JP5159111B2

JP5159111B2 - 有機化合物微粒子の製造方法

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Publication number: JP5159111B2
Application number: JP2007002714A
Authority: JP
Inventors: 一雄松山; 靖博志田原; 浩二峯
Original assignee: Kao Corp
Current assignee: Kao Corp
Priority date: 2007-01-10
Filing date: 2007-01-10
Publication date: 2013-03-06
Anticipated expiration: 2027-01-10
Also published as: JP2008168197A

Description

本発明は、トイレタリーを含む衛生用途、医薬品用途、食品用途、農業用途、情報通信用途等において有用な有機化合物微粒子の製造方法に関する。

マイクロミキサーは、流体流路が極めて狭いために拡散距離が非常に小さく、それ故、高速且つ高効率な混合を行うことができることから、近年、特に注目されている。

例えば、特許文献１には、生分解可能な合成物質および／または天然物質から成る形態学的に均一なマイクロ粒子またはナノ粒子を製造する連続的な方法であって、壁が波状、平行またはジグザグ状に形成された互いに係合するマイクロ通路を備えた混合室を有するマイクロミキサーを用いること、方法実施態様ＩＩとして、粒子形成物質（合成ポリマー、天然物質、作用物質）を有機相中に溶解させた内相を、これと混合可能な外相にマイクロミキサーにより分散させることにより、内相の溶剤を外相の溶剤中に拡散させて粒子形成物質を析出させること、その具体例として、テストステロンをアセトンに溶解させた内相を、Imperial Chemical Industries（ＩＣＩ）社製の商品名シンペロニックＦ６８を蒸留水に溶解させた外相に分散させることが開示されている。

特許文献２には、ポリマーおよびポリマー易溶性溶媒を含んで成るポリマー溶液からポリマー粒子を製造する方法であって、ポリマー溶液およびポリマー難溶性溶媒をマイクロミキサーに供給し、それらをマイクロミキサーにて混合することによりポリマー粒子を相分離させるものが開示されている。そして、このようにすれば、粒子径が小さいながらも粒度分布がシャープなポリマー粒子を製造することができる、と記載されている。

特許文献３には、マイクロミキサーを用いて微粒子を得る方法が開示されているが、得られる粒子の粒径は大きいものである。
特表２００３−５００２０２号公報特開２００５−５４０２３号公報特開２００６−２８９２５０号公報

しかしながら、例えば、二つの液の混合比が大きいような場合、公知のマイクロミキサーでは粒径の小さい微粒子を安定に得ることが困難であり、得られる微粒子の粒径は大きいものとなってしまう。

本出願の目的は、微細な有機化合物の微粒子を製造することができる新規な方法を提供することである。

上記目的を達成する本発明の有機化合物微粒子の製造方法は、
結晶性の有機化合物をそれに対する溶解度が相対的に高い第１溶媒に溶解させた溶液を含む第１液と、該有機化合物に対する溶解度が相対的に低い第２溶媒を含む第２液とを、それぞれ液接触部に向かって流動させて、該液接触部においてそれらが混在状態になるように接触させる液接触ステップと、
上記液接触ステップで混在状態になった上記第１液及び上記第２液を、上記液接触部に連続して設けられた混合用細孔に流通させて層流混合させることにより上記有機化合物の微粒子が分散析出した混合溶液を作成する液混合ステップと、
を備え、
上記液接触ステップにおいて、
上記第１液の上記液接触部に向かう流動方向と上記混合用細孔の延びる方向とを一致させると共に、
上記第２液を複数の方向から上記液接触部に向かって流動させ且つ該第２液の該液接触部に向かう各流動方向と上記混合用細孔の延びる方向とを異ならせるものである。

本発明の有機化合物微粒子の製造方法は、従来にない新規なものであり、これによれば、従来に得られなかったような粒径の小さい有機化合物の微粒子を製造することができる。

以下、実施形態に係る有機化合物微粒子の製造方法について説明する。

（液混合システムＡ）
まず、有機化合物微粒子の製造に用いる液混合システムＡについて説明する。

図１は、その液混合システムＡを示す。

この液混合システムＡは、２種の液の混合に用いられるものであり、一対の液流入部１０１及び単一の液流出部１０２を有するマイクロミキサー１００と液供給系等の付帯部とで構成されている。

マイクロミキサー１００の一方の液流入部１０１には、第１液を貯蔵する第１貯槽３１ａから延びた第１供給管３２ａが接続されている。第１供給管３２ａには、第１液を流通させる第１ポンプ３３ａ、第１液の流量を検知する第１流量計３４ａ及び第１液の夾雑物を除去する第１フィルタ３５ａが上流側から順に介設されており、第１流量計３４ａと第１フィルタ３５ａとの間の部分に第１液の圧力を検知する第１圧力計３６ａが取り付けられている。第１ポンプ３３ａ、第１流量計３４ａ及び第１圧力計３６ａのそれぞれは、流量コントローラ３７に電気的に接続されている。

マイクロミキサー１００の他方の液流入部１０１には、第２液を貯蔵する第２貯槽３１ｂから延びた第２供給管３２ｂが接続されている。第２供給管３２ｂには、第２液を流通させる第２ポンプ３３ｂ、第２液の流量を検知する第２流量計３４ｂ及び第２液の夾雑物を除去する第２フィルタ３５ｂが上流側から順に介設されており、第２流量計３４ｂと第２フィルタ３５ｂとの間の部分に第２液の圧力を検知する第２圧力計３６ｂが取り付けられている。第２ポンプ３３ｂ、第２流量計３４ｂ及び第２圧力計３６ｂのそれぞれは、流量コントローラ３７に電気的に接続されている。

流量コントローラ３７は、第１液の設定流量及び設定圧力の入力が可能に構成されていると共に演算素子が組み込まれており、第１液の設定流量情報、第１流量計３４ａで検知された流量情報及び第１圧力計３６ａで検知された圧力情報に基づいて第１ポンプ３３ａを運転制御する。同様に、流量コントローラ３７は、第２液の設定流量及び設定圧力の入力も可能に構成されており、第２液の設定流量情報、第２流量計３４ｂで検知された流量情報及び第２圧力計３６ｂで検知された圧力情報に基づいて第２ポンプ３３ｂを運転制御する。

マイクロミキサー１００の液流出部１０２からは混合液回収管３８が延びて回収槽３９に接続されている。

マイクロミキサー１００は、図２に示すように、液接触部２１とそれに連続して設けられた混合用細孔２２とを有する。また、マイクロミキサー１００は、具体的構成については後述するが、第１液の液接触部２１に向かう流動方向と混合用細孔２２の延びる方向とが一致するように形成されている。さらに、マイクロミキサー１００は、第２液が複数の方向から液接触部２１に流動し且つ第２液の液接触部２１に向かう各流動方向と混合用細孔２２の延びる方向とが異なるように形成されている。

液接触部２１は、液流入部１０１から供給された第１液及び第２液を、それぞれ流動させた状態で且つそれらが混在状態になるように接触させる。

混合用細孔２２は、混在状態になった第１液及び第２液を流通させて層流混合させる。混合用細孔２２は、第１液及び第２液を層流混合させるものであるので非常に小さく、層流混合性を考慮すると、孔径Ｄが０．１〜１．０ｍｍ、或いは、孔面積Ｓが０．０１〜１．０ｍｍ^２であることが好ましい。ここで、孔径Ｄが０．１ｍｍ以上、或いは、孔面積Ｓが０．０１ｍｍ^２以上であると、圧力損失を小さくできる。かかる観点から、孔径Ｄについては、０．２ｍｍ以上、孔面積Ｓについては０．０４ｍｍ^２以上であることがより好ましい。一方、孔径Ｄが１．０ｍｍ以下、或いは、孔面積Ｓが１．０ｍｍ^２以下で、層流混合性が優れている。かかる観点から、孔径Ｄについては、０．５ｍｍ以下、孔面積Ｓについては０．２５ｍｍ^２以下であることがより好ましい。なお、孔径Ｄは、混合用細孔２２の横断面外郭を内包する最小円の直径である。

混合用細孔２２は、十分な分子拡散混合が達成されるという観点より、孔長さが１ｍｍ以上であることが好ましく、５ｍｍ以上であることがより好ましい。上限は特にないが、圧力損失を小さくするという観点より１００ｍｍ以下であることが好ましい。

混合用細孔２２は、その横断面外郭形状が特に限定されるものでなく、例えば、円形、半円形、楕円形、半楕円形、正方形、長方形、台形、平行四辺形、星形、不定形等である。また、混合用細孔２２は、長さ方向に沿って均一に形成されていても、長さ方向に沿って不均一に形成されていてもいずれでもよい。

マイクロミキサー１００は、特に構成が限定されるものではなく、管によって構成されたものであっても、溝が形成された基板の積層構造により内部に液流路が構成されるものであってもよい。

以下に、２種類のマイクロミキサー１００の具体的構成について説明する。

＜第１の構成＞
図３（ａ）及び（ｂ）は、第１の構成のマイクロミキサー１００を示す。

このマイクロミキサー１００は、内管１１０とその外側に設けられた外管１２０との二重管によって構成されたものである。

内管１１０は、一方の管端が外管１２０から引き出されて一方の液流入部１０１を構成し、第１液を貯蔵する第１貯槽３１ａから延びた第１供給管３２ａが接続され、他方の管端も外管１２０から引き出されて液流出部１０２を構成し、混合液回収管３８が接続される。また、内管１１０は、例えば、外径が１．０〜３．５ｍｍであり、後述するように混合用細孔２２を構成するものであるので、内径が０．１〜１．０ｍｍ、或いは、孔面積が０．０１〜１．０ｍｍ^２であることが好ましい。なお、外径及び内径は、その外郭を内包する最小円の直径である。

内管１１０には、管外から管内に軸方向に垂直に貫通した第２液流入孔１１１が周方向に間隔をおいて複数形成されている。なお、この第２液流入孔１１１は、軸方向に垂直なものに限らず、軸方向に傾斜して形成されたものであってもよい。

第２液流入孔１１１は、孔径ｄが０．０５〜１．０ｍｍであることが好ましく、０．０７〜０．５ｍｍであることがより好ましい。また、第２液流入孔１１１は、孔面積ｓが０．００１〜１．０ｍｍ^２であることが好ましく、０．００５〜１．０ｍｍ^２であることがより好ましい。なお、孔径ｄは、第２液流入孔１１１の孔断面外郭を内包する最小円の直径である。

第２液流入孔１１１は、個数が２個以上であり、装置の大きさにより適宜設計されるため上限は特にないが、２〜２０個であることが好ましく、４〜１０個であることがより好ましい。

第２液流入孔１１１は、その横断面外郭形状が特に限定されるものでなく、例えば、円形、半円形、楕円形、半楕円形、正方形、長方形、台形、平行四辺形、星形、不定形等である。また、第２液流入孔１１１は、長さ方向に沿って均一に形成されていても、長さ方向に沿って不均一に形成されていてもいずれでもよい。

外管１２０は、一方の管端が他方の液流入部１０１を構成し、第２液を貯蔵する第２貯槽３１ｂから延びた第２供給管３２ｂが接続され、他方の管端が封じられている。また、外管１２０は、例えば、外径が３〜１２ｍｍであり、内径が２．５〜１０ｍｍである。なお、外径及び内径は、その外郭を内包する最小円の直径である。

このマイクロミキサー１００では、内管１１０の一方の管端である一方の液流入部１０１から第１液を供給すると共に、外管１２０の一方の管端である他方の液流入部１０１から第２液を供給し、且つ第１液よりも第２液を高圧とすることにより、第２液が複数の第２液流入孔１１１のそれぞれから内管１１０内に流入して第１液に接触し、それらが混在状態となって内管１１０を流動することとなる。従って、内管１１０内の第２液流入孔１１１が形成された部分が液接触部２１に構成され、内管１１０のそれよりも下流部分が混合用細孔２２に構成される。

そして、以上のようなマイクロミキサー１００の構成により、第１液の液接触部２１に向かう流動方向と混合用細孔２２の延びる方向とを一致させると共に、第２液を複数の方向から液接触部２１に流動させ且つ第２液の液接触部２１に向かう各流動方向と混合用細孔２２の延びる方向とを異ならせることができる。

なお、管によって構成されたマイクロミキサー１００としては、図４に示すように、内管１１０の第２液流入孔１１１が形成された部分を覆うように短尺管状の外管タンク１３０を設けたものであってもよい。この外管タンク１３０は、タンク本体１３１とタンク本体１３１から側方に延びる液導入管１３２とで構成されており、この液導入管１３２の管端が液流入部１０１を構成し、第２液を貯蔵する第２貯槽３１ｂから延びた第２供給管３２ｂが接続される。図３では、外管タンク１３０は、内管１１０の第２液流入孔１１１が形成された部分に対応して液導入管１３２がタンク本体１３１に接続されており、それらがＴ字状を形成している。

＜第２の構成＞
図５（ａ）及び（ｂ）は、第２の構成のマイクロミキサー１００を示す。

このマイクロミキサー１００は、ベース基板１４０とカバー基板１５０との積層構造により構成されたものである。

ベース基板１４０は、平面視の外形が矩形平板状に形成されており、その上面に、図５（ａ）に示す左右辺間を前後辺と平行に結ぶ断面コ字状の第１溝１４１が形成されていると共に、前後辺間を左右辺と平行に結ぶ断面コ字状の第２溝１４２が形成されており、それらの第１及び第２溝１４１，１４２が直交するように設けられている。また、ベース基板１４０は、例えば、上面の縦横それぞれの長さが２〜５０ｍｍであり、厚さが１〜５ｍｍである。

カバー基板１５０は、ベース基板１４０と同一の平面視の外形の矩形平板状に形成されている。また、カバー基板１５０は、平面視の外形がベース基板１４０と同一であり、厚さが例えば０．５〜２ｍｍである。

このマイクロミキサー１００は、ベース基板１４０上にカバー基板１５０が積層されて固定されることにより、第１溝１４１とカバー基板１５０下面とにより断面矩形状の第１液流路１４３を構成すると共に、第２溝１４２とカバー基板１５０下面とにより断面矩形状の第２液流路１４４を構成する。

第１溝１４１により形成される第１液流路１４３は、後述するように混合用細孔２２を構成するものであるので、流路径が０．１〜１．０ｍｍ、或いは、流路面積が０．０１〜１．０ｍｍ^２であることが好ましい。第２溝１４２により形成される第２液流路１４４は、例えば、流路径が０．１〜１．０ｍｍ、或いは、流路面積が０．０１〜１．０ｍｍ^２であることが好ましい。なお、流路径は、流路断面外郭を内包する最小円の直径である。

ベース基板１４０とカバー基板１５０とが積層された構成のマイクロミキサー１００は、四つの側面にそれぞれ矩形状の開口を有することとなるが、図５（ｂ）に示す左側面の開口が一方の液流入部１０１を構成し、第１液を貯蔵する第１貯槽３１ａから延びた第１供給管３２ａが接続され、右側面の開口が液流出部１０２を構成し、混合液回収管３８が接続される。また、図５（ｂ）に示す前後両側面のそれぞれの開口が他方の液流入部１０１を構成し、第２液を貯蔵する第２貯槽３１ｂから延びた第２供給管３２ｂが接続される。

このマイクロミキサー１００では、図５（ｂ）に示す左側面の開口である一方の液流入部１０１から第１液を供給すると共に、前後両側面のそれぞれの開口である他方の液流入部１０１から第２液を供給し、且つ第１液よりも第２液を高圧とすることにより、第１液流路１４３と第２液流路１４４との交差部において、第１液流路１４３を流動する第１液に両側から第２液が接触し、それらが混在状態となって第１液流路１４３を流動することとなる。従って、第１液流路１４３と第２液流路１４４との交差部が液接触部２１に構成され、第１液流路１４３のそれよりも下流部分が混合用細孔２２に構成される。

なお、第１及び第２液流路１４３，１４４は、ベース基板１４０とカバー基板１５０との組み合わせで構成されるものであるが、その横断面外郭形状が特に限定されるものでなく、例えば、円形、半円形、楕円形、半楕円形、正方形、長方形、台形、平行四辺形、星形、不定形等であってもよく、また、長さ方向に沿って均一に形成されていても、長さ方向に沿って不均一に形成されていてもいずれでもよい。

（有機化合物微粒子の製造方法）
次に、この液混合システムＡを用いて第１液と第２液とを混合させることにより、有機化合物の微粒子を分散析出させて製造する方法について説明する。

＜第１液及び第２液＞
第１液は、微粒子形性物質である結晶性の有機化合物をそれに対する溶解度が相対的に高い第１溶媒に溶解させた溶液である。

第１溶媒は、有機溶媒を含んでおり、当該有機溶媒は、具体的には、例えば、炭素数が１〜４の脂肪族アルコール、エチレングリコール、グリセリン、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等である。また、第１溶媒は水を含んでいてもよい。

第１溶媒に含まれる有機溶媒の重量濃度は、有機化合物の溶解度を高める観点から２０〜１００質量％であることが好ましく、４０〜１００質量％であることがより好ましい。

有機化合物は、疎水性であることが好ましく、また、結晶性であって、微粒子の析出が速やかになされるものである。結晶性を有するかどうかは、そのＸ線回折解析により判断することができる。また、有機化合物は、析出する微粒子の安定性の観点から融点が３５℃以上であることが好ましい。有機化合物は、例えば、細胞間脂質類を含む固体脂類のほか、芳香族系有機化合物、高分子化合物等が例示される。具体的には、かかる固体脂類は、炭素数が１４〜２２の直鎖飽和脂肪酸、或いは、そのエステル類、炭素数が１４〜２２の脂肪族アルコール（例えば、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、アラキニルアルコール、ベヘニルアルコール等）、或いは、そのジオール類、エステル類、エーテル類（例えば、ジセチルエーテル、ジステアリルエーテル）、スフィンゴ脂質構造物質（例えば、セラミドＩ〜IV、スフィンゴシン、フィトスフィンゴシンなどのセラミド誘導体、脂質前駆物質などのセラミド類縁物質）、コレステロール類等である。芳香族系有機化合物としては、トリクロサン、トリクロロカルバニリド等が挙げられる。当該有機化合物は、第１溶媒に１種が溶解されているだけであっても、２種以上が溶解されていてもよい。第１溶媒に対する有機化合物の濃度は、０．１質量％〜飽和濃度、好ましくは、１質量％〜飽和濃度である。なお、第１溶媒に溶解させる物質が１００％当該有機化合物である必要はなく、純度が少なくとも５０質量％以上、好ましくは７０質量％以上あればよい。

一方、第２液は、その有機化合物に対する溶解度が相対的に低い第２溶媒を含む液であり、典型的には、第２溶媒のみである。

第２溶媒は、主として水、つまり、５０質量％以上が水であり、その他に水混和性の有機溶媒が含まれていてもよい。

第１液及び第２液の第１溶媒及び第２溶媒の選択においては、それらが完全混合可能であり、且つ、それらの混合により有機化合物が析出する組み合わせである必要がある。

また、第１液及び第２液の設計においては、有機化合物微粒子が分散析出した第１液及び第２液の混合液における有機化合物微粒子の分散濃度は、分散濃度が濃い方が生産性が高いこと及び分散濃度が薄い方が微粒子の凝集や合一が少ないことの観点から、０．００５〜１０質量％、好ましくは０．０１〜５質量％となるようにするのがよい。

なお、第１溶媒及び／又は第２溶媒には、製造後の有機化合物微粒子の分散安定化のため、予め、界面活性剤及び／又は高分子分散剤が混合されていてもよい。また、予め、界面活性剤及び／又は高分子分散剤が混合されていると凝集が抑制され、比較的流量が小さくても微小な有機化合物微粒子を製造することができる。この有機化合物微粒子の製造方法は相分離法を利用するものであるので、界面活性剤や高分子分散剤は、混合液において、３質量％以下、好ましくは１．５質量％以下、より好ましくは０．５質量％以下含まれるようにすればよい。界面活性剤は、公知のものが適用可能であり、好ましくは非イオン系のものであり、例えば、ソルビタン脂肪酸エステル、シュガーエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル等である。高分子分散剤も、公知のものが適用可能であり、例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール類のもの、デンプン系、セルロース系、寒天、キサンタンガム、アルギン酸ナトリウム等の多糖類のもの、カルボマー類のものなどである。微粒子化に好適であるという観点からは、特に、ポリビニルピロリドンと陰イオン性界面活性剤とを併用することが好ましい。

＜有機化合物微粒子の製造＞
液混合システムＡを稼働させると、第１ポンプ３３ａは、第１液を、第１貯槽３１ａから第１供給管３２ａを介し、第１流量計３４ａ及び第１フィルタ３５ａを順に経由させてマイクロミキサー１００の一方の液流入部１０１に継続的に供給する。第１流量計３４ａは、検知した第１液の流量情報を流量コントローラ３７に送る。また、第１圧力計３６ａは、検知した第１圧力計３６ａの圧力情報を流量コントローラ３７に送る。

第２ポンプ３３ｂは、第２液を、第２貯槽３１ｂから第２供給管３２ｂを介し、第２流量計３４ｂ及び第２フィルタ３５ｂを順に経由させてマイクロミキサー１００の一方の液流入部１０１に継続的に供給する。第２流量計３４ｂは、検知した第２液の流量情報を流量コントローラ３７に送る。また、第２圧力計３６ｂは、検知した第２圧力計３６ｂの圧力情報を流量コントローラ３７に送る。

続いて、流量コントローラ３７は、第１液の設定流量情報及び設定圧力情報、並びに、第１流量計３４ａで検知された流量情報及び第１圧力計３６ａで検知された圧力情報に基づいて、第１液の設定流量及び設定圧力がそれぞれ維持されるように第１ポンプ３３ａを運転制御する。それと共に、流量コントローラ３７は、第２液の設定流量情報及び設定圧力情報、並びに、第２流量計３４ｂで検知された流量情報及び第２圧力計３６ｂで検知された圧力情報に基づいて、第２液の設定流量及び設定圧力がそれぞれ維持されるように第２ポンプ３３ｂを運転制御する。

マイクロミキサー１００では、第１液及び第２液が混在状態、つまり、各液の小さいセグメントが混在した状態になるように接触され（液接触ステップ）、それが混合用細孔２２に流通され、混合用細孔２２において、分子拡散による混合速度が一気に増大して層流混合が瞬時に完結し、有機化合物の微粒子が分散析出した混合液が作成される（液混合ステップ）。

このとき、第１液及び第２液のそれぞれの流量設定は、第２液の第１液に対する体積比が１０／１〜２００／１、好ましくは１５／１〜１００／１、さらに好ましくは２０／１〜１００／１となるようにするのがよい。第１液の割合が低すぎると、マイクロミキサー１００での混合が不十分になる虞がある一方、第１液の割合が高すぎると、混合時の過飽和度が高くならないために核発生数が少なくなり微粒子が得られにくいからである。また、第１液及び第２液の流量設定は、第１液及び第２液を合わせた混合用細孔２２への流量が０．１〜５０Ｌ／ｈで流通するようにするのがよく、好ましくは０．２〜３０Ｌ／ｈとするのがよい。流量が少ないと微粒子が得られにくい一方、流量が多いと圧損が大きくなるからである。

第１液及び第２液の圧力設定は、例えば、前者の送液の圧力が０．００１〜０．５ＭＰａ、後者の送液の圧力が０．０１〜１．０ＭＰａ、そして、前者よりも後者が高圧となるようにすればよい。

混合前の第１液及び第２液のそれぞれの温度調整は、第１溶媒、或いは、第２溶媒の凝固点から沸点までの温度にされていればよい。混合後の第１液及び第２液の混合液の温度調整も、第１溶媒、或いは、第２溶媒の凝固点から沸点までの温度にされていればよい。但し、混合液の温度調整では、有機化合物の融点よりも低い温度とすることが好ましい。有機化合物の融点以上であると、微粒子の固体が析出せずに液滴となって合一が進行しやすいからである。

そして、最後に、有機化合物微粒子が分散析出した第１液及び第２液の混合液は、混合液回収管３８を介して回収槽３９に回収される。有機化合物微粒子が分散析出した第１液及び第２液の混合液は、そのまま使用に供することも可能であるが、溶媒の一部を除去して有機化合物微粒子の濃度が１０〜４０質量％となるように濃縮してもよく、また、溶媒を完全に除去して粉末としてもよい。ここで、第１液及び第２液に界面活性剤を含有させなければ、従来得ることが困難であった有機化合物のみからなる微粒子の分散液や粉末を得ることができる。なお、溶媒の除去は有機化合物の融点より低温でのエバポレーションや凍結乾燥等により行うことができる。

以上のような有機化合物微粒子の製造方法によれば、平均粒径が１μｍ以下の粒子を容易に得ることができ、第２液の第１液に対する混合比が大きな場合においても、平均粒径が０．１μｍ以下の有機化合物微粒子を製造することができる。ここで、平均粒径は、動的光散乱法を測定原理とする粒度分布測定装置により測定可能な微粒子の平均粒径である。

＜試験方法＞
以下の例１〜４のようにしてトリクロサンの微粒子を製造し、その平均粒径を求めた。なお、それぞれに条件については表１にも示す。

−実施例１−
トリクロサン（チバ・スペシャルティ・ケミカルズ（株）社製商品名：ＩＲＧＡＣＡＲＥＭＰ）、エタノール（キシダ化学（株）社製１級（９９．５％））、水を重量比１／４９／３０で混合しトリクロサンを完全に溶解させた溶液を第１液とし、０．２質量％のポリビニルピロリドン（ＩＳＰ社製商品名：ＰＶＰ−Ｋ３０）及び０．００７質量％のドデシル硫酸ナトリウム（花王（株）社製商品名：エマール１０Ｐ）を含む水溶液を第２液とした。第１液及び第２液をそれぞれ２０℃に調温した。

図４に示す構成のマイクロミキサー１００を用い、第１液の液流量を６．６ｍＬ／ｈ、第２液の液流量を３５３ｍＬ／ｈに設定し（体積流量比（第２液流量／第１液流量）＝５３．４）、分散析出したトリクロサンの微粒子の平均粒径を求めた。

マイクロミキサー１００は、内管１１０が、外径１．６ｍｍ及び内径（混合用細孔２２の孔径）０．８ｍｍ、長さ１００ｍｍの円形管で、その長さ方向中央部（管長さ５０ｍｍ位置）に軸方向に垂直に貫通した孔径０．１ｍｍの第２液流入孔１１１が周方向に等間隔で８個形成された、従って、混合用細孔２２の長さが５０ｍｍに形成された構成のものである。なお、粒径測定には、ゼータ電位・粒径測定システム（大塚電子社製型番：ＥＬＳ−Ｚ２）を用いた。

−実施例２−
第１液の液流量を１３．２ｍＬ／ｈ、第２液の液流量を７０６ｍＬ／ｈに設定したこと（体積流量比（第２液流量／第１液流量）＝５３．４）を除いて実施例１と同様にトリクロサンの微粒子を分散析出させ、その平均粒径を求めた。

−実施例３−
第１液の液流量を２６．４ｍＬ／ｈ、第２液の液流量を１４１２ｍＬ／ｈに設定したこと（体積流量比（第２液流量／第１液流量）＝５３．４）を除いて実施例１と同様にトリクロサンの微粒子を分散析出させ、その平均粒径を求めた。

−実施例４−
第１液の液流量を１３．２ｍＬ／ｈ、第２液の液流量を３４６ｍＬ／ｈに設定したこと（体積流量比（第２液流量／第１液流量）＝２６．２）を除いて実施例１と同様にトリクロサンの微粒子を分散析出させ、その平均粒径を求めた。

−比較例−
図６に示すマイクロミキサー１００を用いたこと（体積流量比（第２液流量／第１液流量）＝５３．４）を除いて実施例１と同様にトリクロサンの微粒子を分散析出させ、その平均粒径を求めた。

このマイクロミキサー１００は、特開２００５−２８８２５４号公報に開示されているものと同様の構成のものであり、各々が同径円盤状に形成された第１〜第３部材１６０，１７０，１８０が積層されて固定されたものである。第１部材１６０には、第２部材１７０側の面に大円周溝１６１及び小円周溝１６２が同心状にそれぞれ形成されており、大円周溝１６１に連通した第１液供給孔１６３及び小円周溝１６２に連通した第２液供給孔１６４のそれぞれが厚さ方向に貫通して形成されている。第２部材１７０には、第３部材１８０側の面に、各々、第１部材１６０の大円周溝１６１の半径と略同一長さで且つ中心から放射状に延びる５本の長直線溝１７１（溝幅１００μｍ、溝深さ１００μｍ）が形成されていると共に、それらの長直線溝１７１の５つの溝端に厚さ方向に貫通して第１部材１６０の大円周溝１６１に連通した第１液流路１７２が形成され、また、各々、第１部材１６０の小円周溝１６２の半径と略同一長さで且つ中心から放射状に延びる５本の短直線溝１７３（溝幅１００μｍ、溝深さ１００μｍ）が形成されていると共に、それらの短直線溝１７３の５つの溝端に厚さ方向に貫通して第１部材１６０の小円周溝１６２に連通した第２液流路１７４が形成されている。第３部材１８０には、中央に厚さ方向に貫通して第２部材１７０の長直線溝１７１及び短直線溝１７３の共交差部に連通した円筒孔の混合用細孔２２（孔径３６０μｍ、孔長さ３ｍｍ）が形成されている。

このマイクロミキサー１００では、第１液供給孔１６３から第１液を供給すると共に、第２液供給孔１６４から第２液を供給すると、第１液が大円周溝１６１及び５つの第１液流路１７２を介して長直線溝１７１の溝端から中央に向かって流動し、同様に、第２液が小円周溝１６２及び５つの第２液流路１７４を介して短直線溝１７３の溝端から中央に向かって流動することにより、長直線溝１７１及び短直線溝１７３の交差部において、第１液と第２液とが衝突して接触し、それらが混在状態となって混合用細孔２２を流動することとなる。従って、長直線溝１７１及び短直線溝１７３の交差部が液接触部２１に構成される。

従って、このマイクロミキサー１００では、第２液が複数の方向から液接触部２１に流動し且つ第２液の液接触部２１に向かう各流動方向と混合用細孔２２の延びる方向とは異なるが、第１液の液接触部２１に向かう流動方向も混合用細孔２２の延びる方向とは異なる。

＜試験結果＞
表１に、実施例１〜４及び比較例のそれぞれで得られた有機化合物の平均粒径を示す。

表１によれば、実施例１〜４で得られた有機化合物（トリクロサン）の微粒子は、比較例で得られたものよりも平均粒径が非常に小さいことが分かる。

本発明は、有機化合物微粒子の製造方法を提供するものであり、それにより製造された有機化合物微粒子は、トイレタリーを含む衛生用途、食品用途、農業用途等に使用される。

流体混合システムの構成を示す図である。液接触部及び混合用細孔を示す説明図である。第１の構成のマイクロミキサーの（ａ）縦断面図及び（ｂ）横断面図である。第１の構成のマイクロミキサーの変形例を示す図である。第２の構成のマイクロミキサーを示す（ａ）斜視図及び（ｂ）分解斜視図である。比較例で用いたマイクロミキサーを示す（ａ）斜視図及び（ｂ）分解斜視図である。

符号の説明

２１液接触部
２２混合用細孔
１１１第２液流入孔

Claims

結晶性の有機化合物をそれに対する溶解度が相対的に高い第１溶媒に溶解させた溶液を含む第１液と、該有機化合物に対する溶解度が相対的に低い第２溶媒を含む第２液とを、それぞれ液接触部に向かって流動させて、該液接触部においてそれらが混在状態になるように接触させる液接触ステップと、
上記液接触ステップで混在状態になった上記第１液及び上記第２液を、上記液接触部に連続して設けられた孔面積が０．０１〜１．０ｍｍ ² である混合用細孔に流通させて層流混合させることにより上記有機化合物の微粒子が分散析出した混合溶液を作成する液混合ステップと、
を備え、
上記液接触ステップにおいて、
上記第１液の上記液接触部に向かう流動方向と上記混合用細孔の延びる方向とを一致させると共に、
上記第２液を複数の方向から上記液接触部に向かって流動させ且つ該第２液の該液接触部に向かう各流動方向と上記混合用細孔の延びる方向とを異ならせる有機化合物微粒子の製造方法であって、
上記液接触ステップにおいて、上記第２液の流量の上記第１液の流量に対する体積比を１０／１〜２００／１とし、且つ上記液混合ステップにおいて、該第１液及び該第２液を合わせた上記混合用細孔への流量を０．２〜３０Ｌ／ｈとする、有機化合物微粒子の製造方法。
上記液接触ステップにおいて、上記第２液を、各々の孔径が０．０５〜１．０ｍｍである複数の流入孔を介して上記液接触部に流入させる、請求項１に記載の有機化合物微粒子の製造方法。
上記第１溶媒が炭素数１〜４の脂肪族アルコールであり、且つ上記第２溶媒が水である、請求項１又は２に記載の有機化合物微粒子の製造方法。
上記有機化合物微粒子が分散析出した上記第１液及び上記第２液の混合液における該有機化合物微粒子の分散濃度が０．００５〜１０質量％である、請求項１乃至３のいずれかに記載の有機化合物微粒子の製造方法。
上記第１液及び上記第２液の圧力設定は、前者の送液の圧力を０．００１〜０．５ＭＰａ、及び後者の送液の圧力を０．０１〜１．０ＭＰａとし、且つ前者よりも後者を高圧とする、請求項１乃至４のいずれかに記載の有機化合物微粒子の製造方法。
管外から管内に貫通した複数の孔が形成された内管と、その外側に設けられた外管と、の二重管を用い、該内管に上記第１液を流動させると共に該内管と該外管との間に上記第２液を該第１液よりも高圧で流動させることにより、該第２液を、該内管に形成された複数の孔のそれぞれから該内管内に流入させて該第１液に接触させ、それにより該内管内の複数の孔が形成された部分が上記液接触部に、また、該内管内のそれよりも下流部分が上記混合用細孔にそれぞれ構成された、請求項１乃至５のいずれかに記載の有機化合物微粒子の製造方法。
上記結晶性の有機化合物が芳香族系有機化合物である、請求項１乃至６のいずれかに記載の有機化合物微粒子の製造方法。