CN109580828A - 一种丙戊酸钠口服溶液有关物质测定方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种测丙戊酸钠口服溶液有关物质测定的方法，该方法包括：以二氯甲烷提取本品中主成分及杂质，明确了提取方式，采用气相色谱方法测定本品中杂质。利用该提取方法提取时间适宜，能够准确、有效的提取本品中主成分及杂质，准确测定样品中杂质的含量，避免了由于提取方式的不同引起的杂质检测结果不准确的情况，为丙戊酸口服溶液中质量控制提供了可靠的方法。

Description

一种丙戊酸钠口服溶液有关物质测定方法
技术领域
本发明涉及测定药物有关物质的技术领域，特别涉及一种丙戊酸钠口服溶液有关物质测定方法的样品提取方式。
背景技术
丙戊酸钠化学名为2-丙基戊酸钠，分子式：C8H15NaO2；1963年由法国Meurier首次证实有抗癫痫作用，1977年我国试制成功。丙戊酸钠为一种不含氮的广谱抗癫痫药。本品对多种方法引起的惊厥，均有不同程度的对抗作用。对人的各型癫痫如对各型小发作、肌阵挛性癫痫、局限性发作、大发作和混合型癫痫均有效。口服吸收快而完全，主要分布在细胞外液，在血中大部分与血浆蛋白结合。多用于其它抗癫痫药无效的各型癫痫病人，尤以小发作为最佳。
丙戊酸钠的作用机制与抑制电压敏感性钠离子通道有关。它通过抑制γ-氨基丁酸代谢，增加脑内的γ-氨基丁酸聚积，达到抑制病灶神经元过度放电以及异常放电扩散的效果。
目前国内外药典中均未收载的丙戊酸钠口服溶液的标准，但收载了丙戊酸钠原料的检测方法，并规定了样品的处理方法；参照药典方法处理样品过程中发现样品提取过程对杂质的含量影响较大；在提取过程中如振摇不充分，部分杂质检出量很低或未检出；但提取过程中振摇过于剧烈会使有机相与水相发生乳化现象而难以分离，提取时间过长。本发明对样品的提取方式进行了充分的研究，提供了一个提取时间合理，主成分及杂质提取完全的方法。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供了一种丙戊酸钠口服溶液有关物质测定方法，可应用于丙戊酸钠口服溶液的杂质的控制。
取本品适量(约含丙戊酸钠500mg)，置于150ml分液漏斗中，加水10ml，再加2mol/mL的盐酸溶液10ml，用二氯甲烷提取。
提取方式为二氯甲烷提取3次，每次20ml，分液漏斗45°倾斜，每次振摇10次，振摇过程中倒转2次，合并二氯甲烷液，用水10ml洗涤后，加无水硫酸钠适量，振摇，滤过，得滤液。
将滤液置旋转蒸发器上蒸干(温度不超过30℃)至约8ml，定量转移至100ml量瓶中，用二氯甲烷稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，用二氯甲烷稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；
照气相色谱法测定；以聚乙二醇(PEG-20M)为固定液的毛细管柱；起始温度130℃，维持2分钟，以20℃/分钟速率升温至170℃，维持5min，再以10℃/分钟速率升温至230℃；进样口温度为230℃；检测器温度为230℃。精密量取供试品溶液与对照溶液各1μl，分别注入气相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的5倍。
附图说明
图1为采用本发明样品振摇5次倒转2次提取气相色谱图；
图2为采用本发明样品振摇10次倒转2次提取气相色谱图；
图3为采用本发明样品振摇5次倒转2次的两个角度观察提取图；
图4为采用本发明样品振摇10次倒转2次两个角度观察提取图；
图5为采用本发明样品振摇15次倒转2次两个角度观察提取图；
图6为采用本发明样品振摇10次倒转3次两个角度观察提取图；
图7为采用本发明样品振摇10次倒转5次两个角度观察提取图。
具体实施方式
在本品有关物质提取过程中，发现提取的方式对试验结果的影响较大。为证实本发明有关物质测定方法的效果，发明人进行了大量的实验，并对提取的方式进行了科学的筛选和验证，具体的色谱图和操作截图如图1-7所示。筛选验证实验如下：
提取次数的考察
取本品适量(约含丙戊酸钠500mg)，置于150ml分液漏斗中，加水10ml，再加2mol/mL的盐酸溶液10ml，用二氯甲烷分别考察提取2、3、4次，每次20ml，分液漏斗45°倾斜，每次振摇10次，振摇过程中倒转2次，合并二氯甲烷液，将滤液置旋转蒸发器上蒸干(温度不超过30℃)至约8ml，定量转移至100ml量瓶中，用二氯甲烷稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，照气相测定方法测定。
表1提取次数考察结果
提取次数的考察结果表明提取2次无法将样品中的主成分及杂质提取完全；提取3次及以上时主峰和杂质峰面积无明显变化，均能完全提取样品中的主成分及杂质。
振摇次数的考察
取本品适量(约含丙戊酸钠500mg)，置于150ml分液漏斗中，加水10ml，再加2mol/mL的盐酸溶液10ml，用二氯甲烷提取3次，每次20ml，分液漏斗45°倾斜，分别考察每次振摇5、10、15次，振摇过程中倒转2次，合并二氯甲烷液，将滤液置旋转蒸发器上蒸干(温度不超过30℃)至约8ml，定量转移至100ml量瓶中，用二氯甲烷稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，照气相测定方法测定。
表2振摇次数考察结果
振摇次数的考察结果表明每次提取振摇5次的样品有机相和水相分离较快，但主成分及杂质不能提取完全；每次提取振摇15次的样品中主成分及杂质能提取完全，但有机相和水相分离较困难(有时会出现样品乳化现象)，分离时间较长，不利于产品杂质检测；每次提取振摇10次时提取时间适中且能完全提取样品中的主成分及杂质。
倒转次数的考察
取本品适量(约含丙戊酸钠500mg)，置于150ml分液漏斗中，加水10ml，再加2mol/mL的盐酸溶液10ml，用二氯甲烷提取3次，每次20ml，分液漏斗45°倾斜，每次振摇10次，分别考察振摇过程中倒转2、3、5次，合并二氯甲烷液，将滤液置旋转蒸发器上蒸干(温度不超过30℃)至约8ml，定量转移至100ml量瓶中，用二氯甲烷稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，照气相测定方法测定。
表3倒转次数考察结果
倒转次数的考察结果表明倒转次数2次及以上时主峰和杂质峰面积无明显变化，均能完全提取样品中的主成分及杂质；但倒转次数5次及以上时有机相和水相分离较困难，提取时间过长，不利于产品杂质检测。
综合考虑主成分及杂质的提取程度和提取时间，最终确认本方法提取的最佳方式为：取本品适量(约含丙戊酸钠500mg)，置于150ml分液漏斗中，加水10ml，再加2mol/mL的盐酸溶液10ml，用二氯甲烷提取3次，每次20ml，分液漏斗45°倾斜，每次振摇10次，振摇过程中倒转2次，合并二氯甲烷液。
提取方法重现性
分别取6份样品，照有关物质测定提取方式和检测方法测定杂质的含量，试验结果见下表：
表4提取方法重现性试验结果
试验结果表明采用该提取方式测定样品的杂质重现性较好。

Claims (6)

1.一种丙戊酸钠口服溶液有关物质测定方法，其特征在于：样品的提取溶剂、色谱条件、测定方法等选择，其主要特征在于：样品的提取方式，用二氯甲烷提取3次，每次20ml，分液漏斗45°倾斜，每次振摇10次，振摇过程中倒转2次，合并二氯甲烷液，处理后进行气相色谱测定，该提取方法提取时间适宜，能有效的提取本品中主成分及杂质，准确测定样品中杂质的含量。
2.根据权利要求 1 所述的方法，其特征在于，所述提取溶剂为二氯甲烷。
3.根据权利要求 1 所述的方法，其特征在于，所述样品提取方式为用二氯甲烷提取3次，每次20ml，分液漏斗45°倾斜，每次振摇10次，振摇过程中倒转2次，合并二氯甲烷液。
4.根据权利要求 1 所述的方法，其特征在于，所述色谱条件为以聚乙二醇（PEG-20M）为固定液的毛细管柱；起始温度130℃，维持2分钟，以20℃/分钟速率升温至170℃，维持5min，再以10℃/分钟速率升温至230℃；进样口温度为230℃；检测器温度为230℃。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述检测方法为气相色谱法。
6.一种测定丙戊酸钠有关物质的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1) 取本品12.5ml（约含丙戊酸钠500mg），置于分液漏斗中，加水10ml，再加2mol/mL的盐酸溶液10ml，用二氯甲烷提取3次，每次20ml，分液漏斗45°倾斜，每次振摇10次，振摇过程中倒转2次，合并二氯甲烷液，用水10ml洗涤后，加无水硫酸钠适量，振摇，滤过，滤液置旋转蒸发器上蒸干（温度不超过30°C）至约8ml，定量转移至100ml量瓶中，用二氯甲烷稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，用二氯甲烷稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；
(2) 照气相色谱法测定；以聚乙二醇（PEG-20M）为固定液的毛细管柱；起始温度130℃，维持2分钟，以20℃/分钟速率升温至170℃，维持5min，再以10℃/分钟速率升温至230℃；进样口温度为230℃；检测器温度为230℃，精密量取供试品溶液与对照溶液各1µl，分别注入气相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的5倍。
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