RU2545784C2 - Наноструктурированное основание силденафила, его фармацевтически приемлемые соли и со-кристаллы, их композиции, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции - Google Patents
Наноструктурированное основание силденафила, его фармацевтически приемлемые соли и со-кристаллы, их композиции, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции Download PDFInfo
- Publication number
- RU2545784C2 RU2545784C2 RU2012101818/15A RU2012101818A RU2545784C2 RU 2545784 C2 RU2545784 C2 RU 2545784C2 RU 2012101818/15 A RU2012101818/15 A RU 2012101818/15A RU 2012101818 A RU2012101818 A RU 2012101818A RU 2545784 C2 RU2545784 C2 RU 2545784C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- sildenafil
- composition
- nanostructured
- pharmaceutically acceptable
- sildenafil citrate
- Prior art date
Links
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 171
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 title claims abstract description 83
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 74
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 50
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims abstract description 34
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 27
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010057671 Female sexual dysfunction Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010057672 Male sexual dysfunction Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract 4
- DEIYFTQMQPDXOT-UHFFFAOYSA-N sildenafil citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 DEIYFTQMQPDXOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 92
- 229960002639 sildenafil citrate Drugs 0.000 claims description 85
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 12
- -1 allyl ethers Chemical class 0.000 claims description 12
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 11
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 10
- GVGUFUZHNYFZLC-UHFFFAOYSA-N dodecyl benzenesulfonate;sodium Chemical compound [Na].CCCCCCCCCCCCOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 GVGUFUZHNYFZLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 229940080264 sodium dodecylbenzenesulfonate Drugs 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims description 7
- 230000035699 permeability Effects 0.000 claims description 6
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 claims description 5
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 claims description 5
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 claims description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 claims description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- ZOOGRGPOEVQQDX-KHLHZJAASA-N cyclic guanosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)O[P@](O)(=O)O[C@@H]1[C@H](O)[C@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-KHLHZJAASA-N 0.000 abstract 2
- 102000011016 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 abstract 1
- 108010037581 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 abstract 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 56
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 40
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 23
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 15
- 229920000867 polyelectrolyte Polymers 0.000 description 14
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 13
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 12
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 6
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 5
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 5
- 229940094720 viagra Drugs 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229920001448 anionic polyelectrolyte Polymers 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940002226 buccal film Drugs 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 230000009246 food effect Effects 0.000 description 2
- 235000021471 food effect Nutrition 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241000293841 Antirrhinum cyathiferum Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920005682 EO-PO block copolymer Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical compound C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229940027983 antiseptic and disinfectant quaternary ammonium compound Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229920006187 aquazol Polymers 0.000 description 1
- 239000012861 aquazol Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUZYBYIOAZTMGC-UHFFFAOYSA-M benzyl(trimethyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UUZYBYIOAZTMGC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004638 bioanalytical method Methods 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000009388 chemical precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 1
- 238000001246 colloidal dispersion Methods 0.000 description 1
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- DDXLVDQZPFLQMZ-UHFFFAOYSA-M dodecyl(trimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C DDXLVDQZPFLQMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940082615 organic nitrates used in cardiac disease Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 1
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920002432 poly(vinyl methyl ether) polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к медицине и касается стабильной композиции наноструктурированного силденафила, ингибирующей цГМФ-специфичную фосфодиэстеразу типа 5 (PDEV), содержащей наноструктурированное основание силденафила или его фармацевтически приемлемые соли, имеющие средний размер частиц менее чем примерно 500 нм, стабилизатор, где композицию получают в проточном реакторе непрерывного действия на основе микроструйной техники и где композиция обладает полуаморфной структурой. Группа изобретений также касается способа получения композиции наноструктурированного силденафила; применения указанной композиции для получения фармацевтической композиции для лечения мужской или женской половой дисфункции и легочной артериальной гипертензии. Группа изобретений обеспечивает улучшенную растворимость композиции. 5 н. и 3 з.п. ф-лы, 11 пр., 14 ил.
Description
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение направлено на наноструктурированное (в форме наночастиц) основание силденафила, его фармацевтически приемлемые соли и со-кристаллы, содержащие их композиции, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции.
Наночастицы основания силденафила, его фармацевтически приемлемых солей и со-кристаллов, содержащие их композиции в соответствии с изобретением, имеют средний размер частиц менее чем примерно 500 нм. Основание силденафила и его соли, в частности цитрат силденафила, ингибирует цГМФ-специфичную фосфодиэстеразу типа 5 (PDEV), фермент, который регулирует кровообращение в пенисе. Композиции по изобретению полезны при лечении мужской или женской половой дисфункции и легочной артериальной гипертензии (ЛАГ).
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
А. Предшествующий уровень техники, относящийся к образованию/получению наночастиц
Разработка наночастиц для фармацевтических применений имеет дело с возникновением новых технологий для развития производственных решений под заказ для систем доставки лекарств. Системы доставки лекарств должны положительно влиять на скорость всасывания, распределение, метаболизм и выведение лекарства или других родственных химических веществ в организме. Кроме того, система доставки лекарства должна давать возможность лекарству связываться с его рецептором-мишенью и влиять на передачу сигнала и активность этого рецептора. Материалы для доставки лекарства должны быть совместимыми с ним, легко связываться с конкретным лекарством и обладать способностью к разложению на фрагменты после применения, которые либо претерпевают метаболизм либо выводятся через нормальные экскреторные пути.
Другой подход состоит в получении активного ингредиента (АФИ) в форме наночастиц.
Композиции в форме наночастиц описаны, например, в US 5298262, US 5318767, US 5328404, US 5336, US 5340564, US 5466440, US 5552160, US 5560931, US 5573783, US 5593657, US 6045829, US 6264922, US 6428814, US 6592903, US 6656504, US 6976647.
Наночастицы АФИ могут быть получены, используя, например, методы измельчения, гомогенизации, осаждения или методы сверхкритических сред, которые известны в данной области техники. Способы получения композиций в форме наночастиц также описаны в US 5718388, US 5862999, US 5665331, US 5543133, US 5534270, US 5510118, US 5470583, US 2009/0028948 и ЕР 1658053.
Б. Предшествующий уровень техники, относящийся к цитрату силденафила
Цитрат силденафила обозначен химически как 1-[[3-(6,7-лигидро-1-метил-7-оксо-3-пропил-1Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил)-4-этоксифенил]сульфонил]-4-метилпиперазина цитрат и имеет приведенную ниже структурную формулу:
Цитрат силденафила представляет собой кристаллический порошок от белого до беловатого цвета с растворимостью 3,5 мг/мл в воде и молекулярной массой 666,7.
Способ его получения был впервые описан в US 5250534. Известно, что цитрат силденафила можно применять для лечения эректильной дисфункции, как обсуждается в US 6469012.
Препарат цитрата силденафила готовят в виде синих таблеток округло-ромбовидной формы, покрытых пленочной оболочкой, эквивалентных 25 мг, 50 мг и 100 мг цитрата силденафила для перорального введения, и он имеется в продаже под названием Виагра.
Кроме того, в WО 1999/021562 описано, что ингибиторы PDEV можно применять для лечения женской половой дисфункции.
Фармакологические свойства
Пероральный цитрат силденафила быстро всасывается с пиковыми концентрациями в плазме (Cmax), появляющимися в пределах 1 часа. Абсолютная биодоступность составляет 41%. Пища замедляет всасывание, но не влияет на площадь под кривой концентрации силденафила в плазме по времени (AUC). AUC и Cmax были пропорциональны дозе в диапазоне однократной дозы цитрата силденафила от 1,25 до 200 мг.
Всасывание и распределение
Пероральный цитрат силденафила быстро всасывается. Максимальные наблюдаемые концентрации в плазме достигаются в пределах от 30 до 120 мин (медиана 60 мин) после перорального дозирования натощак. Когда Виагру принимают с пищей с высоким содержанием жира, скорость всасывания снижается при среднем замедлении tmax 60 мин и среднем снижении Сmах на 29%.
Побочные эффекты
Известно, что цитрат силденафила, принимаемый перорально, может вызывать головную боль, гиперемию, зрительные эффекты, диспепсию. Применение перорального цитрата силденафила противопоказано субъектам, принимающим органические нитраты.
В связи с низкой растворимостью цитрата силденафила в воде (3,5 мг/мл), низкой (41%) биодоступностью и побочными эффектами в данной области техники существует потребность в усилении
липофильности/биодоступности/повышении всасывания/снижении
побочных эффектов/уменьшении дозировки/снижении пищевого эффекта с целью преодоления этих и других проблем, связанных с применением общепринятых препаратов цитрата силденафила предшествующего уровня техники. Кроме того, эти проблемы могут быть решены путем поверхностной модификации, чтобы уменьшить пресистемный метаболизм, или путем модификации метаболизма цитрата силденафила. Кроме традиционного препарата цитрата силденафила чрескожное/местное применение могло бы повысить биодоступность и/или уменьшить время, которое нужно для достижения желаемого эффекта цитрата силденафила. Настоящее изобретение удовлетворяет данную потребность.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящем изобретении описано наноструктурированное (в форме наночастиц) основание силденафила, его фармацевтически приемлемые соли и со-кристаллы, их композиции с усиленной
липофильностью/биодоступностью/повышенным всасыванием и скоростью растворения/сниженными побочными эффектами/сниженной
дозировкой/сниженным пищевым эффектом.
Как приведено в нижеописанных примерах, не каждая комбинация стабилизаторов приведет в результате к стабильному образованию наночастиц.
Было обнаружено, что стабильные наночастицы силденафила могут быть получены непрерывным проточным способом, предпочтительно непрерывным проточным способом на основе микроструйной техники, используя выбранные стабилизаторы. Выражение Силденафил обычно используют для основания силденафила, его фармацевтически приемлемых солей и со-кристаллов.
Изобретение включает наноструктурированное основание силденафила, его фармацевтически приемлемые соли и со-кристаллы, имеющие средний размер частиц менее чем примерно 500 нм.
Наноструктурированное основание силденафила, его фармацевтически приемлемые соли и со-кристаллы в соответствии с изобретением имеет средний размер частиц от 500 нм до 50 нм, предпочтительно от 350 нм до 50 нм, предпочтительно от 100 нм до 50 нм.
Далее изобретение относится к стабильной композиции наноструктурированного силденафила, содержащей:
(a) наноструктурированное основание силденафила, его фармацевтически приемлемые соли или со-кристаллы, имеющие средний размер частиц менее чем примерно 500 нм;
(b) по меньшей мере один анионный полиэлектролит или стабилизатор, либо их смесь или любой дополнительный стабилизатор для стерической и электростатической стабилизации.
Композицию по изобретению получают в проточном реакторе непрерывного действия, предпочтительно в проточном реакторе непрерывного действия на основе микроструйной техники.
Композиции в соответствии с изобретением содержат основание силденафила или его фармацевтически приемлемую соль или со-кристалл, имеющие средний размер частиц менее чем примерно 500 нм, предпочтительно от 500 нм до 50 нм, предпочтительно от 350 нм до 50 нм, предпочтительно от 100 нм до 50 нм.
В композиции по изобретению: (а) основание силденафила или его фармацевтически приемлемая соль или со-кристалл присутствует в количестве, выбранном из группы, состоящей из: от примерно 99,5% до примерно 0,001%, от примерно 95% до примерно 0,1%, и от примерно 90% до примерно 0,5% масс/масс, на основе суммарной объединенной массы основания силденафила или его фармацевтически приемлемой соли или со-кристалла и по меньшей мере одного стабилизатора или полиэлектролита, не включая другие эксципиенты; (b) стабилизатор или полиэлектролит присутствует в количестве, выбранном из группы, состоящей из: от примерно 0,5% до примерно 99,999% масс/масс, от примерно 5,0% до примерно 99,9% масс/масс и от примерно 10% до примерно 99,5% масс/масс, на основе суммарной объединенной сухой массы основания силденафила или его фармацевтически приемлемой соли или со-кристалла и по меньшей мере одного стабилизатора, не включая другие эксципиенты.
В композиции по изобретению основание силденафила или его фармацевтически приемлемую соль или со-кристалл можно использовать в фазе, выбранной из кристаллической фазы, аморфной фазы, полукристаллической фазы, полуаморфной фазы, а также их смесей в любой полиморфной форме.
Для получения композиции по изобретению можно использовать анионные полиэлектролиты, предпочтительно нуклеиновые кислоты, белки, тейхоевые кислоты, полипептиды и полисахариды (такие как пектин, каррагенан, альгинаты, карбоксиметилцеллюлоза (натуральные полиэлектролиты)) и поли(стиролсульфонат натрия) (PSS) и полиакриловую кислоту и ее производные, сшитые с аллиловыми эфирами, либо с сахарозой, либо с пентаэритритом (например: Карбопол 2623, Карбопол 971Р, Карбопол 980, Пемулен TR1, Пемулен TR2), полимеры и сополимеры на основе поли(мет)акрилата (Eudargit®) (синтетические); неионные стабилизаторы, предпочтительно поливинилпирролидон, поли(2-этил-2-оксазолин), поли(метилвиниловый эфир), поливиниловый спирт, сополимер этенилового эфира уксусной кислоты и 1-этенил-2-пирролидинона (сополимеры PVP/VA), полиэтиленгликоль и его производные (например: ПЭГ 2000, 6000, 35000), блок-сополимеры этиленоксида и пропиленоксида и их производные (например: Плюроник 10500, 6100, 6800) полиоксиэтиленовые эфиры сорбита и жирной кислоты (например, имеющиеся в продаже продукты Твин®, такие как, например, Твин® 20 и Твин® 80 (ICI Speciality Chemicals)); и в качестве дополнительного стабилизатора предпочтительно можно использовать производные гидроксипропилцеллюлозы, лаурилсульфат натрия, додецилбензолсульфонат натрия, сукцинаты токоферилполиэтиленгликоля, полиэтоксилированные касторовые масла и их производные, любые катионные стабилизаторы, предпочтительно лаурилтриметиламмония хлорид, алкилбензилметиламмония хлорид, алкилбензилдиметиламмония бромид, бензилтриметиламмония бромид, бензалкония хлорид, гексадецилтриметиламмония бромид.
Преимущества композиции по изобретению включают, но не ограничены ими: (1) меньший размер таблетки или другой твердой лекарственной формы и благоприятное чрескожное/местное применение; (2) более низкие дозы лекарства, требующиеся для получения такого же фармакологического эффекта по сравнению с общепринятыми формами цитрата силденафила; (3) повышенную биодоступность по сравнению с общепринятыми формами цитрата силденафила; (4) улучшенные фармакокинетические профили; (5) повышенную скорость растворения для наночастиц цитрата силденафила по сравнению с общепринятыми формами того же активного соединения; (6) модифицированный метаболизм наночастиц цитрата силденафила.
Другой аспект изобретения составляет способ получения наноструктурированного основания силденафила или его фармацевтически приемлемых солей или со-кристаллов, включающий смешивание соответствующего раствора основания силденафила или его фармацевтически приемлемой соли или со-кристалла с раствором одного или более чем одного стабилизатора или полиэлектролита или их смеси, если желательно, в присутствии фармацевтически приемлемой кислоты или основания, в проточном реакторе непрерывного действия.
Предпочтительно способ получения композиции по изобретению осуществляют путем (1) растворения основания силденафила или его фармацевтически приемлемой соли или со-кристалла и возможно одного или более чем одного стабилизатора, либо полиэлектролита, либо их смеси в подходящем растворителе; (2) добавления композиции со стадии (1) к раствору, содержащему один или более чем один полиэлектролит или стабилизатор, либо их смесь, если желательно, в присутствии фармацевтически приемлемой кислоты или основания; и (3) осаждения композиции со стадии (2).
Предпочтительно способ получения композиции по изобретению осуществляют путем (1) растворения основания силденафила или его фармацевтически приемлемой соли или со-кристалла и одного или более чем одного стабилизатора в подходящем растворителе; (2) добавления композиции со стадии (1) к раствору, содержащему один или более чем один полиэлектролит или стабилизатор, либо их смесь, если желательно, в присутствии фармацевтически приемлемой кислоты или основания; и (3) осаждения композиции со стадии (2).
Другой предпочтительной формой осуществления изобретения является та, где способ получения композиции осуществляют путем (1) растворения основания силденафила или его фармацевтически приемлемой соли или со-кристалла и одного или более чем одного стабилизатора в подходящем растворителе; (2) добавления композиции со стадии (1) к раствору фармацевтически приемлемой кислоты или основания; и (3) осаждения композиции со стадии (2).
Способ осуществляют путем (а) использования двух различных растворителей, смешиваемых друг с другом, где основание силденафила или его фармацевтически приемлемая соль или со-кристалл растворим только в одном из них, или (b) использования одного и того же растворителя на двух стадиях, где полиэлектролитный комплекс основания силденафила или его фармацевтически приемлемой соли или со-кристалла образует наноструктурированные частицы, практически с тем ограничением, что применяемый полиэлектролит, стабилизатор(ы) растворим в используемых растворителях.
В качестве проточного реактора непрерывного действия предпочтительно используют проточный реактор непрерывного действия на основе микроструйной техники, описанный в публикации Microfluid Nanofluid DOI 10.1007/s 10404-008-0257-9 авторами I. Hornyak, В. Borcsek и F. Darvas.
Если в способе по изобретению используют два разных растворителя для химического осаждения, они должны быть смешиваемыми друг с другом, где силденафил растворим только в одном из них. Такие растворители могут предпочтительно представлять собой диметилсульфоксид, этанол, изопропанол, тетрагидрофуран, ацетон, метилэтилкетон, диметилформамид, диэтиленгликоля этиловый эфир, пиридин. Для образования полиэлектролитного комплекса предпочтительно можно использовать раствор на водной основе.
На размер частиц наноструктурированного основания силденафила or его фармацевтически приемлемых солей или со-кристаллов могут влиять используемые растворители, скорость тока и отношение силденафил - стабилизатор.
Другой аспект изобретения направлен на хорошую/мгновенную повторную диспергируемость твердой наноразмерной формы силденафила в биологически релевантных средах, например в физиологическом растворе, растворе рН 2,5 HCI.
Другой аспект изобретения составляет фармацевтическая композиция, содержащая стабильное наноструктурированное основание силденафила или его фармацевтически приемлемые соли или со-кристаллы, либо их композицию в соответствии с изобретением и возможно фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.
Фармацевтическую композицию по изобретению можно готовить: (а) для введения, выбранного из группы, состоящей из перорального, легочного, ректального, толстокишечного, парентерального, интрацистернального, интравагинального, внутрибрюшинного, глазного, ушного, локального, трансбуккального, назального и местного введения; (b) в лекарственной форме, выбранной из группы, состоящей из жидких дисперсий, гелей, аэрозолей, мазей, кремов, лиофилизированных препаратов, трансбуккальных пленок, таблеток, капсул; (с) в лекарственной форме, выбранной из группы, состоящей из препаратов регулируемого высвобождения, быстро плавящихся препаратов, препаратов замедленного высвобождения, препаратов пролонгированного высвобождения, препаратов импульсного высвобождения и смешанных препаратов быстрого высвобождения и регулируемого высвобождения; или (d) любой комбинации (а), (b) и (с).
Композиции можно готовить путем добавления различных типов эксципиентов для перорального введения (твердых, жидких), вагинального, ректального, локального (порошки, мази, гели или капли) или местного введения и тому подобного.
Наиболее предпочтительной лекарственной формой по изобретению является трансбуккальная пленочная и гелевая лекарственная форма, хотя можно использовать любую фармацевтически приемлемую лекарственную форму.
Для пероральной доставки в организм человека наночастицы можно также вводить в виде их водной дисперсии в качестве готовой лекарственной формы. Этот путь является путем доставки без дополнительной обработки после образования наночастиц. Однако слабая растворимость лекарства или полимера в водной среде или плохой вкус лекарства может требовать включения коллоидных частиц в твердые лекарственные формы, то есть в капсулы и таблетки.
Альтернативно водную дисперсию коллоидных частиц можно включать в твердую лекарственную форму в виде жидкости, например, путем грануляции подходящих наполнителей с коллоидной дисперсией с образованием гранулята. Такие гранулы можно впоследствии заполнять в капсулы или прессовать в таблетки. Альтернативно посредством наслаивания дисперсии, например, на сахарные пилюли в качестве носителей в псевдоожиженном слое можно получить твердую форму наночастиц. За этими путями изготовления сердцевин таблеток, либо гранул, либо пилюль может потенциально следовать стадия покрытия с получением таблетки с пленочным покрытием или гранул с пленочным покрытием в капсуле в качестве готовой лекарственной формы.
Композиции, пригодные для парентеральной инъекции, могут содержать физиологически приемлемые стерильные водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, а также стерильные порошки для восстановления в стерильных инъекционных растворах или дисперсиях. Примеры подходящих водных и неводных носителей, разбавителей, растворителей или наполнителей включают воду, этанол, полиолы (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин и тому подобное), их подходящие смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъекционные органические эфиры, такие как этилолеат. Соответствующую текучесть можно поддерживать, например, путем использования покрытия, такого как лецитин, путем поддержания необходимого размера частиц в случае дисперсий и путем использования сурфактантов.
Твердые лекарственные формы для перорального введения включают, но не ограничены ими, капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активный агент смешан по меньшей мере с одним из приведенного ниже: (а) один или более чем один инертный эксципиент (или носитель), такой как цитрат натрия или двузамещенный фосфат кальция; (b) наполнители или разбавители, такие как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота; (с) связующие вещества, такие как карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и аравийская камедь; (d) увлажнители, такие как глицерин; (е) разрыхлители, такие как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые комплексные силикаты и карбонат натрия; (f) замедлители растворения, такие как парафин; (д) ускорители всасывания, такие как соединения четвертичного аммония; (h) смачивающие агенты, такие как цетиловый спирт и глицерилмоностеарат; (i) адсорбенты, такие как каолин и бентонит; (j) материалы для пленочного покрытия, такие как сложные эфиры метакриловой кислоты/метакрилата, поливинилацетофталат, ацетофталат целлюлозы, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилэтилцеллюлоза, этилцеллюлоза, метилцеллюлоза; и (i) смазывающие вещества, такие как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия или их смеси. Для капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы могут также содержать буферные агенты.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к основанию силденафила или его фармацевтически приемлемым солям или со-кристаллам жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в данной области техники, такие как вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы. Примерными эмульгаторами являются этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла, такие как хлопковое масло, масло земляного ореха, масло проростков пшеницы, оливковое масло, касторовое масло и кунжутное масло, глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли, эфиры сорбита и жирных кислот, либо смеси этих веществ и тому подобное.
Кроме таких инертных разбавителей композиция может также включать адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подслащивающие, корригирующие и ароматизирующие агенты.
Фармацевтические композиции по изобретению проявляют усиленную липофильность/биодоступность/повышенную скорость всасывания и растворения/сниженные побочные эффекты, их можно применять в сниженной дозировке при лечении мужской и женской половой дисфункции и легочной артериальной гипертензии по сравнению с общепринятой формой цитрата силденафила.
Настоящее изобретение также направлено на способы лечения эректильной дисфункции, женской половой дисфункции и легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), используя новый силденафил в форме наночастиц, раскрытый в данной заявке.
А. Предпочтительные характеристики наночастиц силденафила по изобретению
1. Повышенная биодоступность
Предполагают, что композиции наноструктурированного основания силденафила или его фармацевтически приемлемых солей или со-кристаллов по изобретению проявляют повышенную биодоступность, более быстрое начало действия, сниженный пищевой эффект и требуют меньших доз по сравнению с ранее известными общепринятыми препаратами цитрата силденафила.
Пример 1:
Сравнение биодоступности двух препаратов силденафила у собак. Целью данного исследования было изучение относительной биодоступности трансбуккального тестируемого препарата (композиции наноразмерного силденафила) примера 9 и эталонной таблетки Виагра, вводимой перорально в условиях питания.
Животные
Собака породы бигль является подходящим видом, не относящимся к грызунам, для фармакокинетических исследований и приемлема для регуляторных органов. Эти собаки легкодоступны, с ними легко обращаться, содержать их и дозировать, и они пригодны для исследования кривой всего уровня в плазме у каждого индивидуального животного.
Системное воздействие было исследовано у одних и тех же трех собак как для тестируемого, так и для эталонного вещества. Этот размер группы оптимален для фармакокинетических исследований на крупных животных.
Животные получали корм для собак Ssniff Hd-H, изготавливаемый фирмой Ssniff, Spezialdiaten GmbH. Корм был предложен ежесуточно по 300 г/собака примерно в одно и то же время. На следующее утро оставшийся корм убирали.
Перед введениями животные голодали в течение ночи, и на сутки обработки за 1 час до введений животные получали примерно 150 г стандартного рациона. Другие 150 г корма были предложены примерно через 4 часа после введения.
Введение
Относительную биодоступность препаратов силденафила исследовали в однократной дозе (25 мг/собака представляют собой нетоксичную пероральную дозу), в двухпериодном исследовании. Трансбуккальное введение осуществляли путем помещения твердого наноструктурированного препарата на поверхность слизистой оболочки перед пастью и удерживания пасти собаки в течение 15 мин, чтобы дать возможность всасывания препарата. Препарат сразу растворялся во рту, и к 15 мин остатков введенной дозы не было.
Сбор крови и отделение плазмы
Для определения уровней в плазме силденафила примерно 3 мл крови собирали в пластмассовые флаконы с литиевой солью гепарина в качестве антикоагулянта. Моменты времени сбора крови приведены ниже для обоих периодов: перед дозированием (0 мин), 15 мин, 30 мин, 45 мин, 1 ч, 1,5 ч, 2 ч, 3 ч, 6 ч, 9 ч, 12 ч, 24 ч и 48 ч после дозирования.
Кровь брали из v. cephalica antebrachii или v. saphena стерильными одноразовыми иглами. После взятия образцов кровь держали охлажденной на колотом льду до центрифугирования. Образцы плазмы получали путем центрифугирования крови при 2000 g в течение 10 мин при 4°С в пределах 60 мин после взятия образцов крови. Отделенную плазму (примерно 1 мл) переносили в пробирки Эппендорф. Образцы плазмы сразу замораживали и хранили в морозильном аппарате для низкотемпературного замораживания (-20±5°С) до анализа.
Концентрации силденафила определяли, используя надежный хроматографический биоаналитический способ.
Фармакокинетическая оценка
Фармакокинетическую оценку проводили в аналитическом отделе ATRC, используя программное обеспечение WinNonlin Professional Version 4.0.1 (Pharsight Corporation, USA). Индивидуальные кривые уровней плазмы против времени оценивали, используя некомпартментный метод.
Результаты
Как пероральное введение таблеток Виагра, так и трансбуккальное введение наноструктурированного силденафила (в обоих случаях дозы 25 мг) привело в результате к обнаружимой концентрации в сыворотке, проявляющей двухфазный профиль на интервале 15 мин - 48 ч. Трансбуккальное всасывание наноструктурированного силденафила происходило с более быстрым появлением. Концентрации в плазме для трансбуккального введения можно было обнаружить уже через 15 мин после введения, тогда как в этот момент времени силденафил в плазме невозможно было обнаружить после введения таблетки. Кроме того, концентрации силденафила в плазме для трансбуккального введения были все еще высокими через 30 мин (Фиг.2).
Площадь под кривой для всего периода исследования (0-48 ч) (AUClast), Cmax и tmax вычисляли на основании кривых и определяли относительную биодоступность (Frei) наноразмерного препарата по сравнению с имеющимся в продаже лекарством (Фиг.12 (таблица 1)). Два препарата и два пути введения обладают очень сходным фармакокинетическим профилем с практически идентичными значениями tmax. Значения воздействия (AUC) и Сmах являются более низкими для трансбуккального введения с относительной биодоступностью 62% по сравнению с пероральным введением имеющегося с продаже лекарства (Фиг.1, Фиг.12 (таблица 1)).
В целом, трансбуккальное введение наноструктурированного силденафила приводит в результате к более быстрому появлению силденафила в плазме и к сходному кинетическому профилю с более низкой биодоступностью. Кроме того, никакого эффекта питания/натощак невозможно было ожидать в случае трансбуккального введения.
Фиг.1: Концентрации силденафила в сыворотке в ранние моменты времени после перорального введения эталонной таблетки и трансбуккального введения 25 мг/кг наноструктурированного силденафила.
Фиг.2: Концентрации силденафила в сыворотке после перорального введения эталонной таблетки и трансбуккального введения 25 мг/кг наноструктурированного силденафила.
Фиг.12 (таблица 1): Основные фармакокинетические параметры перорального введения Виагры и трансбуккального введения силденафила в форме наночастиц.
2. Растворимость и профили растворения композиций наноструктурированного основания силденафила или его фармацевтически приемлемых солей или со-кристаллов по изобретению
Композиции наноструктурированного основания силденафила или его фармацевтически приемлемых солей или со-кристаллов по изобретению обладают повышенной растворимостью и профилем растворения за счет уменьшенного размера частиц и образования наноструктурированных частиц. Быстрое растворение введенного активного агента является предпочтительным, поскольку более быстрое растворение обычно приводит к более быстрому началу действия и более высокой биодоступности.
Пример 2:
Определение Сmах
Растворимость наноструктурированного цитрата силденафила примера 9 по сравнению с эталонным АФИ определяли в дистиллированной воде путем измерений в ультрафиолетовой и видимой области спектра UV-VIS (спектрофотометр Helios Alfa UV) при длине волны 292 нм и комнатной температуре. Повторно диспергированный образец фильтровали через 0,45 мкм одноразовый шприцевой фильтр. С целью проверки присутствия наночастиц в растворе его облучали красным лазерным датчиком, работающим при длине волны 670 нм. Если рассеивания не наблюдали, фильтрование было успешным, и раствор не содержал наночастиц.
Растворимость наноструктурированного цитрата силденафила составляет 24,5 мг/мл, что в 6,8 раз выше, чем растворимость цитрата силденафила в дистиллированной воде.
Фиг.3: Усиление растворимости цитрата силденафила препаратом в форме наночастиц.
Пример 3:
Повышенная скорость растворения наноразмерной композиции
Скорость растворения наноструктурированного цитрата силденафила примера 9 по сравнению с эталонным АФИ определяли в дистиллированной воде путем измерений (Agilent 8453) при длине волны 292 и комнатной температуре. 37,5 мг эталонного цитрата силденафила, суспендировали в 1,5 мл дистиллированной воды, тогда как 40,76 мг порошка наноструктурированного цитрата силденафила, содержащего 37,5 мг цитрата силденафила суспендировали в 1,5 мл дистиллированной воды. Суспензию перемешивали в течение 1 сек, 1,3 и 5 мин, а затем фильтровали через 0,45 мкм одноразовый шприцевой фильтр. С целью проверки присутствия наночастиц в растворе его облучали красным лазерным датчиком, работающим при длине волны 670 нм. Если рассеивания не наблюдали, фильтрование было успешным, и раствор не содержал наночастиц.
Результаты показали значимое различие. В первую секунду количество растворенного цитрата силденафила из наноструктурированного цитрата силденафила было в 6,19 раз выше по сравнению с эталоном.
Фиг.4: Профиль растворения наноструктурированного цитрата силденафила по сравнению с эталонным цитратом силденафила.
3. Кристаллографическая структура композиций наноструктурированного основания силденафила или его фармацевтически приемлемых солей или со-кристаллов по изобретению
На химическую стабильность твердых лекарств влияет кристаллическое состояние лекарства. Многие лекарственные вещества проявляют полиморфизм. Каждое кристаллическое состояние обладает отличающейся химической реакционностью. Стабильность лекарств в их аморфной форме обычно ниже, чем стабильность лекарств в их кристаллической форме, в связи с более высоким уровнем свободной энергии аморфного состояния.
Сниженная химическая стабильность твердых лекарств, вызванная механическими нагрузками, такими как перемалывание, связана с изменением в кристаллическом состоянии.
На химическую стабильность твердых лекарств также влияют различия в площади поверхности. Для реакции, которая протекает на твердой поверхности лекарства, увеличение площади поверхности может увеличить количество лекарства, участвующего в реакции.
Пример 4:
Определение кристаллографической структуры
Стабильные композиции аморфного/частично кристаллического/кристаллического/полиморфного основания силденафила или его фармацевтически приемлемых солей или со-кристаллов по изобретению проявляют значительно усиленную растворимость вследствие увеличенной площади поверхности по сравнению с кристаллическим эталоном.
Структура наночастиц цитрата силденафила примера 9, полученных путем образования полиэлектролитного комплекса, используя Карбопол 971 (полимер акриловой кислоты, сшитый с аллиловыми эфирами), была исследована с помощью анализа дифракции рентгеновских лучей (порошковый дифрактометр Philips PW1050/1870 RTG). Измерения показали, что композиции наноструктурированного цитрата силденафила являются частично кристаллическими. Широкий угол отражения между значениями 2θ 15 и 20 указывает на аморфную структуру Карбопола 971. Характеристические углы отражения кристаллического цитрата силденафила можно найти на дифрактограмме ПРД наноразмерного цитрата силденафила, но при более низкой интенсивности. Это показало, что образование наночастиц приводит в результате к частично кристаллической форме цитрата силденафила. Рентгеновские дифрактограммы продемонстрированы на фиг.6.
На основании этих дифрактограмм можно заключить, что размер частиц эталонного цитрата силденафила составляет 1-2 мкм, однако наноразмерный цитрат силденафила имеет размер частиц менее чем 100 нм.
Фиг.5: Рентгеновские дифрактограммы эталонного цитрата силденафила, наноструктурированного цитрата силденафила по изобретению и Карбопола 971.
4. Профили повторной диспергируемости композиций наноструктурированного основания силденафила или его фармацевтически приемлемых солей или со-кристаллов по изобретению
Дополнительным признаком композиций наноструктурированного основания силденафила или его фармацевтически приемлемых солей или со-кристаллов по настоящему изобретению является то, что высушенные наночастицы, стабилизированные сурфактантом(ами), можно повторно диспергировать мгновенно или с использованием традиционных повторно диспергирующих агентов, таких как маннит, сахароза.
Пример 5:
Тест на повторную диспергируемость
Тест на повторную диспергируемость проводили, чтобы определить растворимость наноструктурированного цитрата силденафила примера 9 в дистиллированной воде. 15 мг лиофилизированного наноструктурированного цитрата силденафила и 50 маннита повторно диспергировали в 10 мл дистиллированной воды при энергичном перемешивании. Размер частиц повторно диспергированного образца определяли методом ДСР (динамического светорассеяния) (прибор Nanotrac, Mictrotrac Co., USA).
Средний размер частиц повторно диспергированного наноструктурированного цитрата силденафила (среднее на основе интенсивности) составляет d=230 нм, тогда как значение d(90) составляет 368 нм, что продемонстрировано на фиг.7.
Значительная польза, которая может быть получена в результате образования наночастиц, состоит в том, что наночастицы цитрата силденафила по настоящему изобретению можно повторно диспергировать после процедуры высушивания/получения твердого препарата, и они имеют подобный средний размер частиц. Имея подобный средний размер частиц после повторного диспергирования, лекарственная форма не может утратить преимущества, полученные за счет образования наночастиц. Наноразмером, подходящим для настоящего изобретения, является средний размер частиц менее чем примерно 290 нм.
Фиг.6: Размер и распределение по размеру наночастиц цитрата силденафила до и после повторного диспергирования.
5. Усиленная липофильность для повышения профилей всасывания и проницаемости композиций наноструктурированного основания силденафила или его фармацевтически приемлемых солей или со-кристаллов по изобретению
Вследствие фосфолипидной природы клеточных мембран определенная степень липофильности часто является требованием к лекарственному соединению не только для того, чтобы оно всасывалось через стенку кишечника после перорального введения, но также, возможно, для того, чтобы оно оказывало свое фармакологическое действие на ткань-мишень (F. Kesisoglou et al. /Advanced Drug Delivery Reviews 59 (2007) 631-644).
Липофильность силденафила можно повысить путем использования липофильного стабилизатора и/или стабилизаторов, имеющих липофильные боковые группы на полимерном каркасе и/или амфифильных стабилизаторов во время наноосаждения. Вследствие липофильной природы или липофильных боковых групп применяемого стабилизатора не только липофильность, но всасывание и проницаемость наночастиц силденафила по настоящему изобретению можно повысить.
Например, используя хитозан, можно повысить параклеточную проницаемость эпителия тонкого кишечника, что свойственно усилению всасывания через слизистую оболочку.
Большинство амфифильных сополимеров, применяемых в целях доставки лекарств, содержит либо полиэфирное либо полиаминокислотное производное в качестве гидрофобного сегмента. Большинство полиэфиров, представляющих интерес для фармацевтики, принадлежат к семейству полоксамеров, то есть блок-сополимеров полипропиленгликоля и полиэтиленгликоля.
Пример 6:
Сравнительные тесты проницаемости in vitro
Эксперименты in vitro проводили в вертикальной диффузионной ячейке Франца, оборудованной автоматическим дозатором (Hanson Microette ТМ Topical&Transdermal Diffusion Cell System, Hanson Research Corporation). Во время экспериментов проницаемости 300 мкл раствора цитрата силденафила помещали на мембрану Prorafil в качестве донорной фазы. Эффективная площадь поверхности диффузии составляла 1,767 см. Во всех случаях акцепторная фаза представляла собой дистиллированную воду. Все измерения проводили при 37°С, и исследовали 6 параллельных образцов.
Для теста проницаемости суспензию 24,5 мг/мл эталонного цитрата силденафила и раствор 24,5 мг/мл наноструктурированного цитрата силденафила примера 9 получали и использовали после фильтрования. В обоих случаях проницаемое количество измеряли, как показано на фиг.8.
Результаты показали значимое различие. В первые 30 мин количество прошедшего цитрата силденафила из донорного раствора, полученного из наноструктурированного цитрата силденафила, было на 390% выше по сравнению с эталоном.
Фиг.7: Усиление проницаемости при использовании наноструктурированного цитрата силденафила
6. Более быстрые профили смачивания поверхности композиций наноструктурированного основания силденафила или его фармацевтически приемлемых солей или со-кристаллов по изобретению
Чтобы растворить цитрат силденафила, его поверхность необходимо сначала смочить окружающей жидкостью. Наноразмерные частично кристаллические формы обладают химически рандомизированной поверхностью, которая проявляет гидрофобные и гидрофильные взаимодействия вследствие природы стабилизатора(ов) и активного фармацевтического ингредиента, что может привести к улучшенной смачиваемости. Если поверхность наночастиц цитрата силденафила по изобретению функционализирована гидрофильными группами/стабилизатором(ами), более высокая степень гидрофильности вызывает более быстрое смачивание поверхности и более быстрое растворение по сравнению с исходной кристаллической формой. Это усовершенствованное свойство наночастиц цитрата силденафила по настоящему изобретению подтверждено результатами теста повторной диспергируемости. За счет большей площади поверхности наноструктурированных частиц цитрата силденафила и гидрофильных групп стабилизатора(ов) смачивание поверхности происходит быстрее, чем смачивание кристаллической формы.
Пример 7:
Визуальное наблюдение смачиваемости наноструктурированного основания силденафила или его фармацевтически приемлемых солей или со-кристаллов
Смачиваемость наноструктурированных частиц цитрата силденафила исследовали в дистиллированной воде и визуализировали с помощью стереомикроскопа, оборудованного ПЗС камерой. 0,1 мг порошка эталонного и наноструктурированного силденафила помещали на стекло, а затем к порошку добавляли одну каплю дистиллированной воды. Порошок наноструктурированного цитрата силденафила начинал набухать сразу, его смачивание было полным, тогда как частицы эталонного цитрата силденафила оставались в их агрегированном состоянии, как продемонстрировано на Фиг.8.
Фиг.8: Смачиваемость эталонного цитрата силденафила (а) и наноструктурированного цитрата силденафила примера 9 (b), наблюдаемая с помощью стереомикроскопа при 40Х увеличении
Б. Композиции
В данном изобретении предложены композиции наноразмерного основания силденафила, его фармацевтически приемлемых солей и со-кристаллов в форме наноструктурированных частиц, содержащие по меньшей мере один стабилизатор, чтобы стабилизировать его стерическим и/или электростатическим путем.
Стабилизаторы предпочтительно связываются или взаимодействуют с основанием силденафила, его фармацевтически приемлемыми солями и со-кристаллами, но химически не взаимодействуют с ними.
Наночастицы основания силденафила, его фармацевтически приемлемых солей и со-кристаллов по изобретению можно образовать путем образования комплекса, используя биосовместимый или биоразлагаемый полиэлектролит, или могут быть получены способами осаждения растворителем - осадителем, используя стабилизатор(ы). Стабильность полученного коллоидного раствора наноразмерного цитрата силденафила можно повысить путем комбинирования образования комплекса со стерической или электростатической стабилизацией частиц. Кроме того, используя дополнительный стабилизатор, размер частиц основания силденафила, его фармацевтически приемлемых солей и со-кристаллов по изобретению можно уменьшать и регулировать.
Размер частицы наночастиц основания силденафила, его фармацевтически приемлемых солей и со-кристаллов
Изобретение содержит наночастицы основания силденафила, его фармацевтически приемлемых солей и со-кристаллов, которые имеют средний размер частиц менее чем примерно 500 нм, как измерено методом динамического светорассеяния.
Под "средним размером частиц менее чем примерно 500 нм" подразумевают, что по меньшей мере 50% наночастиц основания силденафила, его фармацевтически приемлемых солей и со-кристаллов имеет размер частиц меньше среднего по числу/интенсивности, то есть менее чем примерно 500 нм и т.д., при измерении методом, отмеченным выше.
Пример 8:
Получение наноструктурированного силденафила
Во время экспериментов наночастицы цитрата силденафила nanoparticles получали в проточном реакторе непрерывного действия на основе микроструйной техники. В качестве исходного раствора использовали 250 мг цитрата силденафила (SD), растворенные в 100 мл дистиллированной воды. Полученный раствор пропускали через реакторное устройство со скоростью тока 3 мл/мин, используя подающее устройство. В это время, используя второе подающее устройство, раствор 2,5-25 мг Карбопола 971 (CD) (Lubrisol), растворенных в 100 мл дистиллированной воды, пропускали в смесительное устройство со скоростью тока 1 мл/мин, где он смешивался с раствором, содержащим цитрат силденафила, поступающим из первого реакторного устройства. Наночастицы непрерывно получают при атмосферном давлении вследствие образования полиэлектролитного комплекса с раствором Карбопола 971, пропускаемым в смесительное устройство. Полученный коллоидный раствор, направляемый через второе реакторное устройство, идет в устройство динамического светорассеяния (Nanotrac), интегрированное с прибором, который может непрерывно определять размер частицы полученных наночастиц. Размер наночастиц можно регулировать в широком диапазоне путем изменения скоростей тока; давления и количества применяемого Карбопола 971 (см. Фиг.9). Размер частицы частиц цитрата силденафила в лучшем случае составлял 74 нм (см. Фиг.13 (таблица 2)). Изменяя скорости тока, размеры частиц можно варьировать от 70 вплоть до 500 нм.
Фиг.9: Размер частицы и распределение по размеру наночастиц цитрата силденафила при использовании различных отношений АФИ: полиэлектролит.
Фиг.13 (таблица 2): Эффект скоростей тока на размер частицы цитрата силденафила.
Пример 9:
Получение наноструктурированного цитрата силденафила
Во время экспериментов наночастицы цитрата силденафила получали в проточном реакторе непрерывного действия на основе микроструйной техники. В качестве исходного раствора использовали 200 мг цитрата силденафила (SD), растворенные в 60 мл дистиллированной воды. Полученный раствор пропускали через реакторное устройство со скоростью тока 4 мл/мин, используя подающее устройство. В это время, используя второе подающее устройство, раствор 50 мг додецилбензолсульфоната натрия (SDBS), растворенных в 100 мл дистиллированной воды, пропускали в смесительное устройство со скоростью тока 1 мл/мин, где он смешивался с раствором, содержащим цитрат силденафила, поступающим из первого реакторного устройства. Наночастицы непрерывно получают при атмосферном давлении вследствие осаждающего эффекта раствора SDBS, пропускаемого в смесительное устройство. Полученный коллоидный раствор, направляемый через второе реакторное устройство, идет в устройство динамического светорассеяния (Nanotrac), интегрированное с прибором, который может непрерывно определять размер частицы полученных наночастиц. Размер наночастиц можно регулировать в широком диапазоне путем изменения скоростей тока (см. Фиг.10). Размер частицы частиц цитрата силденафила в лучшем случае составлял 263 нм (см. Фиг.14 (таблица 3)). Изменяя скорости тока, размеры частиц можно варьировать от 263 вплоть до 769 нм.
Фиг.10: Размер частицы и распределение по размеру наночастиц цитрата силденафила при использовании различных отношений АФИ: осадитель.
Фиг.14 (таблица 3): Эффект скоростей тока на размер частицы цитрата силденафила.
Пример 10:
Получение наноструктурированного основания силденафила
Во время экспериментов наночастицы основания силденафила получали в проточном реакторе непрерывного действия на основе микроструйной техники. В качестве исходного раствора использовали 100-300 мг цитрата силденафила (SD) и 60-1000 мг поливинилового спирта (PVA, Mw=30000-70000), растворенные в 60 мл дистиллированной воды. Полученный раствор пропускали через реакторное устройство со скоростью тока 1-10 мл/мин, используя подающее устройство. В это время, используя второе подающее устройство, 0,001-0,1 М раствор гидроксида натрия (NaOH) пропускали в смесительное устройство со скоростью тока 1-10 мл/мин, где он смешивался с раствором, содержащим цитрат силденафила, поступающим из первого реакторного устройства. Наночастицы непрерывно получают при атмосферном давлении вследствие осаждающего эффекта раствора NaOH, пропускаемого в смесительное устройство. Полученный коллоидный раствор, направляемый через второе реакторное устройство, идет в устройство динамического светорассеяния (Nanotrac), интегрированное с прибором, который может непрерывно определять размер частицы полученных наночастиц. Размер наночастиц можно регулировать в широком диапазоне путем изменения скоростей тока. Размер частицы частиц основания силденафила в лучшем случае составлял 349 нм (см. Фиг.11). Изменяя скорости тока, размеры частиц можно варьировать.
Фиг.11: Размер частицы и распределение по размеру наночастиц основания силденафила при использовании различных отношений АФИ: осадитель.
Пример 11:
Препарат в виде трансбуккальной пленки, содержащий основание силденафила, его фармацевтически приемлемые соли и со-кристаллы в форме наночастиц
Пленки получали, используя гидроксипропилметилцеллюлозу полиэтиленгликоль 400 : Карбопол 934Р в соотношении 0,3:1,0:0,7. Суммарно 1% масс/об полимерного раствора давали возможность перемешиваться в течение 6 ч и стоять в течение ночи, чтобы удалить все захваченные пузырьки воздуха. Добавляли наноструктурированный цитрат силденафила, и раствор заливали в чашку Петри и высушивали в печи при 60°С до полного высыхания. Пленку осторожно извлекали из чашки Петри, проверяли на какие-либо дефекты и резали в соответствии с размером, необходимым для тестирования.
Claims (8)
1. Стабильная композиция наноструктурированного силденафила, ингибирующая цГМФ-специфичную фосфодиэстеразу типа 5 (PDEV), содержащая:
(a) наноструктурированное основание силденафила или его фармацевтически приемлемые соли, имеющие средний размер частиц менее чем примерно 500 нм;
(b) стабилизатор поли(акриловую кислоту), сшитую с аллиловыми эфирами или додецилбензолсульфонатом натрия,
где композицию получают в проточном реакторе непрерывного действия на основе микроструйной техники способом, включающим:
(1) растворение цитрата силденафила в воде;
(2) добавление к раствору со стадии (1) водного раствора стабилизатора поли(акриловой кислоты), сшитой с аллиловыми эфирами или додецилбензолсульфонатом натрия; и
(3) осаждение композиции со стадии (2),
и где композиция наноструктурированного силденафила обладает полуаморфной структурой.
(a) наноструктурированное основание силденафила или его фармацевтически приемлемые соли, имеющие средний размер частиц менее чем примерно 500 нм;
(b) стабилизатор поли(акриловую кислоту), сшитую с аллиловыми эфирами или додецилбензолсульфонатом натрия,
где композицию получают в проточном реакторе непрерывного действия на основе микроструйной техники способом, включающим:
(1) растворение цитрата силденафила в воде;
(2) добавление к раствору со стадии (1) водного раствора стабилизатора поли(акриловой кислоты), сшитой с аллиловыми эфирами или додецилбензолсульфонатом натрия; и
(3) осаждение композиции со стадии (2),
и где композиция наноструктурированного силденафила обладает полуаморфной структурой.
2. Композиция по п. 1, где средний размер частиц составляет от 500 нм до 50 нм, предпочтительно от 350 нм до 50 нм, предпочтительно от 100 нм до 50 нм.
3. Способ получения композиции наноструктурированного силденафила, ингибирующей цГМФ-специфичную фосфодиэстеразу типа 5 (PDEV), содержащей (a) наноструктурированный цитрат силденафила, имеющий средний размер частиц менее чем примерно 500 нм; (b) стабилизатор поли(акриловую кислоту), сшитую с аллиловыми эфирами или додецилбензолсульфонатом натрия, включающий
(1) растворение цитрата силденафила в воде;
(2) добавление к раствору со стадии (1) водного раствора стабилизатора поли(акриловой кислоты), сшитой с аллиловыми эфирами или додецилбензолсульфонатом натрия; и
(3) осаждение композиции со стадии (2),
где способ осуществляют в проточном реакторе непрерывного действия на основе микроструйной техники.
(1) растворение цитрата силденафила в воде;
(2) добавление к раствору со стадии (1) водного раствора стабилизатора поли(акриловой кислоты), сшитой с аллиловыми эфирами или додецилбензолсульфонатом натрия; и
(3) осаждение композиции со стадии (2),
где способ осуществляют в проточном реакторе непрерывного действия на основе микроструйной техники.
4. Фармацевтическая композиция, ингибирующая цГМФ-специфичную фосфодиэстеразу типа 5 (PDEV), содержащая наноструктурированную композицию по п.1 или 2 вместе с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами.
5. Фармацевтическая композиция по п.4, где композицию готовят в лекарственной форме трансбуккального введения.
6. Применение наноструктурированной композиции по п.1 или 2 для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, ассоциированных с цГМФ-специфичной фосфодиэстеразой типа 5 (PDEV).
7. Применение наноструктурированной композиции по п.1 или 2 или фармацевтической композиции по п.4 или 5 для получения фармацевтической композиции для лечения мужской или женской половой дисфункции и легочной артериальной гипертензии.
8. Применение по п.7, где композиция обладает:
- увеличенной растворимостью в воде,
- мгновенной повторной диспергируемостью в физиологических средах,
- усиленной чрескожной проницаемостью,
- усиленным всасыванием в желудочно-кишечном тракте человека,
- более быстрым началом действия,
для снижения применяемой дозировки.
- увеличенной растворимостью в воде,
- мгновенной повторной диспергируемостью в физиологических средах,
- усиленной чрескожной проницаемостью,
- усиленным всасыванием в желудочно-кишечном тракте человека,
- более быстрым началом действия,
для снижения применяемой дозировки.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUP0900377 | 2009-06-19 | ||
| HU0900377A HUP0900377A3 (en) | 2009-06-19 | 2009-06-19 | Nanoparticulate sildenafil citrate compositions, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| HU1000214A HUP1000214A2 (hu) | 2010-04-19 | 2010-04-19 | Nanostrukturált Sildenafilt, gyógyszerészetileg elfogadott sóit és kokristályait tartalmazó készítmény és eljárás elõállításukra |
| HUP1000214 | 2010-04-19 | ||
| PCT/HU2010/000071 WO2010146407A1 (en) | 2009-06-19 | 2010-06-18 | Nanostructured sildenafil base, its pharmaceutically acceptable salts and co-crystals, compositions of them, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2012101818A RU2012101818A (ru) | 2013-07-27 |
| RU2545784C2 true RU2545784C2 (ru) | 2015-04-10 |
Family
ID=89989680
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2012101818/15A RU2545784C2 (ru) | 2009-06-19 | 2010-06-18 | Наноструктурированное основание силденафила, его фармацевтически приемлемые соли и со-кристаллы, их композиции, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20120128740A1 (ru) |
| EP (1) | EP2442793A1 (ru) |
| JP (1) | JP5947717B2 (ru) |
| CN (1) | CN102497857A (ru) |
| AU (1) | AU2010261510A1 (ru) |
| IL (1) | IL217052A0 (ru) |
| RU (1) | RU2545784C2 (ru) |
| SG (1) | SG177281A1 (ru) |
| WO (1) | WO2010146407A1 (ru) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUP1000325A2 (en) | 2010-06-18 | 2012-01-30 | Druggability Technologies Ip Holdco Jersey Ltd | Nanostructured aprepitant compositions and process for their preparation |
| CN103998043B (zh) * | 2011-12-26 | 2016-09-21 | 群泰生物科技股份有限公司 | 促进第五型磷酸二酯酶抑制剂经皮吸收的方法及医药组合物 |
| US9669115B2 (en) * | 2012-06-29 | 2017-06-06 | University Of Iowa Research Foundation | Co-crystals and salts of contrast agents and imaging |
| CN102871968B (zh) * | 2012-09-18 | 2013-11-27 | 刘晓忠 | 西地那非大黄酸盐药物颗粒的制备及该颗粒吸入式气雾剂的制备 |
| FR2999086B1 (fr) | 2012-12-10 | 2015-04-10 | Ethypharm Sa | Composition orale et/ou buccale sous forme de film fin d'un principe actif faiblement soluble, son procede de preparation et son utilisation |
| WO2015071841A1 (en) | 2013-11-12 | 2015-05-21 | Druggability Technologies Holdings Limited | Complexes of dabigatran and its derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| US20160317542A1 (en) | 2013-12-09 | 2016-11-03 | Respira Therapeutics, Inc. | Pde5 inhibitor powder formulations and methods relating thereto |
| HUP1400075A2 (hu) | 2014-02-14 | 2015-08-28 | Druggability Technologies Ip Holdco Jersey Ltd | Sirolimus és származékainak komplexei, elõállítása és gyógyszerészeti kompozíciói |
| CN105310984A (zh) * | 2014-06-10 | 2016-02-10 | 合肥贝霓医药科技有限公司 | 一种pde5抑制剂的超微粉体及其制备方法 |
| WO2016140219A1 (ja) | 2015-03-02 | 2016-09-09 | 武田薬品工業株式会社 | ナノ共結晶を含有する懸濁液または組成物およびこれらの製造方法 |
| CN104940166A (zh) * | 2015-07-23 | 2015-09-30 | 青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司 | 一种治疗男性阳痿的药物枸橼酸西地那非组合物胶囊 |
| CN104940154A (zh) * | 2015-07-23 | 2015-09-30 | 青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司 | 一种治疗泌尿外科疾病的药物枸橼酸西地那非组合物片剂 |
| EP3331888A4 (en) * | 2015-08-03 | 2019-03-20 | Synergistic Therapeutics, LLC | THERAPEUTIC GEL FOR SEXUAL DYSFUNCTION |
| CN105055336A (zh) * | 2015-09-24 | 2015-11-18 | 青岛华之草医药科技有限公司 | 一种治疗泌尿外科疾病的枸橼酸西地那非组合物颗粒剂 |
| WO2017168174A1 (en) | 2016-04-02 | 2017-10-05 | N4 Pharma Uk Limited | New pharmaceutical forms of sildenafil |
| WO2018142189A1 (en) | 2017-02-02 | 2018-08-09 | Dukebox Sp. Z O. O. | A method of manufacturing a suspension of nanoparticles of tadalafil or sildenafil citrate |
| JP6326158B1 (ja) * | 2017-02-14 | 2018-05-16 | 日東化工株式会社 | 樹脂洗浄剤 |
| AU2018397436A1 (en) * | 2017-12-26 | 2020-08-13 | Ftf Pharma Private Limited | Liquid oral formulations for PDE V inhibitors |
| US10889601B2 (en) | 2019-02-11 | 2021-01-12 | University Of Iowa Research Foundation | Separations using boron containing hydrocarbon sponges |
| US11179331B1 (en) | 2020-04-21 | 2021-11-23 | Cure Pharmaceutcai Holding Corp | Oral soluble film containing sildenafil citrate |
Family Cites Families (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2798053A (en) * | 1952-09-03 | 1957-07-02 | Goodrich Co B F | Carboxylic polymers |
| US5250534A (en) | 1990-06-20 | 1993-10-05 | Pfizer Inc. | Pyrazolopyrimidinone antianginal agents |
| US5552160A (en) | 1991-01-25 | 1996-09-03 | Nanosystems L.L.C. | Surface modified NSAID nanoparticles |
| AU642066B2 (en) | 1991-01-25 | 1993-10-07 | Nanosystems L.L.C. | X-ray contrast compositions useful in medical imaging |
| US5298262A (en) | 1992-12-04 | 1994-03-29 | Sterling Winthrop Inc. | Use of ionic cloud point modifiers to prevent particle aggregation during sterilization |
| US5340564A (en) | 1992-12-10 | 1994-08-23 | Sterling Winthrop Inc. | Formulations comprising olin 10-G to prevent particle aggregation and increase stability |
| US5336507A (en) | 1992-12-11 | 1994-08-09 | Sterling Winthrop Inc. | Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation |
| US5264610A (en) | 1993-03-29 | 1993-11-23 | Sterling Winthrop Inc. | Iodinated aromatic propanedioates |
| GB9311920D0 (en) | 1993-06-09 | 1993-07-28 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| TW384224B (en) | 1994-05-25 | 2000-03-11 | Nano Sys Llc | Method of preparing submicron particles of a therapeutic or diagnostic agent |
| US5718388A (en) | 1994-05-25 | 1998-02-17 | Eastman Kodak | Continuous method of grinding pharmaceutical substances |
| US5466440A (en) | 1994-12-30 | 1995-11-14 | Eastman Kodak Company | Formulations of oral gastrointestinal diagnostic X-ray contrast agents in combination with pharmaceutically acceptable clays |
| US5665331A (en) | 1995-01-10 | 1997-09-09 | Nanosystems L.L.C. | Co-microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents with crystal growth modifiers |
| US5560931A (en) | 1995-02-14 | 1996-10-01 | Nawosystems L.L.C. | Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids |
| US5593657A (en) | 1995-02-09 | 1997-01-14 | Nanosystems L.L.C. | Barium salt formulations stabilized by non-ionic and anionic stabilizers |
| US5534270A (en) | 1995-02-09 | 1996-07-09 | Nanosystems Llc | Method of preparing stable drug nanoparticles |
| US5573783A (en) | 1995-02-13 | 1996-11-12 | Nano Systems L.L.C. | Redispersible nanoparticulate film matrices with protective overcoats |
| US5510118A (en) | 1995-02-14 | 1996-04-23 | Nanosystems Llc | Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles |
| US5543133A (en) | 1995-02-14 | 1996-08-06 | Nanosystems L.L.C. | Process of preparing x-ray contrast compositions containing nanoparticles |
| JP4484247B2 (ja) | 1995-02-24 | 2010-06-16 | エラン ファーマ インターナショナル，リミティド | ナノ粒子分散体を含有するエアロゾル |
| US6045829A (en) | 1997-02-13 | 2000-04-04 | Elan Pharma International Limited | Nanocrystalline formulations of human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors using cellulosic surface stabilizers |
| EP1027057A4 (en) | 1997-10-28 | 2003-01-02 | Vivus Inc | TREATMENT OF FEMALE SEXUAL DISORDERS |
| US6375986B1 (en) | 2000-09-21 | 2002-04-23 | Elan Pharma International Ltd. | Solid dose nanoparticulate compositions comprising a synergistic combination of a polymeric surface stabilizer and dioctyl sodium sulfosuccinate |
| US6428814B1 (en) | 1999-10-08 | 2002-08-06 | Elan Pharma International Ltd. | Bioadhesive nanoparticulate compositions having cationic surface stabilizers |
| US6656504B1 (en) | 1999-09-09 | 2003-12-02 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate compositions comprising amorphous cyclosporine and methods of making and using such compositions |
| US6976647B2 (en) | 2001-06-05 | 2005-12-20 | Elan Pharma International, Limited | System and method for milling materials |
| US20040258757A1 (en) * | 2002-07-16 | 2004-12-23 | Elan Pharma International, Ltd. | Liquid dosage compositions of stable nanoparticulate active agents |
| US7713551B2 (en) * | 2002-09-11 | 2010-05-11 | Elan Pharma International Ltd. | Gel stabilized nanoparticulate active agent compositions |
| US20050042177A1 (en) * | 2003-07-23 | 2005-02-24 | Elan Pharma International Ltd. | Novel compositions of sildenafil free base |
| CA2563836C (en) * | 2004-04-23 | 2011-06-14 | Eugenia Kumacheva | Method of producing polymeric particles with selected size, shape, morphology and composition |
| US20060014271A1 (en) * | 2004-07-16 | 2006-01-19 | Yujun Song | Fabrication of a completely polymeric microfluidic reactor for chemical synthesis |
| RU2007106036A (ru) * | 2004-08-31 | 2008-10-10 | Пфайзер Продактс Инк. (Us) | Антитело к cd40: препарат и способы |
| JP6091041B2 (ja) | 2004-12-31 | 2017-03-08 | イシューティカ ピーティーワイ リミテッド | ナノ粒子組成物及びその合成方法 |
| JP2009507925A (ja) * | 2005-09-13 | 2009-02-26 | エラン ファーマ インターナショナル リミテッド | ナノ粒子タダラフィル製剤 |
| IN2014MN00380A (ru) * | 2006-06-30 | 2015-06-19 | Iceutica Pty Ltd | |
| WO2008035962A1 (en) * | 2006-09-19 | 2008-03-27 | Fujifilm Manufacturing Europe B.V. | Process and device for the precipitation of an organic compound |
| JP5159111B2 (ja) * | 2007-01-10 | 2013-03-06 | 花王株式会社 | 有機化合物微粒子の製造方法 |
| US20080193766A1 (en) * | 2007-02-13 | 2008-08-14 | Northern Nanotechnologies | Control of Transport to and from Nanoparticle Surfaces |
| HU230862B1 (hu) * | 2008-04-28 | 2018-10-29 | DARHOLDING Vagyonkezelő Kft | Berendezés és eljárás nanorészecskék folyamatos üzemű előállítására |
-
2010
- 2010-06-18 US US13/378,640 patent/US20120128740A1/en not_active Abandoned
- 2010-06-18 RU RU2012101818/15A patent/RU2545784C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-06-18 AU AU2010261510A patent/AU2010261510A1/en not_active Abandoned
- 2010-06-18 CN CN2010800362869A patent/CN102497857A/zh active Pending
- 2010-06-18 JP JP2012515569A patent/JP5947717B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-06-18 WO PCT/HU2010/000071 patent/WO2010146407A1/en active Application Filing
- 2010-06-18 EP EP10730504A patent/EP2442793A1/en not_active Withdrawn
- 2010-06-18 SG SG2011093895A patent/SG177281A1/en unknown
-
2011
- 2011-12-18 IL IL217052A patent/IL217052A0/en unknown
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| /s10404-008-0257-9. * |
| NIESZ K., et al., Nanoparticle synthesis completed with in situ catalyst preparation performed on a high-temperature continuous flow reactor. Microfluid Nanofluid (2008) 5:411-416 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL217052A0 (en) | 2012-02-29 |
| WO2010146407A9 (en) | 2011-09-15 |
| WO2010146407A1 (en) | 2010-12-23 |
| CN102497857A (zh) | 2012-06-13 |
| AU2010261510A1 (en) | 2012-02-09 |
| JP5947717B2 (ja) | 2016-07-06 |
| EP2442793A1 (en) | 2012-04-25 |
| US20120128740A1 (en) | 2012-05-24 |
| RU2012101818A (ru) | 2013-07-27 |
| SG177281A1 (en) | 2012-02-28 |
| JP2012530125A (ja) | 2012-11-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2545784C2 (ru) | Наноструктурированное основание силденафила, его фармацевтически приемлемые соли и со-кристаллы, их композиции, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции | |
| JP6932746B2 (ja) | エンザルタミドの製剤 | |
| AU2011266808B2 (en) | Nanostructured Aprepitant compositions, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| RU2526914C2 (ru) | Композиции телмисартана в форме наночастиц и способ их получения | |
| JP6505705B2 (ja) | 経口投与用製剤の製造方法 | |
| KR101387249B1 (ko) | 물에 난용성인 유효 성분과 중합체의 혼합물을 함유하는제약 조성물 | |
| WO2008078922A1 (en) | Revaprazan-containing solid dispersion and process for the preparation thereof | |
| US20120141561A1 (en) | Nanoparticulate candesartan cilexitil compositions, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| TW200950783A (en) | Methods, dosage forms, and kits for administering ziprasidone without food | |
| Feng et al. | Rapid recovery of clofazimine-loaded nanoparticles with long-term storage stability as anti-cryptosporidium therapy | |
| US20120148637A1 (en) | Nanoparticulate olmesartan medoxomil compositions, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| US20130210794A1 (en) | Nanostructured ezetimibe compositions, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| Murugaiyan | Formulation and Evaluation of Domperidone Microparticles | |
| TW201247246A (en) | Dronedarone solid dispersion and its preparation method |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HE9A | Changing address for correspondence with an applicant | ||
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20170619 |