检测器温度优选为245-255℃，例如250℃。
在某一方案中，柱流量优选为0.9-1.1mL/min，例如1.0mL/min。
在某一方案中，空气流量优选为400mL/min。
在某一方案中，氢气流量优选为40mL/min。
在某一方案中，定量环温度优选为140℃。
在某一方案中，传输线温度优选为140℃。
在某一方案中，气相色谱仪有型号优选岛津GC-2014C。
在某一方案中，检测器均为氢火焰离子化检测器。
外标法以峰面积计算：
计算公式：
式中：At为供试品溶液色谱图中各残留溶剂峰面积；
As为对照品溶液色谱图中各残留溶剂峰面积；
Cs为对照品溶液中各残留溶剂的浓度，mg/mL；
Ct为供试品溶液的浓度，mg/mL。
本发明还提供了一种如上所述的头孢他啶中苯的检测方法在检测头孢他啶原料药或制剂中苯含量的应用。
本发明中，术语“外标法”是指用待测组分的纯品作对照物质，以对照物质和样品中待测组分的响应信号相比较进行定量的方法。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
1)本发明能够简便、快速、准确地检测头孢他啶中苯的残留量。
2)本发明具有良好的专属性，空白溶剂图谱中目标峰出峰位置附近无干扰峰，苯峰与相邻峰分离度大于1.5，专属性良好。
3)本发明具有良好的系统适应性，峰面积的RSD及拖尾因子均满足要求。
4)本发明具有极低检测限和定量限。
5)本发明具有良好的线性。
6)本发明具有良好的准确度，回收率均在80.42％～104.61％，均值为94.35％，RSD值为7.33％。
附图说明
图1为头孢他啶残留溶剂苯系统适用性试验混合溶液GC图谱。
图2为头孢他啶残留溶剂苯线性关系试验图。
图3为验证实施例8中空白溶剂GC图谱。
图4为验证实施例8中对照品溶液GC图谱。
图5为验证实施例8中供试品溶液GC图谱。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
供试品：头孢他啶(含碳酸钠)原料药(齐鲁安替制药有限公司；批号：801MJ81JD3)。本发明中的试剂均为分析纯。
实施例1
(1)色谱条件：
仪器：高效气相色谱仪(岛津GC-2014C)，检测器为氢火焰离子化检测器(FID)；
色谱柱：DB-1，30m×0.32mm，1.0μm或效能相当的毛细管色谱柱；
柱温：起始温度为50℃，维持3分钟，以每分钟10℃的速率升温至200℃，维持2分钟；
进样口温度为230℃；检测器温度为250℃；
顶空平衡温度为90℃，平衡时间为30分钟；
空气流量：400mL/min；氢气流量：40mL/min；柱流量：1.0mL/min；
定量环温度：140℃；传输线温度：140℃；
空白溶剂：水。
(2)溶液制备：
表1苯溶液配制过程
具体操作如下：
供试品溶液：取供试品1.0g，精密称定，置10mL量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得；再精密量取2ml，置顶空瓶中，密封；
苯贮备液：取苯20mg，置20mL量瓶中，加N,N-二甲基乙酰胺溶解并稀释至刻度，摇匀，再精密移取1mL，置20mL量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，即得；
对照品溶液：取苯贮备液1mL，置100mL量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，即得；
对照品贮备液：取苯贮备液1mL，置50mL量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，即得；
100％回收率溶液：取供试品1.0g及对照品贮备液5mL，置10mL量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，即得；
三乙胺溶液：取三乙胺50mg，置10mL量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，再精密移取1mL，置10mL量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
(3)测定：量取上述溶液各2mL，分别置20mL顶空瓶中，压盖密封，顶空进样，记录色谱图。
计算公式：
式中：At为供试品溶液色谱图中各残留溶剂峰面积；
As为对照品溶液色谱图中各残留溶剂峰面积；
Cs为对照品溶液中各残留溶剂的浓度，mg/mL；
Ct为供试品溶液的浓度，mg/mL。
判定标准：按外标法以峰面积计算，苯的残留量不得过0.0002％。
色谱图分析结果如表2所示：
表2色谱图分析结果
| 成分 | 保留时间(min) | 分离度 | 拖尾因子 | 理论板数 |
| 苯 | 4.415 | / | 1.18 | 49824 |
| 三乙胺 | 5.004 | / | 0.96 | 62112 |
结论：水和头孢他啶不干扰测定；苯峰与相邻峰的分离良好，拖尾因子1.18，理论板数大于5000，回收率为97.61％，准确度良好。
验证实施例1：专属性试验
(1)试验过程：溶液配制过程见表3(专属性溶液的配制)，精密量取溶液2mL，分别置20mL顶空瓶中，压盖密封，顶空进样。
表3专属性溶液的配制
注：二氯甲烷、苯、N，N-二乙基苯胺不溶于水，先用N，N-二甲基乙酰胺溶解。
(2)结果与结论：混合溶液图谱数据见表4，混合溶液图谱见图1。
表4混合溶液图谱数据
表5专属性结果
| 成分 | 保留时间(min) | 分离度 | 理论板数 | 拖尾因子 |
| 苯 | 6.675 | 19.59 | 69211 | 1.13 |
结论：空白溶剂对苯的测定无干扰，苯峰与相邻峰分离度大于1.5，专属性良好，系统适用性符合要求。
验证实施例2：线性与范围
(1)试验过程：
线性溶液配制过程见下表6(苯线性溶液配制过程)，精密量取溶液2mL，分别置20mL顶空瓶中，压盖密封，顶空进样。线性溶液(限度10％)为定量限，作为线性的起始点，以各溶液的浓度为横坐标，以各溶剂峰面积为纵坐标进行线性回归(见图2)。
表6苯线性溶液配制过程
具体操作如下：
线性贮备液：取苯20mg，置20mL量瓶中，加N,N-二甲基乙酰胺溶解并稀释至刻度，摇匀，用水定量稀释制成每1mL中含0.4μg的溶液，摇匀，即得；
10％线性溶液：精密量取线性贮备液1.0mL，置20mL量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，即得；
20％线性溶液：精密量取线性贮备液1.0mL，置10mL量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，即得；
40％线性溶液：精密量取线性贮备液2.0mL，置20mL量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，即得；
60％线性溶液：精密量取线性贮备液3.0mL，置10mL量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，即得；
100％线性溶液：精密量取线性贮备液5.0mL，置10mL量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，即得；
160％线性溶液：精密量取线性贮备液8.0mL，置10mL量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，即得；
200％线性溶液：精密量取线性贮备液10.0mL，置10mL量瓶中，即得。
(2)结果与结论：
表7苯线性关系试验结果
结论：苯在浓度20.02ng/mL-400.40ng/mL(10％～200％)范围内，峰面积与浓度呈良好的线性关系，线性范围宽。
验证实施例3：检测限和定量限
(1)试验过程：
精密量取“验证实施例2：线性与范围”项下线性溶液(限度10％)，信噪比(S/N)大于10:1，可作为定量限。将定量限稀释，根据信噪比(S/N)大于3:1，可作为检测限。定量限连续进样6次，记录峰面积，计算平均值和RSD值。
(2)结果与结论：
表8苯定量限及检测限结果
表9苯定量限系统精密度结果
| 成分 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 均值 | RSD(％) |
| 苯 | 972 | 846 | 902 | 986 | 985 | 1060 | 959 | 7.78 |
表10苯定量限回收率试验结果
注：定量限回收率配制见准确度项下。
结论：本法能够有效地测定苯，具有极低检测限和定量限。
验证实施例4：系统精密度
(1)试验过程：
取苯适量，加N,N-二甲基乙酰胺溶解并用水定量稀释制成每1mL中含0.2μg的溶液，摇匀，作为精密度溶液。
精密量取2mL，置20mL顶空瓶中，压盖密封，顶空进样。连续进样六次，记录峰面积，计算平均值和RSD值。
(2)试验结果与结论：
表11苯系统精密度结果
| 进样次数 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 平均 | RSD(％) |
| 苯 | 10853 | 9778 | 11178 | 10160 | 11001 | 11482 | 10742 | 6.02 |
结论：苯峰面积的RSD值为6.02％，系统精密度良好。
验证实施例5：重复性
(1)试验过程：
溶液配制过程见下表12(准确度溶液的配置)，精密量取2mL，置20mL顶空瓶中，压盖密封，顶空进样。按外标法以峰面积计算。
表12准确度溶液的配制
具体操作如下：
苯贮备液：取苯适量，加N,N-二甲基乙酰胺溶解并用水定量稀释制成每1mL中含0.4μg的溶液，摇匀，即得；
对照品溶液：精密量取苯贮备液5mL，置10mL量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，即得；
供试品溶液：取供试品1.0g，精密称定，置10mL量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀即得；
100％回收率溶液：取供试品1.0g及苯贮备液5mL，置10mL量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，即得；平行制备6份；
(2)试验结果与结论
表13苯重复性结果
| 测定次数 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 平均 | RSD |
| 苯(％) | 0.00018 | 0.00022 | 0.00023 | 0.00023 | 0.00022 | 0.00022 | 0.00022 | 8.47 |
结论：重复测定6次，苯含量的RSD值为8.47％，重复性良好。
验证实施例6：准确度
(1)试验过程：
准确度溶液配制过程见下表14(准确度溶液的配置)，分别精密量取2mL，置20mL顶空瓶中，压盖密封，顶空进样。
表14准确度溶液的配制
具体操作如下：
苯贮备液：取苯适量，加N,N-二甲基乙酰胺溶解并用水稀释制成每1mL含0.4μg的溶液，摇匀，即得；
对照品溶液：精密量取苯贮备液5mL，置10mL量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，即得；
供试品溶液：取供试品1.0g，精密称定，置10mL量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得；
50％回收率溶液：取供试品1.0g及苯贮备液2.5mL，置10mL量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，即得；平行制备3份；
100％回收率溶液：取供试品1.0g及苯贮备液5mL，置10mL量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，即得；平行制备3份；
120％回收率溶液：取供试品1.0g及苯贮备液6mL，置10mL量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，即得；平行制备3份；
定量限回收率溶液：取供试品1.0g及苯贮备液1mL，置10mL量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，即得；平行制备3份。
(2)试验结果与结论：
表15苯回收率试验结果
结论：苯的回收率均在80.42％～104.61％，均值为94.35％，RSD值为7.33％，准确度良好。
验证实施例7：溶液稳定性
(1)试验过程：
苯贮备液：取苯适量，加N,N-二甲基乙酰胺溶解并用水定量稀释制成每1mL含0.4μg的溶液，摇匀，即得。
对照品与供试品溶液配制过程见表16(稳定性溶液的配制)，精密量取2mL，置20mL顶空瓶中，压盖密封，顶空进样，进行48h溶液考察，按外标法以峰面积计算。
表16稳定性溶液的配制
具体操作如下：
对照品溶液：精密量取苯贮备液5mL，置10mL量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，即得；
供试品溶液：取供试品1.0g及苯贮备液5mL，精密称定，置10mL量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
(2)试验结果与结论
表17对照品溶液稳定性试验结果
| 时间(h) | 0 | 7 | 18 | 23 | 39 | 48 | 平均 | RSD(％) |
| 苯(A) | 9593 | 9764 | 9796 | 11204 | 9609 | 10663 | 10105 | 6.63 |
表18供试品溶液稳定性试验结果
| 时间(h) | 0 | 7 | 18 | 23 | 39 | 48 | 平均 | RSD(％) |
| 苯(A) | 10151 | 9196 | 10891 | 10842 | 9870 | 10138 | 10181 | 6.23 |
结论：室温下放置48小时，对照品溶液中苯峰面积的RSD值为6.63％，供试品溶液中苯峰面积的RSD值为6.23％，溶液稳定性良好。
验证实施例8：系统耐用性
(1)试验过程：
系统耐用性溶液配制过程见表19(系统耐用性溶液配制过程)，精密量取2mL，置20mL顶空瓶中，压盖密封，顶空进样，记录色谱图(结果见图3-5)。分别调整进样口温度、检测器温度、柱流量、柱温等因素，同法试验，考察的变量见表20(系统耐用性考察试验条件及范围)
表19系统耐用性溶液配制过程
具体操作如下：
对照品溶液：精密量取苯贮备液5mL，置10mL量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，即得；
供试品溶液：取供试品1.0g及苯贮备液5mL，精密称定，置10mL量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
表20系统耐用性考察试验条件及范围
| 考察因素 | 确定的试验条件 | 耐用性范围 |
| 起始温度 | 50℃ | 45-55℃ |
| 检测器温度 | 250℃ | 245-255℃ |
| 进样口温度 | 230℃ | 225-235℃ |
| 柱流量 | 1.0mL/min | 0.9-1.1mL/min |
(2)试验结果与结论：
表21系统耐用性试验结果
结论：在进样口温度225℃-235℃的范围内，检测器温度245℃-255℃的范围内，柱温45℃-55℃范围内，柱流量0.9mL/min-1.1mL/min范围内，溶剂无干扰；苯峰与相邻杂质峰的分离良好；苯结果的RSD值为6.92％，耐用性良好。
Claims (10)
1.一种头孢他啶残留溶剂中苯的检测方法，其特征在于，其包括以下步骤：将供试品溶液与对照品溶液分别采用顶空进样注入气相色谱仪，记录色谱图，采用外标法对图谱进行定量分析；
其中，色谱的检测条件为：
色谱柱：以100％二甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱或效能相当的毛细管色谱柱；
柱温为程序升温：起始温度为45-55℃，维持3分钟，以每分钟10℃的速率升温至200℃，维持2分钟；
顶空瓶平衡温度为90℃，平衡时间为30分钟。
2.如权利要求1所述的头孢他啶残留溶剂中苯的检测方法，其特征在于，所述的色谱柱为DB-1或效能相当的毛细管色谱柱；
和/或，所述的色谱柱的规格为30m×0.32mm，1.0μm。
3.如权利要求1所述的头孢他啶残留溶剂中苯的检测方法，其特征在于，起始温度为50℃。
4.如权利要求1所述的头孢他啶残留溶剂中苯的检测方法，其特征在于，进样口温度的变化范围在225-235℃之间。
5.如权利要求4所述的头孢他啶残留溶剂中苯的检测方法，其特征在于，进样口温度为230℃。
6.如权利要求1所述的头孢他啶残留溶剂中苯的检测方法，其特征在于，检测器温度的变化范围在245-255℃之间。
7.如权利要求6所述的头孢他啶残留溶剂中苯的检测方法，其特征在于，检测器温度为250℃。
8.如权利要求1所述的头孢他啶残留溶剂中苯的检测方法，其特征在于，柱流量的变化范围在0.9-1.1mL/min之间。
9.如权利要求8所述的头孢他啶残留溶剂中苯的检测方法，其特征在于，柱流量为1.0mL/min。
10.一种如权利要求1-9中任一项所述的头孢他啶中苯的检测方法，在检测头孢他啶原料药或制剂中苯含量的应用。
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