CN111157636A - 一种测定原料药羟氯扎胺溶剂残留的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明是一种测定原料药羟氯扎胺溶剂残留的方法，包括以下步骤：1)采用varianCP‑SIL5CB(60m×0.32mm×5.0μm)色谱柱，将羟氯扎胺配制成溶液；2)加热使挥发性溶剂从溶液中挥发出来，直到达到平衡；3)取顶空瓶中上空气体注入气相色谱仪进行分离。本发明采用顶空进样，有效的避免了样品中不易挥发物质对残留溶剂检测的影响，从而有效准确的对羟氯扎胺残留溶剂进行检测。本发明提供测定原料药羟氯扎胺溶剂残留的方法分离度均大于3.7，线性关系数均大于0.99，回收率在98.8‑108.4％，重现性可接受标准是各水平下结果的RSD％≤10.0％。

Description

一种测定原料药羟氯扎胺溶剂残留的方法
技术领域
本发明属于化学原料药检测技术领域，特别是涉及一种测定原料药羟氯扎胺溶剂残留的气相色谱方法。
背景技术
羟氯扎胺(Oxyclozanide)，又名五氯柳胺、羟氯柳苯胺和羟氯柳胺，作为临床抗蠕虫感染的首选药物，具有广谱，低毒，低残留等优良特性。化学名为2，3，5-二氯-N-(3，5-二氯-2-羟基苯基)-6-羟基苯甲酰胺。羟氯扎胺生产过程中使用甲苯、DMF、甲醇、丙酮等溶剂。
根据《中华人民共和国兽药典》2015版一部及《中华人民共和国药典》2015版附录“残留溶剂测定法”中对残留溶剂定义，残留溶剂是指在原料药、辅料的生产中，以及制剂制备过程中会使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。残留溶剂的残留当高于安全值时，就会影响药品的安全性，从而影响人或动物的健康和环境，所以，对药品中残留溶剂的检测是非常重要的。
因此，《中华人民共和国兽药典》2015版一部及《中华人民共和国药典》2015版附录“残留溶剂测定法”中规定了各溶剂允许残留的限度值，但在专论中没有对羟氯扎胺溶剂残留的方法进行描述。
鉴于目前没有法定的羟氯扎胺溶剂残留的检测方法，开发一种数据准确可靠，普遍适用的氯扎胺溶剂残留的检测方法还有待于进一步探索研究。
发明内容
本发明的目的在于提供一种操作简便、分离度好、灵敏度高、重复性好、数据准确可靠羟氯扎胺溶剂残留的检测方法，其中残留溶剂包括甲苯、DMF、甲醇、丙酮。本发明采用顶空进样，有效的避免了样品中不易挥发物质对残留溶剂检测的影响，从而有效准确的对羟氯扎胺残留溶剂进行检测。为实现上述发明目的，需要采取以下技术方案：
一种测定原料药羟氯扎胺溶剂残留的方法，其特征在于将羟氯扎胺配制成供试溶液，并配制甲醇、丙酮、DMF、甲苯的对照溶液和空白溶液；加热使挥发性溶剂从溶液中挥发出来，达到平衡后，顶空进样(取顶空瓶中上空气体注入气相色谱仪进行分离)，从而有效的将待测溶剂甲苯、DMF、甲醇、丙酮进行分离并准确定量。
为达到上述分离效果，需要采用的色谱条件为：
柱温：50～230℃，初温从50℃开始以5℃/min升温速率升至190℃，再以10℃/min升温速率升至230℃，保持12min；汽化室温度：230℃；检测器温度：260℃，载气：氮气：30ml/min；燃气：氢气30ml/min，助燃气：空气400ml/min，分流流量：30.6mL/min，检测器：氢焰离子检测器(FID)。
采用顶空进样器平台温度：80℃，定量环温度：230℃，传输管温度：230℃，进样瓶平衡时间：5min，进样瓶充压时间：2min，定量管填充时间：0.3min，定量管平衡时间：0.05min，进样时间：0.5min，GC循环时间：60min，震荡：低速。
步骤(1)中的供试溶液、对照溶液和空白溶液配制方法如下：
A、空白溶液：准确移取一定量1,3-二甲基-2-咪唑啉酮至容量瓶中，在容量瓶中加入1,3-二甲基-2-咪唑啉酮体积0.2％的抗氧剂，得到空白溶液；
B、供试溶液：精密称取羟氯扎胺样品250mg入20mL顶空进样瓶，准确移取2mL空白溶液，混匀后作为供试溶液；
C、对照溶液：精密量取6.3ml甲醇、6.2ml丙酮、5.3mlN,N-二甲基甲酰胺(DMF)、5.8ml甲苯至25ml容量瓶中，摇匀配制成标准混合液；然后往25ml容量瓶中加入约38ul标准上述混合液加入该容量瓶，用空白溶液定容至刻度作为对照液1；准确移取5ml对照液1入25ml容量瓶中，用空白溶液定容至刻度作为对照液2；准确移取5ml对照液2入25ml容量瓶中，用空白溶液定容至刻度作为对照液3。
所用的抗氧剂为2，6-二叔丁基羟基甲苯(BHT)、叔丁基对羟基茴香醚(BHA)、维生素E、抗坏血酸棕榈酸酯中的任一种。
所用气相色谱仪为Agilent7890，其毛细管柱型号为FFAP(30m×0.32mm×1μm)、HP-INNOWax(30m×0.32mm×0.5μm)、varian CP-SIL 5CB(60m×0.32mm×5μm)、varian CP-SIL 5CB(60m×0.32mm×5μm)、OV-17(25m×0.25mm×0.5μm)、Agilent DB624(25m×0.25mm×2.55μm)中的任一种。
测定原料药羟氯扎胺溶剂残留的方法分离度均大于3.7，线性关系数均大于0.99，回收率在98.8-108.4％，重现性可接受标准是各水平下结果的RSD％≤10.0％。
本发明的有益效果在于：
1)本发明提供了一种操作简便、分离度好、灵敏度高、重复性好、数据准确可靠羟氯扎胺溶剂残留的检测方法，其中残留溶剂包括甲苯、DMF、甲醇、丙酮。
2)本发明提供测定原料药羟氯扎胺溶剂残留的方法分离度均大于3.7，线性关系数均大于0.99，回收率在98.8-108.4％，重现性可接受标准是各水平下结果的RSD％≤10.0％。
附图说明
图1为实施例1专属性试验谱图
具体实施方式
下述通过具体的实施例，对本发明做详细的描述，以下实施例用于解释本发明，而不是对本发明的限制。
实施例1专属性试验
1)溶液配制：
空白溶液：准确移取400ml 1,3-二甲基-2-咪唑啉酮至容量瓶中，在容量瓶中加入1,3-二甲基-2-咪唑啉酮体积0.8ml的2，6-二叔丁基羟基甲苯(BHT)，得到空白溶液；
甲醇溶液：加入约20mL空白溶液至25mL容量瓶，用微量移液器精密吸取无水甲醇2.0μL，至该容量瓶，并以空白溶液稀释并定容至刻度。
丙酮溶液：加入约20mL空白溶液至25mL容量瓶，用微量移液器精密吸取丙酮1.9μL，至该容量瓶，并以空白溶液稀释并定容至刻度。
DMF溶液：加入约20mL空白溶液至25mL容量瓶，用微量移液器精密吸取DMF 1.6μL，至该容量瓶，并以空白溶液稀释并定容至刻度。
甲苯溶液：加入约20mL空白溶液至25mL容量瓶，用微量移液器精密吸取甲苯1.8μL，至该容量瓶，并以空白溶液稀释并定容至刻度。
专属性溶液：加入约20mL空白溶液至25mL容量瓶，用微量移液器精密吸取标准混合液38μL至该容量瓶，并以空白溶液稀释并定容至刻度；准确移取5mL该溶液入25mL容量瓶中，用空白溶液定容并摇匀，此为专属性溶液。
结果记录：
Figure BDA0002339245720000051
实施例2线性及范围试验
溶液配制：
标准混合溶液：
6000μg/mL溶液：加入约20mL空白溶液至25mL容量瓶，用微量移液器准确吸取91μL标准混合液加入该容量瓶，空白溶液定容，摇匀。
5000μg/mL溶液：加入约20mL空白溶液至25mL容量瓶，用微量移液器准确吸取76μL标准混合液加入该容量瓶，空白溶液定容，摇匀。
2500μg/mL溶液：加入约20mL空白溶液至25mL容量瓶，用微量移液器准确吸取38μL标准混合液加入该容量瓶，空白溶液定容，摇匀。
1000μg/mL溶液：准确移取5mL 5000μg/mL溶液入25mL容量瓶中，空白溶液定容，摇匀。
500μg/mL溶液：准确移取5mL 2500μg/mL溶液入25mL容量瓶中，空白溶液定容，摇匀。
100μg/mL溶液：准确移取5mL 500μg/mL溶液入25mL容量瓶中，空白溶液定容，摇匀。
-操作步骤：
500μg/mL溶液制备五个平行样，其余各溶液制备一份，按照浓度从低到高的原则进样，每个溶液进一针。
甲醇
Figure BDA0002339245720000061
丙酮
Figure BDA0002339245720000062
DMF
Figure BDA0002339245720000063
甲苯
Figure BDA0002339245720000064
Figure BDA0002339245720000071
线性范围：
Figure BDA0002339245720000072
实施例3检测限
-溶液配制：按照信噪比(S/N)为3.0对标准混合液进行稀释。
-操作步骤：
准确移取2mL上述溶液入顶空进样瓶。
各溶液进一针。
-结果记录：
Figure BDA0002339245720000073
由上面计算而得的信噪比来评估检测限浓度(μg/mL)：
检测限＝浓度×3/信噪比
Figure BDA0002339245720000074
实施例4定量限及精密度
溶液配制：
按照信噪比(S/N)为10.0对标准混合液进行稀释。
操作步骤：
准确移取2mL各定量限溶液入顶空进样瓶。制备五份平行样。
试验结果：
甲醇定量限精密度
Figure BDA0002339245720000081
丙酮定量限精密度
Figure BDA0002339245720000082
DMF定量限精密度
Figure BDA0002339245720000083
Figure BDA0002339245720000091
甲苯定量限精密度
Figure BDA0002339245720000092
定量限相关数据汇总如下：
Figure BDA0002339245720000093
由上面计算而得的信噪比来评估定量限浓度(μg/mL)：
定量限＝浓度×10/信噪比
Figure BDA0002339245720000094
实施例5中间精密度
-操作步骤：
测试系统
精密称取羟氯扎胺样品250mg加入20mL顶空进样瓶，准确移取2mL空白溶液入进样瓶，加盖密封。
-试验记录：
丙酮
Figure BDA0002339245720000101
甲苯
Figure BDA0002339245720000102
实施例6准确度
-操作步骤：
测试系统
制备两份供试液
准确度溶液1：称取250.0mg供试样入顶空进样瓶，加入2mL 100μg/mL溶液，加盖密封。
准确度溶液2：称取250.0mg供试样入顶空进样瓶，加入2mL 500μg/mL溶液，加盖密封。
准确度溶液3：称取250.0mg供试样入顶空进样瓶，加入2mL 2500μg/mL溶液，加盖密封。
试验结果：
甲醇回收率
Figure BDA0002339245720000111
丙酮回收率
Figure BDA0002339245720000112
DMF回收率
Figure BDA0002339245720000113
甲苯回收率
Figure BDA0002339245720000114
实施例7系统重现性
-溶液配制：
加入约20mL空白溶液至25mL容量瓶中，用微量移液器准确吸取38μL标准混合液至该容量瓶，空白溶液定容并摇匀。准确移取5mL该溶液至25mL容量瓶中，用空白溶液定容并摇匀，该溶液即为对照液2。
-操作步骤：
准确移取2mL对照液2入20mL顶空进样瓶，加盖密封。
制备五份平行样，每个平行样进1针。
试验结果：
Figure BDA0002339245720000121
实施例7分析重现性
1)操作步骤：
测试系统
制备两份供试液
溶液1：称取250.0mg供试样入顶空进样瓶，加入2mL 100μg/mL溶液，加盖密封。
溶液2：称取250.0mg供试样入顶空进样瓶，加入2mL 500μg/mL溶液，加盖密封。
溶液3：称取250.0mg供试样入顶空进样瓶，加入2mL 2500μg/mL溶液，加盖密封。
各水平下制备平行样3份。
2)试验结果：
甲醇分析重现性
Figure BDA0002339245720000131
丙酮分析重现性
Figure BDA0002339245720000132
DMF分析重现性
Figure BDA0002339245720000133
甲苯分析重现性
Figure BDA0002339245720000141
实施例8样品检测
色谱仪：Agilent7890
色谱柱：varian CP-SIL5CB(60m×0.32mm×5.0μm)
色谱条件为：
柱温：50～230℃，初温从50℃开始以5℃/min升温速率升至190℃，再以10℃/min升温速率升至230℃，保持12min；汽化室温度：230℃；检测器温度：260℃，载气：氮气：30ml/min；燃气：氢气30ml/min，助燃气：空气400ml/min，分流流量：30.6mL/min，检测器：氢焰离子检测器(FID)
采用顶空进样器平台温度：80℃，定量环温度：230℃，传输管温度：230℃，进样瓶平衡时间：5min，进样瓶充压时间：2min，定量管填充时间：0.3min，定量管平衡时间：0.05min，进样时间：0.5min，GC循环时间：60min，震荡：低速。
溶液配制：
1)空白溶液，对照液和供试液均应新配。空白溶液，对照液和供试液均应新配，空白溶液中抗氧剂为维生素E。
2)供试液：精密称取样品250mg入20mL顶空进样瓶，准确移取2mL空白溶液入进样瓶后，加盖密封。
把样品未溶解的顶空瓶放入顶空进样器。对进完样的顶空瓶进行检查，确信样品已经溶解。
供试品批号：68016001、68016002、68016003
3)标准混合液：
准确按照表1所示，分别移取相应体积的各种溶剂至25ml容量瓶中，摇匀。
各溶液相关参数列表如下：
Figure BDA0002339245720000151
4)对照液1:
加入约20mL空白溶液至25mL容量瓶中，用微量移液器精密吸取38μL标准混合液加入该容量瓶，空白溶液定容至刻度。
对照液2：准确移取5ml对照液1入25ml容量瓶中，用空白溶液定容至刻度。
对照液3：准确移取5ml对照液2入25ml容量瓶中，用空白溶液定容至刻度。
空白溶液：用制备样品的空白溶液作为空白溶液。
测定结果计算公式：取对照溶液和供试品溶液分别进样，用外标法进行结果计算。
结果计算：
对三种对照液色谱图中甲醇，丙酮，DMF，甲苯的峰面积用空白进行校正。
绘制lg Ac，r对lg Cc，r的图，线性拟合。
Ac，r—对照液中目标溶剂校正后的峰面积
Cc，r—对照液中目标溶剂的浓度(μg/mL，样品标示量为250mg)
线性方程如下：
log Ac，r＝a log Cc，r+b
a—斜率
b—截距
样品图谱中峰面积用空白校正。计算样品溶液峰面积的log值。
通过log Ac，s由下列公式计算浓度Cc，a(μg/mL)
Figure BDA0002339245720000161
其中：
Cc，a—样品中目标溶剂的浓度(μg/mL)
Ac，s—供试液中目标溶剂峰面积的校正值
Wa—供试液中样品的称样量(mg)
250—样品标示量(mg)
三批羟氯扎胺残留溶剂检查结果
Figure BDA0002339245720000162
Figure BDA0002339245720000171
本发明不限于上述实施例，凡依据本发明的技术实质对上述实施例作的任何简单、等同变化或修饰，均属于本发明技术范围内。

Claims (5)

1.一种测定原料药羟氯扎胺溶剂残留的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)将羟氯扎胺配制成供试溶液，并配制甲醇、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯的对照溶液和空白溶液；色谱条件为：柱温：50～230℃，初温从50℃开始以5℃/min升温速率升至190℃，再以10℃/min升温速率升至230℃，保持12min；汽化室温度：230℃；检测器温度：260℃；载气：氮气，30ml/min；燃气：氢气30ml/min，助燃气：空气400ml/min，分流流量：30.6mL/min，检测器：氢焰离子检测器(FID)；
(2)加热使挥发性溶剂从溶液中挥发出来，直到达到平衡；
(3)取顶空瓶中上空气体注入气相色谱仪进行分离；采用顶空进样器平台温度：80℃，定量环温度：230℃，传输管温度：230℃，进样瓶平衡时间：5min，进样瓶充压时间：2min，定量管填充时间：0.3min，定量管平衡时间：0.05min，进样时间：0.5min，GC循环时间：60min，震荡：低速。
2.根据权利要求1所述的一种测定原料药羟氯扎胺溶剂残留的方法，其特征在于，所述步骤(1)中的供试溶液、对照溶液和空白溶液配制方法如下：
A、空白溶液：准确移取一定量1,3-二甲基-2-咪唑啉酮至容量瓶中，在容量瓶中加入1,3-二甲基-2-咪唑啉酮体积0.2％的抗氧剂，得到空白溶液；
B、供试溶液：精密称取羟氯扎胺样品250mg入20mL顶空进样瓶，准确移取2mL空白溶液，混匀后作为供试溶液；
C、对照溶液：精密量取6.3ml甲醇、6.2ml丙酮、5.3mlN,N-二甲基甲酰胺、5.8ml甲苯至25ml容量瓶中，摇匀配制成标准混合液；然后往25ml容量瓶中加入约38ul标准上述混合液加入该容量瓶，用空白溶液定容至刻度作为对照液1；准确移取5ml对照液1入25ml容量瓶中，用空白溶液定容至刻度作为对照液2；准确移取5ml对照液2入25ml容量瓶中，用空白溶液定容至刻度作为对照液3。
3.根据权利要求2所述的一种测定原料药羟氯扎胺溶剂残留的方法，其特征在于：所用的抗氧剂为2，6-二叔丁基羟基甲苯、叔丁基对羟基茴香醚、维生素E、抗坏血酸棕榈酸酯中的任一种。
4.根据权利要求1所述的一种测定原料药羟氯扎胺溶剂残留的方法，其特征在于：所述步骤(1)中采用的色谱仪是Agilent7890，色谱仪的毛细管柱型号为FFAP(30m×0.32mm×1μm)、HP-INNOWax(30m×0.32mm×0.5μm)、varian CP-SIL 5CB(60m×0.32mm×5μm)、varianCP-SIL 5CB(60m×0.32mm×5μm)、OV-17(25m×0.25mm×0.5μm)、Agilent DB624(25m×0.25mm×2.55μm)中的任一种。
5.根据权利要求1所述的一种测定原料药羟氯扎胺溶剂残留的方法，其特征在于：测定原料药羟氯扎胺溶剂残留的方法分离度均大于3.7，线性关系数均大于0.99，回收率在98.8-108.4％，重现性可接受标准是各水平下结果的RSD％≤10.0％。
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