CN110687223A - 一种丙戊酸钠原料乙酰乙酸甲酯的含量测定方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种丙戊酸钠原料乙酰乙酸甲酯的含量测定方法，它包括如下步骤：制备稀释剂；制备对照品溶液；制备供试品溶液；制备空白溶液。检测的HPCL条件为：以聚乙二醇(PEG‑20M)为固定液的毛细管色谱柱；起始温度85℃，维持2分钟，以每分钟10℃的速率升温至220℃，维持5分钟；进样口温度为200℃；检测器温度为220℃；顶空瓶平衡温度90℃，平衡时间为30min；流速1.5ml/min；分流比20：1的方法测得供试品溶液及对照品溶液的锋面积，计算含量。该方法含量测定结果准确，重复性和回收率良好，且该方法通过验证，可用丙戊酸钠原料乙酰乙酸甲酯的常规分析和质量控制。

Description

一种丙戊酸钠原料乙酰乙酸甲酯的含量测定方法
技术领域
本发明涉及到一种丙戊酸钠原料乙酰乙酸甲酯的含量测定方法，该方法采用气相色谱顶空进样法测定丙戊酸钠原料乙酰乙酸甲酯的含量。
背景技术
丙戊酸钠口服溶液适用于治疗全身性及部分发作性癫痫，以及特殊类型的综合症。全身性癫痫适用于：失神发作、肌阵挛发作、强直阵挛发作、失张力发作及混合型发作。部分性癫痫适用于：简单部分发作；复杂部分性发作；部分继发全身性发作。特殊类型综合症：West，Lenn0x-Gastaut综合症。。
丙戊酸钠口服溶液系广谱抗癫痫药物，主要作用于中枢神经系统。对动物的药理研究发现丙戊酸钠口服溶液对各种癫痫的实验模型(全身性和部分性)均有抗惊厥作用。同样丙戊酸钠口服溶液被发现对人的各种类型癫痫发作有抑制作用。其主要的作用机理可能与增加γ-氨基丁酸的浓度有关。
目前国家标准中还没有丙戊酸钠原料乙酰乙酸甲酯的含量测定方法。
发明内容
本发明的目的是提供了一种具有测定准确，重现性好的丙戊酸钠原料乙酰乙酸甲酯的含量测定方法。
为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：丙戊酸钠原料乙酰乙酸甲酯的含量测定方法，包括以下步骤：
(1)稀释剂的制备：取水适量用磷酸调节pH至2.6，作为稀释剂。
(2)供试品溶液的制备：取丙戊酸钠原料约0.1g于顶空瓶中，加入pH2.6-水1ml，立即密封小瓶，作为供试品溶液。
(3)对照品溶液的制备：取乙酰乙酸甲酯对照品适量，精密称定，加pH2.6-水溶解并稀释制成每1ml中约含50μg的溶液，作为对照品储备液；取对照品储备液1ml于顶空瓶中，立即密封小瓶，作为对照品溶液。
(4)空白溶液的制备：取pH2.6-水1ml于顶空瓶中，立即密封小瓶，作为空白溶液。
(5)测定方法：照气相色谱法(中国药典2015版四部通则0521)试验，以聚乙二醇(PEG-20M)为固定液的毛细管色谱柱；起始温度85℃，维持2分钟，以每分钟10℃的速率升温至220℃，维持5分钟；进样口温度为200℃；检测器温度为220℃；定顶空瓶平衡温度90℃，平衡时间为30min；流速1.5ml/min；分流比20：1的方法测得供试品溶液及对照品溶液的主峰锋面积，计算含量。
本发明的有益技术效果是：
附图说明
图1线性关系图。
具体实施方式
为证实本发明含量测定方法的效果，发明人进行了大量的实验，并对最终确定的测定方法进行了科学的验证，验证实验如下：
系统适用性试验取对照品储备液，照含量测定方法，平行制样6份，注入色谱仪，记录色谱图，考察系统适用性。试验结果见下表1：
表1系统适用性结果
编号 1 2 3 4 5 6 平均 RSD％
对照锋面积 13.02 13.24 12.97 13.19 13.07 13.15 13.11 0.8
系统适用性试验测定对照品主峰锋面积RSD％均小于2.0％，符合要求，试验结果表明该含量测定方法系统适用性良好。
专属性试验
分别按上述方法制备空白溶剂、对照品溶液、样品溶液，并按丙戊酸钠原料乙酰乙酸甲酯的含量测定方法进行测定，试验结果见下表2：
表2专属性试验结果
样品名称 空白溶剂 对照品 原料
保留时间为7.42处峰面积 无 13.01 无
试验结果表明空白溶剂对含量测定无干扰，含量测定方法专属性较好。
线性范围
取乙酰乙酸甲酯对照品适量，精密称定，制备1mg/ml的储备液20ml，用pH2.6-水稀释制成浓度约为4μg/ml、25μg/ml、40μg/ml、50μg/ml、75μg/ml、100μg/ml的溶液，作为线性测定的6份溶液，照含量测定方法，测定其主峰峰面积，求峰面积对浓度线性方程及相关系数。考察结果见下表3、4：
表3稀释过程
Figure BDA0002221828990000021
Figure BDA0002221828990000031
表4标准曲线的制备
Figure BDA0002221828990000032
试验结果表明乙酰乙酸甲酯在4.00232μg/ml～100.058μg/ml浓度范围内呈良好线性，具体如图1所示。
定量限和检测限取线性范围1mg/ml的储备溶液，加pH2.6-水进一步稀释制成4μg/ml、2μg/ml、1μg/ml的溶液进样以确定定量限和检测限，信噪比10:1的浓度为定量限，定量限浓度确认为4μg/ml，信噪比3:1的浓度为检测限，检测限浓度确认为2μg/ml，然后配制6份定量限浓度的溶液，照含量测定方法，测定6份溶液的主峰锋面积，以检测定量限精密度，具体如表5、6所示。
表5定量限与检测限
稀释过程 浓度
0.4ml储备液→50ml 4.0023μg/ml
0.2ml储备液→50ml 2.0012μg/ml
0.1ml储备液→50ml 1.0006μg/ml
可接受标准：定量限信噪比不得小于10:1，检测限信噪比不得小于3:1。
表6定量限精密度
名称 1 2 3 4 5 6 平均值 RSD(％)
保留时间(min) 7.429 7.423 7.425 7.423 7.426 7.429 7.426 0.04
峰面积 0.95 0.9 0.91 0.9 0.94 0.96 0.93 2.87
信噪比 13.26 15.90 17.15 13.35 11.22 13.58 14.08 ——
测定结果定量限为4μg/ml，检测限为2μg/ml；平行配制6份定量限浓度的溶液，其主峰锋面积RSD小于5.0％，信噪比均不小于10，符合要求，试验结果表明定量限精密度良好。
重复性
取乙酰乙酸甲酯对照品约20mg，精密称定，加pH2.6-水溶解并稀释制成每1ml中约含50μg的溶液，作为对照品储备液，平行制备2份，分别取对照品储备液1ml于顶空瓶中，立即密封小瓶，作为对照品溶液；另取样品0.1g，对照品储备液1ml于顶空瓶中，立即密封小瓶，平行制备6份，照含量测定方法，测定其主峰峰面积，计算6份溶液的含量，并计算RSD(n＝6)，如表7所示。
表7重复性
测定次数 1 2 3 4 5 6 平均值 RSD
样品含量％ 92.52 93.18 92.30 94.15 91.89 92.11 92.69 0.91％
平行测定6份样品，其含量测定结果RSD小于2.0％，试验结果表明该方法测定丙戊酸钠原料乙酰乙酸甲酯含量重复性良好。
中间精密度
不同时间由不同的操作人员(乙)取乙酰乙酸甲酯对照品约20mg，精密称定，加pH2.6-水溶解并稀释制成每1ml中约含50μg的溶液，作为对照品储备液，平行制备2份，分别取对照品储备液1ml于顶空瓶中，立即密封小瓶，作为对照品溶液；另取样品0.1g，对照品储备液1ml于顶空瓶中，立即密封小瓶，平行制备6份，照含量测定方法，测定其主峰峰面积，计算6份溶液的含量，并计算RSD(n＝6)。最后结合重复性的6个含量数据(操作人员甲测定)，计算12个含量数据的RSD；具体如表8所示。
表8中间精密度
Figure BDA0002221828990000041
由不同的操作人员不同时间平行测定6份样品，其含量测定结果RSD为0.88％，含量重复性与中间精密度12个数据RSD为0.37％，均小于2.0％，符合要求，试验结果表明该方法测定丙戊酸钠原料乙酰乙酸甲酯含量中间精密度良好。
准确度(回收率)
对照品贮备液：取乙酰乙酸甲酯对照品适量，精密称定，加pH2.6-水溶解并稀释制成每1ml中约含1mg的溶液，作为对照品贮备液，平行制备2份。
对照溶液(1)：精密量取对照品贮备液0.5ml，置20ml量瓶中，加pH2.6-水稀释至刻度。
对照溶液(2)：精密量取对照品贮备液1.0ml，置20ml量瓶中，加pH2.6-水稀释至刻度。
对照溶液(3)：精密量取对照品贮备液1.5ml，置20ml量瓶中，加pH2.6-水稀释至刻度。
对照品溶液：分别精密量取对照贮备液1ml，置不同20ml量瓶中，加pH2.6-水溶解并稀释制成50μg/ml的溶液，作为对照品贮备液①、②，分别取对照品贮备液①、②各1ml于不同顶空瓶中，立即密封小瓶，作为对照品溶液。
样品溶液配制：取丙戊酸钠原料约0.1g，精密称定，置顶空瓶中，精密加pH2.6-水1ml溶解，密封，作为供试品液。
供试品溶液：取丙戊酸钠原料约0.1g，精密称定，置顶空瓶中，平行9份，分别加入上述对照溶液(1)、(2)、(3)各1ml溶解，密封，作为供试品溶液；各浓度的供试品溶液分别配制三份，杂质浓度为0.25ppm、0.5ppm和0.75ppm的溶液(相当于限度浓度的50％、100％、150％)。照含量测定方法，测定其主峰峰面积，计算样品回收率，具体如表9所示。
表9准确度结果
Figure BDA0002221828990000051
该方法测定其高、中、低浓度含量回收率均在92％～95％之间，平均回收率为92.96％，RSD小于2.0％；均符合要求，试验结果表明该方法的测定丙戊酸钠原料乙酰乙酸甲酯含量准确度高、回收率好。
耐用性试验
取对照品溶液和供试品溶液，照含量测定方法，分别考察进样口温度、检测器温度、起始温度、流速、分流比、色谱柱考察，试验结果见下表10：
表9耐用性试验结果
Figure BDA0002221828990000052
Figure BDA0002221828990000061
结论：不同的试验条件下主峰的拖尾因子不大于2.0，理论板数不低于5000，含量测定数据的RSD均不大于2.0％，符合要求，试验结果表明该方法测定丙戊酸钠原料乙酰乙酸甲酯含量耐用性良好。
取2批丙戊酸钠原料，依法制得供试品溶液，采用照气相色谱顶空进样法进行含量测定，未检出乙酰乙酸甲酯。

Claims (1)

1.一种丙戊酸钠原料乙酰乙酸甲酯的含量测定方法，其特征在于：该方法用气相色谱顶空进样法进行测定，包括以下步骤：
1)稀释剂的制备：取水适量用磷酸调节pH至2.6，作为稀释剂；
2)供试品溶液的制备：取丙戊酸钠原料约0.1g于顶空瓶中，加入pH2.6-水1ml，立即密封小瓶，作为供试品溶液；
3)对照品溶液的制备：取乙酰乙酸甲酯对照品适量，精密称定，加pH2.6-水溶解并稀释制成每1ml中约含50μg的溶液，作为对照品储备液；取对照品储备液1ml于顶空瓶中，立即密封小瓶，作为对照品溶液；
4)空白溶液的制备：取pH2.6-水1ml于顶空瓶中，立即密封小瓶，作为空白溶液；
5)测定：照气相色谱法试验，以聚乙二醇(PEG-20M)为固定液的毛细管色谱柱；起始温度85℃，维持2分钟，以每分钟10℃的速率升温至220℃，维持5分钟；进样口温度为200℃；检测器温度为220℃；顶空瓶平衡温度90℃，平衡时间为30min；流速1.5ml/min；分流比20：1的方法测得供试品溶液及对照品溶液的主峰锋面积，计算含量。
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