CN111855837A - 一种头孢噻肟钠中残留溶剂的检测方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种头孢噻肟钠中残留溶剂的检测方法及应用。本发明提供的一种头孢噻肟钠中残留溶剂的检测方法，其采用以顶空进样的方式进行气相色谱法检测，其中，色谱柱：二甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱或效能相当的气相毛细管色谱柱；检测过程为：以顶空进样的方式将对照品溶液和头孢噻肟钠供试品的NMP溶液注入气相色谱仪中，根据外标法检测。该头孢噻肟钠中的残留溶剂的检测方法可实现头孢噻肟钠中待测溶剂能够有效进行分离，各待测溶剂的峰形和分离度情况良好，空白溶剂对各待测溶液也没有干扰。
Description
技术领域
本发明涉及一种头孢噻肟钠中残留溶剂的检测方法及应用。
背景技术
现有的注射用头孢噻肟钠原料药残留溶剂检测的方法，主要为《中国药典》2015版收载的内标法和标准加入法定量，以及某原料药厂家的一种外标法测定方法。
头孢噻肟钠原料药在经对比原料药厂家和《中国药典》2015版收载的方法后，发现内标法(《中国药典》2015版收载)和标准加入法定量，操作过程繁琐，而原料药采用常规方法测定溶剂残留量时专属性差，不能有效分离多个供试品中残留的溶剂(甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷和乙酸乙酯)。如甲醇和乙醇之间存在未知干扰峰，不适用于二者的定量分离。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中存在的头孢噻肟钠原料药中残留溶剂检测方法操作过程繁琐，专属性差，不能有效分离多个供试品中残留的溶剂的缺陷；而提供了一种头孢噻肟钠中残留溶剂的检测方法及应用。该头孢噻肟钠中的残留溶剂的检测方法可实现头孢噻肟钠中待测溶剂能够有效进行分离，各待测溶剂的峰形和分离度情况良好，空白溶剂对各待测溶液也没有干扰。
本发明是通过下述技术方案来解决上述技术问题的。
本发明提供了一种头孢噻肟钠中残留溶剂的检测方法，其采用以顶空进样的方式进行气相色谱法检测，其中，色谱条件为：
色谱柱：二甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱或效能相当的气相毛细管色谱柱；
载气流速：1.4～1.6mL/min；
升温程序：40℃维持5min，以20℃/min的速率升温至240℃，维持3min；
顶空炉温：70℃；
顶空平衡时间：30min；
稀释剂：NMP；
检测过程为：
1)对照品溶液：每1mL含有甲醇0.3mg、乙醇0.5mg、丙酮0.5mg、乙酸乙酯0.5mg和二氯甲烷0.06mg中的一种或多种的对照品水溶液；
2)供试品溶液：每1mL中含有100mg头孢噻肟供试品的NMP溶液；
3)测定：以顶空进样的方式将上述对照品溶液和供试品溶液注入气相色谱仪中，根据外标法以峰面积计算残留量。
本发明中，所述的色谱柱可为6％氰丙基苯基-94％二甲基聚硅氧烷的气相毛细管色谱柱；例如，色谱柱型号为Agilent DB-624，色谱柱规格为30m×0.32mm，1.8μm。
在本发明的某一方案中，升温程序中，初始温度可变化范围在36～44℃之间。
在本发明的某一方案中，进样口温度为200℃。
在本发明的某一方案中，检测器温度为240℃～260℃；例如250℃。
在本发明的某一方案中，供试品溶液顶空为1.0mL。
在本发明的某一方案中，分流比：20：1。
在本发明的某一方案中，载气为氮气。
在本发明的某一方案中，载气流速(量)为1.5mL/min。
在本发明的某一方案中，循环时间：30min。
在本发明的某一方案中，氢气流速(量)为40mL/min。
在本发明的某一方案中，空气流速(量)为400mL/min。
在本发明的某一方案中，所述的检测器可为本领域常规的检测器，例如检测器为氢火焰离子化检测器(简称FID检测器)。
本发明还提供了一种如上所述的头孢噻肟钠中残留溶剂的检测方法在头孢噻肟钠的原料药或制剂中头孢噻肟钠或残留溶剂的含量检测中的应用。
术语“原料药”表示由主要药物活性成分，以及含量可控的杂质组成。
术语“制剂”表示由主要药物活性成分，以及含量可控的杂质和/或辅料组成的，根据药典或药品监督部门批准的标准，为满足临床治疗或预防的需要而制备的药物应用形式(剂型)的具体品种。
术语“有关物质”或“杂质”表示任何影响药物纯度的物质。所述杂质按其理化性质一般分为三类：有机杂质、无机杂质及残留溶剂。按照其来源，杂质可以分为工艺杂质(包括合成中未反应完全的反应物及试剂、中间体、副产物等)、降解产物、从反应物及试剂中混入的杂质等。
本发明中，术语“外标法”是指用待测组分的纯品作对照物质，以对照物质和样品中待测组分的响应信号相比较进行定量的方法。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：验证结果表明：准确度试验的平均回收率为：101.8％、95.48％，相对标准偏差RSD:2.20％、1.25％；精密度试验的RSD分别为1.69％、1.24％；线性关系良好，相关系数γ＝0.9997、0.9998；专属性试验考察无阴性干扰。试验证明所建立的方法准确度高、专属性强、重现性良好，通过对兽药磷酸替米考星中残留溶剂量的控制，确保其安全性，从而更有效的防治牛、山羊、绵羊、奶牛、猪、鸡等动物感染性疾病。
附图说明
图1为实施例1中对照品溶液色谱图；
图2为实施例1中供试品溶液色谱图；
图3为对比例1中对照品溶液色谱图；
图4为对比例1中供试品溶液色谱图；
图5为对比例2中对照品溶液色谱图；
图6为对比例2中供试品溶液色谱图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
样品名称：头孢噻肟钠(来源：山东瑞阳制药有限公司；批号：19042301；含量：以头孢噻肟无水物计，95.26％)。
仪器：Agilent 6890N带G1888顶空进样器
实施例1
(1)色谱条件
色谱柱：Agilent DB-624，30m×0.32mm，1.8μm；
载气流速：1.5mL/min；
升温程序：40℃维持5min，以20℃/min的速率升温至240℃，维持3min；
进样口温度：200℃；
检测器温度：250℃；
分流比：20：1；
顶空炉温：70℃；
顶空平衡时间：30min；
稀释剂：NMP；
(2)溶液配制
1)空白：精密量取2.0ml稀释剂，置20ml顶空瓶中，密封。每个顶空瓶只能进样一次，重复进样，须每次分别准备顶空瓶。
2)对照品溶液：取甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷各适量，用水配制成每1mL中约含有甲醇0.3mg、乙醇0.5mg、丙酮0.5mg、乙酸乙酯0.5mg、二氯甲烷0.06mg的混合对照品溶液；
3)供试品溶液：取本品适量，用NMP配制成每1mL中约含头孢噻肟100mg的供试品溶液。
(3)测试方法
取上述溶液各2.0mL置于进样瓶中，加盖密封，按照色谱条件进样。
(4)具体实验
本次方法重现选择对照品溶液，连续测试6针，供试品溶液和空白溶剂进样1针。供试品溶液顶空1ml。进样时间1min。载气为氮气。循环时间：30min。氢气流速(量)为40mL/min。空气流速(量)为400mL/min。
(5)结果分析
计算及报告方法：
计算方法
1.根据对照溶液，确定各待测溶剂的保留时间。
2.扣除空白，根据以下公式计算各待测溶剂的残留：
式中：
Aspl：每份供试品溶液中待测溶剂的峰面积；
Astd：6针对照溶液中待测溶剂的平均峰面积；
Wstd：对照溶液中待测溶剂的称样量，mg；
Wspl：供试品的称样量，mg。
报告方法
报告两份供试品溶液中各待测溶剂结果的平均值。
质量标准：
表1.1质量标准
实施例1的供试品中无干扰峰出现，各峰之间的分离度均符合药典要求(规定应不小于1.5)。(结果见图1和2)如下表所示(残留溶剂的保留时间)
表1.2保留时间
| 甲醇 | 乙醇 | 丙酮 | 异丙醇 | 二氯甲烷 | 丁酮 | 乙酸乙酯 | 四氢呋喃 | |
| 对照品溶液 | 3.072 | 4.130 | 4.834 | / | 5.626 | / | 7.401 | / |
| 供试品溶液 | 3.082 | 4.143 | 4.839 | / | / | / | 7.402 | / |
对比例1《中国药典》检测方法
(1)色谱条件
色谱柱：100％二甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱(Agilent HP-1，30m×0.53mm，5μm)；
载气流速：未知，自行设置为3.0mL/min；
升温程序：40℃维持20min；
进样口温度：200℃；
检测器温度：250℃；
分流比：未知，自行设置10：1；
顶空炉温：70℃；
顶空平衡时间：30min；
稀释剂：水；
(2)溶液配制
1)对照品溶液：取甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃各适量，用水配制成每1mL中约含有甲醇0.15mg、乙醇0.25mg、丙酮0.25mg、异丙醇0.25mg、乙酸乙酯0.25mg、二氯甲烷0.03mg、四氢呋喃0.035mg和内标物0.2mg的混合对照品溶液；
2)供试品溶液：取本品适量，用水配制成每1mL中约含头孢噻肟50mg、丁酮0.2mg的供试品溶液。
(3)测试方法
取上述溶液各1.0mL置于顶空瓶中，加盖密封，按照色谱条件进样。
(4)具体实验
本次方法重现选择对照品溶液，连续测试6针，供试品溶液和空白溶剂进样1针。
(5)结果分析
(结果见图3和4)如下表所示(残留溶剂的保留时间)
| 甲醇 | 乙醇 | 丙酮 | 异丙醇 | 二氯甲烷 | 丁酮 | 乙酸乙酯 | 四氢呋喃 | |
| 对照品溶液 | 3.529 | 4.855 | 5.810 | 6.212 | 7.826 | 11.816 | 14.229 | 16.049 |
| 供试品溶液 | 3.537 | 4.881 | 5.822 | / | 7.831 | 11.816 | 14.226 | / |
对比例2
(1)色谱条件
色谱柱：Agilent DB-624，30m×0.53mm，5μm；
载气流速：1.5mL/min；
升温程序：40℃维持5min，以20℃/min的速率升温至240℃，维持3min；
进样口温度：200℃；
检测器温度：250℃；
分流比：未知，自行设置20：1
稀释剂：DMF
(2)溶液配制
1)对照品溶液：取甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷各适量，用水配制成每1mL中约含有甲醇0.3mg、乙醇0.5mg、丙酮0.5mg、乙酸乙酯0.5mg、二氯甲烷0.06mg的混合对照品溶液；
2)供试品溶液：取本品适量，用DMF配制成每1mL中约含头孢噻肟100mg的供试品溶液。
(3)测试方法
取上述溶液各2.0mL置于进样瓶中，加盖密封，按照色谱条件进样。
(4)具体实验
本次方法重现选择供试品溶液和空白溶剂进样1针。
(5)结果分析
供试品溶液中存在一个较大的未知峰，且峰形过宽，干扰前面甲醇和后面乙醇2个峰的定量检测。
上述方法优缺点比较
(1)《中国药典》2015版收载的方法采用内标法进行计算，更准确，但丁酮的沸点73℃，易挥发，增加了准确定量实验的操作难度；此外，方法对待测组分甲醇的精密度较低，在日常检测中容易出现多个检测结果差异较大的情况。
(2)对比例2的分析方法采用直接进样，较为简便和快捷，但考虑到稀释剂与本品在整个检测环境中发生反应导致产生干扰，不适合用于本品残留溶剂的定量；
(3)实施例1的方法，更适用于生产企业的实验室进行常规入厂放行检测，降低了对检验员的操作要求，实现了多批次原料药的快速检测和结果计算，更便于企业对产品残留溶剂的控制。
如下表所示(残留溶剂的保留时间)
| 甲醇 | 乙醇 | 丙酮 | 异丙醇 | 二氯甲烷 | 丁酮 | 乙酸乙酯 | 四氢呋喃 | |
| 对照品溶液 | 3.055 | 4.215 | 4.831 | / | 5.627 | / | 7.412 | / |
| 供试品溶液 | 3.070 | 4.143 | 4.842 | / | 6.035 | / | 7.417 | / |
实施例2残留溶剂方法学验证
(1)专属性
分别配制并检测以下溶液考察方法的专属性：
空白：精密量取2.0ml稀释剂，置20ml顶空瓶中，密封。每个顶空瓶只能进样一次，重复进样，须每次分别准备顶空瓶。
对照溶液：精密称取甲醇约750mg、乙醇约1250mg、丙酮约1250mg、乙酸乙酯约1250mg、二氯甲烷约150mg，置同一50ml量瓶中(已装有适量NMP)，用稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取1.0ml，置50ml量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀；精密量取2.0ml，置20ml顶空瓶中，密封。每个顶空瓶只能进样一次，重复进样，须每次分别准备顶空瓶。
供试品溶液：精密称取本品约200mg，置20ml顶空瓶中，精密加入稀释剂2.0ml，密封。平行配制两份。每个顶空瓶只能进样一次，重复进样，须每次分别准备顶空瓶。
专属性溶液(含限度浓度各待测溶剂的供试品溶液)
各待测溶剂的定位溶液(限度浓度)
专属性和定位溶液的配制
1.甲醇贮备液(15mg/mL)：精密称取甲醇754.02mg，置50mL量瓶(已装有适量NMP)中，用稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀。
2.乙醇贮备液(25mg/mL)：精密称取乙醇1254.31mg，置50mL量瓶(已装有适量NMP)中，用稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀。
3.丙酮贮备液(25mg/mL)：精密称取丙酮1249.73mg，置50mL量瓶(已装有适量NMP)中，用稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀。
4.乙酸乙酯贮备液(25mg/mL)：精密称取乙酸乙酯1253.84mg，置50mL量瓶(已装有适量NMP)中，用稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀。
5.二氯甲烷贮备液(3mg/mL)：精密称取二氯甲烷165.65mg，置50mL量瓶(已装有适量NMP)中，用稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀。
6.混合溶液(对照溶液)：精密量取各待测溶剂贮备液各1.0mL，置同一50mL量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀。
7.专属性溶液：精密称取本品202.08mg，置20mL顶空瓶中，精密加入混合溶液2.0mL，密封。
8.甲醇定位溶液：精密量取甲醇贮备液0.5mL，置25mL量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀；精密量取2.0mL，置20mL顶空瓶中，密封。
9.乙醇定位溶液：精密量取乙醇贮备液0.5mL，置25mL量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀；精密量取2.0mL，置20mL顶空瓶中，密封。
10.丙酮定位溶液：精密量取丙酮贮备液0.5mL，置25mL量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀；精密量取2.0mL，置20mL顶空瓶中，密封。
11.乙酸乙酯定位溶液：精密量取乙酸乙酯贮备液0.5mL，置25mL量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀；精密量取2.0mL，置20mL顶空瓶中，密封。
12.二氯甲烷定位溶液：精密量取二氯甲烷贮备液0.5mL，置25mL量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀；精密量取2.0mL，置20mL顶空瓶中，密封。
可接受标准：
(i)专属性溶液色谱图上，各待测溶剂峰与相邻峰的分离度应不小于1.5。报告保留时间及分离度。
(ii)所得的空白溶液色谱图与对照溶液、供试品溶液和专属性溶液的色谱图比较，在各待测溶剂峰的相应保留时间处应无干扰。
结果及结论：
表1.1专属性试验结果
结论：专属性溶液色谱图上，各待测溶剂峰与相邻峰的分离度均大于1.5。所得的空白溶液色谱图与对照溶液、供试品溶液和专属性溶液色谱图比较，在各待测溶剂峰的相应保留时间处无干扰。所有结果均符合可接受标准，方法专属性良好。
(2)系统适用性
在方法验证期间的每个工作日，验证开始前进行系统适用性试验。报告系统适用性结果及各待测溶剂峰的保留时间。
可接受标准：
(i)第1针对照溶液中，各待测溶剂峰之间的分离度不低于1.5。
(ii)6针连续对照溶液中，甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯峰的峰面积的相对标准偏差(RSD％)不大于5.0％；二氯甲烷峰的峰面积的相对标准偏差(RSD％)不大于10.0％。
(iii)对照溶液(质控针)与前6针对照溶液中，甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯峰的峰面积的相对标准偏差(RSD％)不大于5.0％；二氯甲烷峰的峰面积的相对标准偏差(RSD％)不大于10.0％。
结果及结论
表2.2.1各工作日系统适用性结果(对照峰面积RSD)
表2.2.2各工作日系统适用性结果(分离度及保留时间)
备注：各待测溶剂峰与相邻峰的分离度及保留时间均为对照溶液第1针结果。
表2.2.3
结论：各工作日的系统适用性结果均符合可接受标准。
(3)准确度(回收率)
方法的准确度通过考察各待测溶剂从～定量限到～150％限度浓度范围的准确度来实现的。以下浓度被考察：
表231
按照分析方法，配制并检测加入要求浓度相应溶剂的供试品溶液，定量限及～100％限度浓度重复6次，其他浓度重复3次。按照分析方法计算发现值，检测值(％)为发现值扣除原样品中值，对准确度的评估是基于检测值与加入值的比较。准确度计算公式如下：
准确度溶液的配制：
1.混合贮备液(15mg/mL)：精密称取甲醇709.45mg、乙醇1257.75mg、丙酮1255.19mg、二氯甲烷166.27mg、乙酸乙酯1271.00mg，置同一50mL量瓶(已装有适量NMP)中，用稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀。
2.混合溶液A(～50％对照溶液)：精密量取混合贮备液1.0mL，置100mL量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀。
3.混合溶液B(～100％对照溶液)：精密量取混合贮备液2.0mL，置100mL量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀。
4.混合溶液C(～150％对照溶液)：精密量取混合贮备液3.0mL，置100mL量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀。
5.原供试品溶液：精密称取本品约200mg，置20mL顶空瓶中，精密加入稀释剂2.0mL，密封。称样量：199.96mg，199.76mg，200.29mg。
6.～50％准确度溶液：精密称取本品约200mg，置20mL顶空瓶中，精密加入混合溶液A2.0mL，密封。称样量：200.36mg，200.20mg，199.76mg。
7.～100％准确度溶液：精密称取本品约200mg，置20mL顶空瓶中，精密加入混合溶液B 2.0mL，密封。称样量：200.72mg，199.79mg，200.29mg，200.22mg，200.51mg，199.95mg。
8.～150％准确度溶液：精密称取本品约200mg，置20mL顶空瓶中，精密加入混合溶液C 2.0mL，密封。称样量：199.71mg，200.13mg，200.17mg。
9.～定量限准确度溶液：精密称取甲醇373.28mg、乙醇474.90mg、丙酮126.00mg、二氯甲烷677.54mg、乙酸乙酯139.78mg，置同一100mL量瓶(已装有适量NMP)中，用稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取0.5mL，置50mL量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀；精密量取1.0mL，置20mL量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀。精密称取本品约200mg，置20mL顶空瓶中，精密加入上述溶液2.0mL，密封。称样量：200.01mg，200.48mg，199.77mg，200.32mg，200.40mg，199.74mg。
可接受标准：
(i)对于每一个浓度，准确度结果的相对标准偏差(RSD)应：
浓度大于等于0.05％，不大于15.0％。
浓度小于0.05％，不大于30.0％。
(ii)对于每一个浓度，准确度结果应：
浓度大于等于0.05％：100±15％。
浓度小于0.05％：100±30％。
结果及结论
表2.3.2准确度试验结果(甲醇)
加入值(％)：甲醇称样量(mg)/稀释倍数/供试品称样量(mg)×100％
发现值(％)：准确度溶液峰面积×对照称样量(mg)/对照峰面积/供试品称样量(mg)/1250×100％
检测值(％)：发现值(％)-原供试品含量(％)
准确度(％)：检测值(％)/加入值(％)×100％
表2.3.3准确度试验结果(乙醇)
加入值(％)：乙醇称样量(mg)/稀释倍数/供试品称样量(mg)×100％
发现值(％)：准确度溶液峰面积×对照称样量(mg)/对照峰面积/供试品称样量(mg)/1250×100％
检测值(％)：发现值(％)-原供试品含量(％)
准确度(％)：检测值(％)/加入值(％)×100％
表2.3.4准确度试验结果(丙酮)
加入值(％)：丙酮称样量(mg)/稀释倍数/供试品称样量(mg)×100％
发现值(％)：准确度溶液峰面积×对照称样量(mg)/对照峰面积/供试品称样量(mg)/1250×100％
检测值(％)：发现值(％)-原供试品含量(％)
准确度(％)：检测值(％)/加入值(％)×100％
表2.3.5准确度试验结果(二氯甲烷-1)
表2.3.5准确度试验结果(二氯甲烷-2)
加入值(％)：二氯甲烷称样量(mg)/稀释倍数/供试品称样量(mg)×100％
发现值(％)：准确度溶液峰面积×对照称样量(mg)/对照峰面积/供试品称样量(mg)/1250×100％
检测值(％)：发现值(％)-原供试品含量(％)
准确度(％)：检测值(％)/加入值(％)×100％
表2.3.6准确度试验结果(乙酸乙酯)
加入值(％)：乙酸乙酯称样量(mg)/稀释倍数/供试品称样量(mg)×100％
发现值(％)：准确度溶液峰面积×对照称样量(mg)/对照峰面积/供试品称样量(mg)/1250×100％
检测值(％)：发现值(％)-原供试品含量(％)
准确度(％)：检测值(％)/加入值(％)×100％
结论：所有结果均符合可接受标准，方法准确度良好。
(4)线性
方法的线性通过考察各待测溶剂从～定量限到～200％限度浓度范围内的线性来实现。线性试验分析7个溶液，每份溶液进1针。以下浓度被考察，线性方程通过计算相应峰的峰面积与浓度(以μg/mL计)的关系产生。
表2.4.1
线性溶液的配制：
1.线性贮备液：精密称取甲醇758.51mg、乙醇1273.15mg、丙酮1256.28mg、二氯甲烷165.66mg、乙酸乙酯1253.96mg，置同一100mL量瓶(已装有适量NMP)中，用稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取2.0mL，置20mL顶空瓶中，密封。
2.定量限线性溶液：精密称取甲醇400.14mg、乙醇490.07mg、丙酮129.32mg、二氯甲烷639.08mg、乙酸乙酯132.54mg，置同一100mL量瓶(已装有适量NMP)中，用稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取0.5mL，置50mL量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀；精密量取1.0mL，置20mL量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀；精密量取2.0mL，置20mL顶空瓶中，密封。
3.～25％线性溶液：精密量取线性贮备液0.5mL，置50mL量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀；精密量取2.0mL，置20mL顶空瓶中，密封。
4.～50％线性溶液：精密量取线性贮备液1.0mL，置50mL量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀；精密量取2.0mL，置20mL顶空瓶中，密封。
5.～75％线性溶液：精密量取线性贮备液1.5mL，置50mL量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀；精密量取2.0mL，置20mL顶空瓶中，密封。
6.～100％线性溶液：精密量取线性贮备液2.0mL，置50mL量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀；精密量取2.0mL，置20mL顶空瓶中，密封。
7.～150％线性溶液：精密量取线性贮备液3.0mL，置50mL量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀；精密量取2.0mL，置20mL顶空瓶中，密封。
8.200％线性溶液：精密量取线性贮备液4.0mL，置50mL量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀；精密量取2.0mL，置20mL顶空瓶中，密封。
可接受标准：
(i)在线性范围内表现出良好的线性。
(ii)R2应不小于0.990。
(iii)Y-截距偏差：不大于±10％(以各待测溶剂限度浓度计算)，计算公式如下：
结果及结论
表2.4.2甲醇线性试验结果
浓度(μg/mL)：称样量(mg)/稀释体积(mL)×1000
Y-截距偏差(％)：-1.387/(0.270×606.81-1.387)×100％
表2.4.3乙醇线性试验结果
浓度(μg/mL)：称样量(mg)/稀释体积(mL)×1000
Y-截距偏差(％)：-2.053/(0.262×1018.52-2.053)×100％
表2.4.4丙酮线性试验结果
浓度(μg/mL)：称样量(mg)/稀释体积(mL)×1000
Y-截距偏差(％)：-7.361/(1.175×1005.02-7.361)×100％
表2.4.5二氯甲烷线性试验结果
浓度(μg/mL)：称样量(mg)/稀释体积(mL)×1000
Y-截距偏差(％)：0.140/(0.205×132.53+0.140)×100％
表2.4.6乙酸乙酯线性试验结果
浓度(μg/mL)：称样量(mg)/稀释体积(mL)×1000
Y-截距偏差(％)：-2.691/(0.719×1003.17-2.691)×100％
结论：方法的范围由线性和准确度结果决定，并至少从～定量限至～150％限度浓度。在此范围内，方法能提供足够的准确度及精密度。
所有结果均符合可接受标准，方法具有良好的线性。
(5)方法耐受性
通过改变下列参数来验证该方法的耐受性，每次仅改变其中一个参数。方法耐受性通过对对照溶液、供试品溶液及专属性溶液的测试来验证。改变下列参数(±10％范围)并进行测试，其结果和不改变参数时所测结果比较。
表2.5.1变化参数
可接受标准：
(i)在改变条件时，系统适用性测试应符合方法要求。
(ii)专属性溶液中，改变条件下，各待测溶剂峰与相邻峰的分离度不低于1.5。
(iii)与正常条件相比，改变条件下供试品中残留溶剂的含量应：
①残留溶剂大于等于0.05％，相对偏差应不大于15.0％。
②残留溶剂大于等于0.01％小于0.05％，相对偏差应不大于30.0％。
③残留溶剂小于0.01％，绝对差值应不大于0.002％。
相对偏差计算公式：
观察项：与正常条件相比，改变条件下各待测溶剂的保留时间的相对偏差应不大于15.0％。
相对偏差计算公式：
结果及结论
表2.5.2方法耐受性试验结果(系统适用性)
备注：以第一针对照溶液报告分离度
表2.5.3方法耐受性试验结果(专属性溶液、供试品溶液)
备注：甲醇、丙酮、乙酸乙酯残留量偏差报告相对偏差；乙醇残留量偏差报告绝对差值；二氯甲烷均未检出。
表2.5.4方法耐受性试验结果(保留时间偏差)
备注：各待测溶剂峰的保留时间均为对照溶液第1针的保留时间
(6)结论
最终检测方法色谱条件：
色谱柱：Agilent DB-624，30m×0.32mm，1.8μm或效能相当色谱柱；
载气流速：1.4～1.6mL/min；
升温程序：40℃维持5min，以20℃/min的速率升温至240℃，维持3min；初始温度可变化范围在36～44℃之间；
进样口温度：200℃；
检测器温度：240℃～260℃(例如250℃)；
分流比：20：1；
顶空炉温：70℃；
顶空平衡时间：30min；
稀释剂：NMP；
根据验证实验结果得出，本方法在专属性、准确度、线性和耐用性方面均符合《中国药典》2015版的相关要求，表明本方法适用于检测头孢噻肟钠残留溶剂，方法性能良好。
Claims (10)
1.一种头孢噻肟钠中的残留溶剂的检测方法，其特征在于，其采用以顶空进样的方式进行气相色谱法检测，其中，色谱条件为：
色谱柱：二甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱或效能相当的气相毛细管色谱柱；
载气流速：1.4～1.6mL/min；
升温程序：40℃维持5min，以20℃/min的速率升温至240℃，维持3min；
顶空炉温：70℃；
顶空平衡时间：30min；
稀释剂：NMP；
检测过程为：
1)对照品溶液：每1mL含有甲醇0.3mg、乙醇0.5mg、丙酮0.5mg、乙酸乙酯0.5mg和二氯甲烷0.06mg中的一种或多种的对照品水溶液；
2)供试品溶液：每1mL中含有100mg头孢噻肟供试品的NMP溶液；
3)测定：以顶空进样的方式将上述对照品溶液和供试品溶液注入气相色谱仪中，根据外标法以峰面积计算残留溶剂的含量。
2.如权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述的色谱柱为6％氰丙基苯基-94％二甲基聚硅氧烷的气相毛细管色谱柱。
3.如权利要求2所述的检测方法，其特征在于，所述的色谱柱为Agilent DB-624，30m×0.32mm，1.8μm。
4.如权利要求1所述的检测方法，其特征在于，升温程序中，初始温度可变化范围在36～44℃之间；
和/或，进样口温度：200℃。
5.如权利要求1所述的检测方法，其特征在于，检测器温度：240℃～260℃；
和/或，检测器为氢火焰离子化检测器。
6.如权利要求5所述的检测方法，其特征在于，检测器温度：250℃。
7.如权利要求1所述的检测方法，其特征在于，供试品溶液顶空为1.0mL；
和或，分流比：20：1。
8.如权利要求1所述的检测方法，其特征在于，载气为氮气；
和或，载气流速：1.5mL/min。
9.如权利要求1所述的检测方法，其特征在于，循环时间为45min；
和或，氢气流速为40mL/min；
和或，空气流速为400mL/min。
10.一种如权利要求1-9中任一项所述的头孢噻肟钠中残留溶剂的检测方法在头孢噻肟钠的原料药或制剂中头孢噻肟钠或残留溶剂的含量检测中的应用。
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Denomination of invention: A method for determination of residual solvent in Cefotaxime sodium and its application Effective date of registration: 20230704 Granted publication date: 20221209 Pledgee: Agricultural Bank of China Co.,Ltd. Wuhan Branch Business Department Pledgor: Wuhan Jiuzhou Yumin Medical Technology Co.,Ltd. Registration number: Y2023420000290 |
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Denomination of invention: A detection method and application of residual solvents in cefotaxime sodium Granted publication date: 20221209 Pledgee: Agricultural Bank of China Co.,Ltd. Wuhan Branch Business Department Pledgor: Wuhan Jiuzhou Yumin Medical Technology Co.,Ltd. Registration number: Y2024980025475 |