CN109580822B - 左旋-反式-1,2-环己二胺中杂质顺式-1,2-环己二胺的检测方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种左旋‑反式‑1,2‑环己二胺中杂质顺式‑1,2‑环己二胺的检测方法。该方法以CP‑Volamine为色谱柱，采用GC‑FID检测方法对左旋‑反式‑1,2‑环己二胺中杂质顺式‑1,2‑环己二胺进行定性和定量，并进行了方法学验证，经实验证明，该方法具有专属性强、快速、灵敏、准确等优点。本发明首次建立了左旋‑反式‑1,2‑环己二胺中杂质顺式‑1,2‑环己二胺方法，便于左旋‑反式‑1,2‑环己二胺的质量进行控制，从而提高了以左旋‑反式‑1,2‑环己二胺为医药中间体的活性成分的用药安全性。

Description

左旋-反式-1,2-环己二胺中杂质顺式-1,2-环己二胺的检测 方法
技术领域
本发明涉及一种左旋-反式-1,2-环己二胺中杂质——顺式-1,2-环己二胺的检测方法，属于医药技术领域。
背景技术
左旋-反式-1,2-环己二胺((1R,2R)-(-)-1,2-Diaminocyclohexane)是一种重要的医药中间体，主要用于抗癌药物奥沙利铂的生产。奥沙利铂为第三代铂类抗癌药，较第一代、二代铂类抗癌药有更好的抗癌活性，以及较小的毒副作用，因此作为其重要中间体的左旋-反式-1,2-环己二胺具有广阔的市场前景。
顺式-1,2-环己二胺是左旋-反式-1,2-环己二胺的反应物料的组成成分，二者作为同一个化合物的两种不同旋光性的个体，难以避免的发生相互掺杂。因此应制定顺式-1,2-环己二胺在左旋-反式-1,2-环己二胺中的检测方法，对左旋-反式-1,2-环己二胺的质量进行控制。但经检索，目前尚无关于顺式-1,2-环己二胺在左旋-反式-1,2-环己二胺中的含量检测方法的报道。
顺式-1,2-环己二胺，英文名称：cis-1,2-diaminocyclohexane或(1R,2S)-1,2-diaminocyclohexane，分子式：C6H14N2；分子量：114.19，结构式如下所示：
Figure BDA0001915477090000011
发明内容
针对上述问题，本发明首次提供了一种左旋-反式-1,2-环己二胺中杂质顺式-1,2-环己二胺的检测方法。该方法采用GC-FID检测方法对左旋-反式-1,2-环己二胺中顺式-1,2-环己二胺进行定性、定量，并进行了方法学验证。经实验证明，该方法具有专属性强、快速、灵敏、准确等优点，能够可靠地对左旋-反式-1,2-环己二胺中杂质——顺式-1,2-环己二胺进行定性定量分析。
本发明的技术方案是：一种左旋-反式-1,2-环己二胺中杂质顺式-1,2-环己二胺的检测方法，其特征是，将左旋-反式-1,2-环己二胺样品溶解后直接进样，采用GC-FID检测方法对左旋-反式-1,2-环己二胺中顺式-1,2-环己二胺进行定性、定量。
其中，色谱条件为：
色谱柱：CP-Volamine毛细管色谱柱，柱温：起始温度为40±10℃，以每分钟80±10℃的速率升温至200±10℃，维持15±2min，进样口温度：200±10℃；载气：氮气；流速：1±0.5ml/min，进样模式：分流，分流比：2～5∶1；进样量：0.5μl。
检测器：氢火焰离子化检测器(FID)，温度：300±20℃。
优选色谱条件如下：
色谱柱：CP-Volamine毛细管色谱柱(30m×0.32mm)，柱温：起始温度为40℃，以每分钟80℃的速率升温至200℃，维持15min，进样口温度：200℃；载气：氮气；流速：1ml/min，进样模式：分流，分流比：3∶1；进样量：0.5μl。
检测器：氢火焰离子化检测器(FID)，温度：300℃。
进一步的，本发明首先建立对照品(顺式-1,2-环己二胺)的标准曲线，采用外标法测定左旋-反式-1,2-环己二胺中杂质顺式-1,2-环己二胺的含量。
进一步的，将左旋-反式-1,2-环己二胺样品及对照品顺式-1,2-环己二胺都采用甲醇溶解。
进一步的，在本发明的检测条件下，顺式-1,2-环己二胺峰RT为9.4±0.1min；左旋-反式-1,2-环己二胺峰RT为8.9±0.1min，建立的标准曲线是y＝9867155x-92567，r＝0.9995。
作为本发明的优选方式，其检测方法具体如下：
1)取左旋-反式-1,2-环己二胺，用甲醇溶解并定容，配制成1ml中含有100mg左旋-反式-1,2-环己二胺的溶液，作为供试品溶液；
2)取顺式-1,2-环己二胺，用甲醇溶解并定容，配制成1ml含有0.1mg顺式-1,2-环己二胺的溶液，作为对照品溶液；
3)取步骤1)制备的供试品溶液与步骤2)制备的对照品溶液按照上述的色谱条件进行GC-FID检测，记录色谱图；
4)按照外标法，以峰面积计算左旋-反式-1,2-环己二胺中杂质顺式-1,2-环己二胺含量。
本发明的优势是：
1、顺式-1,2-环己二胺是左旋-反式-1,2-环己二胺的反应物料中的组分。本发明首次建立了左旋-反式-1,2-环己二胺中杂质顺式-1,2-环己二胺的检测方法，便于对左旋-反式-1,2-环己二胺的质量进行控制，从而提高了以左旋-反式-1,2-环己二胺为医药中间体的活性成分的用药安全性。
2、分离效果好
本发明首次建立了GC-FID的检测方法，并对方法进行了优化，使这两种成分能够得到很好的分离。从图3可以看出：顺式-1,2-环己二胺峰RT为9.424min；左旋-反式-1,2-环己二胺峰RT为8.985min，二者分离效果好。
3、方法的专属性强、快速、灵敏、准确
经实验证明，该方法具有专属性强(专门针对顺式-1,2-环己二胺)、快速、灵敏(检出限为9.7μg/ml，定量限为19.4μg/ml)、准确(98.1-105.8％)等优点，能够可靠地对左旋-反式-1,2-环己二胺中顺式-1,2-环己二胺的含量进行定性定量分析。
附图说明
图1为顺式-1,2-环己二胺溶液色谱图，RT＝9.389min；
图2为供试品溶液色谱图，其中左旋-反式-1,2-环己二胺中顺式-1,2-环己二胺的RT＝8.970min，顺式-1,2-环己二胺的RT＝9.402min；
图3为混合溶液色谱图，其中左旋-反式-1,2-环己二胺中顺式-1,2-环己二胺的RT＝8.985min，顺式-1,2-环己二胺的RT＝9.424min；
图4为顺式-1,2-环己二胺线性曲线。
具体实施方式
实施例1
1仪器与材料
1.1仪器：Agilent 7890B型气相色谱仪(美国安捷伦)；
1.2试剂：甲醇(色谱级)。
2方法与结果
2.1色谱条件
色谱柱：CP-Volamine毛细管色谱柱(30m×0.32mm)，柱温：起始温度为40℃，以每分钟80℃的速率升温至200℃，维持15min，进样口温度：200℃；载气：氮气；流速：1ml/min，进样模式：分流，分流比：3∶1；进样量：0.5μl。
检测器：氢火焰离子化检测器(FID)，温度：300℃。
2.2溶液的制备
2.21线性溶液的制备
精密称取顺式-1,2-环己二胺对照品48.6mg，置50ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，分别精密量取0.2ml、0.4ml、0.8ml、1.0ml、1.2ml置不同10ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，得浓度为0.0194mg/ml、0.0389mg/ml、0.0778mg/ml、0.0972mg/ml、0.1166mg/ml的线性溶液。
2.22对照品溶液的制备
精密称取顺式-1,2-环己二胺对照品48.3mg，置50ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，为溶液a；精密量取溶液a 1.0ml置10ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，得浓度为0.0966mg/ml的对照品溶液。
2.23加标供试品溶液的制备
称取左旋-反式-1,2-环己二胺样品1.0g(精确到0.0001g)置于10ml量瓶中，再加甲醇溶解并稀释至刻度，作为供试品溶液。
称取左旋-反式-1,2-环己二胺样品1.0g(精确到0.0001g)共六份，分别置10ml量瓶中，加入溶液a 1.0ml，再加甲醇溶解并稀释至刻度作为加标供试品溶液，计算方法的重复性。不同日期对同一样品进行测定，计算方法的中间精密度。
配制加不同浓度顺式-1,2-环己二胺对照品溶液的加标供试品溶液，计算方法的准确度。2.24检测
精密量取对照品溶液、供试品溶液和混合溶液(加标供试品溶液)各0.5μl直接(分别)进样，按照2.1所示的色谱条件进行GC-FID检测，记录色谱图。三种溶液的色谱图分别如图1-3所示。从图3可以看出：顺式-1,2-环己二胺峰RT为9.424min；左旋-反式-1,2-环己二胺峰RT为8.985min，二者的色谱峰能够得到很好的分离。然后对线性溶液进行检测，以顺式-1,2-环己二胺的浓度为横坐标，峰面积为纵坐标，绘制线性标准曲线，通过外标法以峰面积计算左旋-反式-1,2-环己二胺中的杂质顺式-1,2-环己二胺的含量。
3分析方法的验证
3.1线性关系
取线性溶液进行GC-FID测定，所得结果以顺式-1,2-环己二胺的浓度为横坐标，峰面积为纵坐标，绘制线性曲线。线性方程为y＝9867155x-92567，r＝0.9995(见图4)。
3.2重复性与中间精密度
取同一左旋-反式-1,2-环己二胺样品配制的六份加标供试品溶液进行重复性实验，结果见表1。
表1重复性结果
Figure BDA0001915477090000041
不同日期取重复试验的同一左旋-反式-1,2-环己二胺样品配制的六份加标供试品溶液进行重复性实验，结果见表2。
表2中间精密度结果
Figure BDA0001915477090000051
3.3准确度
配制加不同浓度顺式-1,2-环己二胺对照品溶液的供试品溶液，计算方法的准确度。结果见表3。
表3准确度结果
Figure BDA0001915477090000052
3.4耐用性：取准确度项下对照品溶液，在12小时内，重复进样，对照品峰面积相对标准差为3.0％。
3.5检出限：方法的检出限(LOD)为取信噪比S/N＞3倍时的顺式-1,2-环己二胺的进样浓度，通过计算为9.7μg/ml。
3.6定量限：方法的定量限(LOQ)为取信噪比S/N＞10倍时的顺式-1,2-环己二胺的进样浓度通过计算为19.4μg/ml。
4讨论
本文建立了GC-FID的检测方法，并对方法进行了优化，使这两种成分能够得到很好的分离(如图3)。经实验证明，该方法具有专属性强、快速、灵敏、准确等优点，能够可靠地对左旋-反式-1,2-环己二胺中顺式-1,2-环己二胺的含量进行定性定量分析。
顺式-1,2-环己二胺无基因毒性警示结构，也未查到具体的毒性数据，按照ICHQ3A中未知杂质的要求，我们将控制限度订为≤0.10％。
实施例2：实际样品的检测
1)取左旋-反式-1,2-环己二胺，用甲醇溶解并定容，配制成1ml中含有100mg左旋-反式-1,2-环己二胺的溶液，作为供试品溶液；
2)取顺式-1,2-环己二胺，用甲醇溶解并定容，配制成1ml含有0.1mg顺式-1,2-环己二胺的溶液，作为对照品溶液；
3)取步骤1)制备的供试品溶液与步骤2)的对照品溶液各0.5μl直接(分别)进样，采用与实施例1完全相同的仪器和试剂，按照2.1所示的色谱条件进行GC-FID检测，记录色谱图；
4)按照外标法，以峰面积计算左旋-反式-1,2-环己二胺中杂质顺式-1,2-环己二胺含量。
采用上述的方法检测三批样品，结果如下表4：
表4三批产品中顺式-1,2-环己二胺含量
Figure BDA0001915477090000061

Claims (8)

1.一种左旋-反式-1,2-环己二胺中杂质顺式-1,2-环己二胺的检测方法，其特征是，将左旋-反式-1,2-环己二胺样品溶解后直接进样，采用GC-FID检测方法对左旋-反式-1,2-环己二胺中顺式-1,2-环己二胺进行定性、定量；
所述GC-FID检测方法具体为：
色谱条件为：
色谱柱：CP-Volamine毛细管色谱柱，柱温：起始温度为40℃，以每分钟80℃的速率升温至200℃，维持15min，进样口温度：200±10℃；载气：氮气；流速：1±0.5ml/min，进样模式：分流，分流比为2～5:1；
检测器：氢火焰离子化检测器，温度：300±20℃。
2.如权利要求1所述的一种左旋-反式-1,2-环己二胺中杂质顺式-1,2-环己二胺的检测方法，其特征是，所述色谱条件如下：
色谱柱：CP-Volamine毛细管色谱柱，30m×0.32mm；进样口温度：200℃；载气：氮气；流速：1ml/min，进样模式：分流，分流比为3:1；进样量：0.5μl。
3.如权利要求2所述的一种左旋-反式-1,2-环己二胺中杂质顺式-1,2-环己二胺的检测方法，其特征是，所述检测器温度：300℃。
4.如权利要求1-3中任一项所述的一种左旋-反式-1,2-环己二胺中杂质顺式-1,2-环己二胺的检测方法，其特征是，将左旋-反式-1,2-环己二胺样品采用甲醇溶解。
5.如权利要求3所述的一种左旋-反式-1,2-环己二胺中杂质顺式-1,2-环己二胺的检测方法，其特征是，GC-FID检测方法中，顺式-1,2-环己二胺峰RT为9.4±0.1min；左旋-反式-1,2-环己二胺峰RT为8.9±0.1min。
6.如权利要求3所述的一种左旋-反式-1,2-环己二胺中杂质顺式-1,2-环己二胺的检测方法，其特征是，所述定量方法为：首先建立对照品顺式-1,2-环己二胺的标准曲线，采用外标法测定左旋-反式-1,2-环己二胺中杂质顺式-1,2-环己二胺的含量。
7.如权利要求6所述的一种左旋-反式-1,2-环己二胺中杂质顺式-1,2-环己二胺的检测方法，其特征是，建立的标准曲线是y＝9867155x-92567，r＝0.9995。
8.如权利要求3、5-7中任一项所述的一种左旋-反式-1,2-环己二胺中杂质顺式-1,2-环己二胺的检测方法，其特征是，
1)取左旋-反式-1,2-环己二胺，用甲醇溶解并定容，配制成1ml中含有100mg左旋-反式-1,2-环己二胺的溶液，作为供试品溶液；
2)取顺式-1,2-环己二胺，用甲醇溶解并定容，配制成1ml含有0.1mg顺式-1,2-环己二胺的溶液，作为对照品溶液；
3)取步骤1)制备的供试品溶液与步骤2)制备的对照品溶液进行GC-FID检测，记录色谱图；
4)按照外标法，以峰面积计算左旋-反式-1,2-环己二胺中杂质顺式-1,2-环己二胺含量。
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Denomination of invention: Determination of impurity cis-1,2-cyclohexanediamine in l-trans-1,2-cyclohexanediamine

Effective date of registration: 20211207

Granted publication date: 20210319

Pledgee: Qilu bank Limited by Share Ltd. Ji'nan science and technology innovation center sub branch

Pledgor: SHANDONG BOYUAN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Registration number: Y2021980014223

CP03 Change of name, title or address
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Patentee after: Shandong Baoyuan Pharmaceutical Co.,Ltd.

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Patentee before: SHANDONG BOYUAN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.