CN113607862A - 测定阿加曲班注射液给药器械迁移样品中环己酮和异辛醇的gc-ms分析方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种通过GC‑MS分析方法检测阿加曲班注射液给药器械迁移样品中的环己酮和异辛醇含量。本发明专属性良好，灵敏度符合限度要求；本发明方法的检测结果准确、可靠，可用于阿加曲班注射液给药器械迁移样品的质量控制。
Description
技术领域
本发明属于化学药物分析检测领域，具体涉及一种测定阿加曲班注射液给药器械迁移样品中环己酮和异辛醇的GC-MS分析方法。
背景技术
目前市场上大多数的给药器械均为PVC(聚氯乙烯)或者TPE(热塑性弹性体)材质，这些塑料材质的给药器械通常由高分子材料为主体。配合其他添加剂经过一系列工艺制成，常见的添加剂有塑化剂，防老剂，润滑剂，加强剂等。这些添加剂在输液器和输注药液的接触过程中往往容易形成单体或者降解产物，这些产物均有可能浸出到输注药液中，最终摄入人体产生直接的安全性隐患。其中环己酮和异辛醇就是塑料材质给药器械中常见的添加剂。
环己酮是六个碳的环酮，室温下为无色油状液体，有类似薄荷油和丙酮的气味。环己酮在工业上被用作溶剂以及一些氧化反应的触发剂，也用于制取己二酸、环己酮树脂、己内酰胺以及尼龙6。结构式如下：
异辛醇是无色有特殊气味的可燃性液体，主要用于生产增塑剂、消泡剂、分散剂、抗氧化剂、选矿剂和石油添加剂,也用于印染、油漆、胶片等。结构式如下：
阿加曲班为抗凝血药，临床上主要用于发病48小时内的缺血性脑梗死急性期病人的神经症状(运动麻痹)、日常活动(步行、起立、坐位保持、饮食)的改善。阿加曲班注射液一般持续输注，在长时间的输注过程中，增加了给药器械添加剂及其降解产物浸出至药液中的风险，所以需要一种快速并且准确的方法对阿加曲班注射液给药器械迁移样品中的环己酮和异辛醇进行定量检测。
并且目前尚无关于通过GC-MS分析方法检测阿加曲班注射液给药器械迁移样品中的环己酮和异辛醇含量的文献或专利公开。
发明内容
发明目的：本发明的目的是提供一种通过GC-MS分析方法检测阿加曲班注射液给药器械迁移样品中的环己酮和异辛醇含量。本发明专属性良好，灵敏度符合限度要求；本发明方法的检测结果准确、可靠，可用于阿加曲班注射液给药器械迁移样品的质量控制。
技术方案：
测定阿加曲班注射液给药器械迁移样品中环己酮和异辛醇含量的GC-MS分析方法，其特征在于，包括如下步骤：确定迁移样品的配制，利用气相-质谱联用仪，采用外标法，实现阿加曲班注射液给药器械迁移样品中环己酮和异辛醇含量的准确测定。
具体包括以下步骤：
(1)迁移样品的配制：取1支阿加曲班注射液注入100mL配伍溶液中，混合均匀。采用临床使用的输注方法进行模拟静脉滴注，输注药液在重力作用下缓慢通过一次性输注器，输液时间控制在2～3小时，收集流出液于聚四氟乙烯瓶中，作为供试品样品。
(2)采用GC-MS对迁移样品进行测定：
色谱柱：SHIMADZU SH-Rxi-5Sil MS；载气：He；
进样口温度：300℃；柱流量：1.11mL/min；分流比：30：1；
离子源：EI；扫描方式：SIM；离子源温度：230℃；接口温度：280℃；
进样体积：1μL；质谱采集时间：3.5min～4.7min；
采集离子(m/z)：环己酮(98)、异辛醇(57)；
升温程序：40℃保持1min，以40℃/min的速度升至300℃，保持2min
(3)精密称取一定量的环己酮和异辛醇配制成对照品溶液；量取一定量的供试品样品，配制成样品溶液，进样，记录色谱图，按照外标法，通过测量对照品溶液中环己酮和异辛醇的峰面积和浓度，计算样品溶液中环己酮和异辛醇的含量。
有益效果：
(1)采用本发明的方法可以有效地检测阿加曲班注射液给药器械迁移样品中环己酮和异辛醇的含量。本法专属性良好，灵敏度符合限度要求；本发明方法的检测结果准确、可靠，可用于阿加曲班注射液给药器械迁移样品的质量控制。
(2)本发明对检测过程中的GC-MS操作参数进行了优化选择，使检测时间短，同时保证检测的特异性、准确度和灵敏度。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1实施例1中本发明方法对样品的检测结果；
图2实施例2中本发明方法对样品的检测结果。
具体实施方式
为了加深对本发明的理解，下面将结合实施例和附图对本发明作进一步详述，该实施例仅用于解释本发明，并不构成对本发明保护范围的限定。
下述实施例中使用的主要仪器有：气相质谱联用仪(型号：GCMS-QP2010SE，生产厂家：岛津企业管理(中国)有限公司)；十万分之一电子天平(型号：XS205DU，生产厂家：Mettler Toledo)
下述实施例中使用的对照品溶液有：环己酮(来源：Aladdin；纯度：色谱级)；异辛醇(来源：Macklin；纯度：色谱级)
下述实施例中使用的溶剂有：二氯甲烷(来源：TEDIA；纯度：色谱级)、超纯水(Milli-Q)实施例1 0.9％氯化钠注射液配伍迁移样品的测试
(1)迁移样品的制备：
阿加曲班注射液的给药方式为静脉滴注。取1支阿加曲班注射液注入100mL 0.9％氯化钠注射液中，混合均匀。采用临床使用的输注方法进行模拟静脉滴注，输注药液在重力作用下缓慢通过PVC材质的一次性输注器，输液时间控制在2～3小时，收集流出液于聚四氟乙烯瓶中，作为供试品样品；同时取1支阿加曲班注射液注入100mL 0.9％氯化钠注射液中，混合均匀，在相同条件下放置相同时间作为空白溶液。
取供试品样品及其空白对照溶液各2.5mL至5mL容量瓶中用纯化水稀释，并定容至刻度，平行配制两份。精密移取1.0mL置于玻璃瓶中，并加入1.0mL二氯甲烷，混匀后静置5min，取下层清液作为样品溶液。
(2)对照品溶液及定量限溶液的制备：
称取约70mg的环己酮化合物于10mL容量瓶中，用二氯甲烷定容至刻度，摇匀，作为对照品储备溶液SS-1。
称取约20mg的异辛醇化合物于10mL容量瓶中，用二氯甲烷定容至刻度，摇匀，作为对照品储备溶液SS-2。
精密移取SS-1 1.0mL，SS-2 1.0mL加入到100mL容量瓶中，用二氯甲烷稀释并定容至刻度，摇匀，该溶液为对照品储备溶液-3。
精密移取5.0mL对照品储备溶液-3于50mL容量瓶中，用二氯甲烷稀释并定容至刻度，摇匀，该溶液为对照品溶液。
精密移取0.2mL对照品储备液-3至10mL容量瓶中，用二氯甲烷定容至刻度，摇匀，该溶液为定量限溶液。
(3)仪器方法：
(4)分析结果：
在0.9％氯化钠注射液配伍的样品溶液中检测到的环己酮或者异辛醇均会扣除空白对照，在GC-MS分析中未发现有检出超过限值的环己酮或者异辛醇，具体结果见图1。
实施例2 5％葡萄糖注射液配伍迁移样品的测试
(1)迁移样品的制备：
阿加曲班注射液的给药方式为静脉滴注。取1支阿加曲班注射液注入100mL 5％葡萄糖注射液中，混合均匀。采用临床使用的输注方法进行模拟静脉滴注，输注药液在重力作用下缓慢通过PVC材质的一次性输注器，输液时间控制在2～3小时，收集流出液于聚四氟乙烯瓶中，作为供试品样品；同时取1支阿加曲班注射液注入100mL 0.9％氯化钠注射液中，混合均匀，在相同条件下放置相同时间作为空白溶液。
取供试品样品及其空白对照溶液各2.5mL至5mL容量瓶中用纯化水稀释，并定容至刻度，平行配制两份。精密移取1.0mL置于玻璃瓶中，并加入1.0mL二氯甲烷，混匀后静置5min，取下层清液作为样品溶液。
(2)对照品溶液及定量限溶液的制备：
称取约70mg的环己酮化合物于10mL容量瓶中，用二氯甲烷定容至刻度，摇匀，作为对照品储备溶液SS-1。
称取约20mg的异辛醇化合物于10mL容量瓶中，用二氯甲烷定容至刻度，摇匀，作为对照品储备溶液SS-2。
精密移取SS-1 1.0mL，SS-2 1.0mL加入到100mL容量瓶中，用二氯甲烷稀释并定容至刻度，摇匀，该溶液为对照品储备溶液-3。
精密移取5.0mL对照品储备溶液-3于50mL容量瓶中，用二氯甲烷稀释并定容至刻度，摇匀，该溶液为对照品溶液。
精密移取0.2mL对照品储备液-3至10mL容量瓶中，用二氯甲烷定容至刻度，摇匀，该溶液为定量限溶液。
(3)仪器方法：
(4)分析结果：
在0.9％氯化钠注射液配伍的样品溶液中检测到的环己酮或者异辛醇均会扣除空白对照，在GC-MS分析中未发现有检出超过限值的环己酮或者异辛醇，具体结果见图2。
实施例3准确度考察
(1)溶液的配制：
空白溶剂：二氯甲烷。
对照品储备溶液SS-1：称取约70mg的环己酮化合物于10mL容量瓶中，用二氯甲烷定容至刻度，摇匀，作为对照品储备溶液SS-1。
对照品储备溶液SS-2：称取约20mg的异辛醇化合物于10mL容量瓶中，用二氯甲烷定容至刻度，摇匀，作为对照品储备溶液SS-2。
对照品储备溶液-3：精密移取SS-1 1.0mL，SS-2 1.0mL加入到100mL容量瓶中，用二氯甲烷稀释并定容至刻度，摇匀，该溶液为对照品储备溶液-3。
标准限度对照品溶液：精密移取5.0mL对照品储备溶液-3于50mL容量瓶中，用二氯甲烷稀释并定容至刻度，摇匀，该溶液为标准限度对照品溶液。
50％标准限度对照品溶液：精密移取0.5mL对照品储备溶液-3于10mL容量瓶中，用二氯甲烷稀释并定容至刻度，摇匀，该溶液为50％标准限度对照品溶液。
150％标准限度对照品溶液：精密移取1.5mL对照品储备溶液-3于10mL容量瓶中，用二氯甲烷稀释并定容至刻度，摇匀，该溶液为150％标准限度对照品溶液。
输注药液：取阿加曲班注射液1支至100mL容量瓶中用0.9％氯化钠注射液稀释，并定容至刻度。
供试品溶液：精密移取2.5mL输注药液至5mL容量瓶中用纯化水稀释，并定容至刻度，精密移取1.0mL置于玻璃瓶中，并加入1.0mL二氯甲烷，混匀后静置5min，取下层清液作为供试品溶液。平行配制两份。
50％标准限度添加供试品溶液：精密移取2.5mL输注药液-1至5mL容量瓶中用纯化水稀释，并定容至刻度，精密移取1.0mL置于玻璃瓶中，并加入1.0mL 50％标准限度对照品溶液，混匀后静置5min，取下层清液作为50％标准限度添加供试品溶液。平行配制三份。
100％标准限度添加供试品溶液：精密移取2.5mL输注药液-1至5mL容量瓶中用纯化水稀释，并定容至刻度，精密移取1.0mL置于玻璃瓶中，并加入1.0mL标准限度对照品溶液，混匀后静置5min，取下层清液作为100％标准限度添加供试品溶液。平行配制三份。
150％标准限度添加供试品溶液：精密移取2.5mL输注药液-1至5mL容量瓶中用纯化水稀释，并定容至刻度，精密移取1.0mL置于玻璃瓶中，并加入1.0mL 150％标准限度对照品溶液，混匀后静置5min，取下层清液作为150％标准限度添加供试品溶液。平行配制三份。
(2)仪器方法：
(3)分析结果：
三个浓度水平添加供试品溶液各进样一针，各待测物的回收率在84.88％～110.9％之间之内(n＝9)，符合准确度参数回收率的接收标准(80％～120％)，具体结果见下表。
环己酮的准确度结果(0.9％氯化钠注射液；单位：μg/mL)
异辛醇的准确度结果(0.9％氢化钠注射液；单位：μg/mL)
实施例4重复性考察
(1)溶液的配制：
空白溶剂：二氯甲烷。
对照品储备溶液SS-1：称取约70mg的环己酮化合物于10mL容量瓶中，用二氯甲烷定容至刻度，摇匀，作为对照品储备溶液SS-1。
对照品储备溶液SS-2：称取约20mg的异辛醇化合物于10mL容量瓶中，用二氯甲烷定容至刻度，摇匀，作为对照品储备溶液SS-2。
对照品储备溶液-3：精密移取SS-1 1.0mL，SS-2 1.0mL加入到100mL容量瓶中，用二氯甲烷稀释并定容至刻度，摇匀，该溶液为对照品储备溶液-3。
标准限度对照品溶液：精密移取5.0mL对照品储备溶液-3于50mL容量瓶中，用二氯甲烷稀释并定容至刻度，摇匀，该溶液为标准限度对照品溶液。
输注药液：取阿加曲班注射液1支至100mL容量瓶中用0.9％氯化钠注射液稀释，并定容至刻度。
供试品溶液：精密移取2.5mL输注药液至5mL容量瓶中用纯化水稀释，并定容至刻度，精密移取1.0mL置于玻璃瓶中，并加入1.0mL二氯甲烷，混匀后静置5min，取下层清液作为供试品溶液。平行配制两份。
100％标准限度添加供试品溶液：精密移取2.5mL输注药液-1至5mL容量瓶中用纯化水稀释，并定容至刻度，精密移取1.0mL置于玻璃瓶中，并加入1.0mL标准限度对照品溶液，混匀后静置5min，取下层清液作为100％标准限度添加供试品溶液。平行配制六份。
(2)仪器方法：
(3)分析结果：
六份标准限度添加供试品溶液各进样一针，环己酮和异辛醇的含量RSD≤4.93％，符合重复性参数RSD的接收标准(≤10％)，具体结果见下表。
环己酮的重复性结果(0.9％氯化钠注射液)
异辛醇的重复性结果(0.9％氯化钠注射液)
综上所述，本发明采用GC-MS检测阿加曲班注射液给药器械迁移样品中环己酮和异辛醇的方法，检测方法便捷、快速、检测灵敏度符合要求，本发明方法检测结果准确、可靠，为监控阿加曲班注射液给药器械迁移样品的质量提供了方法。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (2)
1.一种测定阿加曲班注射液给药器械迁移样品中环己酮和异辛醇含量的GC-MS分析方法，其特征在于，包括如下步骤：确定迁移样品的配制，利用气相-质谱联用仪，采用外标法，实现阿加曲班注射液给药器械迁移样品中环己酮和异辛醇含量的准确测定。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
(1)迁移样品的配制：取1支阿加曲班注射液注入100mL配伍溶液中，混合均匀。采用临床使用的输注方法进行模拟静脉滴注，输注药液在重力作用下缓慢通过一次性输注器，输液时间控制在2～3小时，收集流出液于聚四氟乙烯瓶中，作为供试品样品。
(2)采用GC-MS对迁移样品进行测定：
色谱柱：SHIMADZU SH-Rxi-5Sil MS；载气：He；
进样口温度：300℃；柱流量：1.11mL/min；分流比：30：1；
离子源：EI；扫描方式：SIM；离子源温度：230℃；接口温度：280℃；
进样体积：1μL；质谱采集时间：3.5min～4.7min；
采集离子(m/z)：环己酮(98)、异辛醇(57)；
升温程序：40℃保持1min，以40℃/min的速度升至300℃，保持2min。
(3)精密称取一定量的环己酮和异辛醇配制成对照品溶液；量取一定量的供试品样品，配制成样品溶液，进样，记录色谱图，按照外标法，通过测量对照品溶液中环己酮和异辛醇的峰面积和浓度，计算样品溶液中环己酮和异辛醇的含量。
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