CN112888432A - 用于延迟新发作2型糖尿病的发生和用于减慢2型糖尿病的进展和治疗2型糖尿病的方法 - Google Patents
用于延迟新发作2型糖尿病的发生和用于减慢2型糖尿病的进展和治疗2型糖尿病的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112888432A CN112888432A CN201980066468.1A CN201980066468A CN112888432A CN 112888432 A CN112888432 A CN 112888432A CN 201980066468 A CN201980066468 A CN 201980066468A CN 112888432 A CN112888432 A CN 112888432A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- phenyl
- isopentylcyclohexanecarbonylamino
- dimethylthiopropionate
- subject
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 307
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 title claims abstract description 76
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 150
- 239000003354 cholesterol ester transfer protein inhibitor Substances 0.000 claims description 251
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 235
- 229940125881 cholesteryl ester transfer protein inhibitor Drugs 0.000 claims description 231
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims description 187
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 claims description 186
- -1 2-tetrahydrofurylmethyl Chemical group 0.000 claims description 141
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 139
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical class N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 126
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 117
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 108
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 108
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 claims description 70
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 67
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- 101150072832 adcy9 gene Proteins 0.000 claims description 51
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 claims description 44
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 claims description 44
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 44
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 claims description 44
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 claims description 44
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 claims description 44
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 42
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 41
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 41
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 41
- BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 1-[(3ar,6as)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1C[C@H]2CCC[C@H]2C1 BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 0.000 claims description 38
- 102100024295 Maltase-glucoamylase Human genes 0.000 claims description 38
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 108010028144 alpha-Glucosidases Proteins 0.000 claims description 38
- 229960000346 gliclazide Drugs 0.000 claims description 38
- 229960000698 nateglinide Drugs 0.000 claims description 38
- OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N nateglinide Chemical compound C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N 0.000 claims description 38
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 229960001667 alogliptin Drugs 0.000 claims description 37
- ZSBOMTDTBDDKMP-OAHLLOKOSA-N alogliptin Chemical compound C=1C=CC=C(C#N)C=1CN1C(=O)N(C)C(=O)C=C1N1CCC[C@@H](N)C1 ZSBOMTDTBDDKMP-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims description 37
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 32
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 claims description 30
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 29
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 claims description 29
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 claims description 28
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 claims description 28
- IETKPTYAGKZLKY-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(3-methyl-4-oxoquinazolin-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(=O)N(C)C=1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O IETKPTYAGKZLKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 claims description 27
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- RIGBPMDIGYBTBJ-UHFFFAOYSA-N glycyclamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 RIGBPMDIGYBTBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 229950005514 glycyclamide Drugs 0.000 claims description 27
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical group CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 claims description 26
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 claims description 24
- 102400000322 Glucagon-like peptide 1 Human genes 0.000 claims description 24
- MZZLGJHLQGUVPN-HAWMADMCSA-N anacetrapib Chemical compound COC1=CC(F)=C(C(C)C)C=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1CN1C(=O)O[C@H](C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)[C@@H]1C MZZLGJHLQGUVPN-HAWMADMCSA-N 0.000 claims description 21
- BHKIPHICFOJGLD-HOFKKMOUSA-N (5s)-4-cyclohexyl-2-cyclopentyl-3-[(s)-fluoro-[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-7,7-dimethyl-6,8-dihydro-5h-quinolin-5-ol Chemical compound C1([C@@H](F)C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C(C2CCCCC2)C([C@@H](O)CC(C2)(C)C)=C2N=C1C1CCCC1 BHKIPHICFOJGLD-HOFKKMOUSA-N 0.000 claims description 20
- YZQLWPMZQVHJED-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanethioic acid S-[2-[[[1-(2-ethylbutyl)cyclohexyl]-oxomethyl]amino]phenyl] ester Chemical compound C=1C=CC=C(SC(=O)C(C)C)C=1NC(=O)C1(CC(CC)CC)CCCCC1 YZQLWPMZQVHJED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N Exenatide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N 0.000 claims description 20
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 claims description 20
- YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N Liraglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N 0.000 claims description 20
- 108010019598 Liraglutide Proteins 0.000 claims description 20
- DLSWIYLPEUIQAV-UHFFFAOYSA-N Semaglutide Chemical compound CCC(C)C(NC(=O)C(Cc1ccccc1)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)CCC(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O)C(O)=O)NC(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(Cc1ccccc1)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C)(C)NC(=O)C(N)Cc1cnc[nH]1)C(C)O)C(C)O)C(C)C)C(=O)NC(C)C(=O)NC(Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O DLSWIYLPEUIQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 claims description 20
- 229960002701 liraglutide Drugs 0.000 claims description 20
- 108010060325 semaglutide Proteins 0.000 claims description 20
- 229950011186 semaglutide Drugs 0.000 claims description 20
- LLJFMFZYVVLQKT-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-3-[4-[2-(7-methoxy-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2-isoquinolinyl)ethyl]phenyl]sulfonylurea Chemical compound C=1C(OC)=CC=C(C(C2=O)(C)C)C=1C(=O)N2CCC(C=C1)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 LLJFMFZYVVLQKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- SOJUSNIBPPMLCC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-(furan-2-yl)-7,8-dihydro-6h-quinazolin-5-one Chemical compound C1C2=NC(N)=NC=C2C(=O)CC1C1=CC=CO1 SOJUSNIBPPMLCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 5-[[(2r)-2-benzyl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1CC1=CC=C(O[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)CC2)C2=C1 MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 0.000 claims description 19
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical group C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 19
- 101000775499 Homo sapiens Adenylate cyclase type 9 Proteins 0.000 claims description 19
- 108010073961 Insulin Aspart Proteins 0.000 claims description 19
- 108010089308 Insulin Detemir Proteins 0.000 claims description 19
- 108010057186 Insulin Glargine Proteins 0.000 claims description 19
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 claims description 19
- COCFEDIXXNGUNL-RFKWWTKHSA-N Insulin glargine Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(=O)NCC(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 COCFEDIXXNGUNL-RFKWWTKHSA-N 0.000 claims description 19
- LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N Linagliptin Chemical compound N=1C=2N(C)C(=O)N(CC=3N=C4C=CC=CC4=C(C)N=3)C(=O)C=2N(CC#CC)C=1N1CCC[C@@H](N)C1 LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims description 19
- XVVOERDUTLJJHN-UHFFFAOYSA-N Lixisenatide Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1C(CCC1)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CO)C(=O)NCC(=O)NC(C)C(=O)N1C(CCC1)C(=O)N1C(CCC1)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C(NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCSC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)C(N)CC=1NC=NC=1)C(C)O)C(C)O)C(C)C)CC1=CC=CC=C1 XVVOERDUTLJJHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- RCHHVVGSTHAVPF-ZPHPLDECSA-N apidra Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3N=CNC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CNC=N1 RCHHVVGSTHAVPF-ZPHPLDECSA-N 0.000 claims description 19
- 229950010663 balaglitazone Drugs 0.000 claims description 19
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 claims description 19
- YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N ciglitazone Chemical compound C=1C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=CC=1OCC1(C)CCCCC1 YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229950009226 ciglitazone Drugs 0.000 claims description 19
- QQKNSPHAFATFNQ-UHFFFAOYSA-N darglitazone Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCC(=O)C(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O QQKNSPHAFATFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229950006689 darglitazone Drugs 0.000 claims description 19
- 229950002375 englitazone Drugs 0.000 claims description 19
- 229960003468 gliquidone Drugs 0.000 claims description 19
- WNRQPCUGRUFHED-DETKDSODSA-N humalog Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1.C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 WNRQPCUGRUFHED-DETKDSODSA-N 0.000 claims description 19
- 229960004717 insulin aspart Drugs 0.000 claims description 19
- 229960003948 insulin detemir Drugs 0.000 claims description 19
- 229960002869 insulin glargine Drugs 0.000 claims description 19
- 108700039926 insulin glulisine Proteins 0.000 claims description 19
- 229960000696 insulin glulisine Drugs 0.000 claims description 19
- 229960002068 insulin lispro Drugs 0.000 claims description 19
- UGOZVNFCFYTPAZ-IOXYNQHNSA-N levemir Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=2N=CNC=2)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=2N=CNC=2)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=2C=CC=CC=2)C(C)C)CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(C)C)CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H](CSSC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 UGOZVNFCFYTPAZ-IOXYNQHNSA-N 0.000 claims description 19
- 229960002397 linagliptin Drugs 0.000 claims description 19
- 229960001093 lixisenatide Drugs 0.000 claims description 19
- 108010004367 lixisenatide Proteins 0.000 claims description 19
- CHHXEZSCHQVSRE-UHFFFAOYSA-N lobeglitazone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC1=CC(N(C)CCOC=2C=CC(CC3C(NC(=O)S3)=O)=CC=2)=NC=N1 CHHXEZSCHQVSRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229950007685 lobeglitazone Drugs 0.000 claims description 19
- 229960003365 mitiglinide Drugs 0.000 claims description 19
- WPGGHFDDFPHPOB-BBWFWOEESA-N mitiglinide Chemical compound C([C@@H](CC(=O)N1C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)O)C1=CC=CC=C1 WPGGHFDDFPHPOB-BBWFWOEESA-N 0.000 claims description 19
- VOMXSOIBEJBQNF-UTTRGDHVSA-N novorapid Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1.C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 VOMXSOIBEJBQNF-UTTRGDHVSA-N 0.000 claims description 19
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 claims description 19
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 claims description 19
- 229960004937 saxagliptin Drugs 0.000 claims description 19
- QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N saxagliptin Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2(O)CC13[C@H](N)C(=O)N1[C@H](C#N)C[C@@H]2C[C@@H]21 QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N 0.000 claims description 19
- 108010033693 saxagliptin Proteins 0.000 claims description 19
- 229960004034 sitagliptin Drugs 0.000 claims description 19
- MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N sitagliptin Chemical compound C([C@H](CC(=O)N1CC=2N(C(=NN=2)C(F)(F)F)CC1)N)C1=CC(F)=C(F)C=C1F MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N 0.000 claims description 19
- 229960002277 tolazamide Drugs 0.000 claims description 19
- OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N tolazamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCCCC1 OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 claims description 19
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 claims description 19
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 claims description 19
- 229960001254 vildagliptin Drugs 0.000 claims description 19
- SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N vildagliptin Chemical compound C1C(O)(C2)CC(C3)CC1CC32NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N 0.000 claims description 19
- 229950000285 anacetrapib Drugs 0.000 claims description 18
- 229950010728 trelagliptin Drugs 0.000 claims description 18
- IWYJYHUNXVAVAA-OAHLLOKOSA-N trelagliptin Chemical compound C=1C(F)=CC=C(C#N)C=1CN1C(=O)N(C)C(=O)C=C1N1CCC[C@@H](N)C1 IWYJYHUNXVAVAA-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims description 18
- OCNBSSLDAIWTKS-UHFFFAOYSA-N 3-[[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl-(2-methyltetrazol-5-yl)amino]methyl]-n,n-bis(cyclopropylmethyl)-8-methylquinolin-2-amine Chemical compound C1CC1CN(CC1CC1)C=1N=C2C(C)=CC=CC2=CC=1CN(C1=NN(C)N=N1)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 OCNBSSLDAIWTKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 102100032153 Adenylate cyclase type 8 Human genes 0.000 claims description 16
- 101000775481 Homo sapiens Adenylate cyclase type 8 Proteins 0.000 claims description 16
- UBJMOTPQBCKENW-WJOKGBTCSA-N n-[(1r)-1-(3-cyclopropyloxy-4-fluorophenyl)-1-[3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)phenyl]-2-phenylethyl]-4-fluoro-3-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound FC(F)C(F)(F)OC1=CC(F)=CC([C@](CC=2C=CC=CC=2)(NC(=O)C=2C=C(C(F)=CC=2)C(F)(F)F)C=2C=C(OC3CC3)C(F)=CC=2)=C1 UBJMOTPQBCKENW-WJOKGBTCSA-N 0.000 claims description 16
- 102100032156 Adenylate cyclase type 9 Human genes 0.000 claims description 15
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 15
- FFHPXOJTVQDVMO-DSYKOEDSSA-N (2r,3s,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-2-methyloxolan-3-ol Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 FFHPXOJTVQDVMO-DSYKOEDSSA-N 0.000 claims description 14
- DSPRYHPLXXUNHS-XNIJJKJLSA-N 3'-MANT-GTP Chemical compound CNC1=CC=CC=C1C(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=C(C(N=C(N)N3)=O)N=C2)O[C@@H]1COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O DSPRYHPLXXUNHS-XNIJJKJLSA-N 0.000 claims description 14
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical group O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 claims description 13
- IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N Miglitol Chemical compound OCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N 0.000 claims description 13
- FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N Voglibose Chemical compound OCC(CO)N[C@H]1C[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N 0.000 claims description 13
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 claims description 13
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229960001110 miglitol Drugs 0.000 claims description 13
- 229960001729 voglibose Drugs 0.000 claims description 13
- VUGWFHHXRWKZKD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-(4-methoxyphenyl)-7,8-dihydro-6h-quinazolin-5-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1CC2=NC(N)=NC=C2C(=O)C1 VUGWFHHXRWKZKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QNFZGNPBBNOUBH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-phenyl-7,8-dihydro-6h-quinazolin-5-one Chemical compound C1C2=NC(N)=NC=C2C(=O)CC1C1=CC=CC=C1 QNFZGNPBBNOUBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- SSBIOMBKWGPZQK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-thiophen-2-yl-7,8-dihydro-6h-quinazolin-5-one Chemical compound C1C2=NC(N)=NC=C2C(=O)CC1C1=CC=CS1 SSBIOMBKWGPZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 102400000667 Brain natriuretic peptide 32 Human genes 0.000 claims description 12
- 101800000407 Brain natriuretic peptide 32 Proteins 0.000 claims description 12
- 101800002247 Brain natriuretic peptide 45 Proteins 0.000 claims description 12
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 12
- HPNRHPKXQZSDFX-OAQDCNSJSA-N nesiritide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 HPNRHPKXQZSDFX-OAQDCNSJSA-N 0.000 claims description 12
- OVRLABAFXJPIMU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-ethylbutyl)-n-(2-sulfanylphenyl)cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=C(S)C=1NC(=O)C1(CC(CC)CC)CCCCC1 OVRLABAFXJPIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- CWOUDBOBZZCQFG-UHFFFAOYSA-N 1-(2-ethylbutyl)-n-[2-[[2-[[1-(2-ethylbutyl)cyclohexanecarbonyl]amino]phenyl]disulfanyl]phenyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=C(SSC=2C(=CC=CC=2)NC(=O)C2(CC(CC)CC)CCCCC2)C=1NC(=O)C1(CC(CC)CC)CCCCC1 CWOUDBOBZZCQFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- RPOWLQXTRJDTQA-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-n-(2-sulfanylphenyl)cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=C(S)C=1NC(=O)C1(CCCC)CCCCC1 RPOWLQXTRJDTQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- HNJZDNMUVSELCB-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-n-(2-sulfanylphenyl)cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=C(S)C=1NC(=O)C1(CC)CCCCC1 HNJZDNMUVSELCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- GIBQUYMCEXFBRU-UHFFFAOYSA-N 1-propyl-n-(2-sulfanylphenyl)cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=C(S)C=1NC(=O)C1(CCC)CCCCC1 GIBQUYMCEXFBRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- IWWVIYXPCYGLAR-UHFFFAOYSA-N CC(C)CCC1(CCCCC1)C(NC1=CC=CC=C1OC(O)=S)=O Chemical compound CC(C)CCC1(CCCCC1)C(NC1=CC=CC=C1OC(O)=S)=O IWWVIYXPCYGLAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 11
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 claims description 11
- WZYJCVDMLLFVPO-UHFFFAOYSA-N n-[4,5-dichloro-2-[[4,5-dichloro-2-[[1-(3-methylbutyl)cyclohexanecarbonyl]amino]phenyl]disulfanyl]phenyl]-1-(3-methylbutyl)cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C=1C(Cl)=C(Cl)C=C(SSC=2C(=CC(Cl)=C(Cl)C=2)NC(=O)C2(CCC(C)C)CCCCC2)C=1NC(=O)C1(CCC(C)C)CCCCC1 WZYJCVDMLLFVPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims description 10
- UKHMZCMKHPHFOT-UHFFFAOYSA-N 9-(tetrahydrofuryl)adenine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1CCCO1 UKHMZCMKHPHFOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 101000880514 Homo sapiens Cholesteryl ester transfer protein Proteins 0.000 claims description 9
- FYZPCMFQCNBYCY-WIWKJPBBSA-N Insulin degludec Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]cn3)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc3ccccc3)C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc3c[nH]cn3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc3ccc(O)cc3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)NC1=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC FYZPCMFQCNBYCY-WIWKJPBBSA-N 0.000 claims description 9
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 9
- 108010050259 insulin degludec Proteins 0.000 claims description 9
- 229960004225 insulin degludec Drugs 0.000 claims description 9
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims description 9
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims description 9
- KEWSCDNULKOKTG-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-4-ethylsulfanylcarbothioylsulfanylpentanoic acid Chemical compound CCSC(=S)SC(C)(C#N)CCC(O)=O KEWSCDNULKOKTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 102100039677 Adenylate cyclase type 1 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100039675 Adenylate cyclase type 2 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100039660 Adenylate cyclase type 4 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100032161 Adenylate cyclase type 5 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100032158 Adenylate cyclase type 6 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100032152 Adenylate cyclase type 7 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100037637 Cholesteryl ester transfer protein Human genes 0.000 claims description 8
- 101000959343 Homo sapiens Adenylate cyclase type 1 Proteins 0.000 claims description 8
- 101000959347 Homo sapiens Adenylate cyclase type 2 Proteins 0.000 claims description 8
- 101000959328 Homo sapiens Adenylate cyclase type 3 Proteins 0.000 claims description 8
- 101000959333 Homo sapiens Adenylate cyclase type 4 Proteins 0.000 claims description 8
- 101000775478 Homo sapiens Adenylate cyclase type 5 Proteins 0.000 claims description 8
- 101000775489 Homo sapiens Adenylate cyclase type 6 Proteins 0.000 claims description 8
- 101000775483 Homo sapiens Adenylate cyclase type 7 Proteins 0.000 claims description 8
- NFGZMOICZSFFLB-DSYKOEDSSA-N 2',5'-dideoxy-adenosine 3'-monophosphate Chemical compound C1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 NFGZMOICZSFFLB-DSYKOEDSSA-N 0.000 claims description 7
- WILMXUAKQKGGCC-DJKKODMXSA-N 2-(1H-benzimidazol-2-ylsulfanyl)-N-[(E)-(5-bromo-2-hydroxyphenyl)methylideneamino]propanamide Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2NC=1SC(C)C(=O)N\N=C\C1=CC(Br)=CC=C1O WILMXUAKQKGGCC-DJKKODMXSA-N 0.000 claims description 7
- YZOFLYUAQDJWKV-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,4,5-trihydroxyphenyl)methylidene]propanedinitrile Chemical compound OC1=CC(C=C(C#N)C#N)=CC(O)=C1O YZOFLYUAQDJWKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- KLGSQPHEMZCRTF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-(4-chlorophenyl)-7,8-dihydro-6h-quinazolin-5-one Chemical compound C1C2=NC(N)=NC=C2C(=O)CC1C1=CC=C(Cl)C=C1 KLGSQPHEMZCRTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- KTJWHJNBTXITCB-UHFFFAOYSA-N 9-cyclopentylpurin-6-amine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1CCCC1 KTJWHJNBTXITCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- AJMDRSJHCYQPQI-UHFFFAOYSA-N 9-cyclopentylpurin-6-amine;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1CCCC1 AJMDRSJHCYQPQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 102100032157 Adenylate cyclase type 10 Human genes 0.000 claims description 7
- 101000775498 Homo sapiens Adenylate cyclase type 10 Proteins 0.000 claims description 7
- DSFVPALDDWRTFF-DIBLVGDCSA-N TNP-ATP Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]([C@@H]1O1)N2C=3N=CN=C(C=3N=C2)N)C21C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C2[N+]([O-])=O DSFVPALDDWRTFF-DIBLVGDCSA-N 0.000 claims description 7
- OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N Vidarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 claims description 7
- ZJGUOEYCABTFNH-DSYKOEDSSA-N [(2r,3s,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-2-methyloxolan-3-yl] [hydroxy(phosphonooxy)phosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound C1[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 ZJGUOEYCABTFNH-DSYKOEDSSA-N 0.000 claims description 7
- MGLPWFCQGUXOCH-DSYKOEDSSA-N [(2r,3s,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-2-methyloxolan-3-yl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound C1[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 MGLPWFCQGUXOCH-DSYKOEDSSA-N 0.000 claims description 7
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 claims description 7
- SUYVUBYJARFZHO-RRKCRQDMSA-N dATP Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 SUYVUBYJARFZHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 claims description 7
- SUYVUBYJARFZHO-UHFFFAOYSA-N dATP Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1CC(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 SUYVUBYJARFZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- RTRIXVOSRYRSBP-FGZHOGPDSA-N n-[(1r,2r)-2-phenylcyclopentyl]-1-azacyclotridecen-2-amine Chemical compound N([C@@H]1CCC[C@@H]1C=1C=CC=CC=1)C1=NCCCCCCCCCCC1 RTRIXVOSRYRSBP-FGZHOGPDSA-N 0.000 claims description 7
- BKMXLPGGJURCPM-DNGRLYOHSA-J tetrasodium;[[[(2r,3s,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-2-methyloxolan-3-yl]oxy-oxidophosphoryl]oxy-oxidophosphoryl] phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1[C@H](OP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 BKMXLPGGJURCPM-DNGRLYOHSA-J 0.000 claims description 7
- 229960003636 vidarabine Drugs 0.000 claims description 7
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 claims description 6
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 claims description 6
- 102000002808 Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide Human genes 0.000 claims description 6
- 108010004684 Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide Proteins 0.000 claims description 6
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 claims description 6
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000004630 mental health Effects 0.000 claims description 6
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 claims description 6
- 206010038934 Retinopathy proliferative Diseases 0.000 claims description 5
- 208000001380 Diabetic Ketoacidosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061666 Autonomic neuropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032170 Congenital Abnormalities Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019736 Cranial nerve disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003790 Foot Ulcer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005708 Granuloma Annulare Diseases 0.000 claims description 3
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010021518 Impaired gastric emptying Diseases 0.000 claims description 3
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 claims description 3
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims description 3
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005268 Neurogenic Arthropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 206010029326 Neuropathic arthropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 206010034701 Peroneal nerve palsy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 claims description 3
- 206010037779 Radiculopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims description 3
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 3
- 206010048215 Xanthomatosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 claims description 3
- 201000010272 acanthosis nigricans Diseases 0.000 claims description 3
- 238000002266 amputation Methods 0.000 claims description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000007698 birth defect Effects 0.000 claims description 3
- 208000014826 cranial nerve neuropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 230000009429 distress Effects 0.000 claims description 3
- 208000004967 femoral neuropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000001288 gastroparesis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 claims description 3
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000007803 itching Effects 0.000 claims description 3
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010230 macular retinal edema Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005518 mononeuropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 claims description 3
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 claims description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 3
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 claims description 3
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 claims description 3
- 229960004733 albiglutide Drugs 0.000 claims description 2
- OGWAVGNOAMXIIM-UHFFFAOYSA-N albiglutide Chemical compound O=C(O)C(NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(N)CC=1(N=CNC=1))CCC(=O)O)C(O)C)CC2(=CC=CC=C2))C(O)C)CO)CC(=O)O)C(C)C)CO)CO)CC3(=CC=C(O)C=C3))CC(C)C)CCC(=O)O)CCC(=O)N)C)C)CCCCN)CCC(=O)O)CC4(=CC=CC=C4))C(CC)C)C)CC=6(C5(=C(C=CC=C5)NC=6)))CC(C)C)C(C)C)CCCCN)CCCNC(=N)N OGWAVGNOAMXIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108700027806 rGLP-1 Proteins 0.000 claims description 2
- XMSXOLDPMGMWTH-UHFFFAOYSA-N rivoglitazone Chemical compound CN1C2=CC(OC)=CC=C2N=C1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O XMSXOLDPMGMWTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950010764 rivoglitazone Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001764 glibornuride Drugs 0.000 claims 11
- RMTYNAPTNBJHQI-LLDVTBCESA-N glibornuride Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)N[C@H]1[C@H](C2(C)C)CC[C@@]2(C)[C@H]1O RMTYNAPTNBJHQI-LLDVTBCESA-N 0.000 claims 11
- HKFQYGGDMAJXBG-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)C(NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1[S+]=C(C(C)(C)C)[O-])=O Chemical compound CC(C)(C)C(NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1[S+]=C(C(C)(C)C)[O-])=O HKFQYGGDMAJXBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 10
- KOCJXXQFYRJDNP-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)C([O-])=[S+]C(C(NC(C1(CCCCC1)C1CC1)=O)=C1)=CC(Cl)=C1Cl Chemical compound CC(C)(C)C([O-])=[S+]C(C(NC(C1(CCCCC1)C1CC1)=O)=C1)=CC(Cl)=C1Cl KOCJXXQFYRJDNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 10
- KGIJGKATPFIXMC-UHFFFAOYSA-N CC(C)CCC1(CCCCC1)C(NSSC1=CC=CC=C1)=O Chemical compound CC(C)CCC1(CCCCC1)C(NSSC1=CC=CC=C1)=O KGIJGKATPFIXMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 10
- MXSZWTOZVUPPLL-UHFFFAOYSA-N CC(C1CCCCC1)C(NC(C([S+]=C(C(C)(C)C)[O-])=C1)=CC(Cl)=C1Cl)=O Chemical compound CC(C1CCCCC1)C(NC(C([S+]=C(C(C)(C)C)[O-])=C1)=CC(Cl)=C1Cl)=O MXSZWTOZVUPPLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 10
- XWZBUORXHGTCSF-UHFFFAOYSA-N CC1(CCCCC1)C(NC(C=CC=C1)=C1[S+](C([O-])=S)C1=CC=CC=C1)=O Chemical compound CC1(CCCCC1)C(NC(C=CC=C1)=C1[S+](C([O-])=S)C1=CC=CC=C1)=O XWZBUORXHGTCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 10
- HWBRDPQUXXEYBF-UHFFFAOYSA-N s-[2-[[1-(3-methylbutyl)cyclohexanecarbonyl]amino]phenyl] n-phenylcarbamothioate Chemical compound C=1C=CC=C(SC(=O)NC=2C=CC=CC=2)C=1NC(=O)C1(CCC(C)C)CCCCC1 HWBRDPQUXXEYBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 10
- ZYGBCRAUQVQOEU-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethanone sulfonylurea Chemical compound C(C)(=O)C1=CC=CC=C1.S(=O)(=O)=NC(=O)N ZYGBCRAUQVQOEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- UFTCZKMBJOPXDM-XXFCQBPRSA-N pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CN=CN1 UFTCZKMBJOPXDM-XXFCQBPRSA-N 0.000 claims 5
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 claims 2
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 claims 2
- 230000003520 lipogenic effect Effects 0.000 claims 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 claims 2
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 144
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 34
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 description 32
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 31
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 230000000250 revascularization Effects 0.000 description 27
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 25
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 25
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 24
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000004287 oxazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)O1 0.000 description 18
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 17
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 14
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 14
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 12
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 12
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 12
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 12
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 12
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 12
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 12
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 10
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 10
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 10
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 10
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 10
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 10
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 10
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 10
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 10
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 10
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 10
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 10
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 10
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 10
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 9
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 9
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 9
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 8
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010049418 Sudden Cardiac Death Diseases 0.000 description 8
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 8
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 8
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 8
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 8
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 8
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 8
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 8
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 8
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 8
- 206010042772 syncope Diseases 0.000 description 8
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 8
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 8
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 7
- 229950004181 dalcetrapib Drugs 0.000 description 7
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 6
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 6
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 6
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 6
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 6
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 6
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 6
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 6
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 6
- NRWORBQAOQVYBJ-GJZUVCINSA-N obicetrapib Chemical compound N=1C=C(OCCCC(O)=O)C=NC=1N([C@H]1C[C@@H](CC)N(C2=CC=C(C=C21)C(F)(F)F)C(=O)OCC)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 NRWORBQAOQVYBJ-GJZUVCINSA-N 0.000 description 6
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 6
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 6
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 6
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 6
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 6
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 6
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 6
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 6
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 6
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 5
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 4
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 4
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 4
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 4
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 4
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 4
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 4
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 4
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 4
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 4
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 4
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 4
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 4
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 4
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 4
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 4
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 4
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 4
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 4
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 4
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 4
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical group 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N hydroxymaleic acid group Chemical group O/C(/C(=O)O)=C/C(=O)O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 3
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 3
- CMSGWTNRGKRWGS-NQIIRXRSSA-N torcetrapib Chemical compound COC(=O)N([C@H]1C[C@@H](CC)N(C2=CC=C(C=C21)C(F)(F)F)C(=O)OCC)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 CMSGWTNRGKRWGS-NQIIRXRSSA-N 0.000 description 3
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 2
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXIURPTVHJPJLF-UWTATZPHSA-N 2-phosphoglycerate Natural products OC[C@H](C(O)=O)OP(O)(O)=O GXIURPTVHJPJLF-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- GXIURPTVHJPJLF-UHFFFAOYSA-N 2-phosphoglyceric acid Chemical compound OCC(C(O)=O)OP(O)(O)=O GXIURPTVHJPJLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSJPPGNTCRNQQC-UWTATZPHSA-N 3-phospho-D-glyceric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)COP(O)(O)=O OSJPPGNTCRNQQC-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000003276 Apios tuberosa Nutrition 0.000 description 2
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 2
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 2
- 235000010744 Arachis villosulicarpa Nutrition 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N D-Glucose 6-phosphate Chemical compound OC1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 2
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 2
- VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N Glc6P Natural products OP(=O)(O)OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 2
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 2
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 2
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 2
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 241001504519 Papio ursinus Species 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 2
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 2
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 2
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 2
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 2
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 2
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 2
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 2
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 2
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 2
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 2
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 2
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- ZMIGMASIKSOYAM-UHFFFAOYSA-N cerium Chemical compound [Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce] ZMIGMASIKSOYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 2
- 150000005827 chlorofluoro hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 2
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 2
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 2
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 2
- IHIUGIVXARLYHP-YBXDKENTSA-N evacetrapib Chemical compound C1([C@@H](N(CC=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)C2=NN(C)N=N2)CCC2)=CC(C)=CC(C)=C1N2C[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)CC1 IHIUGIVXARLYHP-YBXDKENTSA-N 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 2
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 2
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 2
- RTRIXVOSRYRSBP-VXKWHMMOSA-N n-[(1s,2s)-2-phenylcyclopentyl]-1-azacyclotridecen-2-amine Chemical compound N([C@H]1CCC[C@H]1C=1C=CC=CC=1)C1=NCCCCCCCCCCC1 RTRIXVOSRYRSBP-VXKWHMMOSA-N 0.000 description 2
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 2
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 2
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 description 2
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 230000000475 sunscreen effect Effects 0.000 description 2
- 239000000516 sunscreening agent Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 2
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 2
- 235000014692 zinc oxide Nutrition 0.000 description 2
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FTJPVLBOGWBGON-ISKFKSNPSA-N (2R)-3-[[(3S)-3-(5-chloropyridin-2-yl)-3-[3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)phenyl]-4-phenylbutyl]amino]-1,1,1-trifluoropropan-2-ol Chemical compound ClC=1C=CC(=NC=1)[C@](CCNC[C@H](C(F)(F)F)O)(CC1=CC=CC=C1)C1=CC(=CC(=C1)OC(C(F)F)(F)F)F FTJPVLBOGWBGON-ISKFKSNPSA-N 0.000 description 1
- VHSPKQAESIGBIC-HSZRJFAPSA-N (2r)-3-[3-(4-chloro-3-ethylphenoxy)-n-[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)phenyl]methyl]anilino]-1,1,1-trifluoropropan-2-ol Chemical compound C1=C(Cl)C(CC)=CC(OC=2C=C(C=CC=2)N(C[C@@H](O)C(F)(F)F)CC=2C=C(OC(F)(F)C(F)F)C=CC=2)=C1 VHSPKQAESIGBIC-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- WPWXSAZBPXWZGR-GGAORHGYSA-N (2r)-3-[[(2r)-2-(5-chloropyridin-2-yl)-2-[3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)phenyl]-3-phenylpropyl]amino]-1,1,1-trifluoropropan-2-ol Chemical compound C([C@](CNC[C@@H](O)C(F)(F)F)(C=1C=C(OC(F)(F)C(F)F)C=C(F)C=1)C=1N=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 WPWXSAZBPXWZGR-GGAORHGYSA-N 0.000 description 1
- BTIIJGFMCVLCET-LJQANCHMSA-N (2r)-3-[[4-(4-chloro-3-ethylphenoxy)pyrimidin-2-yl]-[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)phenyl]methyl]amino]-1,1,1-trifluoropropan-2-ol Chemical compound C1=C(Cl)C(CC)=CC(OC=2N=C(N=CC=2)N(C[C@@H](O)C(F)(F)F)CC=2C=C(OC(F)(F)C(F)F)C=CC=2)=C1 BTIIJGFMCVLCET-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- IPYXWSIBCVUPBE-HOFKKMOUSA-N (5s)-2-cyclopentyl-4-(4-fluorophenyl)-3-[(s)-fluoro-[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-7,7-dimethyl-6,8-dihydro-5h-quinolin-5-ol Chemical compound C1([C@@H](F)C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C([C@@H](O)CC(C2)(C)C)=C2N=C1C1CCCC1 IPYXWSIBCVUPBE-HOFKKMOUSA-N 0.000 description 1
- STYMPUZEPCZPEZ-FIPFOOKPSA-N (5s)-4-cyclohexyl-2-cyclopentyl-3-[(s)-hydroxy-[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-7,7-dimethyl-6,8-dihydro-5h-quinolin-5-ol Chemical compound C1([C@@H](O)C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C(C2CCCCC2)C([C@@H](O)CC(C2)(C)C)=C2N=C1C1CCCC1 STYMPUZEPCZPEZ-FIPFOOKPSA-N 0.000 description 1
- BBGDZXUCEYOTHB-VWLOTQADSA-N (5s)-4-cyclohexyl-2-cyclopentyl-7,7-dimethyl-3-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-6,8-dihydro-5h-quinolin-5-ol Chemical compound C=1C=C(C(F)(F)F)C=CC=1CC1=C(C2CCCCC2)C([C@@H](O)CC(C2)(C)C)=C2N=C1C1CCCC1 BBGDZXUCEYOTHB-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- GUUGXBLNGYDANT-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-3-[2-[3-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)phenyl]-5-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]-3,4-dihydro-2h-quinolin-1-yl]propan-2-ol Chemical compound FC(F)(F)C(O)CN1C(C=2C=C(OC(F)(F)C(F)F)C=CC=2)CCC2=C1C=CC=C2C1=CC=CC(OC(F)(F)F)=C1 GUUGXBLNGYDANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOOACFAVSYOZPW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-3-[3-[3-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)phenyl]-8-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl]propan-2-ol Chemical compound FC(F)(F)C(O)CN1C(C=2C=C(OC(F)(F)C(F)F)C=CC=2)COC2=C1C=CC=C2C1=CC=CC(OC(F)(F)F)=C1 MOOACFAVSYOZPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNYMOOHZPFZFJE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-3-[3-phenoxy-n-[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)phenyl]methyl]anilino]propan-2-ol Chemical compound C=1C=CC(OC=2C=CC=CC=2)=CC=1N(CC(O)C(F)(F)F)CC1=CC=CC(OC(F)(F)C(F)F)=C1 XNYMOOHZPFZFJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQDAKZJVIKDSCF-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2OC=NC2=C1 XQDAKZJVIKDSCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWPDDPRIKADOKV-QFIPXVFZSA-N 1-[(1s)-1-(5-chloropyridin-2-yl)-1-[3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)phenyl]-2-phenylethyl]-3-(2,2,2-trifluoroethyl)urea Chemical compound FC(F)C(F)(F)OC1=CC(F)=CC([C@](CC=2C=CC=CC=2)(NC(=O)NCC(F)(F)F)C=2N=CC(Cl)=CC=2)=C1 CWPDDPRIKADOKV-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- AMAKXBAXHDIALG-IBVKSMDESA-N 1-[(1s)-1-(5-chloropyridin-2-yl)-1-[3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)phenyl]-2-phenylethyl]-3-[(1r)-3,3-difluorocyclopentyl]urea Chemical compound FC(F)C(F)(F)OC1=CC(F)=CC([C@](CC=2C=CC=CC=2)(NC(=O)N[C@H]2CC(F)(F)CC2)C=2N=CC(Cl)=CC=2)=C1 AMAKXBAXHDIALG-IBVKSMDESA-N 0.000 description 1
- DLEGYAJVPJEXJD-SANMLTNESA-N 1-[(1s)-1-(5-chloropyridin-2-yl)-1-[3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)phenyl]-2-phenylethyl]-3-cyclopentylurea Chemical compound FC(F)C(F)(F)OC1=CC(F)=CC([C@](CC=2C=CC=CC=2)(NC(=O)NC2CCCC2)C=2N=CC(Cl)=CC=2)=C1 DLEGYAJVPJEXJD-SANMLTNESA-N 0.000 description 1
- RCAOFIWUQXKBOC-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl-[[2-[ethyl(2-methoxyethyl)amino]phenyl]methyl]amino]pyrimidin-5-yl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound FC(C=1C=C(CN(C2=NC=C(C=N2)N2CCC(CC2)C(=O)O)CC2=C(C=CC=C2)N(CCOC)CC)C=C(C=1)C(F)(F)F)(F)F RCAOFIWUQXKBOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005273 2-acetoxybenzoic acid group Chemical group 0.000 description 1
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASSKVPFEZFQQNQ-UHFFFAOYSA-N 2-benzoxazolinone Chemical compound C1=CC=C2OC(O)=NC2=C1 ASSKVPFEZFQQNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MYVQIUBQBFLOST-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-methylpropanethioic s-acid Chemical compound CC(C)(O)C(O)=S MYVQIUBQBFLOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-M 2-phenoxybenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FVKYVDYSLDNIGH-QWXGXRTQSA-N 3-[3-[2-[[(4S,5S)-5-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-4-methyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]methyl]-6-methoxypyridin-3-yl]-4-methoxyphenyl]propanoic acid Chemical compound FC(C=1C=C(C=C(C=1)C(F)(F)F)[C@H]1[C@@H](N(C(O1)=O)CC1=NC(=CC=C1C=1C=C(C=CC=1OC)CCC(=O)O)OC)C)(F)F FVKYVDYSLDNIGH-QWXGXRTQSA-N 0.000 description 1
- KCELZBJBUMZXEK-UHFFFAOYSA-N 3-[5-(4-chloro-3-ethylphenoxy)-2-[3-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)phenyl]-3,4-dihydro-2h-quinolin-1-yl]-1,1,1-trifluoropropan-2-ol Chemical compound C1=C(Cl)C(CC)=CC(OC=2C=3CCC(N(CC(O)C(F)(F)F)C=3C=CC=2)C=2C=C(OC(F)(F)C(F)F)C=CC=2)=C1 KCELZBJBUMZXEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIYSEONIDZRUEG-UHFFFAOYSA-N 3-[[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl-(2-methyltetrazol-5-yl)amino]methyl]-5-bromo-n-(cyclopentylmethyl)-n-ethyl-6-methylpyridin-2-amine Chemical compound N=1C(C)=C(Br)C=C(CN(CC=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)C2=NN(C)N=N2)C=1N(CC)CC1CCCC1 QIYSEONIDZRUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEOBZEOPTQQELP-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(C=O)C=C1 BEOBZEOPTQQELP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]ethyl]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQMPIEVBIWMFLS-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl-[[3-[cyclopropylmethyl(propyl)amino]quinolin-2-yl]methyl]amino]pyrimidin-5-yl]oxybutanoic acid Chemical compound FC(C=1C=C(CN(C2=NC=C(C=N2)OCCCC(=O)O)CC2=NC3=CC=CC=C3C=C2N(CCC)CC2CC2)C=C(C=1)C(F)(F)F)(F)F SQMPIEVBIWMFLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGNMVXHMLIFOIL-UHFFFAOYSA-N 5-[[1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethyl-[5-(2-methylsulfonylethoxy)pyrimidin-2-yl]amino]methyl]-N-(cyclopentylmethyl)-N-ethyl-1,3-dimethylindazol-6-amine Chemical compound CCN(CC1CCCC1)c1cc2n(C)nc(C)c2cc1CN(C(C)c1cc(cc(c1)C(F)(F)F)C(F)(F)F)c1ncc(OCCS(C)(=O)=O)cn1 FGNMVXHMLIFOIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABLZFNXTOHCXHX-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-6-fluoro-n-[2-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl]-n-[(4-trimethylsilylphenyl)methyl]-1h-indole-7-carboxamide Chemical compound C1=CC([Si](C)(C)C)=CC=C1CN(C(=O)C=1C=2NC=CC=2C=C(Cl)C=1F)CCC1=CC=CC(OC(F)(F)F)=C1 ABLZFNXTOHCXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBRGKUGFCDNULU-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-6-fluoro-n-[2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]-n-[(4-trimethylsilylphenyl)methyl]-1h-indole-7-carboxamide Chemical compound C1=CC([Si](C)(C)C)=CC=C1CN(C(=O)C=1C=2NC=CC=2C=C(Cl)C=1F)CCC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 GBRGKUGFCDNULU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUXTWKYSGNVPGS-UHFFFAOYSA-N 7,8-dihydro-6h-quinazolin-5-one Chemical class C1=NC=C2C(=O)CCCC2=N1 JUXTWKYSGNVPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSYCBVIYZPGQJO-UHFFFAOYSA-N CC(C)C1(CCCCC1)C(NC(C([S+]=C(C(C)(C)C)[O-])=C1)=CC(Cl)=C1Cl)=O Chemical compound CC(C)C1(CCCCC1)C(NC(C([S+]=C(C(C)(C)C)[O-])=C1)=CC(Cl)=C1Cl)=O MSYCBVIYZPGQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGUCCYNTDMPKQZ-UHFFFAOYSA-N CC(C)CCC1(CCCCC1)C(NC(C([S+]=C(C(C)(C)C)[O-])=C1)=CC(Cl)=C1Cl)=O Chemical compound CC(C)CCC1(CCCCC1)C(NC(C([S+]=C(C(C)(C)C)[O-])=C1)=CC(Cl)=C1Cl)=O HGUCCYNTDMPKQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANBQCGTWXRIKMR-UHFFFAOYSA-N CC(C)CCC1(CCCCC1)C(NC1=CC=CC=C1[S+]=C(C(C)(C)C)[O-])=O Chemical compound CC(C)CCC1(CCCCC1)C(NC1=CC=CC=C1[S+]=C(C(C)(C)C)[O-])=O ANBQCGTWXRIKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTFYAYPXQAFMBT-UHFFFAOYSA-N CCC(CC)CC1(CCCCC1)C(NC1=CC=CC=C1[S+]=C(C(C)C)[O-])=O Chemical compound CCC(CC)CC1(CCCCC1)C(NC1=CC=CC=C1[S+]=C(C(C)C)[O-])=O XTFYAYPXQAFMBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGWDOBNQDXDZTI-MJGOQNOKSA-N CCOC(=O)N1[C@H](CC)C[C@H](N(Cc2cc(cc(c2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)c2nnn(C)n2)c2nc(OC)ccc12 Chemical compound CCOC(=O)N1[C@H](CC)C[C@H](N(Cc2cc(cc(c2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)c2nnn(C)n2)c2nc(OC)ccc12 KGWDOBNQDXDZTI-MJGOQNOKSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 108010061846 Cholesterol Ester Transfer Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000012336 Cholesterol Ester Transfer Proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000004381 Choline salt Substances 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- 108010002156 Depsipeptides Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- DVJAMEIQRSHVKC-BDAKNGLRSA-N Dutogliptin Chemical compound OB(O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CN[C@H]1CNCC1 DVJAMEIQRSHVKC-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHIUGIVXARLYHP-UXNJHFGPSA-N Evacetrapib Chemical compound C1([C@@H](N(CC=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)C2=NN(C)N=N2)CCC2)=CC(C)=CC(C)=C1N2CC1CCC(C(O)=O)CC1 IHIUGIVXARLYHP-UXNJHFGPSA-N 0.000 description 1
- LCDDAGSJHKEABN-MLGOLLRUSA-N Evogliptin Chemical compound C1CNC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)N1C(=O)C[C@H](N)CC1=CC(F)=C(F)C=C1F LCDDAGSJHKEABN-MLGOLLRUSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000018565 Hemochromatosis Diseases 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQQWLHZPLIPBPX-UHFFFAOYSA-N NC(OCC(C=C(C(F)(F)F)C=C1)=C1N(CCO1)C1=O)=O Chemical compound NC(OCC(C=C(C(F)(F)F)C=C1)=C1N(CCO1)C1=O)=O BQQWLHZPLIPBPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282577 Pan troglodytes Species 0.000 description 1
- 206010034464 Periarthritis Diseases 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPHVISNFTJFEIE-FQEVSTJZSA-N [(5s)-2-cyclopentyl-4-ethyl-5-hydroxy-7,7-dimethyl-6,8-dihydro-5h-quinolin-3-yl]-[4-(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound C([C@H](O)C1=C(C=2C(=O)C=3C=CC(=CC=3)C(F)(F)F)CC)C(C)(C)CC1=NC=2C1CCCC1 IPHVISNFTJFEIE-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- SNJLJLHEGUOVAN-NRFANRHFSA-N [(5s)-2-cyclopentyl-5-hydroxy-4-propan-2-ylspiro[6,8-dihydro-5h-quinoline-7,1'-cyclobutane]-3-yl]-[4-(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound C([C@H](O)C1=C(C(=C(C2CCCC2)N=C1C1)C(=O)C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)C(C)C)C21CCC2 SNJLJLHEGUOVAN-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- BQJMQLJEPFRFFT-FQEVSTJZSA-N [(5s)-2-cyclopentyl-5-hydroxy-7,7-dimethyl-4-propan-2-yl-6,8-dihydro-5h-quinolin-3-yl]-[4-(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound C([C@H](O)C1=C(C=2C(=O)C=3C=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C(C)C)C(C)(C)CC1=NC=2C1CCCC1 BQJMQLJEPFRFFT-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- JKTJFUOSZGUZHL-NRFANRHFSA-N [(5s)-4-cyclohexyl-5-hydroxy-7,7-dimethyl-2-propan-2-yl-6,8-dihydro-5h-quinolin-3-yl]-[4-(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound C=1([C@@H](O)CC(C)(C)CC=1N=C(C=1C(=O)C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)C(C)C)C=1C1CCCCC1 JKTJFUOSZGUZHL-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- AYVGBNGTBQLJBG-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)cyclopentyl]methanol Chemical compound OCC1CCC(CO)C1 AYVGBNGTBQLJBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- LDXYBEHACFJIEL-HNNXBMFYSA-N anagliptin Chemical compound C=1N2N=C(C)C=C2N=CC=1C(=O)NCC(C)(C)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N LDXYBEHACFJIEL-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229950009977 anagliptin Drugs 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N atenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHIIUGIVMJPBFB-UHFFFAOYSA-N azane;ethene Chemical class N.N.C=C ZHIIUGIVMJPBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004566 azetidin-1-yl group Chemical group N1(CCC1)* 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 235000019417 choline salt Nutrition 0.000 description 1
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 description 1
- HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N citraconic acid Chemical compound OC(=O)C(/C)=C\C(O)=O HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC1 TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVFDZFBHBWTVID-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbaldehyde Chemical compound O=CC1CCCCC1 KVFDZFBHBWTVID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-M cyclohexylsulfamate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229960005175 dulaglutide Drugs 0.000 description 1
- 108010005794 dulaglutide Proteins 0.000 description 1
- 229950003693 dutogliptin Drugs 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L ethane-1,2-disulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CCS([O-])(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CLRKALOZGYAVSK-CTNGQTDRSA-N ethyl (2R,4S)-4-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl-(2-methyltetrazol-5-yl)amino]-2-ethyl-8-methyl-6-(trifluoromethyl)-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound FC(C=1C=C(CN([C@H]2C[C@H](N(C3=C(C=C(C=C23)C(F)(F)F)C)C(=O)OCC)CC)C=2N=NN(N=2)C)C=C(C=1)C(F)(F)F)(F)F CLRKALOZGYAVSK-CTNGQTDRSA-N 0.000 description 1
- HUEQGWQYCQDCRR-QUCCMNQESA-N ethyl (2R,4S)-4-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl-(2-methyltetrazol-5-yl)amino]-6-(dimethylamino)-2-ethyl-3,4-dihydro-2H-1,5-naphthyridine-1-carboxylate Chemical compound FC(C=1C=C(CN([C@H]2C[C@H](N(C3=CC=C(N=C23)N(C)C)C(=O)OCC)CC)C=2N=NN(N=2)C)C=C(C=1)C(F)(F)F)(F)F HUEQGWQYCQDCRR-QUCCMNQESA-N 0.000 description 1
- JDYYBIBWKOPTOR-RDGATRHJSA-N ethyl (2R,4S)-4-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl-(5-morpholin-4-ylpyrimidin-2-yl)amino]-2-ethyl-6-methoxy-3,4-dihydro-2H-1,5-naphthyridine-1-carboxylate Chemical compound FC(C=1C=C(CN([C@H]2C[C@H](N(C3=CC=C(N=C23)OC)C(=O)OCC)CC)C2=NC=C(C=N2)N2CCOCC2)C=C(C=1)C(F)(F)F)(F)F JDYYBIBWKOPTOR-RDGATRHJSA-N 0.000 description 1
- UTZUWWOYAALDNK-QUCCMNQESA-N ethyl (2r,4s)-4-[2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethoxycarbonylamino]-2-ethyl-6-(trifluoromethyl)-3,4-dihydro-2h-quinoline-1-carboxylate Chemical compound N([C@H]1C[C@@H](CC)N(C2=CC=C(C=C21)C(F)(F)F)C(=O)OCC)C(=O)OCCC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 UTZUWWOYAALDNK-QUCCMNQESA-N 0.000 description 1
- HKIYBPBTPLEQTN-AEFFLSMTSA-N ethyl (2r,4s)-4-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl-(2-methyltetrazol-5-yl)amino]-2-ethyl-6-(trifluoromethyl)-3,4-dihydro-2h-1,5-naphthyridine-1-carboxylate Chemical compound N1=NN(C)N=C1N([C@H]1C[C@@H](CC)N(C2=CC=C(N=C21)C(F)(F)F)C(=O)OCC)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 HKIYBPBTPLEQTN-AEFFLSMTSA-N 0.000 description 1
- MJCYPWYWAVUFGD-NQIIRXRSSA-N ethyl (2r,4s)-4-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl-(2-methyltetrazol-5-yl)amino]-2-ethyl-6-(trifluoromethyl)-3,4-dihydro-2h-quinoline-1-carboxylate Chemical compound N1=NN(C)N=C1N([C@H]1C[C@@H](CC)N(C2=CC=C(C=C21)C(F)(F)F)C(=O)OCC)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 MJCYPWYWAVUFGD-NQIIRXRSSA-N 0.000 description 1
- XZGVDRYUFWHBPH-KCWPFWIISA-N ethyl (2r,4s)-4-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl-(5-morpholin-4-ylpyrimidin-2-yl)amino]-2-ethyl-6-(trifluoromethyl)-3,4-dihydro-2h-quinoline-1-carboxylate Chemical compound N=1C=C(N2CCOCC2)C=NC=1N([C@H]1C[C@@H](CC)N(C2=CC=C(C=C21)C(F)(F)F)C(=O)OCC)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 XZGVDRYUFWHBPH-KCWPFWIISA-N 0.000 description 1
- HEKSBRDADHIRFB-QPPBQGQZSA-N ethyl (2r,4s)-4-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl-[5-(2-methylsulfonylethoxy)pyrimidin-2-yl]amino]-2-ethyl-6-methoxy-3,4-dihydro-2h-1,5-naphthyridine-1-carboxylate Chemical compound N=1C=C(OCCS(C)(=O)=O)C=NC=1N([C@H]1C[C@@H](CC)N(C2=CC=C(OC)N=C21)C(=O)OCC)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 HEKSBRDADHIRFB-QPPBQGQZSA-N 0.000 description 1
- FPIQZBQZKBKLEI-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[[2-chloroethyl(nitroso)carbamoyl]amino]cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1(C(=O)OCC)CCCCC1 FPIQZBQZKBKLEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000005 evacetrapib Drugs 0.000 description 1
- 229950011259 evogliptin Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 125000006005 fluoroethoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940044170 formate Drugs 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004077 genetic alteration Effects 0.000 description 1
- 231100000118 genetic alteration Toxicity 0.000 description 1
- 238000003205 genotyping method Methods 0.000 description 1
- 229940114119 gentisate Drugs 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- QWEWGXUTRTXFRF-KBPBESRZSA-N gosogliptin Chemical compound C1C(F)(F)CCN1C(=O)[C@H]1NC[C@@H](N2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C1 QWEWGXUTRTXFRF-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- 229950005754 gosogliptin Drugs 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 102000052454 human CETP Human genes 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 229950004994 meglitinide Drugs 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPSYAEWABAXSIW-UHFFFAOYSA-N n-[4-[5-cyano-7-(2-hydroxypropan-2-yl)-1,3-benzoxazol-2-yl]phenyl]-2-(2-methylphenoxy)acetamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1OCC(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=C(C=C(C=C3N=2)C#N)C(C)(C)O)C=C1 DPSYAEWABAXSIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-L naphthalene-1,5-disulfonate(2-) Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1S([O-])(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PKWDZWYVIHVNKS-UHFFFAOYSA-N netoglitazone Chemical compound FC1=CC=CC=C1COC1=CC=C(C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=C2)C2=C1 PKWDZWYVIHVNKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001628 netoglitazone Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N nitrous oxide Inorganic materials [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004285 obicetrapib Drugs 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003217 oral combined contraceptive Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 238000013146 percutaneous coronary intervention Methods 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- HEMJMIZAXNWBAM-WTQRLHSKSA-N propan-2-yl (2R)-4-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl-[5-(1-methylpyrazol-4-yl)pyrimidin-2-yl]amino]-2-ethylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound FC(C=1C=C(CN(C2C[C@H](N(C2)C(=O)OC(C)C)CC)C2=NC=C(C=N2)C=2C=NN(C=2)C)C=C(C=1)C(F)(F)F)(F)F HEMJMIZAXNWBAM-WTQRLHSKSA-N 0.000 description 1
- QOTNDQXNQFOMCL-CTDNXKOOSA-N propan-2-yl (2R,4S)-4-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl-[2-(2-hydroxypropyl)tetrazol-5-yl]amino]-2-ethyl-6-(trifluoromethyl)-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound FC(C=1C=C(CN([C@H]2C[C@H](N(C3=CC=C(C=C23)C(F)(F)F)C(=O)OC(C)C)CC)C=2N=NN(N=2)CC(C)O)C=C(C=1)C(F)(F)F)(F)F QOTNDQXNQFOMCL-CTDNXKOOSA-N 0.000 description 1
- URHFSMKLJVQQMJ-CTNGQTDRSA-N propan-2-yl (2r,4s)-4-[(3,5-dichlorophenyl)methyl-(2-methyltetrazol-5-yl)amino]-2-ethyl-6-methyl-3,4-dihydro-2h-1,5-naphthyridine-1-carboxylate Chemical compound N1=NN(C)N=C1N([C@H]1C[C@H](N(C2=CC=C(C)N=C21)C(=O)OC(C)C)CC)CC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 URHFSMKLJVQQMJ-CTNGQTDRSA-N 0.000 description 1
- VKCTUQWVWVLYST-OFNKIYASSA-N propan-2-yl (2r,4s)-4-[[2-(2-aminoethyl)tetrazol-5-yl]-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]amino]-2-ethyl-6-(trifluoromethyl)-3,4-dihydro-2h-quinoline-1-carboxylate Chemical compound N1=NN(CCN)N=C1N([C@H]1C[C@H](N(C2=CC=C(C=C21)C(F)(F)F)C(=O)OC(C)C)CC)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 VKCTUQWVWVLYST-OFNKIYASSA-N 0.000 description 1
- LCSVCEOJFVHRIS-MJGOQNOKSA-N propan-2-yl (2r,4s)-4-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl-(2-methyltetrazol-5-yl)amino]-2-ethyl-6-(trifluoromethyl)-3,4-dihydro-2h-1,5-naphthyridine-1-carboxylate Chemical compound N1=NN(C)N=C1N([C@H]1C[C@H](N(C2=CC=C(N=C21)C(F)(F)F)C(=O)OC(C)C)CC)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 LCSVCEOJFVHRIS-MJGOQNOKSA-N 0.000 description 1
- WGNIXFQMRFUVKZ-KNQAVFIVSA-N propan-2-yl (2r,4s)-4-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl-(2-methyltetrazol-5-yl)amino]-2-ethyl-6-(trifluoromethyl)-3,4-dihydro-2h-quinoline-1-carboxylate Chemical compound N1=NN(C)N=C1N([C@H]1C[C@H](N(C2=CC=C(C=C21)C(F)(F)F)C(=O)OC(C)C)CC)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 WGNIXFQMRFUVKZ-KNQAVFIVSA-N 0.000 description 1
- QLLNXGNTONJQQB-NQIIRXRSSA-N propan-2-yl (2r,4s)-4-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl-(2h-tetrazol-5-yl)amino]-2-ethyl-6-(trifluoromethyl)-3,4-dihydro-2h-quinoline-1-carboxylate Chemical compound N=1N=NNC=1N([C@H]1C[C@H](N(C2=CC=C(C=C21)C(F)(F)F)C(=O)OC(C)C)CC)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 QLLNXGNTONJQQB-NQIIRXRSSA-N 0.000 description 1
- XWYQUDYLRWEZAC-OFNKIYASSA-N propan-2-yl (2r,4s)-4-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl-[2-(2-hydroxyethyl)tetrazol-5-yl]amino]-2-ethyl-6-(trifluoromethyl)-3,4-dihydro-2h-quinoline-1-carboxylate Chemical compound N1=NN(CCO)N=C1N([C@H]1C[C@H](N(C2=CC=C(C=C21)C(F)(F)F)C(=O)OC(C)C)CC)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 XWYQUDYLRWEZAC-OFNKIYASSA-N 0.000 description 1
- ZXKIBKXDOCBJMP-MJGOQNOKSA-N propan-2-yl (2r,4s)-4-[[3-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl]methyl-(2-methyltetrazol-5-yl)amino]-2-ethyl-6-(trifluoromethyl)-3,4-dihydro-2h-1,5-naphthyridine-1-carboxylate Chemical compound N1=NN(C)N=C1N([C@H]1C[C@H](N(C2=CC=C(N=C21)C(F)(F)F)C(=O)OC(C)C)CC)CC1=CC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZXKIBKXDOCBJMP-MJGOQNOKSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- WGRQANOPCQRCME-PMACEKPBSA-N teneligliptin Chemical compound O=C([C@H]1NC[C@H](C1)N1CCN(CC1)C1=CC(=NN1C=1C=CC=CC=1)C)N1CCSC1 WGRQANOPCQRCME-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- 229950000034 teneligliptin Drugs 0.000 description 1
- RQCNHUCCQJMSRG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCCC1 RQCNHUCCQJMSRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004514 torcetrapib Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M trans-cinnamate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-O triethanolammonium Chemical class OCC[NH+](CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000016804 zinc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/04—Endocrine or metabolic disorders
- G01N2800/042—Disorders of carbohydrate metabolism, e.g. diabetes, glucose metabolism
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
本发明提供了可用于延迟新发作2型糖尿病的发生、减慢2型糖尿病的进展、治疗2型糖尿病和减慢2型糖尿病的并发症的进展的组合物和方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年8月9日提交的美国临时专利申请号62/716,630和2018年8月9日提交的美国临时专利申请号62/716,639的权益,其各自通过引用以其整体结合到本文中。
关于序列表的声明
伴随本申请的序列表以文本格式代替纸印本提供,并由此通过引用结合到本说明书中。包含序列表的文本文件的名称是DLCR_004_01WO_SeqList_ST25。该文本文件为约7千字节,创建于2019年7月31日,并通过EFS-Web以电子方式提交。
发明领域
本公开内容提供可用于延迟新发作2型糖尿病的发生,减慢2型糖尿病的进展,治疗2型糖尿病和减慢2型糖尿病的并发症的进展的方法。
背景
糖尿病是一类特征为高血糖水平的疾病,其由胰岛素产生、胰岛素作用或二者的缺陷导致。糖尿病是目前无法治愈的慢性疾病。糖尿病有两种公认的形式,1型和2型。当身体免疫系统破坏产生激素胰岛素的胰腺细胞时,1型糖尿病发生,所述胰岛素调节血糖水平。1型糖尿病通常在儿童和青年中发生;但是疾病发作可在任何年龄出现。1型糖尿病通常用通过注射施用的外源胰岛素治疗。2型糖尿病是由身体不能产生足够的胰岛素或不能正确使用胰岛素导致的代谢障碍。这种疾病通常作为胰岛素抵抗(一种其中细胞不正确使用胰岛素的障碍)起始,并且随着对胰岛素的需求升高,胰腺逐渐失去其产生胰岛素的能力。2型糖尿病是该疾病的最常见形式,占糖尿病的90-95%。
尽管糖尿病通常与高LDL胆固醇和低HDL胆固醇有关,但胆固醇酯转移蛋白(“CETP”)抑制剂发挥血糖控制的能力,特别是在具有遗传改变的患者中,尚未得到证实。糖尿病患者被公认为处于心血管事件的高风险中,因此对于2型糖尿病的新治疗应该提供心血管安全性。
发明概述
本发明的一个方面提供了用于延迟新发作2型糖尿病的发生的方法,其包括向有需要并且已知具有基因型rs1967309/AA或rs1967309/AG的受试者施用有效量的CETP抑制剂。
本发明的另一个方面提供了用于减慢2型糖尿病的进展的方法,其包括向有需要并且已知具有基因型rs1967309/AA或rs1967309/AG的受试者施用有效量的CETP抑制剂。
本发明的另一个方面提供了用于治疗2型糖尿病的方法,其包括向有需要并且已知具有基因型rs1967309/AA或rs1967309/AG的受试者施用有效量的CETP抑制剂。
本发明的另一个方面提供了用于减慢2型糖尿病的并发症的进展的方法,其包括向有需要并且已知具有基因型rs1967309/AA或rs1967309/AG的受试者施用有效量的CETP抑制剂。
本发明的另一个方面提供了用于延迟新发作2型糖尿病的发生的方法,其包括向有需要的受试者施用有效量的:(a)CETP抑制剂;和(b)ADCY抑制剂。
本发明的另一个方面提供了用于减慢2型糖尿病的进展的方法,其包括向有需要的受试者施用有效量的:(a)CETP抑制剂;和(b)ADCY抑制剂。
本发明的另一个方面提供了用于治疗2型糖尿病的方法,其包括向有需要的受试者施用有效量的:(a)CETP抑制剂;和(b)ADCY抑制剂。
本发明的另一个方面提供了用于减慢2型糖尿病的并发症的进展的方法,其包括向有需要的受试者施用有效量的:(a)CETP抑制剂;和(b)ADCY抑制剂。
每种前述方法都是“本发明的方法”。
本发明的另一个方面提供了组合物,其包含(a)有效量的CETP抑制剂和抗糖尿病剂;和(b)药学上可接受的载体或媒介物。
本发明的另一个方面提供了组合物,其包含(a)有效量的CETP抑制剂、ADCY抑制剂和抗糖尿病剂;和(b)药学上可接受的载体或媒介物。
每种前述组合物都是“本发明的组合物”。
附图简述
图1是柱状图,显示根据ADCY9基因型,在从基线开始6个月(“M06”)时,在糖尿病和非糖尿病患者中血红蛋白A1c(“HbA1c”)的安慰剂调整的几何平均百分比变化。
图2是柱状图,显示根据ADCY9基因型,在从基线开始12个月(“M12”)时,在糖尿病和非糖尿病患者中HbA1c的安慰剂调整的几何平均百分比变化。
图3是柱状图,显示根据ADCY9基因型,在从基线开始24个月(“M24”)时,在糖尿病和非糖尿病患者中HbA1c的安慰剂调整的几何平均百分比变化。
图4是柱状图,显示根据ADCY9基因型,在从基线开始M06时,在不受控制的糖尿病患者中HbA1c的安慰剂调整的几何平均百分比变化。
发明详述
定义
本文与CETP抑制剂结合使用的“有效量”是指在受试者中有效延迟新发作2型糖尿病的发生,减慢2型糖尿病的进展,治疗2型糖尿病或减慢2型糖尿病的并发症的进展的CETP抑制剂的量。本文与CETP抑制剂和ACDY抑制剂结合使用的“有效量”是指在受试者中有效延迟新发作2型糖尿病的发生,减慢2型糖尿病的进展,治疗2型糖尿病或减慢2型糖尿病的并发症的进展的CETP抑制剂和ADCY抑制剂的总量。
“HbA1c”是可用于监测血糖的标记物。参见Diabetes Res Clin Pract.2014年4月;104(1):1-52;和World Health Organization,Use of Glycated Haemoglobin(HbA1c)in the Diagnosis of Diabetes Mellitus:Abbreviated Report of a WHOConsultation.2011.pp.1–25。
术语“约”当与参考数字指示结合使用时意指参考数字指示加或减所述参考数字指示的至多10%。例如,词语“约50”意指45至55。
除非另外定义,本文使用的术语“受试者”是哺乳动物,例如,人、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、牛、猪或非人灵长类动物,例如猴、黑猩猩或狒狒。在一些实施方案中,所述受试者是人。在一些实施方案中,所述受试者是成人。在一些实施方案中,所述受试者是儿童。
本文与基因型结合使用的词语“已知具有”意指执行所述施用的人已知所述受试者具有所述基因型。在一些实施方案中,所述人是所述受试者。在一些实施方案中,所述人是健康护理提供者。
本文使用的术语“成人”是指18岁或更大的人。
本文使用的术语“儿童”是指1岁至18岁的人。
CEPT抑制剂
可用于本发明的组合物和方法的CETP抑制剂包括抑制或压制CETP活性的小分子、抗-CETP抗体和肽。
可用于本发明的组合物和方法的CETP抑制剂包括但不限于达塞曲匹(dalcetrapib)、安塞曲匹(anacetrapib)、依塞曲匹(evacetrapib)、托切普(torcetrapib)、BAY 60-5521、奥西曲匹(obicetrapib)、BMS-795311、CP-800,569、DRL-17822、JNJ-28545595、JNJ-28614872、BAY19-4789、BAY 38-1315、DLBS-1449(Dexa Medica)和ATH-03(Affris),和任何前述物质的药学上可接受的盐。
“达塞曲匹”是指S-[2-({[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基}氨基)苯基]-2-甲基硫代丙酸酯,并且也称为JTT-705或CAS 211513-37-0。达塞曲匹具有以下结构:
“安塞曲匹”是指(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-{[4'-氟-2'-甲氧基-5'-(丙烷-2-基)-4-(三氟甲基)[1,l'-联苯基]-2-基]甲基}-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮,并且也称为(4S,5R)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-({2-[4-氟-2-甲氧基-5-(丙烷-2-基)苯基]-5-(三氟甲基)苯基}甲基)-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮;MK-0859;或CAS 875446-37-0。安塞曲匹具有以下结构:
“依塞曲匹”是指反式-4-({(5S)-5-[{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基]-7,9-二甲基-2,3,4,5-四氢-lH-苯并氮杂-l-基}甲基)环己烷甲酸,并且也称为LY2484595或CAS1186486-62-3。依塞曲匹具有以下结构:
“托切普”是指(2R,4S)-4-[(3,5-双三氟甲基苄基)甲氧基羰基氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-l-甲酸乙酯,并且也称为(2R,4S)-4-({[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}(甲氧基羰基)氨基)-2-乙基-6-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢喹啉-1-甲酸乙酯;CP-529,414;或CAS262352-17-0。托切普具有以下结构:
“BAY 60-5521”是指(S)-4-环己基-2-环戊基-3-((S)-氟(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-5-醇,并且也称为CAS893409-49-9。BAY 60-5521具有以下结构:
“奥西曲匹”是指4-((2-((3,5-双(三氟甲基)苄基)((2R,4S)-1-(乙氧基羰基)-2-乙基-6-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)嘧啶-5-基)氧基)丁酸,并且也称为AMG-899、DEZ-001、TA-8995或CAS866399-87-3。奥西曲匹具有以下结构:
“BMS795311”是指(R)-N-(1-(3-环丙氧基-4-氟代苯基)-1-(3-氟-5-(2,2,3,3-四氟丙酰基)苯基)-2-苯基乙基)-4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺,并且也称为CAS 939390-99-5。BMS795311具有以下结构:
“CP-800,569”是指(2R)-3-[3-(4-氯-3-乙基苯氧基)-n-[[3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]甲基]苯胺基]-1,1,1-三氟丙烷-2-醇。CP-800,569具有以下结构:
“DRL-17822”是指CAS 1454689-50-9,并且由Dr.Reddy实验室开发,以及公开于WO2014128564和WO 2014076568。DRL-17822具有以下结构:
“JNJ-28545595”是指1,1,1-三氟-3-[2-[3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]-5-(3-三氟甲氧基苯基)-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基]-丙烷-2-醇。
“JNJ-28614872”是指1,1,1-三氟-3-[3-[3-(1,1,2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基]-丙烷-2-醇。
JNJ-28545595和JNJ-28614872的结构在下文阐述:
“BAY 19-4789”和“BAY 38-1315”的结构在下文阐述:
可用于本发明的组合物和方法的其它CETP抑制剂包括在WO2016/086453或Chen等人,European Journal of Medicinal Chemistry,(2017)139:201-213中公开的那些,并具有以下结构:
以及前述物质的药学上可接受的盐;
n | R |
0 | -CO<sub>2</sub>H |
0 | -CO<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> |
1 | -CO<sub>2</sub>H |
1 | -CO<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> |
2 | -CO<sub>2</sub>H |
2 | -CO<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> |
以及前述物质的药学上可接受的盐;
以及前述物质的药学上可接受的盐;
n | R |
1 | -CO<sub>2</sub>H |
1 | -CO<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> |
2 | -CO<sub>2</sub>H |
2 | -CO<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> |
0 | -CON(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub> |
以及前述物质的药学上可接受的盐;
n | R |
0 | -CON(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub> |
0 | -CONH<sub>2</sub> |
1 | -CO<sub>2</sub>H |
2 | -CO<sub>2</sub>H |
2 | -CO<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> |
以及前述物质的药学上可接受的盐;
以及前述物质的药学上可接受的盐;
R1 | R2 | R |
H | OH | CH<sub>3</sub> |
H | OH | -CO<sub>2</sub>H |
H | OH | -CONH<sub>2</sub> |
CH<sub>3</sub> | CH<sub>3</sub> | -CONH<sub>2</sub> |
H | OH | -CON(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub> |
CH<sub>3</sub> | CH<sub>3</sub> | -CON(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub> |
以及前述物质的药学上可接受的盐;
R |
-CO<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> |
-CONH<sub>2</sub> |
-CON(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub> |
-CONHCH<sub>2</sub>CO<sub>2</sub>H |
-CONHCH<sub>2</sub>CO<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> |
以及前述物质的药学上可接受的盐;和
以及前述物质的药学上可接受的盐。
可用于本发明的组合物和方法的其它CETP抑制剂在WO2016/086453或Chen等人中公开,并且包括但不限于:
以及前述物质的药学上可接受的盐。
可用于本发明的组合物和方法的其它CETP抑制剂包括在WO2017/011279中公开的那些,并且具有以下结构:
以及前述物质的药学上可接受的盐。
可用于本发明的组合物和方法的还其它CETP抑制剂包括在WO2016/018729中公开的那些,并且具有根据以下的结构:
以及前述物质的药学上可接受的盐;
以及前述物质的药学上可接受的盐;
以及其药学上可接受的盐;
以及前述物质的药学上可接受的盐;和
以及前述物质的药学上可接受的盐。
可用于本发明的组合物和方法的其它CETP抑制剂在US7,781,426中公开,包括但不限于:
以及前述物质的药学上可接受的盐;
以及前述物质的药学上可接受的盐;
以及前述物质的药学上可接受的盐;和
以及前述物质的药学上可接受的盐。
可用于本发明的组合物和方法的其它CETP抑制剂在US7,652,049中公开,包括但不限于:
以及前述物质的药学上可接受的盐;
以及前述物质的药学上可接受的盐;
以及前述物质的药学上可接受的盐;
以及前述物质的药学上可接受的盐;
以及前述物质的药学上可接受的盐;
以及前述物质的药学上可接受的盐;
以及前述物质的药学上可接受的盐;和
以及前述物质的药学上可接受的盐。
可用于本发明的组合物和方法的其它CETP抑制剂在US20150374675A1中公开,并且包括但不限于:
S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;
S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2-乙酰基氨基-3-苯基硫代丙酸酯;
S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]3-吡啶硫代甲酸酯;
S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]氯代硫代乙酸酯;
S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]甲氧基硫代乙酸酯;
S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]硫代丙酸酯;
S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]苯氧基-硫代乙酸酯;
S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2-甲基硫代丙酸酯;
S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]4-氯代苯氧基硫代乙酸酯;
S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]环丙烷硫代甲酸酯;
S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2-乙酰基氨基-4-氨甲酰基硫代丁酸酯;
S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2-羟基-2-甲基硫代丙酸酯;
S-[2-(1-异戊基环戊烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;
S-[2-(1-异戊基环戊烷羰基氨基)苯基]硫代乙酸酯;
S-[4,5-二氯-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)-苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;
S-[4,5-二氯-2-(1-异戊基环戊烷羰基氨基)-苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;
S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)-4-三氟甲基苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;
O-甲基S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基苯基单硫代碳酸酯;
S-[2-(1-甲基环己烷羰基氨基)苯基]S-苯基二硫代碳酸酯;
S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]N-苯基硫代氨基甲酸酯;
S-[2-(特戊酰基氨基)-4-三氟甲基苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;
S-[4,5-二氯-2-(1-环丙基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;
S-[4,5-二氯-2-(2-环己基丙酰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;
S-[4,5-二氯-2-(1-戊基环己烷羰基氨基)-苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;
S-[4,5-二氯-2-(1-环丙基甲基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;
S-[4,5-二氯-2-(1-环己基甲基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;
S-[4,5-二氯-2-(1-异丙基环己烷羰基氨基)-苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;
S-[4,5-二氯-2-(1-异戊基环庚烷羰基氨基)-苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;
S-[4,5-二氯-2-(1-异戊基环丁烷羰基氨基)-苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;
S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)-4-硝基苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;
S-[4-氰基-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;
S-[4-氯-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;
S-[5-氯-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;
S-[4-氟-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;
S-[4,5-二氟-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)-苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;
S-[5-氟-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;双-[4,5-二氯-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)-苯基]二硫化物;
2-四氢呋喃基甲基2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基二硫化物;
N-(2-巯基苯基)-1-乙基环己烷甲酰胺;
N-(2-巯基苯基)-1-丙基环己烷甲酰胺;
N-(2-巯基苯基)-1-丁基环己烷甲酰胺;
N-(2-巯基苯基)-1-异丁基环己烷甲酰胺;
S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]环己烷硫代甲酸酯;
S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]硫代苯甲酸酯;
S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]5-羧基硫代戊酸酯;
S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)-4-甲基苯基]硫代乙酸酯;双-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]二硫化物;
N-(2-巯基苯基)-1-(2-乙基丁基)环己烷甲酰胺;
S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]2-甲基硫代丙酸酯;
S-[2-(1-异丁基环己烷羰基氨基)苯基]2-甲基硫代丙酸酯;
S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]1-乙酰基哌啶-4-硫代甲酸酯;
S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]硫代乙酸酯;
S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;
S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]甲氧基硫代乙酸酯;
S-[2-1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]2-羟基-2-甲基硫代丙酸酯;
S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]4-氯代苯氧基硫代乙酸酯;
S-[2-(1-异丁基环己烷羰基氨基)苯基]4-氯代苯氧基硫代乙酸酯;和
S-[2-(1-异丁基环己烷羰基氨基)苯基]-1-乙酰基-哌啶-4-硫代甲酸酯;和前述物质的药学上可接受的盐。
可用于本发明的组合物和方法的CETP抑制剂的其它实例包括但不限于:托切普;达塞曲匹;安塞曲匹;依塞曲匹;奥西曲匹;BMS-79531;CP-800,569;DRL-17822;JNJ-28545595;JNJ-28614872;BAY 19-4789;BAY 38-1315;1,1,1-三氟-3-((3-苯氧基苯基)(3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苄基)氨基)丙烷-2-醇;(R)-3-((4-(4-氯-3-乙基苯氧基)嘧啶-2-基)(3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苄基)氨基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇;(R)-3-((3-(4-氯-3-乙基苯氧基)苯基)(3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苄基)氨基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇(CP-800,569);N-(4-(5,7-二甲基苯并[d]噁唑-2-基)苯基)-2-(邻甲苯基氧基)乙酰胺;2-(4-氯-2,3-二甲基苯氧基)-N-(4-(5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)苯基)乙酰胺;N-(4-(5-氯代苯并[d]噁唑-2-基)苯基)-2-(邻甲苯基氧基)乙酰胺;N-(4-(5-氯代苯并[d]噁唑-2-基)苯基)-2-(邻甲苯基氧基)乙酰胺;N-(4-(5-氰基-7-甲基苯并[d]噁唑-2-基)苯基)-2-(邻甲苯基氧基)乙酰胺;N-(4-(5-氰基-7-(2-羟基丙烷-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)苯基)-2-(邻甲苯基氧基)乙酰胺;2-(4-((2-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-(三氟甲基)丙氧基)乙基)氨基)苯基)苯并[d]噁唑-5-甲腈;4-(2-((4-(5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)苯基)氨基)-2-氧代乙氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯;N-(4-(5-氰基-7-甲基苯并[d]噁唑-2-基)苯基)-2-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙酰胺;N-(4-(5-氰基-7-甲基苯并[d]噁唑-2-基)苯基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙酰胺;N-(4-(5-氰基-7-甲基苯并[d]噁唑-2-基)苯基)-2-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酰胺;4-(5-氰基-7-甲基苯并[d]噁唑-2-基)-N-((1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)甲基)苯甲酰胺;4-(5-氰基-7-异丙基苯并[d]噁唑-2-基)-N-((1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)苯甲酰胺;4-(5-氰基-7-异丙基苯并[d]噁唑-2-基)-N-((1-(5-苯基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)苯甲酰胺;4-(5-氰基-7-异丙基苯并[d]噁唑-2-基)-N-((1-(5-(2-异丙基-5-甲基苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)苯甲酰胺;4-(5-氰基-7-异丙基苯并[d]噁唑-2-基)-N-((1-(5-(5-氟-2-异丙基苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)苯甲酰胺;(R)-4-(5-氰基-7-异丙基苯并[d]噁唑-2-基)-N-((2-氧代-3-(5-(2-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)噁唑烷-5-基)甲基)苯甲酰胺;(S)-4-(5-氰基-7-异丙基苯并[d]噁唑-2-基)-N-((2-氧代-3-(5-(2-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)噁唑烷-5-基)甲基)苯甲酰胺;(R)-4-(5-氰基-7-异丙基苯并[d]噁唑-2-基)-N-((5-甲基-2-氧代-3-(5-(2-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)噁唑烷-5-基)甲基)苯甲酰胺;(S))-4-(5-氰基-7-异丙基苯并[d]噁唑-2-基)-N-((5-甲基-2-氧代-3-(5-(2-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)噁唑烷-5-基)甲基)苯甲酰胺;N-((4-(4-(叔丁基)苯基)环己基)甲基)-4-(5-氰基-7-异丙基苯并[d]噁唑-2-基)苯甲酰胺;(3,5-双(三氟甲基)苄基)((5'-异丙基-2'-甲氧基-4-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-2-基)甲基)氨基甲酸甲酯;(3,5-双(三氟甲基)苄基)(2-((乙氧基羰基)(丙基)氨基)-5-(三氟甲基)苄基)氨基甲酸甲酯;(3,5-双(三氟甲基)苄基)(2-(2-氧代噁唑烷-3-基)-5-(三氟甲基)苄基)氨基甲酸甲酯;(3,5-双(三氟甲基)苄基)(2-(2-氧代咪唑烷-1-基)-5-(三氟甲基)苄基)氨基甲酸甲酯;4-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3-((5'-异丙基-2'-甲氧基-4-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-2-基)甲基)噁唑烷-2-酮;(R)-4-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3-((5'-异丙基-2'-甲氧基-4-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-2-基)甲基)噁唑烷-2-酮;(S)-4-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3-((5'-异丙基-2'-甲氧基-4-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-2-基)甲基)噁唑烷-2-酮;(4R,5S)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3-((5'-异丙基-2'-甲氧基-4-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-2-基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮;(4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3-((5'-异丙基-2'-甲氧基-4-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-2-基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮;(4R,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3-((5'-异丙基-2'-甲氧基-4-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-2-基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮;(4S,5S)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3-((5'-异丙基-2'-甲氧基-4-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-2-基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮;5-(2,6-双(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-((4'-氟-5'-异丙基-2'-甲氧基-4-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-2-基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮;(4S,5S)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3-((4'-氟-2'-羟基-5'-异丙基-4-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-2-基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮;(4S,5S)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3-((4'-氟-2',3'-二羟基-5'-异丙基-4-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-2-基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮;(4S,5S)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3-((4'-氟-2',3'-二羟基-5'-(2-羟基丙烷-2-基)-4-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-2-基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮;(4S,5S)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3-((4'-氟-5'-异丙基-2'-甲氧基-4-(三氟甲基)-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯基]-2-基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮;N-(6'-(((4S,5S)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲基)-2-甲氧基-4',4'-二甲基-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯基]-4-基)-N-甲基乙酰胺;(S)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3-((4'-氟-5'-异丙基-2'-甲氧基-4-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-2-基)甲基)-4,4-二甲基噁唑烷-2-酮;3-(6'-(((4S,5S)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲基)-2-甲氧基-4',4'-二甲基-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2-二甲基丙酸;3-(3-(2-(((4S,5S)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲氧基苯基)丙酸;3'-(6-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(((4S,5S)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)甲基)吡啶-3-基)-5'-氟-4'-甲氧基-2-甲基-[1,1'-联苯基]-4-甲酸;(2R,4S)-4-((3,5-双(三氟甲基)苄基)(2H-四唑-5-基)氨基)-2-乙基-6-(三氟甲基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸异丙酯;(2R,4S)-4-((3,5-双(三氟甲基)苄基)(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基)-2-乙基-6-(三氟甲基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸异丙酯;(2R,4S)-4-((3,5-双(三氟甲基)苄基)(2-(2-氰基乙基)-2H-四唑-5-基)氨基)-2-乙基-6-(三氟甲基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸异丙酯;(2R,4S)-4-((3,5-双(三氟甲基)苄基)(2-(2-羟基乙基)-2H-四唑-5-基)氨基)-2-乙基-6-(三氟甲基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸异丙酯;(2R,4S)-4-((2-(2-氨基乙基)-2H-四唑-5-基)(3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)-2-乙基-6-(三氟甲基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸异丙酯;(2R,4S)-4-((3,5-双(三氟甲基)苄基)(2-(2-羟基丙基)-2H-四唑-5-基)氨基)-2-乙基-6-(三氟甲基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸异丙酯;(2R,4S)-4-((3,5-双(三氟甲基)苄基)(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基)-2-乙基-6-(三氟甲基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸乙酯;(2R,4S)-4-((3,5-双(三氟甲基)苄基)(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基)-2-乙基-8-甲基-6-(三氟甲基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸乙酯;(2R,4S)-4-(N-(3,5-双(三氟甲基)苄基)乙酰氨基)-2-乙基-6-(三氟甲基)-3,4-二氢-1,5-萘啶-1(2H)-甲酸乙酯;(2R,4S)-4-(N-(3,5-双(三氟甲基)苄基)乙酰氨基)-2-乙基-6-甲氧基-3,4-二氢-1,5-萘啶-1(2H)-甲酸乙酯;(2R,4S)-4-(N-(3,5-双(三氟甲基)苄基)乙酰氨基)-6-(二甲基氨基)-2-乙基-3,4-二氢-1,5-萘啶-1(2H)-甲酸乙酯;(2R,4S)-4-((3,5-双(三氟甲基)苄基)(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基)-2-乙基-6-(三氟甲基)-3,4-二氢-1,5-萘啶-1(2H)-甲酸乙酯;(2R,4S)-4-((3,5-双(三氟甲基)苄基)(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基)-2-乙基-6-甲氧基-3,4-二氢-1,5-萘啶-1(2H)-甲酸乙酯;(2R,4S)-4-((3,5-双(三氟甲基)苄基)(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基)-6-(二甲基氨基)-2-乙基-3,4-二氢-1,5-萘啶-1(2H)-甲酸乙酯;(2R,4S)-4-((3,5-双(三氟甲基)苄基)(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基)-2-乙基-6-(三氟甲基)-3,4-二氢-1,5-萘啶-1(2H)-甲酸异丙酯;(2R,4S)-4-((3-氯-5-(三氟甲基)苄基)(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基)-2-乙基-6-(三氟甲基)-3,4-二氢-1,5-萘啶-1(2H)-甲酸异丙酯;(2R,4S)-4-((3,5-二氯苄基)(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基)-2-乙基-6-甲基-3,4-二氢-1,5-萘啶-1(2H)-甲酸异丙酯;5-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基)甲基)-N-(环戊基甲基)-N-乙基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺;6-(((2-(双(环丙基甲基)氨基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基)甲基)(3,5-双(三氟甲基)苄基)氨基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮;3-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(5-吗啉代嘧啶-2-基)氨基)甲基)-N,N-双(环丙基甲基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-2-胺;(2R)-4-((3,5-双(三氟甲基)苄基)(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-乙基吡咯烷-1-甲酸异丙酯;3-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基)甲基)-5-溴-N-(环戊基甲基)-N-乙基-6-甲基吡啶-2-胺;3-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基)甲基)-N-(环戊基甲基)-N-乙基-6-甲基-5-(甲基硫代)吡啶-2-胺;((2R)-4-((3,5-双(三氟甲基)苄基)(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-乙基吡咯烷-1-基)(环己基)甲酮;(1r,4r)-4-(((2-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)(乙基)氨基)甲基)环己烷-1-甲酸;3-((((3-((环戊基甲基)(乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)甲基)(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苄腈;(1R,4r)-4-(((2R,6S)-4-((3,5-双(三氟甲基)苄基)(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-2,6-二乙基哌啶-1-羰基)氧基)环己烷-1-甲酸;(1R,3R)-3-(((2R,6S)-4-((3,5-双(三氟甲基)苄基)(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-2,6-二乙基哌啶-1-羰基)氧基)环丁烷-1-甲酸;1-(2-((3,5-双(三氟甲基)苄基)(2-(乙基(2-甲氧基乙基)氨基)苄基)氨基)嘧啶-5-基)哌啶-4-甲酸;5-(((1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)(5-(2-(甲基磺酰基)乙氧基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)-N-(环戊基甲基)-N-乙基-1,3-二甲基-1H-吲唑-6-胺;N-(1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-N-(2-((环戊基甲基)(乙基)氨基)-5-(三氟甲基)苄基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙氧基)嘧啶-2-胺;4-((2-((3,5-双(三氟甲基)苄基)((3-((环丙基甲基)(丙基)氨基)喹啉-2-基)甲基)氨基)嘧啶-5-基)氧基)丁酸;3-((((3-((环戊基甲基)(乙基)氨基)-6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)(5-(2-(甲基磺酰基)乙氧基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苄腈;2-((1S,4r)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)(5-(2-(甲基磺酰基)乙氧基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)(乙基)氨基)甲基)环己基)乙酸;(2R,4S)-4-((3,5-双(三氟甲基)苄基)(5-(2-(甲基磺酰基)乙氧基)嘧啶-2-基)氨基)-2-乙基-6-甲氧基-3,4-二氢-1,5-萘啶-1(2H)-甲酸乙酯;(2R,4S)-4-((3,5-双(三氟甲基)苄基)(5-吗啉代嘧啶-2-基)氨基)-2-乙基-6-(三氟甲基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸乙酯;(2R,4S)-4-((3,5-双(三氟甲基)苄基)(5-吗啉代嘧啶-2-基)氨基)-2-乙基-6-甲氧基-3,4-二氢-1,5-萘啶-1(2H)-甲酸乙酯;5-((3,5-双(三氟甲基)苄基)(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基)-7-甲基-8-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-1-甲酸异丙酯;5-(N-(3,5-双(三氟甲基)苄基)乙酰氨基)-7-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-1-甲酸异丙酯;3-(5-(4-氯-3-乙基苯氧基)-2-(3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇;(S)-1,1,1-三氟-3-((R)-2-(3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-2-醇(JNJ-28545595);(S)-1,1,1-三氟-3-((S)-3-(3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)-8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)丙烷-2-醇(JNJ-28614872);(R)-3-((R)-4-(3-(二氟甲氧基)苄基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇;(S)-(2-环戊基-4-乙基-5-羟基-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-3-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲酮;(S)-2-环戊基-3-((S)-氟(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-4-(4-氟代苯基)-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-5-醇(BAY19-4789);(S)-3'-((S)-氟(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-4'-(4-氟代苯基)-2'-异丙基-5',8'-二氢-6'H-螺[环丁烷-1,7'-喹啉]-5'-醇(BAY 38-1315);(S)-4-环己基-2-环戊基-3-((S)-羟基(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-5-醇;(S)-4-环己基-2-环戊基-3-((S)-氟(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-5-醇;(S)-4-环己基-2-环戊基-7,7-二甲基-3-(4-(三氟甲基)苄基)-5,6,7,8-四氢喹啉-5-醇;(S)-6'-((S)-氟(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-5'-(4-氟代苯基)-7'-异丙基-3',4'-二氢螺[环丁烷-1,2'-吡喃并[2,3-b]吡啶]-4'-醇;(S)-6'-((S)-氟(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-5'-(4-氟代苯基)-7'-异丙基-3',4'-二氢螺[环丙烷-1,2'-吡喃并[2,3-b]吡啶]-4'-醇;(S)-5'-(4-氟代苯基)-6'-((S)-羟基(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-7'-异丙基-3',4'-二氢螺[环丁烷-1,2'-吡喃并[2,3-b]吡啶]-4'-醇;(S)-5'-(4-氟代苯基)-6'-((S)-羟基(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-7'-异丙基-3',4'-二氢螺[环丙烷-1,2'-吡喃并[2,3-b]吡啶]-4'-醇;(S)-(2-环戊基-5-羟基-4-异丙基-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-3-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲酮;(S)-(2-环戊基-5-羟基-7,7-二甲基-4-(戊-1,3-二炔-1-基)-5,6,7,8-四氢喹啉-3-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲酮化合物,含二氢(1:3);(S)-(2-环戊基-4-(己-1,3,5-三炔-1-基)-5-羟基-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-3-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲酮化合物,含二氢(1:5);(S)-(2'-环戊基-5'-羟基-4'-异丙基-5',8'-二氢-6'H-螺[环丁烷-1,7'-喹啉]-3'-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲酮;(S)-(2'-环戊基-5'-羟基-4'-(戊-1,3-二炔-1-基)-5',8'-二氢-6'H-螺[环丁烷-1,7'-喹啉]-3'-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲酮化合物,含二氢(1:3);(S)-(2'-环戊基-4'-(己-1,3,5-三炔-1-基)-5'-羟基-5',8'-二氢-6'H-螺[环丁烷-1,7'-喹啉]-3'-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲酮化合物,含二氢(1:5);(S)-(4-环己基-5-羟基-2-异丙基-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-3-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲酮;(S)-(4'-环己基-5'-羟基-2'-异丙基-5',8'-二氢-6'H-螺[环丁烷-1,7'-喹啉]-3'-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲酮;(S)-4-(4,4-二氟环己基)-3-((S)-氟(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-(1-(5-(3-羟基-3-甲基丁氧基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-5-醇;N-((2-(4-((S)-4-(4,4-二氟环己基)-3-((S)-氟(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-5-羟基-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-2-基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)甲基)-N-甲基甲磺酰胺;(S)-4-(4,4-二氟环己基)-3-((S)-氟(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-7,7-二甲基-2-(1-(5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氢喹啉-5-醇;(S)-6'-((R)-氟(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-5'-(4-氟代苯基)-7'-异丙基-3',4'-二氢螺[环丁烷-1,2'-吡喃并[2,3-b]吡啶]-4'-醇;(S)-6'-((R)-氟(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-5'-(4-氟代苯基)-7'-异丙基-3',4'-二氢螺[环丙烷-1,2'-吡喃并[2,3-b]吡啶]-4'-醇;2-苯基-1-(吡啶-2-基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基3,3-二甲基丁酸酯;(S)-1-(1-(5-氯代吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3-环戊基脲;(S)-N-(1-(5-氯代吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺;1-((S)-1-(5-氯代吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3-((R)-3,3-二氟环戊基)脲;(S)-1-(1-(5-氯代吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3-(3,3-二氟环丁基)脲;(3'R,9'S)-4'-异丙基-7',7'-二甲基-3'-(4-(三氟甲基)苯基)-6',7',8',9'-四氢-3'H-螺[环戊烷-1,1'-呋喃并[3,4-c]喹啉]-9'-醇;(3R,9S)-4-异丙基-7,7-二甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-2',3',5',6,6',7,8,9-八氢-3H-螺[呋喃并[3,4-c]喹啉-1,4'-吡喃]-9-醇;(3'R,6'R,9'S)-4'-异丙基-3'-(4-(三氟甲基)苯基)-2”,3',3”,5”,6',6”,8',9'-八氢二螺[环丙烷-1,7'-呋喃并[3,4-c]喹啉-1',4”-吡喃]-6',9'-二醇;(S)-1-(1-(5-氯代吡啶-2-基)-1-(3-氟-5-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3-(2,2,2-三氟乙基)脲;(R)-3-(((S)-3-(5-氯代吡啶-2-基)-3-(3-氟-5-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)-4-苯基丁基)氨基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇;(R)-3-(((R)-2-(5-氯代吡啶-2-基)-2-(3-氟-5-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)-3-苯基丙基)氨基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇;5-氯-6-氟-N-(3-(三氟甲基)苯乙基)-N-(4-(三甲基甲硅烷基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺;5-氯-6-氟-N-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)-N-(4-(三甲基甲硅烷基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺;Dacetrapib;N-(4-(叔丁基)苄基)-5-氯-N-(3-(三氟甲基)苯乙基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-甲酰胺;3,5-二氯-N-(4-氯苯乙基)-N-(4-(全氟丙烷-2-基)苄基)苯甲酰胺;和N-((5-(叔丁基)噻吩-2-基)甲基)-5-氯-2-(甲基氨基)-N-(4-(三氟甲基)苯乙基)烟酰胺;和前述物质的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,所述CETP抑制剂是抗体或肽。美国专利号5,519,001,通过引用并入本文,描述了衍生自狒狒apo C-1的36个氨基酸的肽,其抑制CETP活性。Cho等人(Biochim.Biophys.Acta(1998)1391:133-144)描述了来自猪血浆的肽,其抑制人CETP。Bonin等人(J.Peptide Res.(1998)51,216-225)公开了CETP的十肽抑制剂。缩肽真菌代谢产物作为CETP抑制剂由Hedge等人在Bioorg.Med.Chem.Lett.,(1998)8:1277-80中公开。抗-CETP抗体已在WO2013075040 A1中描述,其通过引用并入本文。
ADCY抑制剂
可用于本发明的组合物和方法的ADCY抑制剂包括抑制或压制腺苷酸环化酶表达或活性的小分子、抗-ADCY抗体和肽。在一些实施方案中,ADCY抑制剂抑制或压制ADCY1、ADCY2、ADCY3、ADCY4、ADCY5、ADCY6、ADCY7、ADCY8、ADCY9和ADCY10的一种或多种的腺苷酸环化酶表达或活性。在一些实施方案中,ADCY抑制剂是ADCY1、ADCY2、ADCY3、ADCY4、ADCY5、ADCY6、ADCY7、ADCY8、ADCY9或ADCY10抑制剂。
下表列出了说明性的ADCY抑制剂。这些ADCY抑制剂和其药学上可接受的盐可用于本发明的方法和组合物。各化合物的结构在紧接其名称右侧描述。
可用于本发明的组合物和方法的其它ADCY抑制剂公开于Dessauer等人PharmacolRev,(2017)69(2):93-139,并具有以下结构:
以及前述物质的药学上可接受的盐。
小分子ADCY抑制剂的其它实例包括但不限于:SQ22536(9-(四氢-2-呋喃基)-腺嘌呤);2′,5′-二脱氧腺苷,9-环戊基腺嘌呤;2′,5′-二脱氧腺苷3′-二磷酸;2′,5′-二脱氧腺苷3′-单磷酸;MDL-12330A(顺式-N-(2-苯基环戊基)氮杂环十三-1-烯-2-胺);2-氨基-7-(4-氯代苯基)-7,8-二氢-5(6H)-喹唑啉酮;2-氨基-7-(4-甲氧基苯基)-7,8-二氢-5(6H)-喹唑啉酮;2-氨基-7-苯基-7,8-二氢-5(6H)-喹唑啉酮;4.2-氨基-7-(2-呋喃基)-7,8-二氢-5(6H)-喹唑啉酮;2-氨基-7-(2-噻吩基)-7,8-二氢-5(6H)-喹唑啉酮);MANT-ATP;MANT-ITP;MANT-GTP;MANT-XTP;MANT-CTP;MANT-UTP;2’-MANT-3’dATP;3’-MANT-2’dATP;MANT-ATPγS;MANT-ITPγS;MANT-GTPγS;MANT-UTPγS;ANT-ATP;Cl-ANT-ATP;Cl-ANT-ITP;Br-ANT-ITP;Pr-ANT-ATP;Pr ANT-ITP;AcNH-ANT-ATP;AcNH-ANT-ITP;MANT-AppNHp;MANT-GppNHp;TNP-ATP;TNP-GTP;TNP-CTP;TNP-UTP;双-MANT-ATP;双-MANT-ITP;双-MANT-CTP;双-MANT-IDP;双-MANT-IMP;双-Cl-ANT-ATP;双-Cl-ANT-ITP;双-Br-ANT-ATP;双-Br-ANT-ITP;双-Pr-ANT-ATP;双-Pr-ANT-ITP;双-AcNH-ANT-ATP;双-AcNH-ANT-ITP;NKY80;阿糖腺苷;2’,5’-dd-3’-ATP;AraAde;PMC6;NB001;BODIPY-FS;1,9-dd-FS;6A7DA-FS;卡米达佐;Tyrphostin A25;9-环戊基腺嘌呤单甲磺酸;(E)-2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基硫代)-N′-(5-溴-2-羟基亚苄基)丙烷酰肼;SB-268262;LRE1;2′,5′-二脱氧腺苷;和2′,5′-二脱氧腺苷3′-三磷酸四钠盐;和前述物质的药学上可接受的盐。
可用于本发明的组合物和方法的说明性的ADCY抑制剂肽包括但不限于:促肾上腺皮质激素;脑促尿钠排泄肽(BNP);和垂体腺苷酸环化酶活化多肽。
药学上可接受的盐
药学上可接受的盐包括,例如,酸加成盐和碱加成盐。形成酸加成盐的酸可以是有机酸或无机酸。形成碱加成盐的碱可以是有机碱或无机碱。在一些实施方案中,药学上可接受的盐是金属盐。在一些实施方案中,药学上可接受的盐是铵盐。
酸加成盐可通过添加酸到可用于本发明的组合物和方法的化合物的游离碱形式而产生。在一些实施方案中,酸是有机的。在一些实施方案中,酸是无机的。合适的酸的非限制性实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、亚硝酸、硫酸、亚硫酸、磷酸、烟酸、异烟酸、乳酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、酒石酸、抗坏血酸、龙胆酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、糖酸、甲酸、苯甲酸、谷氨酸、泛酸、乙酸、丙酸、丁酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、草酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、乙醇酸、苹果酸、肉桂酸、扁桃酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、双羟萘酸、苯基乙酸、N-环己基氨基磺酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、2-羟基乙磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、4-甲基苯磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、2-磷酸甘油酸、3-磷酸甘油酸、葡萄糖-6-磷酸和氨基酸。
合适的酸加成盐的非限制性实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、亚硝酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、碳酸盐、碳酸氢盐、烟酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、4-氨基水杨酸盐、酒石酸盐、抗坏血酸盐、龙胆酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、泛酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、甲基马来酸盐、乙醇酸盐、苹果酸盐、肉桂酸盐、扁桃酸盐、2-苯氧基苯甲酸盐、2-乙酰氧基苯甲酸盐、双羟萘酸盐、苯基乙酸盐、N-环己基氨基磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乙烷-1,2-二磺酸盐、4-甲基苯磺酸盐、萘-2-磺酸盐、萘-1,5-二磺酸盐、2-磷酸甘油酸盐、3-磷酸甘油酸盐、葡萄糖-6-磷酸盐和氨基酸盐。
金属盐可通过添加无机碱至具有羧基的化合物而产生。无机碱可包括与碱性抗衡离子配对的金属阳离子,所述碱性抗衡离子例如氢氧根、碳酸根、碳酸氢根或磷酸根。金属可以是碱金属、碱土金属、过渡金属或主族金属。合适的金属的非限制性实例包括锂、钠、钾、铯、铈、镁、锰、铁、钙、锶、钴、钛、铝、铜、镉和锌。
合适的金属盐的非限制性实例包括锂盐、钠盐、钾盐、铯盐、铈盐、镁盐、锰盐、铁盐、钙盐、锶盐、钴盐、钛盐、铝盐、铜盐、镉盐和锌盐。
铵盐可通过添加氨或有机胺至具有羧基的化合物而产生。合适的有机胺的非限制性实例包括三乙基胺、二异丙基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、吗啉、N-甲基吗啉、哌啶、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、二苄基胺、哌嗪、吡啶、吡唑、咪唑、吡嗪、哌嗪、乙二胺、N,N'-二苄基乙二胺、普鲁卡因、氯普鲁卡因、胆碱、二环己基胺和N-甲基葡萄糖胺。
合适的铵盐的非限制性实例包括三乙基铵盐、二异丙基铵盐、乙醇铵盐、二乙醇铵盐、三乙醇铵盐、吗啉盐、N-甲基吗啉盐、哌啶盐、N-甲基哌啶盐、N-乙基哌啶盐、二苄基铵盐、哌嗪盐、吡啶盐、吡唑盐、咪唑盐、吡嗪盐、乙二铵盐、N,N'-二苄基乙二铵盐、普鲁卡因盐、氯普鲁卡因盐、胆碱盐、二环己基铵盐和N-甲基葡萄糖胺盐。
ADCY9基因基因型
本发明涉及以下核苷酸和氨基酸序列:本文提供的序列可在NCBI数据库中获得,并且可从www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db+gene检索;这些序列还涉及注释和修饰的序列。本发明还提供了其中使用本文提供的简明序列的同源序列和变体的技术和方法。优选地,这样的"变体"是遗传变体。在NCBI数据库上可获得编码智人腺苷酸环化酶9型(ACDY9)的核苷酸序列。染色体16NCBI参考序列上的智人腺苷酸环化酶9型(ADCY9),RefSeqGene:NCBI检索号NG_011434.1智人染色体16基因组重叠群,GRCh3 7.p10 PrimaryAssembly NCBI参考序列:NCBI检索号NT_010393.16。提供"rs"名称、等位基因和相应的SEQID编号名称的智人ACDY9基因SNP的内含子序列在表1、2和3中公开。多态性以粗体和括号标示。
表1:ACDY9 SNP和各自的内含子序列
1.源自NCBI Genome reference Build 37.3
表2:chr16上的基因ADCY9中的遗传变体的列表,其提供了证据表明与来自用来自用于实验的基因分型芯片(Illumina OMNI2.5S)的参考序列的GW AS研究的用达塞曲匹治疗的响应的关联(P<0.05):
Chr:染色体号;P值:用于在用CETP抑制剂达塞曲匹治疗的患者中与心血管事件(主要复合事件或未预期的冠状动脉血管再形成)的关联;1:来自1000Genomes公众数据库的参考序列,如在对于OMNI2.5S Chip Human0mni25Exome-8vl_A.csv的ILLUMINA注释文件中提供;2:来自NCBI的dbSNP公众数据库版本131的参考序列,如在对于OMNI 2.SS ChipHuman0mni25Exome-8vl_A.csv的ILLUMINA注释文件中提供。
表3:chr16上的基因ADCY9中的另外的遗传变体的列表
参考:
a.rs1967309
1.来自1000Genomes公众数据库的位置r2和D'值
2.来自NCBI的dbSNP公众数据库版本137的参考序列和HGV名称
用于延迟新发作2型糖尿病的发生的方法
本发明提供用于延迟新发作2型糖尿病的发生的方法,其包括向有需要并且已知在受试者的ADCY9基因中具有基因型rs1967309/AA、rs1967309/AG、rs12595857/GG、rs12595857/AG、rs111590482/AG、rs111590482/GG、rs11647828/GG、rs12935810/GG、rs11647828/AG、rs17136707/GG、rs17136707/AG、rs2239310/GG、rs2239310/AG、rs2283497/AA、rs2283497/CA、rs2531967/AA、rs2531967/GA、rs3730119/AA、rs3730119/GA、rs12920508/CG、rs12920508/GG、rs2531971/AC、rs2531971/AA、rs12599911/GT、rs12599911/GG、rs2238448/TC、rs2238448/TT、rs4786454/AA、rs4786454/GA、rs74702385/GA、rs74702385/AA、rs8049452/GG、rs8049452/GA、rs8061182/AG、rs8061182/AA、rs13337675/AG、rs13337675/GG、rs11647778/CG或rs11647778/CC的受试者施用有效量的CETP抑制剂。
在一些实施方案中,已知所述受试者在受试者的ADCY9基因中具有基因型rs1967309/AA或rs1967309/AG。
在一些实施方案中,施用所述CETP抑制剂不增加所述受试者的心血管事件风险。在一些实施方案中,施用所述CETP抑制剂降低所述受试者的心血管事件风险。在一些实施方案中,心血管事件是冠心病、心脏停搏、心肌梗死、缺血性中风、充血性心力衰竭、心脏性猝死、脑梗死、昏厥、短暂性脑缺血发作、心绞痛或冠状动脉血管再形成。在一些实施方案中,心脏停搏是复苏性心脏停搏。在一些实施方案中,心肌梗死是非致命性心肌梗死。在一些实施方案中,缺血性中风是非致命性缺血性中风。在一些实施方案中,心绞痛是不稳定性心绞痛。在一些实施方案中,冠状动脉血管再形成是不可预料性冠状动脉血管再形成。
在一些实施方案中,所述CETP抑制剂以范围为5mg-2400mg/天的量向所述受试者施用。在一些实施方案中,所述CETP抑制剂以范围为100mg-2400mg/天的量向所述受试者施用。在一些实施方案中,所述CETP抑制剂以每日约5mg、10mg、20mg、40mg、60mg、80mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg、1500mg、1600mg、1700mg、1800mg、1900mg、2000mg、2100mg、2200mg、2300mg或2400mg的量向所述受试者施用。在一些实施方案中,所述CETP抑制剂以范围为100mg-1800mg/天的量向所述受试者施用。在一些实施方案中,所述CETP抑制剂以范围为300mg-900mg/天的量向所述受试者施用。在一些实施方案中,所述CETP抑制剂以600mg/天的量向所述受试者施用。
在一些实施方案中,所述受试者具有小于6.5%的全血的HbA1c水平。在一些实施方案中,所述受试者具有范围为5.7%-6.4%的全血的HbA1c水平。在一些实施方案中,所述受试者具有小于126mg/dL的空腹血糖水平。在一些实施方案中,所述受试者具有范围为100mg/dL-125mg/dL的空腹血糖水平。
在一些实施方案中,所述受试者是人。在一些实施方案中,所述受试者是成人。在一些实施方案中,所述受试者是儿童。
本发明还提供了用于延迟新发作2型糖尿病的发生的方法,其包括向有需要的受试者施用有效量的:(a)CETP抑制剂;和(b)ADCY抑制剂。在一些实施方案中,施用所述CETP抑制剂在施用所述ADCY抑制剂之前、同时或之后进行。
在一些实施方案中,已知所述受试者在受试者的ADCY9基因中具有基因型rs11647778/CC、rs12920508/GG、rs12595857/GG、rs1967309/AA、rs111590482/AG、rs111590482/GG、rs11647828/GG、rs12935810/GG、rs17136707/GG、rs2239310/GG、rs2283497/AA、rs2531967/AA、rs3730119/AA、rs4786454/AA、rs74702385/GA、rs74702385/AA、rs2531971/AA、rs8049452/GG、rs12599911/GG、rs8061182/AA或rs2238448/TT。在一些实施方案中,已知所述受试者在受试者的ADCY9基因中具有基因型rs1967309/AA。
在一些实施方案中,已知所述受试者在受试者的ADCY9基因中具有基因型11647778/CG、rs12920508/CG、rs12595857/AG、rs13337675/AG、rs13337675/GG、rs1967309/AG、rs11647828/AG、rs17136707/AG、rs2239310/AG、rs2283497/CA、rs2531967/GA、rs3730119/GA、rs4786454/GA、rs2531971/AC、rs8049452/GA、rs12599911/GT、rs8061182/AG或rs2238448/TC。在一些实施方案中,已知所述受试者在受试者的ADCY9基因中具有基因型rs1967309/AG。
在一些实施方案中,已知所述受试者在受试者的ADCY9基因中具有基因型rs11647778/GG、rs12920508/CC、rs12595857/AA、rs13337675/AA、rs1967309/GG、rs111590482/AA、rs11647828/AA、rs12935810/GA、rs12935810/AA、rs17136707/AA、rs2239310/AA、rs2283497/CC、rs2531967/GG、rs3730119/GG、rs4786454/GG、rs74702385/GG、rs2531971/CC、rs8049452/AA、rs8061182/GG或rs2238448/CC。在一些实施方案中,已知所述受试者在受试者的ADCY9基因中具有基因型rs1967309/GG。
在一些实施方案中,施用所述CETP抑制剂不增加所述受试者的心血管事件风险。在一些实施方案中,施用所述CETP抑制剂降低所述受试者的心血管事件风险。在一些实施方案中,心血管事件是冠心病、心脏停搏、心肌梗死、缺血性中风、充血性心力衰竭、心脏性猝死、脑梗死、昏厥、短暂性脑缺血发作、心绞痛或冠状动脉血管再形成。在一些实施方案中,心脏停搏是复苏性心脏停搏。在一些实施方案中,心肌梗死是非致命性心肌梗死。在一些实施方案中,缺血性中风是非致命性缺血性中风。在一些实施方案中,心绞痛是不稳定性心绞痛。在一些实施方案中,冠状动脉血管再形成是不可预料性冠状动脉血管再形成。
在一些实施方案中,所述CETP抑制剂以范围为5mg-2400mg/天的量向所述受试者施用。在一些实施方案中,所述CETP抑制剂以范围为100mg-2400mg/天的量向所述受试者施用。在一些实施方案中,所述CETP抑制剂以每日约5mg、10mg、20mg、40mg、60mg、80mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg、1500mg、1600mg、1700mg、1800mg、1900mg、2000mg、2100mg、2200mg、2300mg或2400mg的量向所述受试者施用。在一些实施方案中,所述CETP抑制剂以范围为100mg-1800mg/天的量向所述受试者施用。在一些实施方案中,所述CETP抑制剂以范围为300mg-900mg/天的量向所述受试者施用。在一些实施方案中,所述CETP抑制剂以600mg/天的量向所述受试者施用。
在一些实施方案中,所述受试者具有小于6.5%的全血的HbA1c水平。在一些实施方案中,所述受试者具有范围为5.7%-6.4%的全血的HbA1c水平。在一些实施方案中,所述受试者具有小于126mg/dL的空腹血糖水平。在一些实施方案中,所述受试者具有范围为100mg/dL-125mg/dL的空腹血糖水平。
在一些实施方案中,所述受试者是人。在一些实施方案中,所述受试者是成人。在一些实施方案中,所述受试者是儿童。
用于减慢2型糖尿病的进展的方法
本发明还提供用于减慢2型糖尿病的进展的方法,其包括向有需要并且已知在受试者的ADCY9基因中具有基因型rs1967309/AA、rs1967309/AG、rs12595857/GG、rs12595857/AG、rs111590482/AG、rs111590482/GG、rs11647828/GG、rs12935810/GG、rs11647828/AG、rs17136707/GG、rs17136707/AG、rs2239310/GG、rs2239310/AG、rs2283497/AA、rs2283497/CA、rs2531967/AA、rs2531967/GA、rs3730119/AA、rs3730119/GA、rs12920508/CG、rs12920508/GG、rs2531971/AC、rs2531971/AA、rs12599911/GT、rs12599911/GG、rs2238448/TC、rs2238448/TT、rs4786454/AA、rs4786454/GA、rs74702385/GA、rs74702385/AA、rs8049452/GG、rs8049452/GA、rs8061182/AG、rs8061182/AA、rs13337675/AG、rs13337675/GG、rs11647778/CG或rs11647778/CC的受试者施用有效量的CETP抑制剂。
在一些实施方案中,已知所述受试者在受试者的ADCY9基因中具有基因型rs1967309/AA或rs1967309/AG.
在一些实施方案中,施用所述CETP抑制剂不增加所述受试者的心血管事件风险。在一些实施方案中,施用所述CETP抑制剂降低所述受试者的心血管事件风险。在一些实施方案中,心血管事件是冠心病、心脏停搏、心肌梗死、缺血性中风、充血性心力衰竭、心脏性猝死、脑梗死、昏厥、短暂性脑缺血发作、心绞痛或冠状动脉血管再形成。在一些实施方案中,心脏停搏是复苏性心脏停搏。在一些实施方案中,心肌梗死是非致命性心肌梗死。在一些实施方案中,缺血性中风是非致命性缺血性中风。在一些实施方案中,心绞痛是不稳定性心绞痛。在一些实施方案中,冠状动脉血管再形成是不可预料性冠状动脉血管再形成。
在一些实施方案中,所述CETP抑制剂以范围为5mg-2400mg/天的量向所述受试者施用。在一些实施方案中,所述CETP抑制剂以范围为100mg-2400mg/天的量向所述受试者施用。在一些实施方案中,所述CETP抑制剂以每日约5mg、10mg、20mg、40mg、60mg、80mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg、1500mg、1600mg、1700mg、1800mg、1900mg、2000mg、2100mg、2200mg、2300mg或2400mg的量向所述受试者施用。在一些实施方案中,所述CETP抑制剂以范围为100mg-1800mg/天的量向所述受试者施用。在一些实施方案中,所述CETP抑制剂以范围为300mg-900mg/天的量向所述受试者施用。在一些实施方案中,所述CETP抑制剂以600mg/天的量向所述受试者施用。
在一些实施方案中,所述方法进一步包括向所述受试者施用抗糖尿病剂。在一些实施方案中,所述受试者经历用抗糖尿病剂的治疗。在一些实施方案中,施用的抗糖尿病剂的量是有效量。在一些实施方案中,施用的CETP抑制剂和抗糖尿病剂的总量是有效量。
在一些实施方案中,抗糖尿病剂是二甲双胍或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,抗糖尿病剂是磺酰脲类。在一些实施方案中,所述磺酰脲类是乙酰苯磺酰环己脲、氨磺丁脲、氯磺丙脲、格列环脲(甲磺环己脲)、甲磺环己脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、格列本脲(优降糖(glyburide))、格列波脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列吡脲或格列美脲,或任何前述物质的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,抗糖尿病剂是噻唑烷二酮类。在一些实施方案中,所述噻唑烷二酮类是吡格列酮、罗格列酮、洛贝格列酮(lobeglitazone)、环格列酮、达格列酮、恩格列酮、萘格列酮(netoglitazone)、利格列酮(rivoglitazone)、曲格列酮或巴格列酮(DRF-2593),或任何前述物质的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,抗糖尿病剂是格列奈类。在一些实施方案中,所述格列奈类是瑞格列奈、那格列奈或米格列奈,或任何前述物质的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,抗糖尿病剂是α-葡糖苷酶阻断剂。在一些实施方案中,α-葡糖苷酶阻断剂是阿卡波糖、米格列醇或伏格列波糖,或前述物质的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,抗糖尿病剂是GLP-1。
在一些实施方案中,抗糖尿病剂是GLP-1类似物。在一些实施方案中,所述GLP-1类似物是艾塞那肽(exenatide)、利拉鲁肽(liraglutide)、利西拉肽(lixisenatide)、阿必鲁肽(albiglutide)、杜拉鲁肽(dulaglutide)或司马鲁肽(semaglutide),或任何前述物质的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,抗糖尿病剂是胰岛素。
在一些实施方案中,抗糖尿病剂是胰岛素类似物。在一些实施方案中,所述胰岛素类似物是赖谷胰岛素、赖脯胰岛素、门冬胰岛素、甘精胰岛素、地特胰岛素或德谷胰岛素(insulin degludec),或任何前述物质的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,抗糖尿病剂是DPP-IV抑制剂。在一些实施方案中,所述DPP-IV抑制剂是西格列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀、吉格列汀、安奈格列汀(anagliptin)、特力利汀(teneligliptin)、阿格列汀、曲格列汀、奥格列汀、依格列汀(evogliptin)、戈格列汀(gosogliptin)或度格列汀(dutogliptin),或任何前述物质的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,所述受试者具有等于或大于6.5%的全血的HbA1c水平。在一些实施方案中,所述受试者具有范围为6.5%-20%的全血的HbA1c水平。在一些实施方案中,所述受试者具有等于或大于7.0%的全血的HbA1c水平。在一些实施方案中,所述受试者具有范围为7.0%-20%的全血的HbA1c水平。在一些实施方案中,所述受试者具有等于或大于7.5%的全血的HbA1c水平。在一些实施方案中,所述受试者具有范围为7.5%-20%的全血的HbA1c水平。
在一些实施方案中,所述受试者具有等于或大于126mg/dL的空腹血糖水平。在一些实施方案中,所述受试者具有范围为126mg/dL-600mg/dL的空腹血糖水平。
在一些实施方案中,所述受试者是人。在一些实施方案中,所述受试者是成人。在一些实施方案中,所述受试者是儿童。
本发明还提供用于减慢2型糖尿病的进展的方法,其包括向有需要的受试者施用有效量的:(a)CETP抑制剂;和(b)ADCY抑制剂。在一些实施方案中,施用所述CETP抑制剂在施用所述ADCY抑制剂之前、同时或之后进行。
在一些实施方案中,已知所述受试者在受试者的ADCY9基因中具有基因型rs11647778/CC、rs12920508/GG、rs12595857/GG、rs1967309/AA、rs111590482/AG、rs111590482/GG、rs11647828/GG、rs12935810/GG、rs17136707/GG、rs2239310/GG、rs2283497/AA、rs2531967/AA、rs3730119/AA、rs4786454/AA、rs74702385/GA、rs74702385/AA、rs2531971/AA、rs8049452/GG、rs12599911/GG、rs8061182/AA或rs2238448/TT。在一些实施方案中,已知所述受试者在受试者的ADCY9基因中具有基因型rs1967309/AA。
在一些实施方案中,已知所述受试者在受试者的ADCY9基因中具有基因型11647778/CG、rs12920508/CG、rs12595857/AG、rs13337675/AG、rs13337675/GG、rs1967309/AG、rs11647828/AG、rs17136707/AG、rs2239310/AG、rs2283497/CA、rs2531967/GA、rs3730119/GA、rs4786454/GA、rs2531971/AC、rs8049452/GA、rs12599911/GT、rs8061182/AG或rs2238448/TC。在一些实施方案中,已知所述受试者在受试者的ADCY9基因中具有基因型rs1967309/AG。
在一些实施方案中,已知所述受试者在受试者的ADCY9基因中具有基因型rs11647778/GG、rs12920508/CC、rs12595857/AA、rs13337675/AA、rs1967309/GG、rs111590482/AA、rs11647828/AA、rs12935810/GA、rs12935810/AA、rs17136707/AA、rs2239310/AA、rs2283497/CC、rs2531967/GG、rs3730119/GG、rs4786454/GG、rs74702385/GG、rs2531971/CC、rs8049452/AA、rs8061182/GG或rs2238448/CC。在一些实施方案中,已知所述受试者在受试者的ADCY9基因中具有基因型rs1967309/GG。
在一些实施方案中,施用所述CETP抑制剂不增加所述受试者的心血管事件风险。在一些实施方案中,施用所述CETP抑制剂降低所述受试者的心血管事件风险。在一些实施方案中,心血管事件是冠心病、心脏停搏、心肌梗死、缺血性中风、充血性心力衰竭、心脏性猝死、脑梗死、昏厥、短暂性脑缺血发作、心绞痛或冠状动脉血管再形成。在一些实施方案中,心脏停搏是复苏性心脏停搏。在一些实施方案中,心肌梗死是非致命性心肌梗死。在一些实施方案中,缺血性中风是非致命性缺血性中风。在一些实施方案中,心绞痛是不稳定性心绞痛。在一些实施方案中,冠状动脉血管再形成是不可预料性冠状动脉血管再形成。
在一些实施方案中,所述CETP抑制剂以范围为5mg-2400mg/天的量向所述受试者施用。在一些实施方案中,所述CETP抑制剂以范围为100mg-2400mg/天的量向所述受试者施用。在一些实施方案中,所述CETP抑制剂以每日约5mg、10mg、20mg、40mg、60mg、80mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg、1500mg、1600mg、1700mg、1800mg、1900mg、2000mg、2100mg、2200mg、2300mg或2400mg的量向所述受试者施用。在一些实施方案中,所述CETP抑制剂以范围为100mg-1800mg/天的量向所述受试者施用。在一些实施方案中,所述CETP抑制剂以范围为300mg-900mg/天的量向所述受试者施用。在一些实施方案中,所述CETP抑制剂以600mg/天的量向所述受试者施用。
在一些实施方案中,所述方法进一步包括向所述受试者施用抗糖尿病剂。在一些实施方案中,所述受试者经历用抗糖尿病剂的治疗。在一些实施方案中,施用的抗糖尿病剂的量是有效量。在一些实施方案中,施用的CETP抑制剂、ADCY抑制剂和抗糖尿病剂的总量是有效量。
在一些实施方案中,抗糖尿病剂是二甲双胍或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,抗糖尿病剂是磺酰脲类。在一些实施方案中,所述磺酰脲类是乙酰苯磺酰环己脲、氨磺丁脲、氯磺丙脲、格列环脲(甲磺环己脲)、甲磺环己脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、格列本脲(优降糖)、格列波脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列吡脲或格列美脲,或任何前述物质的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,抗糖尿病剂是噻唑烷二酮类。在一些实施方案中,所述噻唑烷二酮类是吡格列酮、罗格列酮、洛贝格列酮、环格列酮、达格列酮、恩格列酮、萘格列酮、利格列酮、曲格列酮或巴格列酮(DRF-2593),或任何前述物质的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,抗糖尿病剂是格列奈类。在一些实施方案中,所述格列奈类是瑞格列奈、那格列奈或米格列奈,或任何前述物质的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,抗糖尿病剂是α-葡糖苷酶阻断剂。在一些实施方案中,α-葡糖苷酶阻断剂是阿卡波糖、米格列醇或伏格列波糖,或前述物质的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,抗糖尿病剂是GLP-1。
在一些实施方案中,抗糖尿病剂是GLP-1类似物。在一些实施方案中,所述GLP-1类似物是艾塞那肽、利拉鲁肽、利西拉肽、阿必鲁肽、杜拉鲁肽或司马鲁肽,或任何前述物质的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,抗糖尿病剂是胰岛素。
在一些实施方案中,抗糖尿病剂是胰岛素类似物。在一些实施方案中,所述胰岛素类似物是赖谷胰岛素、赖脯胰岛素、门冬胰岛素、甘精胰岛素、地特胰岛素或德谷胰岛素,或任何前述物质的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,抗糖尿病剂是DPP-IV抑制剂。在一些实施方案中,所述DPP-IV抑制剂是西格列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀、吉格列汀、安奈格列汀、特力利汀、阿格列汀、曲格列汀、奥格列汀、依格列汀、戈格列汀或度格列汀,或任何前述物质的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,所述受试者具有等于或大于6.5%的全血的HbA1c水平。在一些实施方案中,所述受试者具有范围为6.5%-20%的全血的HbA1c水平。在一些实施方案中,所述受试者具有等于或大于7.0%的全血的HbA1c水平。在一些实施方案中,所述受试者具有范围为7.0%-20%的全血的HbA1c水平。在一些实施方案中,所述受试者具有等于或大于7.5%的全血的HbA1c水平。在一些实施方案中,所述受试者具有范围为7.5%-20%的全血的HbA1c水平。
在一些实施方案中,所述受试者具有等于或大于126mg/dL的空腹血糖水平。在一些实施方案中,所述受试者具有范围为126mg/dL-600mg/dL的空腹血糖水平。
在一些实施方案中,所述受试者是人。在一些实施方案中,所述受试者是成人。在一些实施方案中,所述受试者是儿童。
用于治疗2型糖尿病的方法
本发明进一步提供用于治疗2型糖尿病的方法,其包括向有需要并且已知在受试者的ADCY9基因中具有基因型rs1967309/AA、rs1967309/AG、rs12595857/GG、rs12595857/AG、rs111590482/AG、rs111590482/GG、rs11647828/GG、rs12935810/GG、rs11647828/AG、rs17136707/GG、rs17136707/AG、rs2239310/GG、rs2239310/AG、rs2283497/AA、rs2283497/CA、rs2531967/AA、rs2531967/GA、rs3730119/AA、rs3730119/GA、rs12920508/CG、rs12920508/GG、rs2531971/AC、rs2531971/AA、rs12599911/GT、rs12599911/GG、rs2238448/TC、rs2238448/TT、rs4786454/AA、rs4786454/GA、rs74702385/GA、rs74702385/AA、rs8049452/GG、rs8049452/GA、rs8061182/AG、rs8061182/AA、rs13337675/AG、rs13337675/GG、rs11647778/CG或rs11647778/CC的受试者施用有效量的CETP抑制剂。
在一些实施方案中,已知所述受试者在受试者的ADCY9基因中具有基因型rs1967309/AA或rs1967309/AG。
在一些实施方案中,施用所述CETP抑制剂不增加所述受试者的心血管事件风险。在一些实施方案中,施用所述CETP抑制剂降低所述受试者的心血管事件风险。在一些实施方案中,心血管事件是冠心病、心脏停搏、心肌梗死、缺血性中风、充血性心力衰竭、心脏性猝死、脑梗死、昏厥、短暂性脑缺血发作、心绞痛或冠状动脉血管再形成。在一些实施方案中,心脏停搏是复苏性心脏停搏。在一些实施方案中,心肌梗死是非致命性心肌梗死。在一些实施方案中,缺血性中风是非致命性缺血性中风。在一些实施方案中,心绞痛是不稳定性心绞痛。在一些实施方案中,冠状动脉血管再形成是不可预料性冠状动脉血管再形成。
在一些实施方案中,所述CETP抑制剂以范围为5mg-2400mg/天的量向所述受试者施用。在一些实施方案中,所述CETP抑制剂以范围为100mg-2400mg/天的量向所述受试者施用。在一些实施方案中,所述CETP抑制剂以每日约5mg、10mg、20mg、40mg、60mg、80mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg、1500mg、1600mg、1700mg、1800mg、1900mg、2000mg、2100mg、2200mg、2300mg或2400mg的量向所述受试者施用。在一些实施方案中,所述CETP抑制剂以范围为100mg-1800mg/天的量向所述受试者施用。在一些实施方案中,所述CETP抑制剂以范围为300mg-900mg/天的量向所述受试者施用。在一些实施方案中,所述CETP抑制剂以600mg/天的量向所述受试者施用。
在一些实施方案中,所述方法进一步包括向所述受试者施用抗糖尿病剂。在一些实施方案中,所述受试者经历用抗糖尿病剂的治疗。在一些实施方案中,施用的抗糖尿病剂的量是有效量。在一些实施方案中,施用的CETP抑制剂和抗糖尿病剂的总量是有效量。
在一些实施方案中,抗糖尿病剂是二甲双胍或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,抗糖尿病剂是磺酰脲类。在一些实施方案中,所述磺酰脲类是乙酰苯磺酰环己脲、氨磺丁脲、氯磺丙脲、格列环脲(甲磺环己脲)、甲磺环己脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、格列本脲(优降糖)、格列波脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列吡脲或格列美脲,或任何前述物质的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,抗糖尿病剂是噻唑烷二酮类。在一些实施方案中,所述噻唑烷二酮类是吡格列酮、罗格列酮、洛贝格列酮、环格列酮、达格列酮、恩格列酮、萘格列酮、利格列酮、曲格列酮或巴格列酮(DRF-2593),或任何前述物质的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,抗糖尿病剂是格列奈类。在一些实施方案中,所述格列奈类是瑞格列奈、那格列奈或米格列奈,或任何前述物质的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,抗糖尿病剂是α-葡糖苷酶阻断剂。在一些实施方案中,α-葡糖苷酶阻断剂是阿卡波糖、米格列醇或伏格列波糖,或前述物质的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,抗糖尿病剂是GLP-1。
在一些实施方案中,抗糖尿病剂是GLP-1类似物。在一些实施方案中,所述GLP-1类似物是艾塞那肽、利拉鲁肽、利西拉肽、阿必鲁肽、杜拉鲁肽或司马鲁肽,或任何前述物质的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,抗糖尿病剂是胰岛素。
在一些实施方案中,抗糖尿病剂是胰岛素类似物。在一些实施方案中,所述胰岛素类似物是赖谷胰岛素、赖脯胰岛素、门冬胰岛素、甘精胰岛素、地特胰岛素或德谷胰岛素,或任何前述物质的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,抗糖尿病剂是DPP-IV抑制剂。在一些实施方案中,所述DPP-IV抑制剂是西格列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀、吉格列汀、安奈格列汀、特力利汀、阿格列汀、曲格列汀、奥格列汀、依格列汀、戈格列汀或度格列汀,或任何前述物质的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,所述受试者具有等于或大于6.5%的全血的HbA1c水平。在一些实施方案中,所述受试者具有范围为6.5%-20%的全血的HbA1c水平。在一些实施方案中,所述受试者具有等于或大于7.0%的全血的HbA1c水平。在一些实施方案中,所述受试者具有范围为7.0%-20%的全血的HbA1c水平。在一些实施方案中,所述受试者具有等于或大于7.5%的全血的HbA1c水平。在一些实施方案中,所述受试者具有范围为7.5%-20%的全血的HbA1c水平。
在一些实施方案中,所述受试者具有等于或大于126mg/dL的空腹血糖水平。在一些实施方案中,所述受试者具有范围为126mg/dL-600mg/dL的空腹血糖水平。
在一些实施方案中,所述受试者是人。在一些实施方案中,所述受试者是成人。在一些实施方案中,所述受试者是儿童。
本发明进一步提供用于治疗2型糖尿病的方法,其包括向有需要的受试者施用有效量的:(a)CETP抑制剂;和(b)ADCY抑制剂。在一些实施方案中,施用所述CETP抑制剂在施用所述ADCY抑制剂之前、同时或之后进行。
在一些实施方案中,已知所述受试者在受试者的ADCY9基因中具有基因型rs11647778/CC、rs12920508/GG、rs12595857/GG、rs1967309/AA、rs111590482/AG、rs111590482/GG、rs11647828/GG、rs12935810/GG、rs17136707/GG、rs2239310/GG、rs2283497/AA、rs2531967/AA、rs3730119/AA、rs4786454/AA、rs74702385/GA、rs74702385/AA、rs2531971/AA、rs8049452/GG、rs12599911/GG、rs8061182/AA或rs2238448/TT。在一些实施方案中,已知所述受试者在受试者的ADCY9基因中具有基因型rs1967309/AA。
在一些实施方案中,已知所述受试者在受试者的ADCY9基因中具有基因型11647778/CG、rs12920508/CG、rs12595857/AG、rs13337675/AG、rs13337675/GG、rs1967309/AG、rs11647828/AG、rs17136707/AG、rs2239310/AG、rs2283497/CA、rs2531967/GA、rs3730119/GA、rs4786454/GA、rs2531971/AC、rs8049452/GA、rs12599911/GT、rs8061182/AG或rs2238448/TC。在一些实施方案中,已知所述受试者在受试者的ADCY9基因中具有基因型rs1967309/AG。
在一些实施方案中,已知所述受试者在受试者的ADCY9基因中具有基因型rs11647778/GG、rs12920508/CC、rs12595857/AA、rs13337675/AA、rs1967309/GG、rs111590482/AA、rs11647828/AA、rs12935810/GA、rs12935810/AA、rs17136707/AA、rs2239310/AA、rs2283497/CC、rs2531967/GG、rs3730119/GG、rs4786454/GG、rs74702385/GG、rs2531971/CC、rs8049452/AA、rs8061182/GG或rs2238448/CC。在一些实施方案中,已知所述受试者在受试者的ADCY9基因中具有基因型rs1967309/GG。
在一些实施方案中,施用所述CETP抑制剂不增加所述受试者的心血管事件风险。在一些实施方案中,施用所述CETP抑制剂降低所述受试者的心血管事件风险。在一些实施方案中,心血管事件是冠心病、心脏停搏、心肌梗死、缺血性中风、充血性心力衰竭、心脏性猝死、脑梗死、昏厥、短暂性脑缺血发作、心绞痛或冠状动脉血管再形成。在一些实施方案中,心脏停搏是复苏性心脏停搏。在一些实施方案中,心肌梗死是非致命性心肌梗死。在一些实施方案中,缺血性中风是非致命性缺血性中风。在一些实施方案中,心绞痛是不稳定性心绞痛。在一些实施方案中,冠状动脉血管再形成是不可预料性冠状动脉血管再形成。
在一些实施方案中,所述CETP抑制剂以范围为5mg-2400mg/天的量向所述受试者施用。在一些实施方案中,所述CETP抑制剂以范围为100mg-2400mg/天的量向所述受试者施用。在一些实施方案中,所述CETP抑制剂以每日约5mg、10mg、20mg、40mg、60mg、80mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg、1500mg、1600mg、1700mg、1800mg、1900mg、2000mg、2100mg、2200mg、2300mg或2400mg的量向所述受试者施用。在一些实施方案中,所述CETP抑制剂以范围为100mg-1800mg/天的量向所述受试者施用。在一些实施方案中,所述CETP抑制剂以范围为300mg-900mg/天的量向所述受试者施用。在一些实施方案中,所述CETP抑制剂以600mg/天的量向所述受试者施用。
在一些实施方案中,所述方法进一步包括向所述受试者施用抗糖尿病剂。在一些实施方案中,所述受试者经历用抗糖尿病剂的治疗。在一些实施方案中,施用的抗糖尿病剂的量是有效量。在一些实施方案中,施用的CETP抑制剂、ADCY抑制剂和抗糖尿病剂的总量是有效量。
在一些实施方案中,抗糖尿病剂是二甲双胍或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,抗糖尿病剂是磺酰脲类。在一些实施方案中,所述磺酰脲类是乙酰苯磺酰环己脲、氨磺丁脲、氯磺丙脲、格列环脲(甲磺环己脲)、甲磺环己脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、格列本脲(优降糖)、格列波脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列吡脲或格列美脲,或任何前述物质的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,抗糖尿病剂是噻唑烷二酮类。在一些实施方案中,所述噻唑烷二酮类是吡格列酮、罗格列酮、洛贝格列酮、环格列酮、达格列酮、恩格列酮、萘格列酮、利格列酮、曲格列酮或巴格列酮(DRF-2593),或任何前述物质的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,抗糖尿病剂是格列奈类。在一些实施方案中,所述格列奈类是瑞格列奈、那格列奈或米格列奈,或任何前述物质的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,抗糖尿病剂是α-葡糖苷酶阻断剂。在一些实施方案中,α-葡糖苷酶阻断剂是阿卡波糖、米格列醇或伏格列波糖,或前述物质的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,抗糖尿病剂是GLP-1。
在一些实施方案中,抗糖尿病剂是GLP-1类似物。在一些实施方案中,所述GLP-1类似物是艾塞那肽、利拉鲁肽、利西拉肽、阿必鲁肽、杜拉鲁肽或司马鲁肽,或任何前述物质的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,抗糖尿病剂是胰岛素。
在一些实施方案中,抗糖尿病剂是胰岛素类似物。在一些实施方案中,所述胰岛素类似物是赖谷胰岛素、赖脯胰岛素、门冬胰岛素、甘精胰岛素、地特胰岛素或德谷胰岛素,或任何前述物质的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,抗糖尿病剂是DPP-IV抑制剂。在一些实施方案中,所述DPP-IV抑制剂是西格列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀、吉格列汀、安奈格列汀、特力利汀、阿格列汀、曲格列汀、奥格列汀、依格列汀、戈格列汀或度格列汀,或任何前述物质的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,所述受试者具有等于或大于6.5%的全血的HbA1c水平。在一些实施方案中,所述受试者具有范围为6.5%-20%的全血的HbA1c水平。在一些实施方案中,所述受试者具有等于或大于7.0%的全血的HbA1c水平。在一些实施方案中,所述受试者具有范围为7.0%-20%的全血的HbA1c水平。在一些实施方案中,所述受试者具有等于或大于7.5%的全血的HbA1c水平。在一些实施方案中,所述受试者具有范围为7.5%-20%的全血的HbA1c水平。
在一些实施方案中,所述受试者具有等于或大于126mg/dL的空腹血糖水平。在一些实施方案中,所述受试者具有范围为126mg/dL-600mg/dL的空腹血糖水平。
在一些实施方案中,所述受试者是人。在一些实施方案中,所述受试者是成人。在一些实施方案中,所述受试者是儿童。
用于减慢2型糖尿病的并发症的进展的方法
本发明还进一步提供用于减慢2型糖尿病的并发症的进展的方法,其包括向有需要并且已知在受试者的ADCY9基因中具有基因型rs1967309/AA、rs1967309/AG、rs12595857/GG、rs12595857/AG、rs111590482/AG、rs111590482/GG、rs11647828/GG、rs12935810/GG、rs11647828/AG、rs17136707/GG、rs17136707/AG、rs2239310/GG、rs2239310/AG、rs2283497/AA、rs2283497/CA、rs2531967/AA、rs2531967/GA、rs3730119/AA、rs3730119/GA、rs12920508/CG、rs12920508/GG、rs2531971/AC、rs2531971/AA、rs12599911/GT、rs12599911/GG、rs2238448/TC、rs2238448/TT、rs4786454/AA、rs4786454/GA、rs74702385/GA、rs74702385/AA、rs8049452/GG、rs8049452/GA、rs8061182/AG、rs8061182/AA、rs13337675/AG、rs13337675/GG、rs11647778/CG或rs11647778/CC的受试者施用有效量的CETP抑制剂。
在一些实施方案中,已知所述受试者在受试者的ADCY9基因中具有基因型rs1967309/AA或rs1967309/AG。
在一些实施方案中,2型糖尿病的并发症是心血管并发症。在一些实施方案中,心血管并发症是心脏病、高血压或中风。在一些实施方案中,心脏病是心肌梗死或心力衰竭。
在一些实施方案中,2型糖尿病的并发症是肾脏并发症。在一些实施方案中,肾脏并发症是肾病或肾衰竭。
在一些实施方案中,2型糖尿病的并发症是神经病学并发症。在一些实施方案中,神经病学并发症是神经病。在一些实施方案中,神经病是周围神经病、自主神经病、神经病性关节病、颅神经病、压迫性单神经病、股神经病、病灶性神经病、胸神经根病或单侧足下垂。
在一些实施方案中,2型糖尿病的并发症是眼科并发症。在一些实施方案中,眼科并发症是青光眼、白内障、非增殖性视网膜病、增殖性视网膜病或黄斑水肿。
在一些实施方案中,2型糖尿病的并发症是足相关并发症。在一些实施方案中,足相关并发症是周围神经病、足皮肤干燥、胼胝、足溃疡、循环不良或截肢。
在一些实施方案中,2型糖尿病的并发症是心理健康相关并发症。在一些实施方案中,心理健康相关并发症是愤怒、否定、抑郁、紧张或糖尿病痛苦。
在一些实施方案中,2型糖尿病的并发症是妊娠相关并发症。在一些实施方案中,妊娠相关并发症是出生缺陷、早产、流产、巨大胎儿、血糖过低、感染、先兆子痫、黄疸或呼吸窘迫综合征。
在一些实施方案中,2型糖尿病的并发症是皮肤病学并发症。在一些实施方案中,皮肤病学并发症是细菌感染、真菌感染、搔痒、黑棘皮病、糖尿病性皮肤病、糖尿病脂性渐进性坏死、变应性皮肤反应、糖尿病性大疱病、发疹性黄瘤病、指端硬化或播散性环状肉芽肿。
在一些实施方案中,2型糖尿病的并发症是糖尿病酮症酸中毒(DKA)、高渗高血糖非酮症综合征(HHNS)、乙型肝炎感染、人类免疫缺陷病毒感染、粘连性囊炎、血色素沉着症、睡眠呼吸暂停或胃轻瘫。
在一些实施方案中,施用所述CETP抑制剂不增加所述受试者的心血管事件风险。在一些实施方案中,施用所述CETP抑制剂降低所述受试者的心血管事件风险。在一些实施方案中,心血管事件是冠心病、心脏停搏、心肌梗死、缺血性中风、充血性心力衰竭、心脏性猝死、脑梗死、昏厥、短暂性脑缺血发作、心绞痛或冠状动脉血管再形成。在一些实施方案中,心脏停搏是复苏性心脏停搏。在一些实施方案中,心肌梗死是非致命性心肌梗死。在一些实施方案中,缺血性中风是非致命性缺血性中风。在一些实施方案中,心绞痛是不稳定性心绞痛。在一些实施方案中,冠状动脉血管再形成是不可预料性冠状动脉血管再形成。
在一些实施方案中,所述CETP抑制剂以范围为5mg-2400mg/天的量向所述受试者施用。在一些实施方案中,所述CETP抑制剂以范围为100mg-2400mg/天的量向所述受试者施用。在一些实施方案中,所述CETP抑制剂以每日约5mg、10mg、20mg、40mg、60mg、80mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg、1500mg、1600mg、1700mg、1800mg、1900mg、2000mg、2100mg、2200mg、2300mg或2400mg的量向所述受试者施用。在一些实施方案中,所述CETP抑制剂以范围为100mg-1800mg/天的量向所述受试者施用。在一些实施方案中,所述CETP抑制剂以范围为300mg-900mg/天的量向所述受试者施用。在一些实施方案中,所述CETP抑制剂以600mg/天的量向所述受试者施用。
在一些实施方案中,所述方法进一步包括向所述受试者施用抗糖尿病剂。在一些实施方案中,所述受试者经历用抗糖尿病剂的治疗。在一些实施方案中,施用的抗糖尿病剂的量是有效量。在一些实施方案中,施用的CETP抑制剂和抗糖尿病剂的总量是有效量。
在一些实施方案中,抗糖尿病剂是二甲双胍或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,抗糖尿病剂是磺酰脲类。在一些实施方案中,所述磺酰脲类是乙酰苯磺酰环己脲、氨磺丁脲、氯磺丙脲、格列环脲(甲磺环己脲)、甲磺环己脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、格列本脲(优降糖)、格列波脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列吡脲或格列美脲,或任何前述物质的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,抗糖尿病剂是噻唑烷二酮类。在一些实施方案中,所述噻唑烷二酮类是吡格列酮、罗格列酮、洛贝格列酮、环格列酮、达格列酮、恩格列酮、萘格列酮、利格列酮、曲格列酮或巴格列酮(DRF-2593),或任何前述物质的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,抗糖尿病剂是格列奈类。在一些实施方案中,所述格列奈类是瑞格列奈、那格列奈或米格列奈,或任何前述物质的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,抗糖尿病剂是α-葡糖苷酶阻断剂。在一些实施方案中,α-葡糖苷酶阻断剂是阿卡波糖、米格列醇或伏格列波糖,或前述物质的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,抗糖尿病剂是GLP-1。
在一些实施方案中,抗糖尿病剂是GLP-1类似物。在一些实施方案中,所述GLP-1类似物是艾塞那肽、利拉鲁肽、利西拉肽、阿必鲁肽、杜拉鲁肽或司马鲁肽,或任何前述物质的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,抗糖尿病剂是胰岛素。
在一些实施方案中,抗糖尿病剂是胰岛素类似物。在一些实施方案中,所述胰岛素类似物是赖谷胰岛素、赖脯胰岛素、门冬胰岛素、甘精胰岛素、地特胰岛素或德谷胰岛素,或任何前述物质的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,抗糖尿病剂是DPP-IV抑制剂。在一些实施方案中,所述DPP-IV抑制剂是西格列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀、吉格列汀、安奈格列汀、特力利汀、阿格列汀、曲格列汀、奥格列汀、依格列汀、戈格列汀或度格列汀,或任何前述物质的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,所述受试者具有等于或大于6.5%的全血的HbA1c水平。在一些实施方案中,所述受试者具有范围为6.5%-20%的全血的HbA1c水平。在一些实施方案中,所述受试者具有等于或大于7.0%的全血的HbA1c水平。在一些实施方案中,所述受试者具有范围为7.0%-20%的全血的HbA1c水平。在一些实施方案中,所述受试者具有等于或大于7.5%的全血的HbA1c水平。在一些实施方案中,所述受试者具有范围为7.5%-20%的全血的HbA1c水平。
在一些实施方案中,所述受试者具有等于或大于126mg/dL的空腹血糖水平。在一些实施方案中,所述受试者具有范围为126mg/dL-600mg/dL的空腹血糖水平。
在一些实施方案中,所述受试者是成人。在一些实施方案中,所述受试者是儿童。
在一些实施方案中,本发明的方法的CETP抑制剂是达塞曲匹或其药学上可接受的盐。
本发明还提供用于减慢2型糖尿病的进展的方法,其包括向有需要的受试者施用有效量的:(a)CETP抑制剂;和(b)ADCY抑制剂。在一些实施方案中,施用所述CETP抑制剂在施用所述ADCY抑制剂之前、同时或之后进行。
在一些实施方案中,已知所述受试者在受试者的ADCY9基因中具有基因型rs11647778/CC、rs12920508/GG、rs12595857/GG、rs1967309/AA、rs111590482/AG、rs111590482/GG、rs11647828/GG、rs12935810/GG、rs17136707/GG、rs2239310/GG、rs2283497/AA、rs2531967/AA、rs3730119/AA、rs4786454/AA、rs74702385/GA、rs74702385/AA、rs2531971/AA、rs8049452/GG、rs12599911/GG、rs8061182/AA或rs2238448/TT。在一些实施方案中,已知所述受试者在受试者的ADCY9基因中具有基因型rs1967309/AA。
在一些实施方案中,已知所述受试者在受试者的ADCY9基因中具有基因型11647778/CG、rs12920508/CG、rs12595857/AG、rs13337675/AG、rs13337675/GG、rs1967309/AG、rs11647828/AG、rs17136707/AG、rs2239310/AG、rs2283497/CA、rs2531967/GA、rs3730119/GA、rs4786454/GA、rs2531971/AC、rs8049452/GA、rs12599911/GT、rs8061182/AG或rs2238448/TC。在一些实施方案中,已知所述受试者在受试者的ADCY9基因中具有基因型rs1967309/AG。
在一些实施方案中,已知所述受试者在受试者的ADCY9基因中具有基因型rs11647778/GG、rs12920508/CC、rs12595857/AA、rs13337675/AA、rs1967309/GG、rs111590482/AA、rs11647828/AA、rs12935810/GA、rs12935810/AA、rs17136707/AA、rs2239310/AA、rs2283497/CC、rs2531967/GG、rs3730119/GG、rs4786454/GG、rs74702385/GG、rs2531971/CC、rs8049452/AA、rs8061182/GG或rs2238448/CC。在一些实施方案中,已知所述受试者在受试者的ADCY9基因中具有基因型rs1967309/GG。
在一些实施方案中,施用所述CETP抑制剂不增加所述受试者的心血管事件风险。在一些实施方案中,施用所述CETP抑制剂降低所述受试者的心血管事件风险。在一些实施方案中,心血管事件是冠心病、心脏停搏、心肌梗死、缺血性中风、充血性心力衰竭、心脏性猝死、脑梗死、昏厥、短暂性脑缺血发作、心绞痛或冠状动脉血管再形成。在一些实施方案中,心脏停搏是复苏性心脏停搏。在一些实施方案中,心肌梗死是非致命性心肌梗死。在一些实施方案中,缺血性中风是非致命性缺血性中风。在一些实施方案中,心绞痛是不稳定性心绞痛。在一些实施方案中,冠状动脉血管再形成是不可预料性冠状动脉血管再形成。
在一些实施方案中,所述CETP抑制剂以范围为5mg-2400mg/天的量向所述受试者施用。在一些实施方案中,所述CETP抑制剂以范围为100mg-2400mg/天的量向所述受试者施用。在一些实施方案中,所述CETP抑制剂以每日约5mg、10mg、20mg、40mg、60mg、80mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg、1500mg、1600mg、1700mg、1800mg、1900mg、2000mg、2100mg、2200mg、2300mg或2400mg的量向所述受试者施用。在一些实施方案中,所述CETP抑制剂以范围为100mg-1800mg/天的量向所述受试者施用。在一些实施方案中,所述CETP抑制剂以范围为300mg-900mg/天的量向所述受试者施用。在一些实施方案中,所述CETP抑制剂以600mg/天的量向所述受试者施用。
在一些实施方案中,所述方法进一步包括向所述受试者施用抗糖尿病剂。在一些实施方案中,所述受试者经历用抗糖尿病剂的治疗。在一些实施方案中,施用的抗糖尿病剂的量是有效量。在一些实施方案中,施用的CETP抑制剂、ADCY抑制剂和抗糖尿病剂的总量是有效量。
在一些实施方案中,抗糖尿病剂是二甲双胍或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,抗糖尿病剂是磺酰脲类。在一些实施方案中,所述磺酰脲类是乙酰苯磺酰环己脲、氨磺丁脲、氯磺丙脲、格列环脲(甲磺环己脲)、甲磺环己脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、格列本脲(优降糖)、格列波脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列吡脲或格列美脲,或任何前述物质的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,抗糖尿病剂是噻唑烷二酮类。在一些实施方案中,所述噻唑烷二酮类是吡格列酮、罗格列酮、洛贝格列酮、环格列酮、达格列酮、恩格列酮、萘格列酮、利格列酮、曲格列酮或巴格列酮(DRF-2593),或任何前述物质的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,抗糖尿病剂是格列奈类。在一些实施方案中,所述格列奈类是瑞格列奈、那格列奈或米格列奈,或任何前述物质的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,抗糖尿病剂是α-葡糖苷酶阻断剂。在一些实施方案中,α-葡糖苷酶阻断剂是阿卡波糖、米格列醇或伏格列波糖,或前述物质的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,抗糖尿病剂是GLP-1。
在一些实施方案中,抗糖尿病剂是GLP-1类似物。在一些实施方案中,所述GLP-1类似物是艾塞那肽、利拉鲁肽、利西拉肽、阿必鲁肽、杜拉鲁肽或司马鲁肽,或任何前述物质的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,抗糖尿病剂是胰岛素。
在一些实施方案中,抗糖尿病剂是胰岛素类似物。在一些实施方案中,所述胰岛素类似物是赖谷胰岛素、赖脯胰岛素、门冬胰岛素、甘精胰岛素、地特胰岛素或德谷胰岛素,或任何前述物质的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,抗糖尿病剂是DPP-IV抑制剂。在一些实施方案中,所述DPP-IV抑制剂是西格列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀、吉格列汀、安奈格列汀、特力利汀、阿格列汀、曲格列汀、奥格列汀、依格列汀、戈格列汀或度格列汀,或任何前述物质的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,所述受试者具有等于或大于6.5%的全血的HbA1c水平。在一些实施方案中,所述受试者具有范围为6.5%-20%的全血的HbA1c水平。在一些实施方案中,所述受试者具有等于或大于7.0%的全血的HbA1c水平。在一些实施方案中,所述受试者具有范围为7.0%-20%的全血的HbA1c水平。在一些实施方案中,所述受试者具有等于或大于7.5%的全血的HbA1c水平。在一些实施方案中,所述受试者具有范围为7.5%-20%的全血的HbA1c水平。
在一些实施方案中,所述受试者具有等于或大于126mg/dL的空腹血糖水平。在一些实施方案中,所述受试者具有范围为126mg/dL-600mg/dL的空腹血糖水平。
在一些实施方案中,所述受试者是人。在一些实施方案中,所述受试者是成人。在一些实施方案中,所述受试者是儿童。
在一些实施方案中,本发明的方法的CETP抑制剂是达塞曲匹或其药学上可接受的盐。
剂量
可用于本发明的方法和组合物的CETP抑制剂、ADCY抑制剂和抗糖尿病剂的剂量可根据各种因素进行选择,包括受试者的类型、物种、年龄、重量、性别和医学状况;受试者的病症的严重性;施用途径;受试者的肾或肝功能;或待施用的CETP抑制剂、ADCY抑制剂或抗糖尿病剂。
在一些实施方案中,可用于本发明的方法和组合物的CETP抑制剂、ADCY抑制剂或抗糖尿病剂的每日剂量范围为约1mg-约2400mg。
在某些实施方案中,所述CETP抑制剂是达塞曲匹或其药学上可接受的盐,并且所述达塞曲匹或其药学上可接受的盐以每日约200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg、1500mg、1600mg、1700mg、1800mg、1900mg、2000mg、2100mg、2200mg、2300mg或2400mg的量经口服施用。
在某些实施方案中,所述CETP抑制剂是托切普或其药学上可接受的盐,并且所述托切普或其药学上可接受的盐以每日约20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg或100mg的剂量经口服施用。
在某些实施方案中,所述CETP抑制剂是安塞曲匹或其药学上可接受的盐,并且所述安塞曲匹或其药学上可接受的盐以每日约40mg、60mg、80mg、100mg、120mg、140mg、160mg、180mg或200mg的剂量经口服施用。
在某些实施方案中,所述CETP抑制剂是依塞曲匹或其药学上可接受的盐,并且所述依塞曲匹或其药学上可接受的盐以每日约30mg、60mg、90mg、100mg、120mg、140mg、160mg、180mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg或600mg的剂量经口服施用。
在某些实施方案中,所述CETP抑制剂是BAY 60-5521或其药学上可接受的盐,并且所述BAY 60-5521或其药学上可接受的盐以每日约5mg、12.5mg、25mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg或100mg的剂量经口服施用。
在某些实施方案中,抗糖尿病剂是二甲双胍或其药学上可接受的盐,并且所述二甲双胍或其药学上可接受的盐以范围为每日100-2500mg的量施用。在某些实施方案中,抗糖尿病剂是二甲双胍或其药学上可接受的盐,并且所述二甲双胍或其药学上可接受的盐以每日约500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1200mg、1400mg、1600mg、1800mg、2000mg、2200mg或2400mg的剂量经口服施用。
在某些实施方案中,抗糖尿病剂是磺酰脲类,并且所述磺酰脲类是以范围为每日1-40mg的量施用。在某些实施方案中,所述磺酰脲类的每日剂量是约1mg、1.25mg、1.5mg、2mg、2.5mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg或40mg。
在某些实施方案中,抗糖尿病剂是GLP-1或GLP-1类似物,并且所述GLP-1或GLP-1类似物以范围为每日0.1-40mg的量施用。在某些实施方案中,所述GLP-1或GLP-1类似物以约0.1mg、0.2mg、0.4mg、0.6mg、0.8mg、1mg、1.2mg、1.4mg、1.6mg、1.8mg、2mg、2.5mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg或40mg的每日剂量施用。在某些实施方案中,所述GLP-1或GLP-1类似物以范围为每周0.5-50mg施用。在某些实施方案中,所述GLP-1或GLP-1类似物以约0.5mg、0.6mg、0.75mg、0.8mg、1mg、1.2mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.8mg、2mg、2.5mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg或50mg的每周剂量施用。
在某些实施方案中,抗糖尿病剂是噻唑烷二酮类,并且所述噻唑烷二酮类以范围为每日1-50mg的量施用。在某些实施方案中,所述噻唑烷二酮类的每日剂量是约1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg或50mg。
在某些实施方案中,抗糖尿病剂是α-葡糖苷酶阻断剂,并且α-葡糖苷酶阻断剂以范围为每日25-300mg的量施用。在某些实施方案中,α-葡糖苷酶阻断剂的每日剂量是约25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg或300mg。
在某些实施方案中,抗糖尿病剂是格列奈类,并且所述格列奈类以范围为每日0.5-360mg的量施用。在某些实施方案中,所述格列奈类的每日剂量是约0.5mg、1mg、1.25mg、1.5mg、2mg、2.5mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、50mg、60mg、75mg、100mg、120mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、240mg、250mg、275mg、300mg或360mg。
在某些实施方案中,抗糖尿病剂是胰岛素或胰岛素类似物,并且所述胰岛素或胰岛素类似物以范围为每日1个单位-500个单位的量施用。在某些实施方案中,胰岛素或胰岛素类似物的每日剂量是约1个单位、2个单位、3个单位、4个单位、5个单位、6个单位、7个单位、8个单位、9个单位、10个单位、15个单位、20个单位、25个单位、30个单位、40个单位、50个单位、60个单位、70个单位、80个单位、90个单位、100个单位、110个单位、120个单位、130个单位、140个单位、150个单位、160个单位、170个单位、180个单位、190个单位、200个单位、250个单位、300个单位、350个单位、400个单位、450个单位或500个单位。
在某些实施方案中,抗糖尿病剂是DPP-IV抑制剂,并且所述DPP-IV抑制剂以范围为每日1-100mg的量施用。在某些实施方案中,所述DPP-IV抑制剂的每日剂量是约1mg、1.25mg、1.5mg、2mg、2.5mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、12.5mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg或100mg。
组合物和试剂盒
本发明还提供组合物,其包含(a)有效量的CETP抑制剂和抗糖尿病剂抑制剂;和(b)药学上可接受的载体或媒介物。本发明的组合物可用于延迟新发作2型糖尿病的发生,减慢2型糖尿病的进展,治疗2型糖尿病或减慢2型糖尿病的并发症的进展。
在一些实施方案中,所述CETP抑制剂是任何一种前述CETP抑制剂。在一些实施方案中,所述CETP抑制剂是达塞曲匹、托切普、安塞曲匹、依塞曲匹、奥西曲匹、BMS795311、CP-800,569、DLBS-1449、ATH-03、DRL-17822、JNJ-28545595、JNJ-28614872、BAY 19-4789、BAY38-1315或BAY 60-5521,或任何前述物质的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,本发明的组合物的CETP抑制剂是达塞曲匹或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,抗糖尿病剂是二甲双胍或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,抗糖尿病剂是磺酰脲类。在一些实施方案中,所述磺酰脲类是乙酰苯磺酰环己脲、氨磺丁脲、氯磺丙脲、格列环脲(甲磺环己脲)、甲磺环己脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、格列本脲(优降糖)、格列波脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列吡脲或格列美脲,或任何前述物质的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,抗糖尿病剂是噻唑烷二酮类。在一些实施方案中,所述噻唑烷二酮类是吡格列酮、罗格列酮、洛贝格列酮、环格列酮、达格列酮、恩格列酮、萘格列酮、利格列酮、曲格列酮或巴格列酮(DRF-2593),或任何前述物质的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,抗糖尿病剂是格列奈类。在一些实施方案中,所述格列奈类是瑞格列奈、那格列奈或米格列奈,或任何前述物质的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,抗糖尿病剂是α-葡糖苷酶阻断剂。在一些实施方案中,α-葡糖苷酶阻断剂是阿卡波糖、米格列醇或伏格列波糖,或前述物质的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,抗糖尿病剂是GLP-1。
在一些实施方案中,抗糖尿病剂是GLP-1类似物。在一些实施方案中,所述GLP-1类似物是艾塞那肽、利拉鲁肽、利西拉肽、阿必鲁肽、杜拉鲁肽或司马鲁肽,或任何前述物质的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,抗糖尿病剂是胰岛素。
在一些实施方案中,抗糖尿病剂是胰岛素类似物。在一些实施方案中,所述胰岛素类似物是赖谷胰岛素、赖脯胰岛素、门冬胰岛素、甘精胰岛素、地特胰岛素或德谷胰岛素,或任何前述物质的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,抗糖尿病剂是DPP-IV抑制剂。在一些实施方案中,所述DPP-IV抑制剂是西格列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀、吉格列汀、安奈格列汀、特力利汀、阿格列汀、曲格列汀、奥格列汀、依格列汀、戈格列汀或度格列汀,或任何前述物质的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,药学上可接受的载体或媒介物是液体,例如水和/或油,包括石油、动物、植物或合成来源的那些,例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。药用赋形剂可以是盐水、阿拉伯树胶、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、胶态二氧化硅、尿素等。此外,可使用辅助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。在一些实施方案中,药学上可接受的赋形剂是无菌的。水是有用的赋形剂,特别是对于本发明的静脉内组合物而言。盐水溶液以及水性右旋糖和甘油溶液也可用作液体赋形剂,特别是对于可注射溶液而言。合适的药用赋形剂还包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。本发明的组合物如果需要的话还可包含较少量的湿润或乳化剂,或pH缓冲剂。
本发明的组合物可经配制以固体或体液形式施用,包括适合于以下的那些:(1)口服施用,例如顿服剂(水性或非水性溶液剂或混悬剂)、片剂(例如,靶向口腔、舌下和全身吸收的那些)、大丸剂、粉剂、颗粒剂、用于施用于舌的糊剂;(2)胃肠外施用,例如通过皮下、肌肉内、静脉内或硬膜外注射,作为例如无菌溶液剂或混悬剂或持续释放制剂;(3)局部施用,例如作为霜剂、软膏剂或控释贴剂或施用于皮肤的喷雾剂;(4)阴道内或直肠内施用,例如作为阴道栓剂、霜剂或泡沫剂;(5)舌下施用;(6)经眼施用;(7)经皮施用;或(8)经鼻施用。
本发明的组合物包括适合于口服、经鼻、局部(包括口腔和舌下)、直肠、阴道和/或胃肠外施用的那些。组合物可以是单位剂型。本发明的组合物可以通过本领域众所周知的任何方法制备。一般而言,根据100%,本发明的组合物中存在的CETP抑制剂或抗糖尿病剂的量的范围为组合物重量的约0.1%-约99%,例如组合物重量的约5%-约70%或组合物重量的约10%-约30%。
在一些实施方案中,本发明的组合物包含环糊精、纤维素、脂质体、胶束形成剂(例如,胆汁酸)、聚合物载体(例如,聚酯或聚酐)、赋形剂。
在一些实施方案中,本发明的组合物可通过将CETP抑制剂或抗糖尿病剂与载体以及任选的一种或多种辅助成分缔合来制备。
适合于口服施用的本发明的组合物可以是胶囊剂、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用矫味基质,通常是蔗糖和阿拉伯树胶或黄蓍胶)、粉剂、颗粒剂或作为在水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂或作为水包油或油包水液体乳剂或作为酏剂或糖浆或作为糖锭剂(使用惰性基质,例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯树胶)和/或作为漱口剂等的形式。CETP抑制剂或抗糖尿病剂也可作为大丸剂、干药糖剂或糊剂施用。
在本发明的组合物是固体剂型(胶囊剂、片剂、丸剂、糖衣丸、粉剂、颗粒剂、糖锭(trouche)等)的情况下,所述CETP抑制剂或抗糖尿病剂可与一种或多种药学上可接受的载体,例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或以下任何一种混合:(1)填充剂或增量剂,例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸;(2)粘合剂,例如羧基甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯树胶;(3)保湿剂,例如甘油;(4)崩解剂,例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠;(5)溶解阻滞剂,例如石蜡;(6)吸收促进剂,例如季铵化合物和表面活性剂,例如泊洛沙姆和月桂基硫酸钠;(7)湿润剂,例如鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯和非离子表面活性剂;(8)吸收剂,例如高岭土和膨润土;(9)润滑剂,例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸钠、硬脂酸和其混合物;(10)着色剂;和(11)控制释放剂,例如交聚维酮或乙基纤维素。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下,本发明的组合物还可包含一种或多种缓冲剂。本发明的组合物可以是软壳或硬壳明胶胶囊剂,其包含填充剂或赋形剂,例如乳糖或奶糖,以及高分子量聚乙二醇等。
片剂可通过压制或模塑制备,任选地与一种或多种辅助成分一起。压制的片剂可使用粘合剂(例如,明胶或羟基丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如,乙醇酸淀粉钠或交联羧基甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂制备。模塑的片剂可通过在合适的机器中模塑用惰性液体稀释剂湿润的粉状化合物的混合物制备。
本发明的组合物的片剂和其它固体剂型,例如糖衣丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂,可任选地被刻痕或用包衣和外壳制备,例如本领域已知的肠溶包衣和其它包衣。本发明的组合物还可使用例如提供所需的释放特征的各种比例的羟基丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、脂质体和/或微球配制,以提供所述CETP抑制剂或抗糖尿病剂在其中的缓慢或控制释放。本发明的组合物可经配制用于快速释放,例如,冷冻干燥。本发明的组合物可通过例如过滤通过保留细菌的过滤器或通过以无菌固体组合物形式加入杀菌剂来除菌,所述无菌固体组合物可在临用前溶解于无菌水或一些其它无菌可注射介质中。本发明的组合物还可任选地含有一种或多种遮光剂,或者可仅仅或优选在胃肠道的某一部分中释放所述CETP抑制剂或抗糖尿病剂,任选地以延迟的方式。可使用的包埋赋形剂的实例包括聚合物物质和蜡。如果合适的话,所述CETP抑制剂或抗糖尿病剂还可呈含一种或多种上述赋形剂的微包囊形式。
用于口服施用所述CETP抑制剂或抗糖尿病剂的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆和酏剂。除了所述CETP抑制剂或抗糖尿病剂之外,液体剂型还可包含本领域常用的惰性稀释剂,例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂,例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯,和其混合物。
除了惰性稀释剂,口服组合物还可包括辅助剂,例如湿润剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、矫味剂、着色剂、增香剂和防腐剂。
除了所述CETP抑制剂或抗糖尿病剂之外,混悬剂可含有助悬剂,例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶,和其混合物。
用于直肠或阴道施用的本发明的组合物可配制为栓剂,其可通过混合所述CETP抑制剂和抗糖尿病剂的一者或二者与一种或多种合适的无刺激性赋形剂或载体而制备,所述无刺激性赋形剂或载体包含例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯,并且所述栓剂在室温下是固体,但在体温下是液体,因此将在直肠或阴道腔中熔化并释放一种或多种活性化合物。
适合于阴道施用的本发明的组合物还包括含有如本领域已知合适的那样的载体的阴道栓剂、卫生棉、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂组合物。
经配制用于局部或经皮施用的本发明的组合物包括粉剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、溶液剂、贴剂和吸入剂。所述CETP抑制剂或抗糖尿病剂可在无菌条件下与药学上可接受的载体,以及与可能有用的任何防腐剂、缓冲剂或抛射剂混合。
除了CETP抑制剂或抗糖尿病剂之外,软膏剂、糊剂、霜剂和凝胶剂还可含有赋形剂,例如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌,或其混合物。
除了CETP抑制剂或抗糖尿病剂之外,粉剂和喷雾剂可含有赋形剂,例如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉剂或这些物质的混合物。喷雾剂可另外含有常规的抛射剂,例如氯氟烃和挥发性的未取代烃,例如丁烷和丙烷。
经皮贴剂具有提供控制递送CETP抑制剂或抗糖尿病剂至受试者的附加益处。这样的剂型可通过在合适的介质中溶解或分散所述CETP抑制剂或抗糖尿病剂制备。吸收促进剂也可用于增加所述CETP抑制剂或抗糖尿病剂跨过皮肤的通量。这样的通量速率可通过提供速率控制膜或将所述CETP抑制剂或抗糖尿病剂分散在聚合物基质或凝胶中控制。
适合于胃肠外施用的本发明的组合物可包含药学上可接受的无菌等渗水性或非水性溶液剂、分散体、混悬剂或乳剂,或在使用前可重构成无菌可注射溶液或分散体的无菌粉剂,其可含有糖、醇、抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、致使组合物与预期接受者的血液等渗的溶质或助悬剂或增稠剂。
可用于本发明的组合物的合适的水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)和其合适的混合物、植物油例如橄榄油和可注射有机酯,例如油酸乙酯。可例如通过使用包衣材料,例如卵磷脂,在分散体的情况下通过维持所需粒度和通过使用表面活性剂,维持合适的流动性。
本发明的组合物还可含有辅助剂,例如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。防止或延迟微生物对本发明的组合物的作用可通过包括各种抗细菌剂和抗真菌剂,例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等来实现。还可能需要的是在组合物中包括等渗剂,例如糖、氯化钠等。此外,本发明的可注射组合物的延长吸收可通过包括延迟吸收的试剂,例如单硬脂酸铝和明胶来实现。
在一些情况下,为了延长所述CETP抑制剂或抗糖尿病剂的作用,理想的是减慢所述CETP抑制剂或抗糖尿病剂从皮下或肌肉内注射的吸收。这可通过使用具有差的水溶解度的结晶或无定型材料的液体悬浮液实现。所述CETP抑制剂或抗糖尿病剂的吸收速率然后可能取决于其溶出速率,其进而可能取决于其晶体大小或晶形。或者,胃肠外施用的本发明的组合物的延迟吸收可通过在油媒介物中溶解或悬浮所述CETP抑制剂或抗糖尿病剂实现。
本发明的可注射贮库组合物可通过形成所述CETP抑制剂或抗糖尿病剂在可生物降解的聚合物例如聚丙交酯-聚乙交酯中的微囊基质制备。取决于CETP抑制剂或抗糖尿病剂与聚合物的比率以及使用的具体聚合物的性质,可控制CETP抑制剂或抗糖尿病剂的释放速率。其它可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。本发明的贮库可注射组合物还可通过使所述CETP抑制剂或抗糖尿病剂包封在与身体组织相容的脂质体或微乳剂中制备。
在本发明的方法中,所述CETP抑制剂或抗糖尿病剂可原样施用,或作为药物组合物的组分施用,其占例如组合物重量的0.1-99%(在一些实施方案中,10-30%)。
本发明的CETP抑制剂、抗糖尿病剂和组合物可经口服、口腔、舌下、胃肠外、眼内、胃肠外、局部、经鼻、经吸入、脑池内、皮下、全身、阴道或直肠施用。
例如,本发明的CETP抑制剂、抗糖尿病剂和组合物可以片剂或胶囊剂形式,通过注射、吸入、眼洗剂、软膏剂、栓剂等施用,通过注射、输注或吸入施用;通过洗剂或软膏剂局部施用;和通过栓剂经直肠施用。在一些实施方案中,本发明的CETP抑制剂、抗糖尿病剂和组合物经口服施用。
胃肠外施用包括但不限于静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射和输注。
不管选择的施用途径如何,可以合适的水合形式使用的CETP抑制剂或抗糖尿病剂和/或本发明的组合物可使用本领域技术人员已知的常规方法,作为药学上可接受的剂型配制。
在一些实施方案中,CETP抑制剂或抗糖尿病剂的合适的每日剂量是所述CETP抑制剂或抗糖尿病剂作为在本发明的组合物或方法中有效的最低剂量的量。
如果需要,所述CETP抑制剂或抗糖尿病剂的有效每日剂量可作为在整天内以合适的间隔分开施用的两个、三个、四个、五个、六个或更多个子剂量施用,任选地呈单位剂型,例如,每天一次施用。
本发明还提供可用于本发明的方法的试剂盒。在一些实施方案中,试剂盒包含CETP抑制剂或抗糖尿病剂和其使用说明书。在一些实施方案中,所述CETP抑制剂和抗糖尿病剂各自存在于单独的组合物中。在一些实施方案中,所述CETP抑制剂和抗糖尿病剂存在于同一的组合物中。
本发明还提供组合物,其包含(a)有效量的CETP抑制剂、ADCY抑制剂和抗糖尿病剂;和(b)药学上可接受的载体或媒介物。本发明的组合物可用于延迟新发作2型糖尿病的发生,减慢2型糖尿病的进展,治疗2型糖尿病或减慢2型糖尿病的并发症的进展。
在一些实施方案中,所述CETP抑制剂是任何一种前述CETP抑制剂。在一些实施方案中,所述CETP抑制剂是达塞曲匹、托切普、安塞曲匹、依塞曲匹、奥西曲匹、BMS795311、CP-800,569、DLBS-1449、ATH-03、DRL-17822、JNJ-28545595、JNJ-28614872、BAY 19-4789、BAY38-1315或BAY 60-5521,或任何前述物质的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,本发明的组合物的CETP抑制剂是达塞曲匹或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,ADCY抑制剂是ADCY1、ADCY2、ADCY3、ADCY4、ADCY5、ADCY6、ADCY7、ADCY8、ADCY9或ADCY10抑制剂。
在一些实施方案中,ADCY抑制剂是SQ22536(9-(四氢-2-呋喃基)-腺嘌呤)、2′,5′-二脱氧腺苷、9-环戊基腺嘌呤、2′,5′-二脱氧腺苷3′-二磷酸、2′,5′-二脱氧腺苷3′-单磷酸、MDL-12330A(顺式-N-(2-苯基环戊基)氮杂环十三-1-烯-2-胺)、化合物例如公开于JP专利申请号2001-153954的7,8-二氢-5(6H)-喹唑啉酮衍生物(优选地,2-氨基-7-(4-氯代苯基)-7,8-二氢-5(6H)-喹唑啉酮、2-氨基-7-(4-甲氧基苯基)-7,8-二氢-5(6H)-喹唑啉酮、2-氨基-7-苯基-7,8-二氢-5(6H)-喹唑啉酮、4.2-氨基-7-(2-呋喃基)-7,8-二氢-5(6H)-喹唑啉酮和2-氨基-7-(2-噻吩基)-7,8-二氢-5(6H)-喹唑啉酮)、MANT-ATP;MANT-ITP;MANT-GTP;MANT-XTP;MANT-CTP;MANT-UTP;2’-MANT-3’dATP;3’-MANT-2’dATP;MANT-ATPγS;MANT-ITPγS;MANT-GTPγS;MANT-UTPγS;ANT-ATP;Cl-ANT-ATP;Cl-ANT-ITP;Br-ANT-ITP;Pr-ANT-ATP;Pr ANT-ITP;AcNH-ANT-ATP;AcNH-ANT-ITP;MANT-AppNHp;MANT-GppNHp;TNP-ATP;TNP-GTP;TNP-CTP;TNP-UTP;双-MANT-ATP;双-MANT-ITP;双-MANT-CTP;双-MANT-IDP;双-MANT-IMP;双-Cl-ANT-ATP;双-Cl-ANT-ITP;双-Br-ANT-ATP;双-Br-ANT-ITP;双-Pr-ANT-ATP;双-Pr-ANT-ITP;双-AcNH-ANT-ATP;双-AcNH-ANT-ITP;NKY80;阿糖腺苷;2’,5’-dd-3’-ATP;AraAde;PMC6;NB001;BODIPY-FS;1,9-dd-FS;6A7DA-FS;卡米达佐;TyrphostinA25;9-环戊基腺嘌呤单甲磺酸;(E)-2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基硫代)-N′-(5-溴-2-羟基亚苄基)丙烷酰肼;SB-268262;LRE1;2′,5′-二脱氧腺苷;或2′,5′-二脱氧腺苷3′-三磷酸四钠盐;或任何前述物质的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,抗糖尿病剂是二甲双胍或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,抗糖尿病剂是磺酰脲类。在一些实施方案中,所述磺酰脲类是乙酰苯磺酰环己脲、氨磺丁脲、氯磺丙脲、格列环脲(甲磺环己脲)、甲磺环己脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、格列本脲(优降糖)、格列波脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列吡脲或格列美脲,或任何前述物质的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,抗糖尿病剂是噻唑烷二酮类。在一些实施方案中,所述噻唑烷二酮类是吡格列酮、罗格列酮、洛贝格列酮、环格列酮、达格列酮、恩格列酮、萘格列酮、利格列酮、曲格列酮或巴格列酮(DRF-2593),或任何前述物质的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,抗糖尿病剂是格列奈类。在一些实施方案中,所述格列奈类是瑞格列奈、那格列奈或米格列奈,或任何前述物质的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,抗糖尿病剂是α-葡糖苷酶阻断剂。在一些实施方案中,α-葡糖苷酶阻断剂是阿卡波糖、米格列醇或伏格列波糖,或前述物质的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,抗糖尿病剂是GLP-1。
在一些实施方案中,抗糖尿病剂是GLP-1类似物。在一些实施方案中,所述GLP-1类似物是艾塞那肽、利拉鲁肽、利西拉肽、阿必鲁肽、杜拉鲁肽或司马鲁肽,或任何前述物质的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,抗糖尿病剂是胰岛素。
在一些实施方案中,抗糖尿病剂是胰岛素类似物。在一些实施方案中,所述胰岛素类似物是赖谷胰岛素、赖脯胰岛素、门冬胰岛素、甘精胰岛素、地特胰岛素或德谷胰岛素,或任何前述物质的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,抗糖尿病剂是DPP-IV抑制剂。在一些实施方案中,所述DPP-IV抑制剂是西格列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀、吉格列汀、安奈格列汀、特力利汀、阿格列汀、曲格列汀、奥格列汀、依格列汀、戈格列汀或度格列汀,或任何前述物质的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,药学上可接受的载体或媒介物是液体,例如水和/或油,包括石油、动物、植物或合成来源的那些,例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。药用赋形剂可以是盐水、阿拉伯树胶、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、胶态二氧化硅、尿素等。此外,可使用辅助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。在一些实施方案中,药学上可接受的赋形剂是无菌的。水是有用的赋形剂,特别是对于本发明的静脉内组合物而言。盐水溶液以及水性右旋糖和甘油溶液也可用作液体赋形剂,特别是对于可注射溶液而言。合适的药用赋形剂还包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。本发明的组合物如果需要的话还可包含较少量的湿润或乳化剂,或pH缓冲剂。
本发明的组合物可经配制以固体或体液形式施用,包括适合于以下的那些:(1)口服施用,例如顿服剂(水性或非水性溶液剂或混悬剂)、片剂(例如,靶向口腔、舌下和全身吸收的那些)、大丸剂、粉剂、颗粒剂、用于施用于舌的糊剂;(2)胃肠外施用,例如通过皮下、肌肉内、静脉内或硬膜外注射,作为例如无菌溶液剂或混悬剂或持续释放制剂;(3)局部施用,例如作为霜剂、软膏剂或控释贴剂或施用于皮肤的喷雾剂;(4)阴道内或直肠内施用,例如作为阴道栓剂、霜剂或泡沫剂;(5)舌下施用;(6)经眼施用;(7)经皮施用;或(8)经鼻施用。
本发明的组合物包括适合于口服、经鼻、局部(包括口腔和舌下)、直肠、阴道和/或胃肠外施用的那些。组合物可以是单位剂型。本发明的组合物可以通过本领域众所周知的任何方法制备。一般而言,根据100%,本发明的组合物中存在的CETP抑制剂或抗糖尿病剂的量的范围为组合物重量的约0.1%-约99%,例如组合物重量的约5%-约70%或组合物重量的约10%-约30%。
在一些实施方案中,本发明的组合物包含环糊精、纤维素、脂质体、胶束形成剂(例如,胆汁酸)、聚合物载体(例如,聚酯或聚酐)、赋形剂。
在一些实施方案中,本发明的组合物可通过将CETP抑制剂或抗糖尿病剂与载体以及任选的一种或多种辅助成分缔合来制备。
适合于口服施用的本发明的组合物可以是胶囊剂、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用矫味基质,通常是蔗糖和阿拉伯树胶或黄蓍胶)、粉剂、颗粒剂或作为在水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂或作为水包油或油包水液体乳剂或作为酏剂或糖浆或作为糖锭剂(使用惰性基质,例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯树胶)和/或作为漱口剂等的形式。CETP抑制剂或ADCY抑制剂也可作为大丸剂、干药糖剂或糊剂施用。
在本发明的组合物是固体剂型(胶囊剂、片剂、丸剂、糖衣丸、粉剂、颗粒剂、糖锭等)的情况下,所述CETP抑制剂或ADCY抑制剂可与一种或多种药学上可接受的载体,例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或以下任何一种混合:(1)填充剂或增量剂,例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸;(2)粘合剂,例如羧基甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯树胶;(3)保湿剂,例如甘油;(4)崩解剂,例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠;(5)溶解阻滞剂,例如石蜡;(6)吸收促进剂,例如季铵化合物和表面活性剂,例如泊洛沙姆和月桂基硫酸钠;(7)湿润剂,例如鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯和非离子表面活性剂;(8)吸收剂,例如高岭土和膨润土;(9)润滑剂,例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸钠、硬脂酸和其混合物;(10)着色剂;和(11)控制释放剂,例如交聚维酮或乙基纤维素。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下,本发明的组合物还可包含一种或多种缓冲剂。本发明的组合物可以是软壳或硬壳明胶胶囊剂,其包含填充剂或赋形剂,例如乳糖或奶糖,以及高分子量聚乙二醇等。
片剂可通过压制或模塑制备,任选地与一种或多种辅助成分一起。压制的片剂可使用粘合剂(例如,明胶或羟基丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如,乙醇酸淀粉钠或交联羧基甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂制备。模塑的片剂可通过在合适的机器中模塑用惰性液体稀释剂湿润的粉状化合物的混合物制备。
本发明的组合物的片剂和其它固体剂型,例如糖衣丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂,可任选地被刻痕或用包衣和外壳制备,例如本领域已知的肠溶包衣和其它包衣。本发明的组合物还可使用例如提供所需的释放特征的各种比例的羟基丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、脂质体和/或微球配制,以提供所述CETP抑制剂或ADCY抑制剂在其中的缓慢或控制释放。本发明的组合物可经配制用于快速释放,例如,冷冻干燥。本发明的组合物可通过例如过滤通过保留细菌的过滤器或通过以无菌固体组合物形式加入杀菌剂来除菌,所述无菌固体组合物可在临用前溶解于无菌水或一些其它无菌可注射介质中。本发明的组合物还可任选地含有一种或多种遮光剂,或者可仅仅或优选在胃肠道的某一部分中释放所述CETP抑制剂或ADCY抑制剂,任选地以延迟的方式。可使用的包埋赋形剂的实例包括聚合物物质和蜡。如果合适的话,所述CETP抑制剂或ADCY抑制剂还可呈含一种或多种上述赋形剂的微包囊形式。
用于口服施用所述CETP抑制剂或ADCY抑制剂的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆和酏剂。除了所述活性成分之外,液体剂型还可包含本领域常用的惰性稀释剂,例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂,例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯,和其混合物。
除了惰性稀释剂,口服组合物还可包括辅助剂,例如湿润剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、矫味剂、着色剂、增香剂和防腐剂。
除了所述活性化合物之外,混悬剂可含有助悬剂,例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶,和其混合物。
用于直肠或阴道施用的本发明的组合物可作为栓剂提供,其可通过混合所述CETP抑制剂和ADCY抑制剂的一者或二者与一种或多种合适的无刺激性赋形剂或载体而制备,所述无刺激性赋形剂或载体包含例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯,并且所述栓剂在室温下是固体,但在体温下是液体,因此将在直肠或阴道腔中熔化并释放一种或多种活性化合物。
适合于阴道施用的本发明的组合物还包括含有如本领域已知合适的那样的载体的阴道栓剂、卫生棉、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂组合物。
经配制用于局部或经皮施用的本发明的组合物包括粉剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、溶液剂、贴剂和吸入剂。所述CETP抑制剂或ADCY抑制剂可在无菌条件下与药学上可接受的载体,以及与可能有用的任何防腐剂、缓冲剂或抛射剂混合。
除了CETP抑制剂或ADCY抑制剂之外,软膏剂、糊剂、霜剂和凝胶剂还可含有赋形剂,例如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌,或其混合物。
除了CETP抑制剂或ADCY抑制剂之外,粉剂和喷雾剂可含有赋形剂,例如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉剂或这些物质的混合物。喷雾剂可另外含有常规的抛射剂,例如氯氟烃和挥发性的未取代烃,例如丁烷和丙烷。
经皮贴剂具有提供控制递送CETP抑制剂或ADCY抑制剂至受试者的附加益处。这样的剂型可通过在合适的介质中溶解或分散所述CETP抑制剂或ADCY抑制剂制备。吸收促进剂也可用于增加所述CETP抑制剂或ADCY抑制剂跨过皮肤的通量。这样的通量速率可通过提供速率控制膜或将所述CETP抑制剂或ADCY抑制剂分散在聚合物基质或凝胶中控制。
适合于胃肠外施用的本发明的组合物可包含药学上可接受的无菌等渗水性或非水性溶液剂、分散体、混悬剂或乳剂,或在使用前可重构成无菌可注射溶液或分散体的无菌粉剂,其可含有糖、醇、抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、致使组合物与预期接受者的血液等渗的溶质或助悬剂或增稠剂。
可用于本发明的组合物的合适的水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)和其合适的混合物、植物油例如橄榄油和可注射有机酯,例如油酸乙酯。可例如通过使用包衣材料,例如卵磷脂,在分散体的情况下通过维持所需粒度和通过使用表面活性剂,维持合适的流动性。
本发明的组合物还可含有辅助剂,例如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。防止或延迟微生物对本发明的组合物的作用可通过包括各种抗细菌剂和抗真菌剂,例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等来实现。还可能需要的是在组合物中包括等渗剂,例如糖、氯化钠等。此外,本发明的可注射组合物的延长吸收可通过包括延迟吸收的试剂,例如单硬脂酸铝和明胶来实现。
在一些情况下,为了延长所述CETP抑制剂或ADCY抑制剂的作用,理想的是减慢所述CETP抑制剂或ADCY抑制剂从皮下或肌肉内注射的吸收。这可通过使用具有差的水溶解度的结晶或无定型材料的液体悬浮液实现。所述CETP抑制剂或ADCY抑制剂的吸收速率然后可能取决于其溶出速率,其进而可能取决于其晶体大小或晶形。或者,胃肠外施用的本发明的组合物的延迟吸收可通过在油媒介物中溶解或悬浮所述CETP抑制剂或ADCY抑制剂实现。
本发明的可注射贮库组合物可通过形成所述CETP抑制剂或ADCY抑制剂在可生物降解的聚合物例如聚丙交酯-聚乙交酯中的微囊基质制备。取决于CETP抑制剂或ADCY抑制剂与聚合物的比率以及使用的具体聚合物的性质,可控制CETP抑制剂或ADCY抑制剂的释放速率。其它可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。本发明的贮库可注射组合物还可通过使所述CETP抑制剂或ADCY抑制剂包封在与身体组织相容的脂质体或微乳剂中制备。
在本发明的方法中,所述CETP抑制剂或ADCY抑制剂可原样施用,或作为药物组合物的组分施用,其占例如组合物重量的0.1-99%(在一些实施方案中,10-30%)。
本发明的CETP抑制剂、ADCY抑制剂和组合物可经口服、口腔、舌下、胃肠外、眼内、胃肠外、局部、经鼻、经吸入、脑池内、皮下、全身、阴道或直肠施用。
例如,本发明的CETP抑制剂、ADCY抑制剂和组合物可以片剂或胶囊剂形式,通过注射、吸入、眼洗剂、软膏剂、栓剂等施用,通过注射、输注或吸入施用;通过洗剂或软膏剂局部施用;和通过栓剂经直肠施用。在一些实施方案中,本发明的CETP抑制剂、ADCY抑制剂和组合物经口服施用。
胃肠外施用包括但不限于静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射和输注。
不管选择的施用途径如何,可以合适的水合形式使用的CETP抑制剂或ADCY抑制剂和/或本发明的药物组合物可通过本领域技术人员已知的常规方法配制为药学上可接受的剂型。
在一些实施方案中,CETP抑制剂或ADCY抑制剂的合适的每日剂量是所述CETP抑制剂或ADCY抑制剂作为在本发明的组合物或方法中有效的最低剂量的量。
如果需要,所述活性化合物的有效每日剂量可作为在整天内以合适的间隔分开施用的两个、三个、四个、五个、六个或更多个子剂量施用,任选地呈单位剂型,例如,每天一次施用。
本发明还提供可用于本发明的方法的试剂盒。在一些实施方案中,试剂盒包含CETP抑制剂或ADCY抑制剂和其使用说明书。在一些实施方案中,所述CETP抑制剂和ADCY抑制剂各自存在于单独的组合物中。在一些实施方案中,所述CETP抑制剂和ADCY抑制剂存在于同一的组合物中。
实施例
实施例1:ADCY9基因型对血糖改变的影响
在dal-OUTCOMES试验中招募的患者中回顾性评价ADCY9rs1967309基因型对患者HbA1C和葡萄糖水平的影响。
纳入标准:提供书面知情同意的45岁或更大的患者如果已经因为特征为心脏生物标记物升高的急性冠状动脉综合征而住院,则有资格参与,所述急性冠状动脉综合征的症状为急性心肌缺血、新的或推定为新的缺血性心电图异常或在成像上丢失了存活心肌。没有心脏生物标记物升高的患者如果急性心肌缺血的症状伴随有新的或推定为新的心电图变化以及阻塞性冠状动脉疾病的另外证据,则有资格参与。具有伴随经皮冠状动脉干预的心肌梗死的患者也是有资格的。所有患者必须通过他汀类疗法(如果它们不具有不可接受的副作用)和饮食,遵循个性化的循证规划用于降低其LDL胆固醇水平,其中目标LDL胆固醇水平为100mg/分升(2.6mmol/升)或更低,优选地为70mg/分升(1.8mmol/升)或更低。然而,没有指定特定的他汀类药物或剂量,并且如果患者的LDL胆固醇水平保持高于100mg/分升,他们不被排除。不根据患者的HDL胆固醇水平进行排除。排除标准:血清甘油三酯水平为400mg/分升(4.5mmol/升)或更高的患者被排除;怀孕或哺乳的女性;具有分娩潜力的女性(不是手术不育或以停经>12个月定义的绝经的女性),其不使用高度有效的避孕方法(失败率小于1%/年),例如植入物、注射物、组合的口服避孕药。患者开始单盲、基于安慰剂的大约4-6个周的磨合期,以允许患者稳定和完成任何计划的血管再形成程序。在磨合期结束时,情况稳定的患者以1:1比率随机化至600mg的达塞曲匹或安慰剂,紧接着对于急性心血管综合征(“ACS”)的循证医学护理。使用SAS 9.4软件执行描述性统计学和分析。
在没有控制任何协变量的情况下,分别在各治疗组中和在dal-OUTCOMES试验的基线处具有糖尿病诊断的患者中和在非糖尿病患者中对于与心血管事件的关联,执行单核苷酸多态性(“SNP”)rs1967309的Cox比例风险回归,如表4所示。在控制年龄和性别的情况下,分别在各治疗组中和在糖尿病和非糖尿病患者中对于与心血管事件的关联,执行SNPrs1967309的Cox比例风险回归,如表5所示。在控制和没有控制协变量的情况下,在对于糖尿病和非糖尿病患者的达塞曲匹组中,以5%的显著水平,SNP rs1967309预测了心血管事件(因冠心病、非致死性心肌梗死、缺血性中风、不稳定性心绞痛、具有复苏的心脏停搏或计划外的冠状动脉血管再形成的到首次发生死亡的时间)(见表4和表5)。
表4
表5
在没有控制任何协变量的情况下,分别在基因型rs1967309/AA、rs1967309/AG和rs1967309/GG中和在各治疗组中对于与心血管事件的关联,评价糖尿病的Cox比例风险回归,如表3所示。在控制年龄和性别的情况下,分别在基因型rs1967309/AA、rs1967309/AG和rs1967309/GG中和在各治疗组中对于与心血管事件的关联,评价糖尿病的Cox比例风险回归,如表4所示。除了在达塞曲匹组中的AA基因型,对于SNP rs1967309的各基因型,在两个组中在控制和没有控制协变量的情况下,糖尿病预测了心血管事件(见表6和表7),证实了达塞曲匹在具有糖尿病的AA患者中的心血管保护作用。
表6
表7
根据SNP rs1967309的基因型,从葡萄糖和HbA1C基线的报告和变化的描述性统计学分别对于各治疗组和对于糖尿病和非糖尿病患者,以非参数统计学进行分析。在非糖尿病患者中与安慰剂相比,用达塞曲匹治疗存在全身更低的HbA1c全血水平,而与rs1967309基因型无关,这在从基线的变化测量中用HbA1c的更大降低得到证实。
对于第1个月的空腹血糖和第6个月的全血HbA1C,SNP rs1967309的广义线性模型(“GLM”)结果在各治疗组(对于基线测量进行调节)中进行评价,如表5所示。对于第1个月的空腹血糖和第6个月的全血HbA1C,SNP rs1967309的GLM结果在各治疗组中进行评价,如表6所示。对于使用GLM在6月时输出结果(outcome)HbA1c,有和没有年龄和性别的额外调节的情况下,SNP rs1967309和糖尿病之间的相互影响是显著的(分别见表8和表9)。
表8
表9
对于使用利用针对基线值和访问调整的混合回归模型的重复测量的输出结果HbA1c,除了在AG糖尿病患者中,在糖尿病和非糖尿病患者中,在控制和没有控制另外的协变量年龄和性别的情况下,对于SNP rs1967309的所有基因型,达塞曲匹治疗组是显著的(见表10和表11)。表10显示分别对于空腹血糖(第1、3、6、12、20、28个月)和全血HbA1C(第6、12、24个月),对于SNP rs1967309的各基因型,和在糖尿病和非糖尿病患者中,在控制基线测量和访问的情况下,使用混合模型回归,达塞曲匹治疗组的重复测量分析结果。表8显示分别对于空腹血糖(第1、3、6、12、20、28个月)和全血HbA1C(第6、12、24个月),对于SNPrs1967309的各基因型和在糖尿病和非糖尿病患者中,在控制基线测量、年龄、性别和访问的情况下,使用混合模型回归,治疗组的重复测量结果。
表10
表11
实施例2:达塞曲匹对HbA1c的影响
不考虑基因型时达塞曲匹对全血HbA1c水平的影响,和达塞曲匹对新发作糖尿病的风险的影响在dal-OUTCOMES试验的患者中进行回顾性评价。使用SAS 9.4软件执行描述性统计学和分析。
基线时糖尿病根据至少一个以下患者标准来定义:(1)在dal-OUTCOMES试验中基线时糖尿病的诊断;(2)在基线处全血HbA1c水平>=6.5%;(3)在基线处空腹葡萄糖水平>=7.0mmol/L;和(4)在基线处或之前使用糖尿病药物。
新发作糖尿病在非糖尿病患者中在基线处根据至少一个以下患者标准来定义:(1)随机化后发生的来自AE文件的不良事件(AE)优先项“2型糖尿病”或“糖尿病”;(2)随机化后开始的糖尿病药物的使用;(2)随机化后至少一次全血HbA1c测量>=6.5%;和(4)随机化后至少一次空腹葡萄糖测量>=126mg/dl或>=7.0mmol/L。
对于6、12和24个月时(分别为“M06”、“M12”和“M24”)的全血HbA1c,获得达塞曲匹治疗组的GLM结果。对于合并的所有患者和对于SNP rs1967309的各基因型,在有和没有另外调整协变量年龄和性别的情况下,以5%的显著水平,具有针对基线值的调整的达塞曲匹治疗组与在M06(图1显示)、M12(图2显示)和M24(图3显示)的全血HbA1c水平降低相关。达塞曲匹治疗组的平均ln(HbA1c)低于安慰剂组(对于针对基线HbA1c值调整的结果,见表12)。
表12
对于使用利用混合回归模型的重复测量的输出结果HbA1c,结果类似,对于合并的所有患者和对于SNP rs1967309的各基因型,在有和没有调整协变量的情况下,达塞曲匹治疗组是HbA1c降低的显著预测器。
对于与新发作糖尿病的关联,评价了达塞曲匹治疗组的Cox比例风险回归。在4173例基线时非糖尿病中,存在598(14%)个新发作糖尿病病例。在基线时非糖尿病患者中对于合并的所有患者和对于SNP rs1967309的各基因型,在有和没有调节协变量的情况下,未发现新发作糖尿病与达塞曲匹治疗组以P<0.05显著相关。然而,观察到达塞曲匹对新发作糖尿病的保护作用的趋势。在基线时糖尿病和具有AA基因型的患者中,在有和没有调整协变量的情况下,存在与治疗组的显著相关;但是具有事件的患者数量很少(n=27)。
实施例3:达塞曲匹在不受控制的糖尿病中的影响
在曾经定义为在基线处HbA1c>7%或曾经定义为在基线处HbA1c>7.5%的不受控制的糖尿病中达塞曲匹的影响在dal-OUTCOMES试验的患者中进行回顾性评价。使用SAS9.4软件执行描述性统计学和分析。
定义了在基线处不受控制的糖尿病的两个群体:全血HbA1c水平>7的患者(n=437)和全血HbA1c水平>7.5的患者(n=280)。对于基线处全血HbA1c水平>7和基因型rs1967309/AA的不受控制的糖尿病患者,在没有调整协变量的情况下,以5%的显著水平,治疗组(达塞曲匹对比安慰剂)与在M06时全血HbA1c的降低相关;对于基线处全血HbA1c水平>7.5和基因型rs1967309/AA的不受控制的糖尿病患者,在有和没有调整协变量的情况下,也显示这种相关。达塞曲匹治疗组的平均ln(HbA1c)低于安慰剂组。参见图4。该结果通过在不受控制的糖尿病患者中对于在6、12和24个月时的HbA1C的自然对数使用混合回归模型的重复测量分析得到证实。
Claims (260)
1.用于延迟新发作2型糖尿病的发生的方法,其包括向有需要并且已知具有基因型rs1967309/AA或rs1967309/AG的受试者施用有效量的CETP抑制剂。
2.权利要求1的方法,其中所述CETP抑制剂是:达塞曲匹;托切普;安塞曲匹;依塞曲匹;奥西曲匹;BMS795311;CP-800,569;DLBS-1449;ATH-03;DRL-17822;JNJ-28545595;JNJ-28614872;BAY 19-4789;BAY 38-1315;BAY 60-5521;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2-乙酰基氨基-3-苯基硫代丙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]3-吡啶硫代甲酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]氯代硫代乙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]甲氧基硫代乙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]硫代丙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]苯氧基-硫代乙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2-甲基硫代丙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]4-氯代苯氧基硫代乙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]环丙烷硫代甲酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2-乙酰基氨基-4-氨甲酰基硫代丁酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2-羟基-2-甲基硫代丙酸酯;S-[2-(1-异戊基环戊烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[2-(1-异戊基环戊烷羰基氨基)苯基]硫代乙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)-苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(1-异戊基环戊烷羰基氨基)-苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)-4-三氟甲基苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;O-甲基S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基苯基单硫代碳酸酯;S-[2-(1-甲基环己烷羰基氨基)苯基]S-苯基二硫代碳酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]N-苯基硫代氨基甲酸酯;S-[2-(特戊酰基氨基)-4-三氟甲基苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(1-环丙基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(2-环己基丙酰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(1-戊基环己烷羰基氨基)-苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(1-环丙基甲基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(1-环己基甲基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(1-异丙基环己烷羰基氨基)-苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(1-异戊基环庚烷羰基氨基)-苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(1-异戊基环丁烷羰基氨基)-苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)-4-硝基苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4-氰基-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4-氯-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[5-氯-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4-氟-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氟-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)-苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[5-氟-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;双-[4,5-二氯-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)-苯基]二硫化物;2-四氢呋喃基甲基2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基二硫化物;N-(2-巯基苯基)-1-乙基环己烷甲酰胺;N-(2-巯基苯基)-1-丙基环己烷甲酰胺;N-(2-巯基苯基)-1-丁基环己烷甲酰胺;N-(2-巯基苯基)-1-异丁基环己烷甲酰胺;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]环己烷硫代甲酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]硫代苯甲酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]5-羧基硫代戊酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)-4-甲基苯基]硫代乙酸酯;双-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]二硫化物;N-(2-巯基苯基)-1-(2-乙基丁基)环己烷甲酰胺;S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]2-甲基硫代丙酸酯;S-[2-(1-异丁基环己烷羰基氨基)苯基]2-甲基硫代丙酸酯;S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]1-乙酰基哌啶-4-硫代甲酸酯;S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]硫代乙酸酯;S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]甲氧基硫代乙酸酯;S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]2-羟基-2-甲基硫代丙酸酯;S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]4-氯代苯氧基硫代乙酸酯;S-[2-(1-异丁基环己烷羰基氨基)苯基]4-氯代苯氧基硫代乙酸酯;或S-[2-(1-异丁基环己烷羰基氨基)苯基]-1-乙酰基-哌啶-4-硫代甲酸酯;或任何前述物质的药学上可接受的盐。
3.权利要求1或2的方法,其中所述CETP抑制剂以范围为100mg-2400mg/天的量向所述受试者施用。
4.权利要求3的方法,其中所述CETP抑制剂以范围为100mg-1800mg/天的量向所述受试者施用。
5.权利要求4的方法,其中所述CETP抑制剂以范围为300mg-900mg/天的量向所述受试者施用。
6.权利要求5的方法,其中所述CETP抑制剂以600mg/天的量向所述受试者施用。
7.权利要求1-6中任一项的方法,其中所述受试者具有小于6.5%的全血的HbA1c水平。
8.权利要求7的方法,其中所述受试者具有范围为5.7%-6.4%的全血的HbA1c水平。
9.权利要求1-8中任一项的方法,其中所述受试者具有小于126mg/dL的空腹血糖水平。
10.权利要求9的方法,其中所述受试者具有范围为100mg/dL-125mg/dL的空腹血糖水平。
11.权利要求1-10中任一项的方法,其中所述受试者是成人。
12.权利要求1-10中任一项的方法,其中所述受试者是儿童。
13.用于减慢2型糖尿病的进展的方法,其包括向有需要并且已知具有基因型rs1967309/AA或rs1967309/AG的受试者施用有效量的CETP抑制剂。
14.权利要求13的方法,其中所述CETP抑制剂是:达塞曲匹;托切普;安塞曲匹;依塞曲匹;奥西曲匹;BMS795311;CP-800,569;DLBS-1449;ATH-03;DRL-17822;JNJ-28545595;JNJ-28614872;BAY 19-4789;BAY 38-1315;BAY 60-5521;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2-乙酰基氨基-3-苯基硫代丙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]3-吡啶硫代甲酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]氯代硫代乙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]甲氧基硫代乙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]硫代丙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]苯氧基-硫代乙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2-甲基硫代丙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]4-氯代苯氧基硫代乙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]环丙烷硫代甲酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2-乙酰基氨基-4-氨甲酰基硫代丁酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2-羟基-2-甲基硫代丙酸酯;S-[2-(1-异戊基环戊烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[2-(1-异戊基环戊烷羰基氨基)苯基]硫代乙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)-苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(1-异戊基环戊烷羰基氨基)-苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)-4-三氟甲基苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;O-甲基S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基苯基单硫代碳酸酯;S-[2-(1-甲基环己烷羰基氨基)苯基]S-苯基二硫代碳酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]N-苯基硫代氨基甲酸酯;S-[2-(特戊酰基氨基)-4-三氟甲基苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(1-环丙基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(2-环己基丙酰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(1-戊基环己烷羰基氨基)-苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(1-环丙基甲基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(1-环己基甲基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(1-异丙基环己烷羰基氨基)-苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(1-异戊基环庚烷羰基氨基)-苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(1-异戊基环丁烷羰基氨基)-苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)-4-硝基苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4-氰基-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4-氯-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[5-氯-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4-氟-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氟-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)-苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[5-氟-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;双-[4,5-二氯-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)-苯基]二硫化物;2-四氢呋喃基甲基2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基二硫化物;N-(2-巯基苯基)-1-乙基环己烷甲酰胺;N-(2-巯基苯基)-1-丙基环己烷甲酰胺;N-(2-巯基苯基)-1-丁基环己烷甲酰胺;N-(2-巯基苯基)-1-异丁基环己烷甲酰胺;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]环己烷硫代甲酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]硫代苯甲酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]5-羧基硫代戊酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)-4-甲基苯基]硫代乙酸酯;双-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]二硫化物;N-(2-巯基苯基)-1-(2-乙基丁基)环己烷甲酰胺;S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]2-甲基硫代丙酸酯;S-[2-(1-异丁基环己烷羰基氨基)苯基]2-甲基硫代丙酸酯;S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]1-乙酰基哌啶-4-硫代甲酸酯;S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]硫代乙酸酯;S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]甲氧基硫代乙酸酯;S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]2-羟基-2-甲基硫代丙酸酯;S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]4-氯代苯氧基硫代乙酸酯;S-[2-(1-异丁基环己烷羰基氨基)苯基]4-氯代苯氧基硫代乙酸酯;或S-[2-(1-异丁基环己烷羰基氨基)苯基]-1-乙酰基-哌啶-4-硫代甲酸酯;或任何前述物质的药学上可接受的盐。
15.权利要求13或14的方法,其中所述CETP抑制剂以范围为100mg-2400mg/天的量向所述受试者施用。
16.权利要求15的方法,其中所述CETP抑制剂以范围为100mg-1800mg/天的量向所述受试者施用。
17.权利要求16的方法,其中所述CETP抑制剂以范围为300mg-900mg/天的量向所述受试者施用。
18.权利要求17的方法,其中所述CETP抑制剂以600mg/天的量向所述受试者施用。
19.权利要求13-18中任一项的方法,其中所述方法进一步包括向所述受试者施用有效量的抗糖尿病剂。
20.权利要求19的方法,其中所述抗糖尿病剂是二甲双胍、磺酰脲类、噻唑烷二酮类、格列奈类、α-葡糖苷酶阻断剂、GLP-1、GLP-1类似物、胰岛素、胰岛素类似物或DPP-IV抑制剂,或其药学上可接受的盐。
21.权利要求13-18中任一项的方法,其中所述受试者经历用抗糖尿病剂的治疗。
22.权利要求21的方法,其中所述抗糖尿病剂是二甲双胍、磺酰脲类、噻唑烷二酮类、格列奈类、α-葡糖苷酶阻断剂、GLP-1、GLP-1类似物、胰岛素、胰岛素类似物或DPP-IV抑制剂,或其药学上可接受的盐。
23.权利要求13-22中任一项的方法,其中所述受试者具有等于或大于6.5%的全血的HbA1c水平。
24.权利要求13-23中任一项的方法,其中所述受试者具有等于或大于7.0%的全血的HbA1c水平。
25.权利要求13-24中任一项的方法,其中所述受试者具有等于或大于7.5%的全血的HbA1c水平。
26.权利要求13-25中任一项的方法,其中所述受试者具有等于或大于126mg/dL的空腹血糖水平。
27.权利要求13-26中任一项的方法,其中所述受试者是成人。
28.权利要求13-26中任一项的方法,其中所述受试者是儿童。
29.用于治疗2型糖尿病的方法,包括向有需要并且已知具有基因型rs1967309/AA或rs1967309/AG的受试者施用有效量的CETP抑制剂。
30.权利要求29的方法,其中所述CETP抑制剂是:达塞曲匹;托切普;安塞曲匹;依塞曲匹;奥西曲匹;BMS795311;CP-800,569;DLBS-1449;ATH-03;DRL-17822;JNJ-28545595;JNJ-28614872;BAY 19-4789;BAY 38-1315;BAY 60-5521;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2-乙酰基氨基-3-苯基硫代丙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]3-吡啶硫代甲酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]氯代硫代乙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]甲氧基硫代乙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]硫代丙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]苯氧基-硫代乙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2-甲基硫代丙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]4-氯代苯氧基硫代乙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]环丙烷硫代甲酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2-乙酰基氨基-4-氨甲酰基硫代丁酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2-羟基-2-甲基硫代丙酸酯;S-[2-(1-异戊基环戊烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[2-(1-异戊基环戊烷羰基氨基)苯基]硫代乙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)-苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(1-异戊基环戊烷羰基氨基)-苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)-4-三氟甲基苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;O-甲基S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基苯基单硫代碳酸酯;S-[2-(1-甲基环己烷羰基氨基)苯基]S-苯基二硫代碳酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]N-苯基硫代氨基甲酸酯;S-[2-(特戊酰基氨基)-4-三氟甲基苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(1-环丙基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(2-环己基丙酰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(1-戊基环己烷羰基氨基)-苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(1-环丙基甲基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(1-环己基甲基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(1-异丙基环己烷羰基氨基)-苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(1-异戊基环庚烷羰基氨基)-苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(1-异戊基环丁烷羰基氨基)-苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)-4-硝基苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4-氰基-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4-氯-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[5-氯-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4-氟-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氟-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)-苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[5-氟-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;双-[4,5-二氯-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)-苯基]二硫化物;2-四氢呋喃基甲基2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基二硫化物;N-(2-巯基苯基)-1-乙基环己烷甲酰胺;N-(2-巯基苯基)-1-丙基环己烷甲酰胺;N-(2-巯基苯基)-1-丁基环己烷甲酰胺;N-(2-巯基苯基)-1-异丁基环己烷甲酰胺;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]环己烷硫代甲酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]硫代苯甲酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]5-羧基硫代戊酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)-4-甲基苯基]硫代乙酸酯;双-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]二硫化物;N-(2-巯基苯基)-1-(2-乙基丁基)环己烷甲酰胺;S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]2-甲基硫代丙酸酯;S-[2-(1-异丁基环己烷羰基氨基)苯基]2-甲基硫代丙酸酯;S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]1-乙酰基哌啶-4-硫代甲酸酯;S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]硫代乙酸酯;S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]甲氧基硫代乙酸酯;S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]2-羟基-2-甲基硫代丙酸酯;S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]4-氯代苯氧基硫代乙酸酯;S-[2-(1-异丁基环己烷羰基氨基)苯基]4-氯代苯氧基硫代乙酸酯;或S-[2-(1-异丁基环己烷羰基氨基)苯基]-1-乙酰基-哌啶-4-硫代甲酸酯;或任何前述物质的药学上可接受的盐。
31.权利要求29或30的方法,其中所述CETP抑制剂以范围为100mg-2400mg/天的量向所述受试者施用。
32.权利要求31的方法,其中所述CETP抑制剂以范围为100mg-1800mg/天的量向所述受试者施用。
33.权利要求32的方法,其中所述CETP抑制剂以范围为300mg-900mg/天的量向所述受试者施用。
34.权利要求33的方法,其中所述CETP以600mg/天的量向所述受试者施用。
35.权利要求29-34中任一项的方法,其中所述方法进一步包括向所述受试者施用有效量的抗糖尿病剂。
36.权利要求35的方法,其中所述抗糖尿病剂是二甲双胍、磺酰脲类、噻唑烷二酮类、格列奈类、α-葡糖苷酶阻断剂、GLP-1、GLP-1类似物、胰岛素、胰岛素类似物或DPP-IV抑制剂,或其药学上可接受的盐。
37.权利要求29-34中任一项的方法,其中所述受试者经历用抗糖尿病剂的治疗。
38.权利要求37的方法,其中所述抗糖尿病剂是二甲双胍、磺酰脲类、噻唑烷二酮类、格列奈类、α-葡糖苷酶阻断剂、GLP-1、GLP-1类似物、胰岛素、胰岛素类似物或DPP-IV抑制剂,或其药学上可接受的盐。
39.权利要求29-38中任一项的方法,其中所述受试者具有等于或大于6.5%的全血的HbA1c水平。
40.权利要求29-39中任一项的方法,其中所述受试者具有等于或大于7.0%的全血的HbA1c水平。
41.权利要求29-40中任一项的方法,其中所述受试者具有等于或大于7.5%的全血的HbA1c水平。
42.权利要求29-41中任一项的方法,其中所述受试者具有等于或大于126mg/dL的空腹血糖水平。
43.权利要求29-42中任一项的方法,其中所述受试者是成人。
44.权利要求29-42中任一项的方法,其中所述受试者是儿童。
45.用于减慢2型糖尿病的并发症的进展的方法,包括向有需要并且已知具有基因型rs1967309/AA或rs1967309/AG的受试者施用有效量的CETP抑制剂。
46.权利要求45的方法,其中所述CETP抑制剂是:达塞曲匹;托切普;安塞曲匹;依塞曲匹;奥西曲匹;BMS795311;CP-800,569;DLBS-1449;ATH-03;DRL-17822;JNJ-28545595;JNJ-28614872;BAY 19-4789;BAY 38-1315;BAY 60-5521;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2-乙酰基氨基-3-苯基硫代丙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]3-吡啶硫代甲酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]氯代硫代乙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]甲氧基硫代乙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]硫代丙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]苯氧基-硫代乙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2-甲基硫代丙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]4-氯代苯氧基硫代乙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]环丙烷硫代甲酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2-乙酰基氨基-4-氨甲酰基硫代丁酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2-羟基-2-甲基硫代丙酸酯;S-[2-(1-异戊基环戊烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[2-(1-异戊基环戊烷羰基氨基)苯基]硫代乙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)-苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(1-异戊基环戊烷羰基氨基)-苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)-4-三氟甲基苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;O-甲基S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基苯基单硫代碳酸酯;S-[2-(1-甲基环己烷羰基氨基)苯基]S-苯基二硫代碳酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]N-苯基硫代氨基甲酸酯;S-[2-(特戊酰基氨基)-4-三氟甲基苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(1-环丙基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(2-环己基丙酰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(1-戊基环己烷羰基氨基)-苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(1-环丙基甲基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(1-环己基甲基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(1-异丙基环己烷羰基氨基)-苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(1-异戊基环庚烷羰基氨基)-苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(1-异戊基环丁烷羰基氨基)-苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)-4-硝基苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4-氰基-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4-氯-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[5-氯-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4-氟-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氟-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)-苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[5-氟-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;双-[4,5-二氯-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)-苯基]二硫化物;2-四氢呋喃基甲基2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基二硫化物;N-(2-巯基苯基)-1-乙基环己烷甲酰胺;N-(2-巯基苯基)-1-丙基环己烷甲酰胺;N-(2-巯基苯基)-1-丁基环己烷甲酰胺;N-(2-巯基苯基)-1-异丁基环己烷甲酰胺;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]环己烷硫代甲酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]硫代苯甲酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]5-羧基硫代戊酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)-4-甲基苯基]硫代乙酸酯;双-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]二硫化物;N-(2-巯基苯基)-1-(2-乙基丁基)环己烷甲酰胺;S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]2-甲基硫代丙酸酯;S-[2-(1-异丁基环己烷羰基氨基)苯基]2-甲基硫代丙酸酯;S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]1-乙酰基哌啶-4-硫代甲酸酯;S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]硫代乙酸酯;S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]甲氧基硫代乙酸酯;S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]2-羟基-2-甲基硫代丙酸酯;S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]4-氯代苯氧基硫代乙酸酯;S-[2-(1-异丁基环己烷羰基氨基)苯基]4-氯代苯氧基硫代乙酸酯;或S-[2-(1-异丁基环己烷羰基氨基)苯基]-1-乙酰基-哌啶-4-硫代甲酸酯;或任何前述物质的药学上可接受的盐。
47.权利要求45或46的方法,其中所述CETP抑制剂以范围为100mg-2400mg/天的量向所述受试者施用。
48.权利要求47的方法,其中所述CETP抑制剂以范围为100mg-1800mg/天的量向所述受试者施用。
49.权利要求48的方法,其中所述CETP抑制剂以范围为300mg-900mg/天的量向所述受试者施用。
50.权利要求49的方法,其中所述CETP以600mg/天的量向所述受试者施用。
51.权利要求45-50中任一项的方法,其中所述方法进一步包括向所述受试者施用有效量的抗糖尿病剂。
52.权利要求51的方法,其中所述抗糖尿病剂是二甲双胍、磺酰脲类、噻唑烷二酮类、格列奈类、α-葡糖苷酶阻断剂、GLP-1、GLP-1类似物、胰岛素、胰岛素类似物或DPP-IV抑制剂,或其药学上可接受的盐。
53.权利要求52的方法,其中所述磺酰脲类是乙酰苯磺酰环己脲、氨磺丁脲、氯磺丙脲、格列环脲、甲磺环己脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、格列本脲、格列波脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列吡脲或格列美脲,或任何前述物质的药学上可接受的盐。
54.权利要求52的方法,其中所述噻唑烷二酮类是吡格列酮、罗格列酮、洛贝格列酮、环格列酮、达格列酮、恩格列酮、萘格列酮、利格列酮、曲格列酮或巴格列酮,或任何前述物质的药学上可接受的盐。
55.权利要求52的方法,其中所述格列奈类是瑞格列奈、那格列奈或米格列奈,或任何前述物质的药学上可接受的盐。
56.权利要求52的方法,其中所述GLP-1类似物是艾塞那肽、利拉鲁肽、利西拉肽、阿必鲁肽、杜拉鲁肽或司马鲁肽,或任何前述物质的药学上可接受的盐。
57.权利要求52的方法,其中所述胰岛素类似物是赖谷胰岛素、赖脯胰岛素、门冬胰岛素、甘精胰岛素、地特胰岛素或德谷胰岛素,或任何前述物质的药学上可接受的盐。
58.权利要求52的方法,其中所述DPP-IV抑制剂是西格列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀、吉格列汀、安奈格列汀、特力利汀、阿格列汀、曲格列汀、奥格列汀、依格列汀、戈格列汀或度格列汀,或任何前述物质的药学上可接受的盐。
59.权利要求45-50中任一项的方法,其中所述受试者经历用抗糖尿病剂的治疗。
60.权利要求59的方法,其中所述抗糖尿病剂是二甲双胍、磺酰脲类、噻唑烷二酮类、格列奈类、α-葡糖苷酶阻断剂、GLP-1、GLP-1类似物、胰岛素、胰岛素类似物或DPP-IV抑制剂,或其药学上可接受的盐。
61.权利要求60的方法,其中所述磺酰脲类是乙酰苯磺酰环己脲、氨磺丁脲、氯磺丙脲、格列环脲、甲磺环己脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、格列本脲、格列波脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列吡脲或格列美脲,或任何前述物质的药学上可接受的盐。
62.权利要求60的方法,其中所述噻唑烷二酮类是吡格列酮、罗格列酮、洛贝格列酮、环格列酮、达格列酮、恩格列酮、萘格列酮、利格列酮、曲格列酮或巴格列酮,或任何前述物质的药学上可接受的盐。
63.权利要求60的方法,其中所述格列奈类是瑞格列奈、那格列奈或米格列奈,或任何前述物质的药学上可接受的盐。
64.权利要求60的方法,其中所述GLP-1类似物是艾塞那肽、利拉鲁肽、利西拉肽、阿必鲁肽、杜拉鲁肽或司马鲁肽,或任何前述物质的药学上可接受的盐。
65.权利要求60的方法,其中所述胰岛素类似物是赖谷胰岛素、赖脯胰岛素、门冬胰岛素、甘精胰岛素、地特胰岛素或德谷胰岛素,或任何前述物质的药学上可接受的盐。
66.权利要求60的方法,其中所述DPP-IV抑制剂是西格列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀、吉格列汀、安奈格列汀、特力利汀、阿格列汀、曲格列汀、奥格列汀、依格列汀、戈格列汀或度格列汀,或任何前述物质的药学上可接受的盐。
67.权利要求45-66中任一项的方法,其中所述受试者具有等于或大于6.5%的全血的HbA1c水平。
68.权利要求45-67中任一项的方法,其中所述受试者具有等于或大于7.0%的全血的HbA1c水平。
69.权利要求45-68中任一项的方法,其中所述受试者具有等于或大于7.5%的全血的HbA1c水平。
70.权利要求45-69中任一项的方法,其中所述受试者具有等于或大于126mg/dL的空腹血糖水平。
71.权利要求45-70中任一项的方法,其中所述受试者是成人。
72.权利要求45-70中任一项的方法,其中所述受试者是儿童。
73.权利要求45-72中任一项的方法,其中2型糖尿病的并发症是心血管、肾脏、神经病学、眼科、足相关、心理健康相关、妊娠相关或皮肤病学并发症。
74.权利要求73的方法,其中所述心血管并发症是心脏病、高血压或中风。
75.权利要求74的方法,其中所述心脏病是心肌梗死或心力衰竭。
76.权利要求73的方法,其中所述肾脏并发症是肾病或肾衰竭。
77.权利要求73的方法,其中所述神经病学并发症是神经病。
78.权利要求77的方法,其中所述神经病是周围神经病、自主神经病、神经病性关节病、颅神经病、压迫性单神经病、股神经病、病灶性神经病、胸神经根病或单侧足下垂。
79.权利要求73的方法,其中所述眼科并发症是青光眼、白内障、非增殖性视网膜病、增殖性视网膜病或黄斑水肿。
80.权利要求73的方法,其中所述足相关并发症是周围神经病、足皮肤干燥、胼胝、足溃疡、循环不良或截肢。
81.权利要求73的方法,其中所述心理健康相关并发症是愤怒、否定、抑郁、紧张或糖尿病痛苦。
82.权利要求73的方法,其中所述妊娠相关并发症是出生缺陷、早产、流产、巨大胎儿、血糖过低、感染、先兆子痫、黄疸或呼吸窘迫综合征。
83.权利要求73的方法,其中所述皮肤病学并发症是细菌感染、真菌感染、搔痒、黑棘皮病、糖尿病性皮肤病、糖尿病脂性渐进性坏死、变应性皮肤反应、糖尿病性大疱病、发疹性黄瘤病、指端硬化或播散性环状肉芽肿。
84.权利要求45-72中任一项的方法,其中2型糖尿病的并发症是糖尿病酮症酸中毒、高渗高血糖非酮症综合征、乙型肝炎感染、HIV感染、睡眠呼吸暂停或胃轻瘫。
85.权利要求20、22、36、38、52或60中任一项的方法,其中所述α-葡糖苷酶阻断剂是阿卡波糖、米格列醇或伏格列波糖,或前述物质的药学上可接受的盐。
86.组合物,其包含:
(a)有效量的CETP抑制剂和抗糖尿病剂;和
(b)药学上可接受的载体或媒介物。
87.权利要求86的组合物,其中所述CETP抑制剂是:达塞曲匹;托切普;安塞曲匹;依塞曲匹;奥西曲匹;BMS795311;CP-800,569;DLBS-1449;ATH-03;DRL-17822;JNJ-28545595;JNJ-28614872;BAY 19-4789;BAY 38-1315;BAY 60-5521;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2-乙酰基氨基-3-苯基硫代丙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]3-吡啶硫代甲酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]氯代硫代乙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]甲氧基硫代乙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]硫代丙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]苯氧基-硫代乙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2-甲基硫代丙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]4-氯代苯氧基硫代乙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]环丙烷硫代甲酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2-乙酰基氨基-4-氨甲酰基硫代丁酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2-羟基-2-甲基硫代丙酸酯;S-[2-(1-异戊基环戊烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[2-(1-异戊基环戊烷羰基氨基)苯基]硫代乙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)-苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(1-异戊基环戊烷羰基氨基)-苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)-4-三氟甲基苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;O-甲基S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基苯基单硫代碳酸酯;S-[2-(1-甲基环己烷羰基氨基)苯基]S-苯基二硫代碳酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]N-苯基硫代氨基甲酸酯;S-[2-(特戊酰基氨基)-4-三氟甲基苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(1-环丙基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(2-环己基丙酰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(1-戊基环己烷羰基氨基)-苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(1-环丙基甲基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(1-环己基甲基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(1-异丙基环己烷羰基氨基)-苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(1-异戊基环庚烷羰基氨基)-苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(1-异戊基环丁烷羰基氨基)-苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)-4-硝基苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4-氰基-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4-氯-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[5-氯-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4-氟-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氟-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)-苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[5-氟-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;双-[4,5-二氯-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)-苯基]二硫化物;2-四氢呋喃基甲基2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基二硫化物;N-(2-巯基苯基)-1-乙基环己烷甲酰胺;N-(2-巯基苯基)-1-丙基环己烷甲酰胺;N-(2-巯基苯基)-1-丁基环己烷甲酰胺;N-(2-巯基苯基)-1-异丁基环己烷甲酰胺;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]环己烷硫代甲酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]硫代苯甲酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]5-羧基硫代戊酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)-4-甲基苯基]硫代乙酸酯;双-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]二硫化物;N-(2-巯基苯基)-1-(2-乙基丁基)环己烷甲酰胺;S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]2-甲基硫代丙酸酯;S-[2-(1-异丁基环己烷羰基氨基)苯基]2-甲基硫代丙酸酯;S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]1-乙酰基哌啶-4-硫代甲酸酯;S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]硫代乙酸酯;S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]甲氧基硫代乙酸酯;S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]2-羟基-2-甲基硫代丙酸酯;S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]4-氯代苯氧基硫代乙酸酯;S-[2-(1-异丁基环己烷羰基氨基)苯基]4-氯代苯氧基硫代乙酸酯;或S-[2-(1-异丁基环己烷羰基氨基)苯基]-1-乙酰基-哌啶-4-硫代甲酸酯;或任何前述物质的药学上可接受的盐。
88.权利要求86或87的组合物,其中所述抗糖尿病剂是二甲双胍、磺酰脲类、噻唑烷二酮类、格列奈类、α-葡糖苷酶阻断剂、GLP-1、GLP-1类似物、胰岛素、胰岛素类似物或DPP-IV抑制剂,或其药学上可接受的盐。
89.权利要求88的组合物,其中所述磺酰脲类是乙酰苯磺酰环己脲、氨磺丁脲、氯磺丙脲、格列环脲、甲磺环己脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、格列本脲、格列波脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列吡脲或格列美脲,或前述物质的药学上可接受的盐。
90.权利要求88的组合物,其中所述噻唑烷二酮类是吡格列酮、罗格列酮、洛贝格列酮、环格列酮、达格列酮、恩格列酮、萘格列酮、利格列酮、曲格列酮或巴格列酮,或前述物质的药学上可接受的盐。
91.权利要求88的组合物,其中所述格列奈类是瑞格列奈、那格列奈或米格列奈,或前述物质的药学上可接受的盐。
92.权利要求88的组合物,其中所述α-葡糖苷酶阻断剂是阿卡波糖、米格列醇或伏格列波糖,或前述物质的药学上可接受的盐。
93.权利要求88的组合物,其中所述GLP-1类似物是艾塞那肽、利拉鲁肽、利西拉肽、阿必鲁肽、杜拉鲁肽或司马鲁肽,或前述物质的药学上可接受的盐。
94.权利要求88的组合物,其中所述胰岛素类似物是赖谷胰岛素、赖脯胰岛素、门冬胰岛素、甘精胰岛素、地特胰岛素或德谷胰岛素,或前述物质的药学上可接受的盐。
95.权利要求88的组合物,其中所述DPP-IV抑制剂是西格列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀、吉格列汀、安奈格列汀、特力利汀、阿格列汀、曲格列汀、奥格列汀、依格列汀、戈格列汀或度格列汀,或前述物质的药学上可接受的盐。
96.权利要求20、22、36和38中任一项的方法,其中所述磺酰脲类是乙酰苯磺酰环己脲、氨磺丁脲、氯磺丙脲、格列环脲、甲磺环己脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、格列本脲、格列波脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列吡脲或格列美脲,或前述物质的药学上可接受的盐。
97.权利要求20、22、36和38中任一项的方法,其中所述噻唑烷二酮类是吡格列酮、罗格列酮、洛贝格列酮、环格列酮、达格列酮、恩格列酮、萘格列酮、利格列酮、曲格列酮或巴格列酮,或前述物质的药学上可接受的盐。
98.权利要求20、22、36和38中任一项的方法,其中所述格列奈类是瑞格列奈、那格列奈或米格列奈,或前述物质的药学上可接受的盐。
99.权利要求20、22、36和38中任一项的方法,其中所述α-葡糖苷酶阻断剂是阿卡波糖、米格列醇或伏格列波糖,或前述物质的药学上可接受的盐。
100.权利要求20、22、36和38中任一项的方法,其中所述GLP-1类似物是艾塞那肽、利拉鲁肽、利西拉肽、阿必鲁肽、杜拉鲁肽或司马鲁肽,或前述物质的药学上可接受的盐。
101.权利要求20、22、36和38中任一项的方法,其中所述胰岛素类似物是赖谷胰岛素、赖脯胰岛素、门冬胰岛素、甘精胰岛素、地特胰岛素或德谷胰岛素,或前述物质的药学上可接受的盐。
102.权利要求20、22、36和38中任一项的方法,其中所述DPP-IV抑制剂是西格列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀、吉格列汀、安奈格列汀、特力利汀、阿格列汀、曲格列汀、奥格列汀、依格列汀、戈格列汀或度格列汀,或前述物质的药学上可接受的盐。
103.用于延迟新发作2型糖尿病的发生的方法,其包括向有需要的受试者施用有效量的:
a)CETP抑制剂;和
b)ADCY抑制剂。
104.权利要求103的方法,其中施用所述CETP抑制剂在施用所述ADCY抑制剂之前、同时或之后进行。
105.权利要求103或104的方法,其中所述CETP抑制剂是:达塞曲匹;托切普;安塞曲匹;依塞曲匹;奥西曲匹;BMS795311;CP-800,569;DLBS-1449;ATH-03;DRL-17822;JNJ-28545595;JNJ-28614872;BAY 19-4789;BAY 38-1315;BAY 60-5521;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2-乙酰基氨基-3-苯基硫代丙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]3-吡啶硫代甲酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]氯代硫代乙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]甲氧基硫代乙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]硫代丙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]苯氧基-硫代乙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2-甲基硫代丙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]4-氯代苯氧基硫代乙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]环丙烷硫代甲酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2-乙酰基氨基-4-氨甲酰基硫代丁酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2-羟基-2-甲基硫代丙酸酯;S-[2-(1-异戊基环戊烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[2-(1-异戊基环戊烷羰基氨基)苯基]硫代乙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)-苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(1-异戊基环戊烷羰基氨基)-苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)-4-三氟甲基苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;O-甲基S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基苯基单硫代碳酸酯;S-[2-(1-甲基环己烷羰基氨基)苯基]S-苯基二硫代碳酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]N-苯基硫代氨基甲酸酯;S-[2-(特戊酰基氨基)-4-三氟甲基苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(1-环丙基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(2-环己基丙酰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(1-戊基环己烷羰基氨基)-苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(1-环丙基甲基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(1-环己基甲基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(1-异丙基环己烷羰基氨基)-苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(1-异戊基环庚烷羰基氨基)-苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(1-异戊基环丁烷羰基氨基)-苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)-4-硝基苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4-氰基-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4-氯-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[5-氯-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4-氟-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氟-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)-苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[5-氟-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;双-[4,5-二氯-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)-苯基]二硫化物;2-四氢呋喃基甲基2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基二硫化物;N-(2-巯基苯基)-1-乙基环己烷甲酰胺;N-(2-巯基苯基)-1-丙基环己烷甲酰胺;N-(2-巯基苯基)-1-丁基环己烷甲酰胺;N-(2-巯基苯基)-1-异丁基环己烷甲酰胺;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]环己烷硫代甲酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]硫代苯甲酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]5-羧基硫代戊酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)-4-甲基苯基]硫代乙酸酯;双-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]二硫化物;N-(2-巯基苯基)-1-(2-乙基丁基)环己烷甲酰胺;S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]2-甲基硫代丙酸酯;S-[2-(1-异丁基环己烷羰基氨基)苯基]2-甲基硫代丙酸酯;S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]1-乙酰基哌啶-4-硫代甲酸酯;S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]硫代乙酸酯;S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]甲氧基硫代乙酸酯;S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]2-羟基-2-甲基硫代丙酸酯;S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]4-氯代苯氧基硫代乙酸酯;S-[2-(1-异丁基环己烷羰基氨基)苯基]4-氯代苯氧基硫代乙酸酯;或S-[2-(1-异丁基环己烷羰基氨基)苯基]-1-乙酰基-哌啶-4-硫代甲酸酯;或任何前述物质的药学上可接受的盐。
106.权利要求103-105中任一项的方法,其中所述CETP抑制剂以范围为100mg-2400mg/天的量向所述受试者施用。
107.权利要求106的方法,其中所述CETP抑制剂以范围为100mg-1800mg/天的量向所述受试者施用。
108.权利要求107的方法,其中所述CETP抑制剂以范围为300mg-900mg/天的量向所述受试者施用。
109.权利要求108的方法,其中所述CETP抑制剂以600mg/天的量向所述受试者施用。
110.权利要求103-109中任一项的方法,其中所述ADCY抑制剂是ADCY1、ADCY2、ADCY3、ADCY4、ADCY5、ADCY6、ADCY7、ADCY8、ADCY9或ADCY10抑制剂。
111.权利要求103-110中任一项的方法,其中所述ADCY抑制剂是:9-(四氢-2-呋喃基)-腺嘌呤);2',5'-二脱氧腺苷;9-环戊基腺嘌呤;2',5'-二脱氧腺苷3'-二磷酸;2',5'-二脱氧腺苷3'-单磷酸;顺式-N-(2-苯基环戊基)氮杂环十三-1-烯-2-胺);2-氨基-7-(4-氯代苯基)-7,8-二氢-5(6H)-喹唑啉酮;2-氨基-7-(4-甲氧基苯基)-7,8-二氢-5(6H)-喹唑啉酮;2-氨基-7-苯基-7,8-二氢-5(6H)-喹唑啉酮;2-氨基-7-(2-呋喃基)-7,8-二氢-5(6H)-喹唑啉酮;2-氨基-7-(2-噻吩基)-7,8-二氢-5(6H)-喹唑啉酮);2-氨基-7-(4-甲氧基苯基)-7,8-二氢-5(6H)-喹唑啉酮;2-氨基-7-苯基-7,8-二氢-5(6H)-喹唑啉酮;2-氨基-7-(2-呋喃基)-7,8-二氢-5(6H)-喹唑啉酮;2-氨基-7-(2-噻吩基)-7,8-二氢-5(6H)-喹唑啉酮);MANT-ATP;MANT-ITP;MANT-GTP;MANT-XTP;MANT-CTP;MANT-UTP;2’-MANT-3’dATP;3’-MANT-2’dATP;MANT-ATPγS;MANT-ITPγS;MANT-GTPγS;MANT-UTPγS;ANT-ATP;Cl-ANT-ATP;Cl-ANT-ITP;Br-ANT-ITP;Pr-ANT-ATP;Pr ANT-ITP;AcNH-ANT-ATP;AcNH-ANT-ITP;MANT-AppNHp;MANT-GppNHp;TNP-ATP;TNP-GTP;TNP-CTP;TNP-UTP;双-MANT-ATP;双-MANT-ITP;双-MANT-CTP;双-MANT-IDP;双-MANT-IMP;双-Cl-ANT-ATP;双-Cl-ANT-ITP;双-Br-ANT-ATP;双-Br-ANT-ITP;双-Pr-ANT-ATP;双-Pr-ANT-ITP;双-AcNH-ANT-ATP;双-AcNH-ANT-ITP;NKY80;阿糖腺苷;2’,5’-dd-3’-ATP;AraAde;PMC6;NB001;BODIPY-FS;1,9-dd-FS;6A7DA-FS;卡米达佐;Tyrphostin A25;9-环戊基腺嘌呤单甲磺酸;(E)-2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基硫代)-N′-(5-溴-2-羟基亚苄基)丙烷酰肼;SB-268262;LRE1;2′,5′-二脱氧腺苷;2′,5′-二脱氧腺苷3′-三磷酸四钠盐;促肾上腺皮质激素;脑促尿钠排泄肽(BNP);或垂体腺苷酸环化酶活化多肽;或任何前述物质的药学上可接受的盐。
112.权利要求103-111中任一项的方法,其中所述受试者具有小于6.5%的全血的HbA1c水平。
113.权利要求112的方法,其中所述受试者具有范围为5.7%-6.4%的全血的HbA1c水平。
114.权利要求103-113中任一项的方法,其中所述受试者具有小于126mg/dL的空腹血糖水平。
115.权利要求114的方法,其中所述受试者具有范围为100mg/dL-125mg/dL的空腹血糖水平。
116.权利要求103-115中任一项的方法,其中已知所述受试者在受试者的ADCY9基因中具有基因型rs11647778/CC、rs12920508/GG、rs12595857/GG、rs1967309/AA、rs111590482/AG、rs111590482/GG、rs11647828/GG、rs12935810/GG、rs17136707/GG、rs2239310/GG、rs2283497/AA、rs2531967/AA、rs3730119/AA、rs4786454/AA、rs74702385/GA、rs74702385/AA、rs2531971/AA、rs8049452/GG、rs12599911/GG、rs8061182/AA或rs2238448/TT。
117.权利要求103-115中任一项的方法,其中已知所述受试者在受试者的ADCY9基因中具有基因型rs1967309/AA。
118.权利要求103-115中任一项的方法,其中已知所述受试者在受试者的ADCY9基因中具有基因型11647778/CG、rs12920508/CG、rs12595857/AG、rs13337675/AG、rs13337675/GG、rs1967309/AG、rs11647828/AG、rs17136707/AG、rs2239310/AG、rs2283497/CA、rs2531967/GA、rs3730119/GA、rs4786454/GA、rs2531971/AC、rs8049452/GA、rs12599911/GT、rs8061182/AG或rs2238448/TC。
119.权利要求103-115中任一项的方法,其中已知所述受试者在受试者的ADCY9基因中具有基因型rs1967309/AG。
120.权利要求103-115中任一项的方法,其中已知所述受试者在受试者的ADCY9基因中具有基因型rs11647778/GG、rs12920508/CC、rs12595857/AA、rs13337675/AA、rs1967309/GG、rs111590482/AA、rs11647828/AA、rs12935810/GA、rs12935810/AA、rs17136707/AA、rs2239310/AA、rs2283497/CC、rs2531967/GG、rs3730119/GG、rs4786454/GG、rs74702385/GG、rs2531971/CC、rs8049452/AA、rs8061182/GG或rs2238448/CC。
121.权利要求103-115中任一项的方法,其中已知所述受试者在受试者的ADCY9基因中具有基因型rs1967309/GG。
122.权利要求103-121中任一项的方法,其中所述受试者是成人。
123.权利要求103-121中任一项的方法,其中所述受试者是儿童。
124.用于减慢2型糖尿病的进展的方法,其包括向有需要的受试者施用有效量的:
a)CETP抑制剂;和
b)ADCY抑制剂。
125.权利要求124的方法,其中施用所述CETP抑制剂在施用所述ADCY抑制剂之前、同时或之后进行。
126.权利要求124或125的方法,其中所述CETP抑制剂是:达塞曲匹;托切普;安塞曲匹;依塞曲匹;奥西曲匹;BMS795311;CP-800,569;DLBS-1449;ATH-03;DRL-17822;JNJ-28545595;JNJ-28614872;BAY 19-4789;BAY 38-1315;BAY 60-5521;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2-乙酰基氨基-3-苯基硫代丙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]3-吡啶硫代甲酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]氯代硫代乙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]甲氧基硫代乙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]硫代丙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]苯氧基-硫代乙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2-甲基硫代丙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]4-氯代苯氧基硫代乙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]环丙烷硫代甲酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2-乙酰基氨基-4-氨甲酰基硫代丁酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2-羟基-2-甲基硫代丙酸酯;S-[2-(1-异戊基环戊烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[2-(1-异戊基环戊烷羰基氨基)苯基]硫代乙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)-苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(1-异戊基环戊烷羰基氨基)-苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)-4-三氟甲基苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;O-甲基S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基苯基单硫代碳酸酯;S-[2-(1-甲基环己烷羰基氨基)苯基]S-苯基二硫代碳酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]N-苯基硫代氨基甲酸酯;S-[2-(特戊酰基氨基)-4-三氟甲基苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(1-环丙基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(2-环己基丙酰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(1-戊基环己烷羰基氨基)-苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(1-环丙基甲基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(1-环己基甲基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(1-异丙基环己烷羰基氨基)-苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(1-异戊基环庚烷羰基氨基)-苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(1-异戊基环丁烷羰基氨基)-苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)-4-硝基苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4-氰基-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4-氯-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[5-氯-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4-氟-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氟-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)-苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[5-氟-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;双-[4,5-二氯-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)-苯基]二硫化物;2-四氢呋喃基甲基2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基二硫化物;N-(2-巯基苯基)-1-乙基环己烷甲酰胺;N-(2-巯基苯基)-1-丙基环己烷甲酰胺;N-(2-巯基苯基)-1-丁基环己烷甲酰胺;N-(2-巯基苯基)-1-异丁基环己烷甲酰胺;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]环己烷硫代甲酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]硫代苯甲酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]5-羧基硫代戊酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)-4-甲基苯基]硫代乙酸酯;双-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]二硫化物;N-(2-巯基苯基)-1-(2-乙基丁基)环己烷甲酰胺;S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]2-甲基硫代丙酸酯;S-[2-(1-异丁基环己烷羰基氨基)苯基]2-甲基硫代丙酸酯;S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]1-乙酰基哌啶-4-硫代甲酸酯;S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]硫代乙酸酯;S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]甲氧基硫代乙酸酯;S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]2-羟基-2-甲基硫代丙酸酯;S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]4-氯代苯氧基硫代乙酸酯;S-[2-(1-异丁基环己烷羰基氨基)苯基]4-氯代苯氧基硫代乙酸酯;或S-[2-(1-异丁基环己烷羰基氨基)苯基]-1-乙酰基-哌啶-4-硫代甲酸酯;或任何前述物质的药学上可接受的盐。
127.权利要求124-126中任一项的方法,其中所述CETP抑制剂以范围为100mg-2400mg/天的量向所述受试者施用。
128.权利要求127的方法,其中所述CETP抑制剂以范围为100mg-1800mg/天的量向所述受试者施用。
129.权利要求128的方法,其中所述CETP抑制剂以范围为300mg-900mg/天的量向所述受试者施用。
130.权利要求129的方法,其中所述CETP抑制剂以600mg/天的量向所述受试者施用。
131.权利要求124-130中任一项的方法,其中所述ADCY抑制剂是ADCY1、ADCY2、ADCY3、ADCY4、ADCY5、ADCY6、ADCY7、ADCY8、ADCY9或ADCY10抑制剂。
132.权利要求124-131中任一项的方法,其中所述ADCY抑制剂是:9-(四氢-2-呋喃基)-腺嘌呤);2',5'-二脱氧腺苷;9-环戊基腺嘌呤;2',5'-二脱氧腺苷3'-二磷酸;2',5'-二脱氧腺苷3'-单磷酸;顺式-N-(2-苯基环戊基)氮杂环十三-1-烯-2-胺);2-氨基-7-(4-氯代苯基)-7,8-二氢-5(6H)-喹唑啉酮;2-氨基-7-(4-甲氧基苯基)-7,8-二氢-5(6H)-喹唑啉酮;2-氨基-7-苯基-7,8-二氢-5(6H)-喹唑啉酮;2-氨基-7-(2-呋喃基)-7,8-二氢-5(6H)-喹唑啉酮;2-氨基-7-(2-噻吩基)-7,8-二氢-5(6H)-喹唑啉酮);2-氨基-7-(4-甲氧基苯基)-7,8-二氢-5(6H)-喹唑啉酮;2-氨基-7-苯基-7,8-二氢-5(6H)-喹唑啉酮;2-氨基-7-(2-呋喃基)-7,8-二氢-5(6H)-喹唑啉酮;2-氨基-7-(2-噻吩基)-7,8-二氢-5(6H)-喹唑啉酮);MANT-ATP;MANT-ITP;MANT-GTP;MANT-XTP;MANT-CTP;MANT-UTP;2’-MANT-3’dATP;3’-MANT-2’dATP;MANT-ATPγS;MANT-ITPγS;MANT-GTPγS;MANT-UTPγS;ANT-ATP;Cl-ANT-ATP;Cl-ANT-ITP;Br-ANT-ITP;Pr-ANT-ATP;Pr ANT-ITP;AcNH-ANT-ATP;AcNH-ANT-ITP;MANT-AppNHp;MANT-GppNHp;TNP-ATP;TNP-GTP;TNP-CTP;TNP-UTP;双-MANT-ATP;双-MANT-ITP;双-MANT-CTP;双-MANT-IDP;双-MANT-IMP;双-Cl-ANT-ATP;双-Cl-ANT-ITP;双-Br-ANT-ATP;双-Br-ANT-ITP;双-Pr-ANT-ATP;双-Pr-ANT-ITP;双-AcNH-ANT-ATP;双-AcNH-ANT-ITP;NKY80;阿糖腺苷;2’,5’-dd-3’-ATP;AraAde;PMC6;NB001;BODIPY-FS;1,9-dd-FS;6A7DA-FS;卡米达佐;Tyrphostin A25;9-环戊基腺嘌呤单甲磺酸;(E)-2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基硫代)-N′-(5-溴-2-羟基亚苄基)丙烷酰肼;SB-268262;LRE1;2′,5′-二脱氧腺苷;2′,5′-二脱氧腺苷3′-三磷酸四钠盐;促肾上腺皮质激素;脑促尿钠排泄肽(BNP);或垂体腺苷酸环化酶活化多肽;或任何前述物质的药学上可接受的盐。
133.权利要求124-132中任一项的方法,其中所述方法进一步包括向所述受试者施用有效量的抗糖尿病剂。
134.权利要求133的方法,其中所述抗糖尿病剂是二甲双胍、磺酰脲类、噻唑烷二酮类、格列奈类、α-葡糖苷酶阻断剂、GLP-1、GLP-1类似物、胰岛素、胰岛素类似物或DPP-IV抑制剂,或其药学上可接受的盐。
135.权利要求134的方法,其中所述磺酰脲类是乙酰苯磺酰环己脲、氨磺丁脲、氯磺丙脲、格列环脲、甲磺环己脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、格列本脲、格列波脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列吡脲或格列美脲,或任何前述物质的药学上可接受的盐。
136.权利要求134的方法,其中所述噻唑烷二酮类是吡格列酮、罗格列酮、洛贝格列酮、环格列酮、达格列酮、恩格列酮、萘格列酮、利格列酮、曲格列酮或巴格列酮,或任何前述物质的药学上可接受的盐。
137.权利要求134的方法,其中所述格列奈类是瑞格列奈、那格列奈或米格列奈,或任何前述物质的药学上可接受的盐。
138.权利要求134的方法,其中所述GLP-1类似物是艾塞那肽、利拉鲁肽、利西拉肽、阿必鲁肽、杜拉鲁肽或司马鲁肽,或任何前述物质的药学上可接受的盐。
139.权利要求134的方法,其中所述胰岛素类似物是赖谷胰岛素、赖脯胰岛素、门冬胰岛素、甘精胰岛素、地特胰岛素或德谷胰岛素,或任何前述物质的药学上可接受的盐。
140.权利要求134的方法,其中所述DPP-IV抑制剂是西格列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀、吉格列汀、安奈格列汀、特力利汀、阿格列汀、曲格列汀、奥格列汀、依格列汀、戈格列汀或度格列汀,或任何前述物质的药学上可接受的盐。
141.权利要求124-132中任一项的方法,其中所述受试者经历用抗糖尿病剂的治疗。
142.权利要求141的方法,其中所述抗糖尿病剂是二甲双胍、磺酰脲类、噻唑烷二酮类、格列奈类、α-葡糖苷酶阻断剂、GLP-1、GLP-1类似物、胰岛素、胰岛素类似物或DPP-IV抑制剂,或其药学上可接受的盐。
143.权利要求142的方法,其中所述磺酰脲类是乙酰苯磺酰环己脲、氨磺丁脲、氯磺丙脲、格列环脲、甲磺环己脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、格列本脲、格列波脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列吡脲或格列美脲,或任何前述物质的药学上可接受的盐。
144.权利要求142的方法,其中所述噻唑烷二酮类是吡格列酮、罗格列酮、洛贝格列酮、环格列酮、达格列酮、恩格列酮、萘格列酮、利格列酮、曲格列酮或巴格列酮,或任何前述物质的药学上可接受的盐。
145.权利要求142的方法,其中所述格列奈类是瑞格列奈、那格列奈或米格列奈,或任何前述物质的药学上可接受的盐。
146.权利要求142的方法,其中所述GLP-1类似物是艾塞那肽、利拉鲁肽、利西拉肽、阿必鲁肽、杜拉鲁肽或司马鲁肽,或任何前述物质的药学上可接受的盐。
147.权利要求142的方法,其中所述胰岛素类似物是赖谷胰岛素、赖脯胰岛素、门冬胰岛素、甘精胰岛素、地特胰岛素或德谷胰岛素,或任何前述物质的药学上可接受的盐。
148.权利要求142的方法,其中所述DPP-IV抑制剂是西格列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀、吉格列汀、安奈格列汀、特力利汀、阿格列汀、曲格列汀、奥格列汀、依格列汀、戈格列汀或度格列汀,或任何前述物质的药学上可接受的盐。
149.权利要求124-148中任一项的方法,其中所述受试者具有等于或大于6.5%的全血的HbA1c水平。
150.权利要求124-149中任一项的方法,其中所述受试者具有等于或大于7.0%的全血的HbA1c水平。
151.权利要求124-150中任一项的方法,其中所述受试者具有等于或大于7.5%的全血的HbA1c水平。
152.权利要求124-151中任一项的方法,其中所述受试者具有等于或大于126mg/dL的空腹血糖水平。
153.权利要求124-152中任一项的方法,其中已知所述受试者在受试者的ADCY9基因中具有基因型rs11647778/CC、rs12920508/GG、rs12595857/GG、rs1967309/AA、rs111590482/AG、rs111590482/GG、rs11647828/GG、rs12935810/GG、rs17136707/GG、rs2239310/GG、rs2283497/AA、rs2531967/AA、rs3730119/AA、rs4786454/AA、rs74702385/GA、rs74702385/AA、rs2531971/AA、rs8049452/GG、rs12599911/GG、rs8061182/AA或rs2238448/TT。
154.权利要求124-152中任一项的方法,其中已知所述受试者在受试者的ADCY基因中具有基因型rs1967309/AA。
155.权利要求124-152中任一项的方法,其中已知所述受试者在受试者的ADCY9基因中具有基因型rs11647778/CG、rs12920508/CG、rs12595857/AG、rs13337675/AG、rs13337675/GG、rs1967309/AG、rs11647828/AG、rs17136707/AG、rs2239310/AG、rs2283497/CA、rs2531967/GA、rs3730119/GA、rs4786454/GA、rs2531971/AC、rs8049452/GA、rs12599911/GT、rs8061182/AG或rs2238448/TC。
156.权利要求124-152中任一项的方法,其中已知所述受试者在受试者的ADCY基因中具有基因型rs1967309/AG。
157.权利要求124-152中任一项的方法,其中已知所述受试者在受试者的ADCY9基因中具有基因型rs11647778/GG、rs12920508/CC、rs12595857/AA、rs13337675/AA、rs1967309/GG、rs111590482/AA、rs11647828/AA、rs12935810/GA、rs12935810/AA、rs17136707/AA、rs2239310/AA、rs2283497/CC、rs2531967/GG、rs3730119/GG、rs4786454/GG、rs74702385/GG、rs2531971/CC、rs8049452/AA、rs8061182/GG或rs2238448/CC。
158.权利要求124-152中任一项的方法,其中已知所述受试者在受试者的ADCY9基因中具有基因型rs1967309/GG。
159.权利要求124-158中任一项的方法,其中所述受试者是成人。
160.权利要求124-158中任一项的方法,其中所述受试者是儿童。
161.用于治疗2型糖尿病的方法,其包括向有需要的受试者施用有效量的:
a)CETP抑制剂;和
b)ADCY抑制剂。
162.权利要求161的方法,其中施用所述CETP抑制剂在施用所述ADCY抑制剂之前、同时或之后进行。
163.权利要求161或162的方法,其中所述CETP抑制剂是:达塞曲匹;托切普;安塞曲匹;依塞曲匹;奥西曲匹;BMS795311;CP-800,569;DLBS-1449;ATH-03;DRL-17822;JNJ-28545595;JNJ-28614872;BAY 19-4789;BAY 38-1315;BAY 60-5521;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2-乙酰基氨基-3-苯基硫代丙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]3-吡啶硫代甲酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]氯代硫代乙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]甲氧基硫代乙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]硫代丙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]苯氧基-硫代乙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2-甲基硫代丙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]4-氯代苯氧基硫代乙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]环丙烷硫代甲酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2-乙酰基氨基-4-氨甲酰基硫代丁酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2-羟基-2-甲基硫代丙酸酯;S-[2-(1-异戊基环戊烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[2-(1-异戊基环戊烷羰基氨基)苯基]硫代乙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)-苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(1-异戊基环戊烷羰基氨基)-苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)-4-三氟甲基苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;O-甲基S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基苯基单硫代碳酸酯;S-[2-(1-甲基环己烷羰基氨基)苯基]S-苯基二硫代碳酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]N-苯基硫代氨基甲酸酯;S-[2-(特戊酰基氨基)-4-三氟甲基苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(1-环丙基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(2-环己基丙酰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(1-戊基环己烷羰基氨基)-苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(1-环丙基甲基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(1-环己基甲基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(1-异丙基环己烷羰基氨基)-苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(1-异戊基环庚烷羰基氨基)-苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(1-异戊基环丁烷羰基氨基)-苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)-4-硝基苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4-氰基-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4-氯-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[5-氯-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4-氟-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氟-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)-苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[5-氟-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;双-[4,5-二氯-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)-苯基]二硫化物;2-四氢呋喃基甲基2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基二硫化物;N-(2-巯基苯基)-1-乙基环己烷甲酰胺;N-(2-巯基苯基)-1-丙基环己烷甲酰胺;N-(2-巯基苯基)-1-丁基环己烷甲酰胺;N-(2-巯基苯基)-1-异丁基环己烷甲酰胺;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]环己烷硫代甲酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]硫代苯甲酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]5-羧基硫代戊酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)-4-甲基苯基]硫代乙酸酯;双-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]二硫化物;N-(2-巯基苯基)-1-(2-乙基丁基)环己烷甲酰胺;S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]2-甲基硫代丙酸酯;S-[2-(1-异丁基环己烷羰基氨基)苯基]2-甲基硫代丙酸酯;S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]1-乙酰基哌啶-4-硫代甲酸酯;S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]硫代乙酸酯;S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]甲氧基硫代乙酸酯;S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]2-羟基-2-甲基硫代丙酸酯;S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]4-氯代苯氧基硫代乙酸酯;S-[2-(1-异丁基环己烷羰基氨基)苯基]4-氯代苯氧基硫代乙酸酯;或S-[2-(1-异丁基环己烷羰基氨基)苯基]-1-乙酰基-哌啶-4-硫代甲酸酯;或任何前述物质的药学上可接受的盐。
164.权利要求161-163中任一项的方法,其中所述CETP抑制剂以范围为100mg-2400mg/天的量向所述受试者施用。
165.权利要求164的方法,其中所述CETP抑制剂以范围为100mg-1800mg/天的量向所述受试者施用。
166.权利要求165的方法,其中所述CETP抑制剂以范围为300mg-900mg/天的量向所述受试者施用。
167.权利要求166的方法,其中所述CETP以600mg/天的量向所述受试者施用。
168.权利要求161-167中任一项的方法,其中所述ADCY抑制剂是ADCY1、ADCY2、ADCY3、ADCY4、ADCY5、ADCY6、ADCY7、ADCY8、ADCY9或ADCY10抑制剂。
169.权利要求161-168中任一项的方法,其中所述ADCY抑制剂是:9-(四氢-2-呋喃基)-腺嘌呤);2',5'-二脱氧腺苷;9-环戊基腺嘌呤;2',5'-二脱氧腺苷3'-二磷酸;2',5'-二脱氧腺苷3'-单磷酸;顺式-N-(2-苯基环戊基)氮杂环十三-1-烯-2-胺);2-氨基-7-(4-氯代苯基)-7,8-二氢-5(6H)-喹唑啉酮;2-氨基-7-(4-甲氧基苯基)-7,8-二氢-5(6H)-喹唑啉酮;2-氨基-7-苯基-7,8-二氢-5(6H)-喹唑啉酮;2-氨基-7-(2-呋喃基)-7,8-二氢-5(6H)-喹唑啉酮;2-氨基-7-(2-噻吩基)-7,8-二氢-5(6H)-喹唑啉酮);2-氨基-7-(4-甲氧基苯基)-7,8-二氢-5(6H)-喹唑啉酮;2-氨基-7-苯基-7,8-二氢-5(6H)-喹唑啉酮;2-氨基-7-(2-呋喃基)-7,8-二氢-5(6H)-喹唑啉酮;2-氨基-7-(2-噻吩基)-7,8-二氢-5(6H)-喹唑啉酮);MANT-ATP;MANT-ITP;MANT-GTP;MANT-XTP;MANT-CTP;MANT-UTP;2’-MANT-3’dATP;3’-MANT-2’dATP;MANT-ATPγS;MANT-ITPγS;MANT-GTPγS;MANT-UTPγS;ANT-ATP;Cl-ANT-ATP;Cl-ANT-ITP;Br-ANT-ITP;Pr-ANT-ATP;Pr ANT-ITP;AcNH-ANT-ATP;AcNH-ANT-ITP;MANT-AppNHp;MANT-GppNHp;TNP-ATP;TNP-GTP;TNP-CTP;TNP-UTP;双-MANT-ATP;双-MANT-ITP;双-MANT-CTP;双-MANT-IDP;双-MANT-IMP;双-Cl-ANT-ATP;双-Cl-ANT-ITP;双-Br-ANT-ATP;双-Br-ANT-ITP;双-Pr-ANT-ATP;双-Pr-ANT-ITP;双-AcNH-ANT-ATP;双-AcNH-ANT-ITP;NKY80;阿糖腺苷;2’,5’-dd-3’-ATP;AraAde;PMC6;NB001;BODIPY-FS;1,9-dd-FS;6A7DA-FS;卡米达佐;Tyrphostin A25;9-环戊基腺嘌呤单甲磺酸;(E)-2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基硫代)-N′-(5-溴-2-羟基亚苄基)丙烷酰肼;SB-268262;LRE1;2′,5′-二脱氧腺苷;2′,5′-二脱氧腺苷3′-三磷酸四钠盐;促肾上腺皮质激素;脑促尿钠排泄肽(BNP);或垂体腺苷酸环化酶活化多肽;或任何前述物质的药学上可接受的盐。
170.权利要求161-169中任一项的方法,其中所述方法进一步包括向所述受试者施用有效量的抗糖尿病剂。
171.权利要求170的方法,其中所述抗糖尿病剂是二甲双胍、磺酰脲类、噻唑烷二酮类、格列奈类、α-葡糖苷酶阻断剂、GLP-1、GLP-1类似物、胰岛素、胰岛素类似物或DPP-IV抑制剂,或其药学上可接受的盐。
172.权利要求171的方法,其中所述磺酰脲类是乙酰苯磺酰环己脲、氨磺丁脲、氯磺丙脲、格列环脲、甲磺环己脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、格列本脲、格列波脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列吡脲或格列美脲,或任何前述物质的药学上可接受的盐。
173.权利要求171的方法,其中所述噻唑烷二酮类是吡格列酮、罗格列酮、洛贝格列酮、环格列酮、达格列酮、恩格列酮、萘格列酮、利格列酮、曲格列酮或巴格列酮,或任何前述物质的药学上可接受的盐。
174.权利要求171的方法,其中所述格列奈类是瑞格列奈、那格列奈或米格列奈,或任何前述物质的药学上可接受的盐。
175.权利要求171的方法,其中所述GLP-1类似物是艾塞那肽、利拉鲁肽、利西拉肽、阿必鲁肽、杜拉鲁肽或司马鲁肽,或任何前述物质的药学上可接受的盐。
176.权利要求171的方法,其中所述胰岛素类似物是赖谷胰岛素、赖脯胰岛素、门冬胰岛素、甘精胰岛素、地特胰岛素或德谷胰岛素,或任何前述物质的药学上可接受的盐。
177.权利要求171的方法,其中所述DPP-IV抑制剂是西格列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀、吉格列汀、安奈格列汀、特力利汀、阿格列汀、曲格列汀、奥格列汀、依格列汀、戈格列汀或度格列汀,或任何前述物质的药学上可接受的盐。
178.权利要求161-169中任一项的方法,其中所述受试者经历用抗糖尿病剂的治疗。
179.权利要求178的方法,其中所述抗糖尿病剂是二甲双胍、磺酰脲类、噻唑烷二酮类、格列奈类、α-葡糖苷酶阻断剂、GLP-1、GLP-1类似物、胰岛素、胰岛素类似物或DPP-IV抑制剂,或其药学上可接受的盐。
180.权利要求179的方法,其中所述磺酰脲类是乙酰苯磺酰环己脲、氨磺丁脲、氯磺丙脲、格列环脲、甲磺环己脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、格列本脲、格列波脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列吡脲或格列美脲,或任何前述物质的药学上可接受的盐。
181.权利要求179的方法,其中所述噻唑烷二酮类是吡格列酮、罗格列酮、洛贝格列酮、环格列酮、达格列酮、恩格列酮、萘格列酮、利格列酮、曲格列酮或巴格列酮,或任何前述物质的药学上可接受的盐。
182.权利要求179的方法,其中所述格列奈类是瑞格列奈、那格列奈或米格列奈,或任何前述物质的药学上可接受的盐。
183.权利要求179的方法,其中所述GLP-1类似物是艾塞那肽、利拉鲁肽、利西拉肽、阿必鲁肽、杜拉鲁肽或司马鲁肽,或任何前述物质的药学上可接受的盐。
184.权利要求179的方法,其中所述胰岛素类似物是赖谷胰岛素、赖脯胰岛素、门冬胰岛素、甘精胰岛素、地特胰岛素或德谷胰岛素,或任何前述物质的药学上可接受的盐。
185.权利要求179的方法,其中所述DPP-IV抑制剂是西格列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀、吉格列汀、安奈格列汀、特力利汀、阿格列汀、曲格列汀、奥格列汀、依格列汀、戈格列汀或度格列汀,或任何前述物质的药学上可接受的盐。
186.权利要求161-185中任一项的方法,其中所述受试者具有等于或大于6.5%的全血的HbA1c水平。
187.权利要求161-186中任一项的方法,其中所述受试者具有等于或大于7.0%的全血的HbA1c水平。
188.权利要求161-187中任一项的方法,其中所述受试者具有等于或大于7.5%的全血的HbA1c水平。
189.权利要求161-188中任一项的方法,其中所述受试者具有等于或大于126mg/dL的空腹血糖水平。
190.权利要求161-189中任一项的方法,其中已知所述受试者在受试者的ADCY9基因中具有基因型rs11647778/CC、rs12920508/GG、rs12595857/GG、rs1967309/AA、rs111590482/AG、rs111590482/GG、rs11647828/GG、rs12935810/GG、rs17136707/GG、rs2239310/GG、rs2283497/AA、rs2531967/AA、rs3730119/AA、rs4786454/AA、rs74702385/GA、rs74702385/AA、rs2531971/AA、rs8049452/GG、rs12599911/GG、rs8061182/AA或rs2238448/TT。
191.权利要求161-189中任一项的方法,其中已知所述受试者在受试者的ADCY9基因中具有基因型rs1967309/AA。
192.权利要求161-189中任一项的方法,其中已知所述受试者在受试者的ADCY9基因中具有基因型rs11647778/CG、rs12920508/CG、rs12595857/AG、rs13337675/AG、rs13337675/GG、rs1967309/AG、rs11647828/AG、rs17136707/AG、rs2239310/AG、rs2283497/CA、rs2531967/GA、rs3730119/GA、rs4786454/GA、rs2531971/AC、rs8049452/GA、rs12599911/GT、rs8061182/AG或rs2238448/TC。
193.权利要求161-189中任一项的方法,其中已知所述受试者在受试者的ADCY9基因中具有基因型rs1967309/AG。
194.权利要求161-189中任一项的方法,其中已知所述受试者在受试者的ADCY9基因中具有基因型rs11647778/GG、rs12920508/CC、rs12595857/AA、rs13337675/AA、rs1967309/GG、rs111590482/AA、rs11647828/AA、rs12935810/GA、rs12935810/AA、rs17136707/AA、rs2239310/AA、rs2283497/CC、rs2531967/GG、rs3730119/GG、rs4786454/GG、rs74702385/GG、rs2531971/CC、rs8049452/AA、rs8061182/GG或rs2238448/CC。
195.权利要求161-189中任一项的方法,其中已知所述受试者在受试者的ADCY9基因中具有基因型rs1967309/GG。
196.权利要求161-195中任一项的方法,其中所述受试者是成人。
197.权利要求161-195中任一项的方法,其中所述受试者是儿童。
198.用于减慢2型糖尿病的并发症的进展的方法,其包括向有需要的受试者施用有效量的:
a)CETP抑制剂;和
b)ADCY抑制剂。
199.权利要求198的方法,其中施用所述CETP抑制剂在施用所述ADCY抑制剂之前、同时或之后进行。
200.权利要求198或199的方法,其中所述CETP抑制剂是:达塞曲匹;托切普;安塞曲匹;依塞曲匹;奥西曲匹;BMS795311;CP-800,569;DLBS-1449;ATH-03;DRL-17822;JNJ-28545595;JNJ-28614872;BAY 19-4789;BAY 38-1315;BAY 60-5521;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2-乙酰基氨基-3-苯基硫代丙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]3-吡啶硫代甲酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]氯代硫代乙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]甲氧基硫代乙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]硫代丙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]苯氧基-硫代乙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2-甲基硫代丙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]4-氯代苯氧基硫代乙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]环丙烷硫代甲酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2-乙酰基氨基-4-氨甲酰基硫代丁酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2-羟基-2-甲基硫代丙酸酯;S-[2-(1-异戊基环戊烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[2-(1-异戊基环戊烷羰基氨基)苯基]硫代乙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)-苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(1-异戊基环戊烷羰基氨基)-苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)-4-三氟甲基苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;O-甲基S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基苯基单硫代碳酸酯;S-[2-(1-甲基环己烷羰基氨基)苯基]S-苯基二硫代碳酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]N-苯基硫代氨基甲酸酯;S-[2-(特戊酰基氨基)-4-三氟甲基苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(1-环丙基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(2-环己基丙酰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(1-戊基环己烷羰基氨基)-苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(1-环丙基甲基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(1-环己基甲基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(1-异丙基环己烷羰基氨基)-苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(1-异戊基环庚烷羰基氨基)-苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(1-异戊基环丁烷羰基氨基)-苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)-4-硝基苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4-氰基-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4-氯-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[5-氯-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4-氟-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氟-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)-苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[5-氟-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;双-[4,5-二氯-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)-苯基]二硫化物;2-四氢呋喃基甲基2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基二硫化物;N-(2-巯基苯基)-1-乙基环己烷甲酰胺;N-(2-巯基苯基)-1-丙基环己烷甲酰胺;N-(2-巯基苯基)-1-丁基环己烷甲酰胺;N-(2-巯基苯基)-1-异丁基环己烷甲酰胺;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]环己烷硫代甲酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]硫代苯甲酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]5-羧基硫代戊酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)-4-甲基苯基]硫代乙酸酯;双-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]二硫化物;N-(2-巯基苯基)-1-(2-乙基丁基)环己烷甲酰胺;S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]2-甲基硫代丙酸酯;S-[2-(1-异丁基环己烷羰基氨基)苯基]2-甲基硫代丙酸酯;S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]1-乙酰基哌啶-4-硫代甲酸酯;S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]硫代乙酸酯;S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]甲氧基硫代乙酸酯;S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]2-羟基-2-甲基硫代丙酸酯;S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]4-氯代苯氧基硫代乙酸酯;S-[2-(1-异丁基环己烷羰基氨基)苯基]4-氯代苯氧基硫代乙酸酯;或S-[2-(1-异丁基环己烷羰基氨基)苯基]-1-乙酰基-哌啶-4-硫代甲酸酯;或任何前述物质的药学上可接受的盐。
201.权利要求198-200中任一项的方法,其中所述CETP抑制剂以范围为100mg-2400mg/天的量向所述受试者施用。
202.权利要求201的方法,其中所述CETP抑制剂以范围为100mg-1800mg/天的量向所述受试者施用。
203.权利要求202的方法,其中所述CETP抑制剂以范围为300mg-900mg/天的量向所述受试者施用。
204.权利要求203的方法,其中所述CETP以600mg/天的量向所述受试者施用。
205.权利要求198-204中任一项的方法,其中所述ADCY抑制剂是ADCY1、ADCY2、ADCY3、ADCY4、ADCY5、ADCY6、ADCY7、ADCY8、ADCY9或ADCY10抑制剂。
206.权利要求198-205中任一项的方法,其中所述ADCY抑制剂是:9-(四氢-2-呋喃基)-腺嘌呤);2',5'-二脱氧腺苷;9-环戊基腺嘌呤;2',5'-二脱氧腺苷3'-二磷酸;2',5'-二脱氧腺苷3'-单磷酸;顺式-N-(2-苯基环戊基)氮杂环十三-1-烯-2-胺);2-氨基-7-(4-氯代苯基)-7,8-二氢-5(6H)-喹唑啉酮;2-氨基-7-(4-甲氧基苯基)-7,8-二氢-5(6H)-喹唑啉酮;2-氨基-7-苯基-7,8-二氢-5(6H)-喹唑啉酮;2-氨基-7-(2-呋喃基)-7,8-二氢-5(6H)-喹唑啉酮;2-氨基-7-(2-噻吩基)-7,8-二氢-5(6H)-喹唑啉酮);2-氨基-7-(4-甲氧基苯基)-7,8-二氢-5(6H)-喹唑啉酮;2-氨基-7-苯基-7,8-二氢-5(6H)-喹唑啉酮;2-氨基-7-(2-呋喃基)-7,8-二氢-5(6H)-喹唑啉酮;2-氨基-7-(2-噻吩基)-7,8-二氢-5(6H)-喹唑啉酮);MANT-ATP;MANT-ITP;MANT-GTP;MANT-XTP;MANT-CTP;MANT-UTP;2’-MANT-3’dATP;3’-MANT-2’dATP;MANT-ATPγS;MANT-ITPγS;MANT-GTPγS;MANT-UTPγS;ANT-ATP;Cl-ANT-ATP;Cl-ANT-ITP;Br-ANT-ITP;Pr-ANT-ATP;Pr ANT-ITP;AcNH-ANT-ATP;AcNH-ANT-ITP;MANT-AppNHp;MANT-GppNHp;TNP-ATP;TNP-GTP;TNP-CTP;TNP-UTP;双-MANT-ATP;双-MANT-ITP;双-MANT-CTP;双-MANT-IDP;双-MANT-IMP;双-Cl-ANT-ATP;双-Cl-ANT-ITP;双-Br-ANT-ATP;双-Br-ANT-ITP;双-Pr-ANT-ATP;双-Pr-ANT-ITP;双-AcNH-ANT-ATP;双-AcNH-ANT-ITP;NKY80;阿糖腺苷;2’,5’-dd-3’-ATP;AraAde;PMC6;NB001;BODIPY-FS;1,9-dd-FS;6A7DA-FS;卡米达佐;Tyrphostin A25;9-环戊基腺嘌呤单甲磺酸;(E)-2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基硫代)-N′-(5-溴-2-羟基亚苄基)丙烷酰肼;SB-268262;LRE1;2′,5′-二脱氧腺苷;2′,5′-二脱氧腺苷3′-三磷酸四钠盐;促肾上腺皮质激素;脑促尿钠排泄肽(BNP);或垂体腺苷酸环化酶活化多肽;或任何前述物质的药学上可接受的盐。
207.权利要求198-206中任一项的方法,其中所述方法进一步包括向所述受试者施用有效量的抗糖尿病剂。
208.权利要求207的方法,其中所述抗糖尿病剂是二甲双胍、磺酰脲类、噻唑烷二酮类、格列奈类、α-葡糖苷酶阻断剂、GLP-1、GLP-1类似物、胰岛素、胰岛素类似物或DPP-IV抑制剂,或其药学上可接受的盐。
209.权利要求208的方法,其中所述磺酰脲类是乙酰苯磺酰环己脲、氨磺丁脲、氯磺丙脲、格列环脲、甲磺环己脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、格列本脲、格列波脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列吡脲或格列美脲,或任何前述物质的药学上可接受的盐。
210.权利要求208的方法,其中所述噻唑烷二酮类是吡格列酮、罗格列酮、洛贝格列酮、环格列酮、达格列酮、恩格列酮、萘格列酮、利格列酮、曲格列酮或巴格列酮,或任何前述物质的药学上可接受的盐。
211.权利要求208的方法,其中所述格列奈类是瑞格列奈、那格列奈或米格列奈,或任何前述物质的药学上可接受的盐。
212.权利要求208的方法,其中所述GLP-1类似物是艾塞那肽、利拉鲁肽、利西拉肽、阿必鲁肽、杜拉鲁肽或司马鲁肽,或任何前述物质的药学上可接受的盐。
213.权利要求208的方法,其中所述胰岛素类似物是赖谷胰岛素、赖脯胰岛素、门冬胰岛素、甘精胰岛素、地特胰岛素或德谷胰岛素,或任何前述物质的药学上可接受的盐。
214.权利要求208的方法,其中所述DPP-IV抑制剂是西格列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀、吉格列汀、安奈格列汀、特力利汀、阿格列汀、曲格列汀、奥格列汀、依格列汀、戈格列汀或度格列汀,或任何前述物质的药学上可接受的盐。
215.权利要求198-206中任一项的方法,其中所述受试者经历用抗糖尿病剂的治疗。
216.权利要求215的方法,其中所述抗糖尿病剂是二甲双胍、磺酰脲类、噻唑烷二酮类、格列奈类、α-葡糖苷酶阻断剂、GLP-1、GLP-1类似物、胰岛素、胰岛素类似物或DPP-IV抑制剂,或其药学上可接受的盐。
217.权利要求216的方法,其中所述磺酰脲类是乙酰苯磺酰环己脲、氨磺丁脲、氯磺丙脲、格列环脲、甲磺环己脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、格列本脲、格列波脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列吡脲或格列美脲,或任何前述物质的药学上可接受的盐。
218.权利要求216的方法,其中所述噻唑烷二酮类是吡格列酮、罗格列酮、洛贝格列酮、环格列酮、达格列酮、恩格列酮、萘格列酮、利格列酮、曲格列酮或巴格列酮,或任何前述物质的药学上可接受的盐。
219.权利要求216的方法,其中所述格列奈类是瑞格列奈、那格列奈或米格列奈,或任何前述物质的药学上可接受的盐。
220.权利要求216的方法,其中所述GLP-1类似物是艾塞那肽、利拉鲁肽、利西拉肽、阿必鲁肽、杜拉鲁肽或司马鲁肽,或任何前述物质的药学上可接受的盐。
221.权利要求216的方法,其中所述胰岛素类似物是赖谷胰岛素、赖脯胰岛素、门冬胰岛素、甘精胰岛素、地特胰岛素或德谷胰岛素,或任何前述物质的药学上可接受的盐。
222.权利要求216的方法,其中所述DPP-IV抑制剂是西格列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀、吉格列汀、安奈格列汀、特力利汀、阿格列汀、曲格列汀、奥格列汀、依格列汀、戈格列汀或度格列汀,或任何前述物质的药学上可接受的盐。
223.权利要求198-222中任一项的方法,其中所述受试者具有等于或大于6.5%的全血的HbA1c水平。
224.权利要求198-223中任一项的方法,其中所述受试者具有等于或大于7.0%的全血的HbA1c水平。
225.权利要求198-224中任一项的方法,其中所述受试者具有等于或大于7.5%的全血的HbA1c水平。
226.权利要求198-225中任一项的方法,其中所述受试者具有等于或大于126mg/dL的空腹血糖水平。
227.权利要求198-226中任一项的方法,其中已知所述受试者在受试者的ADCY9基因中具有基因型rs11647778/CC、rs12920508/GG、rs12595857/GG、rs1967309/AA、rs111590482/AG、rs111590482/GG、rs11647828/GG、rs12935810/GG、rs17136707/GG、rs2239310/GG、rs2283497/AA、rs2531967/AA、rs3730119/AA、rs4786454/AA、rs74702385/GA、rs74702385/AA、rs2531971/AA、rs8049452/GG、rs12599911/GG、rs8061182/AA或rs2238448/TT。
228.权利要求198-226中任一项的方法,其中已知所述受试者在受试者的ADCY9基因中具有基因型rs1967309/AA。
229.权利要求198-226中任一项的方法,其中已知所述受试者在受试者的ADCY9基因中具有基因型rs11647778/CG、rs12920508/CG、rs12595857/AG、rs13337675/AG、rs13337675/GG、rs1967309/AG、rs11647828/AG、rs17136707/AG、rs2239310/AG、rs2283497/CA、rs2531967/GA、rs3730119/GA、rs4786454/GA、rs2531971/AC、rs8049452/GA、rs12599911/GT、rs8061182/AG或rs2238448/TC。
230.权利要求198-226中任一项的方法,其中已知所述受试者在受试者的ADCY9基因中具有基因型rs1967309/AG。
231.权利要求198-226中任一项的方法,其中已知所述受试者在受试者的ADCY9基因中具有基因型rs11647778/GG、rs12920508/CC、rs12595857/AA、rs13337675/AA、rs1967309/GG、rs111590482/AA、rs11647828/AA、rs12935810/GA、rs12935810/AA、rs17136707/AA、rs2239310/AA、rs2283497/CC、rs2531967/GG、rs3730119/GG、rs4786454/GG、rs74702385/GG、rs2531971/CC、rs8049452/AA、rs8061182/GG或rs2238448/CC。
232.权利要求198-226中任一项的方法,其中已知所述受试者在受试者的ADCY9基因中具有基因型rs1967309/GG。
233.权利要求198-232中任一项的方法,其中所述受试者是成人。
234.权利要求198-232中任一项的方法,其中所述受试者是儿童。
235.权利要求198-234中任一项的方法,其中2型糖尿病的并发症是心血管、肾脏、神经病学、眼科、足相关、心理健康相关、妊娠相关或皮肤病学并发症。
236.权利要求235的方法,其中所述心血管并发症是心脏病、高血压或中风。
237.权利要求236的方法,其中所述心脏病是心肌梗死或心力衰竭。
238.权利要求235的方法,其中所述肾脏并发症是肾病或肾衰竭。
239.权利要求235的方法,其中所述神经病学并发症是神经病。
240.权利要求239的方法,其中所述神经病是周围神经病、自主神经病、神经病性关节病、颅神经病、压迫性单神经病、股神经病、病灶性神经病、胸神经根病或单侧足下垂。
241.权利要求235的方法,其中所述眼科并发症是青光眼、白内障、非增殖性视网膜病、增殖性视网膜病或黄斑水肿。
242.权利要求235的方法,其中所述足相关并发症是周围神经病、足皮肤干燥、胼胝、足溃疡、循环不良或截肢。
243.权利要求235的方法,其中所述心理健康相关并发症是愤怒、否定、抑郁、紧张或糖尿病痛苦。
244.权利要求235的方法,其中所述妊娠相关并发症是出生缺陷、早产、流产、巨大胎儿、血糖过低、感染、先兆子痫、黄疸或呼吸窘迫综合征。
245.权利要求235的方法,其中所述皮肤病学并发症是细菌感染、真菌感染、搔痒、黑棘皮病、糖尿病性皮肤病、糖尿病脂性渐进性坏死、变应性皮肤反应、糖尿病性大疱病、发疹性黄瘤病、指端硬化或播散性环状肉芽肿。
246.权利要求198-234中任一项的方法,其中2型糖尿病的并发症是糖尿病酮症酸中毒、高渗高血糖非酮症综合征、乙型肝炎感染、HIV感染、睡眠呼吸暂停或胃轻瘫。
247.权利要求134、142、171、179、208和216中任一项的方法,其中所述α-葡糖苷酶阻断剂是阿卡波糖、米格列醇或伏格列波糖,或前述物质的药学上可接受的盐。
248.组合物,其包含:
(a)有效量的CETP抑制剂、ADCY抑制剂和抗糖尿病剂;和
(b)药学上可接受的载体或媒介物。
249.权利要求248的组合物,其中所述CETP抑制剂是:达塞曲匹;托切普;安塞曲匹;依塞曲匹;奥西曲匹;BMS795311;CP-800,569;DLBS-1449;ATH-03;DRL-17822;JNJ-28545595;JNJ-28614872;BAY 19-4789;BAY 38-1315;BAY 60-5521;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2-乙酰基氨基-3-苯基硫代丙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]3-吡啶硫代甲酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]氯代硫代乙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]甲氧基硫代乙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]硫代丙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]苯氧基-硫代乙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2-甲基硫代丙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]4-氯代苯氧基硫代乙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]环丙烷硫代甲酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2-乙酰基氨基-4-氨甲酰基硫代丁酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2-羟基-2-甲基硫代丙酸酯;S-[2-(1-异戊基环戊烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[2-(1-异戊基环戊烷羰基氨基)苯基]硫代乙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)-苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(1-异戊基环戊烷羰基氨基)-苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)-4-三氟甲基苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;O-甲基S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基苯基单硫代碳酸酯;S-[2-(1-甲基环己烷羰基氨基)苯基]S-苯基二硫代碳酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]N-苯基硫代氨基甲酸酯;S-[2-(特戊酰基氨基)-4-三氟甲基苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(1-环丙基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(2-环己基丙酰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(1-戊基环己烷羰基氨基)-苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(1-环丙基甲基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(1-环己基甲基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(1-异丙基环己烷羰基氨基)-苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(1-异戊基环庚烷羰基氨基)-苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氯-2-(1-异戊基环丁烷羰基氨基)-苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)-4-硝基苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4-氰基-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4-氯-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[5-氯-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4-氟-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[4,5-二氟-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)-苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[5-氟-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;双-[4,5-二氯-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)-苯基]二硫化物;2-四氢呋喃基甲基2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基二硫化物;N-(2-巯基苯基)-1-乙基环己烷甲酰胺;N-(2-巯基苯基)-1-丙基环己烷甲酰胺;N-(2-巯基苯基)-1-丁基环己烷甲酰胺;N-(2-巯基苯基)-1-异丁基环己烷甲酰胺;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]环己烷硫代甲酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]硫代苯甲酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]5-羧基硫代戊酸酯;S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)-4-甲基苯基]硫代乙酸酯;双-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]二硫化物;N-(2-巯基苯基)-1-(2-乙基丁基)环己烷甲酰胺;S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]2-甲基硫代丙酸酯;S-[2-(1-异丁基环己烷羰基氨基)苯基]2-甲基硫代丙酸酯;S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]1-乙酰基哌啶-4-硫代甲酸酯;S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]硫代乙酸酯;S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]2,2-二甲基硫代丙酸酯;S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]甲氧基硫代乙酸酯;S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]2-羟基-2-甲基硫代丙酸酯;S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]4-氯代苯氧基硫代乙酸酯;S-[2-(1-异丁基环己烷羰基氨基)苯基]4-氯代苯氧基硫代乙酸酯;或S-[2-(1-异丁基环己烷羰基氨基)苯基]-1-乙酰基-哌啶-4-硫代甲酸酯;或任何前述物质的药学上可接受的盐。
250.权利要求248或249的组合物,其中所述ADCY抑制剂是ADCY1、ADCY2、ADCY3、ADCY4、ADCY5、ADCY6、ADCY7、ADCY8、ADCY9或ADCY10抑制剂。
251.权利要求248-250中任一项的组合物,其中所述ADCY抑制剂是9-(四氢-2-呋喃基)-腺嘌呤);2',5'-二脱氧腺苷;9-环戊基腺嘌呤;2',5'-二脱氧腺苷3'-二磷酸;2',5'-二脱氧腺苷3'-单磷酸;顺式-N-(2-苯基环戊基)氮杂环十三-1-烯-2-胺);2-氨基-7-(4-氯代苯基)-7,8-二氢-5(6H)-喹唑啉酮;2-氨基-7-(4-甲氧基苯基)-7,8-二氢-5(6H)-喹唑啉酮;2-氨基-7-苯基-7,8-二氢-5(6H)-喹唑啉酮;2-氨基-7-(2-呋喃基)-7,8-二氢-5(6H)-喹唑啉酮;2-氨基-7-(2-噻吩基)-7,8-二氢-5(6H)-喹唑啉酮);2-氨基-7-(4-甲氧基苯基)-7,8-二氢-5(6H)-喹唑啉酮;2-氨基-7-苯基-7,8-二氢-5(6H)-喹唑啉酮;2-氨基-7-(2-呋喃基)-7,8-二氢-5(6H)-喹唑啉酮;2-氨基-7-(2-噻吩基)-7,8-二氢-5(6H)-喹唑啉酮);MANT-ATP;MANT-ITP;MANT-GTP;MANT-XTP;MANT-CTP;MANT-UTP;2’-MANT-3’dATP;3’-MANT-2’dATP;MANT-ATPγS;MANT-ITPγS;MANT-GTPγS;MANT-UTPγS;ANT-ATP;Cl-ANT-ATP;Cl-ANT-ITP;Br-ANT-ITP;Pr-ANT-ATP;Pr ANT-ITP;AcNH-ANT-ATP;AcNH-ANT-ITP;MANT-AppNHp;MANT-GppNHp;TNP-ATP;TNP-GTP;TNP-CTP;TNP-UTP;双-MANT-ATP;双-MANT-ITP;双-MANT-CTP;双-MANT-IDP;双-MANT-IMP;双-Cl-ANT-ATP;双-Cl-ANT-ITP;双-Br-ANT-ATP;双-Br-ANT-ITP;双-Pr-ANT-ATP;双-Pr-ANT-ITP;双-AcNH-ANT-ATP;双-AcNH-ANT-ITP;NKY80;阿糖腺苷;2’,5’-dd-3’-ATP;AraAde;PMC6;NB001;BODIPY-FS;1,9-dd-FS;6A7DA-FS;卡米达佐;Tyrphostin A25;9-环戊基腺嘌呤单甲磺酸;(E)-2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基硫代)-N′-(5-溴-2-羟基亚苄基)丙烷酰肼;SB-268262;LRE1;2′,5′-二脱氧腺苷;2′,5′-二脱氧腺苷3′-三磷酸四钠盐;促肾上腺皮质激素;脑促尿钠排泄肽(BNP);或垂体腺苷酸环化酶活化多肽;或任何前述物质的药学上可接受的盐。
252.权利要求248-251中任一项的组合物,其中所述抗糖尿病剂是二甲双胍、磺酰脲类、噻唑烷二酮类、格列奈类、α-葡糖苷酶阻断剂、GLP-1、GLP-1类似物、胰岛素、胰岛素类似物或DPP-IV抑制剂,或其药学上可接受的盐。
253.权利要求252的组合物,其中所述磺酰脲类是乙酰苯磺酰环己脲、氨磺丁脲、氯磺丙脲、格列环脲、甲磺环己脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、格列本脲、格列波脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列吡脲或格列美脲,或任何前述物质的药学上可接受的盐。
254.权利要求252的组合物,其中所述噻唑烷二酮类是吡格列酮、罗格列酮、洛贝格列酮、环格列酮、达格列酮、恩格列酮、萘格列酮、利格列酮、曲格列酮或巴格列酮,或任何前述物质的药学上可接受的盐。
255.权利要求252的组合物,其中所述格列奈类是瑞格列奈、那格列奈或米格列奈,或任何前述物质的药学上可接受的盐。
256.权利要求252的组合物,其中所述α-葡糖苷酶阻断剂是阿卡波糖、米格列醇或伏格列波糖,或前述物质的药学上可接受的盐。
257.权利要求252的组合物,其中所述GLP-1类似物是艾塞那肽、利拉鲁肽、利西拉肽、阿必鲁肽、杜拉鲁肽或司马鲁肽,或任何前述物质的药学上可接受的盐。
258.权利要求252的组合物,其中所述胰岛素类似物是赖谷胰岛素、赖脯胰岛素、门冬胰岛素、甘精胰岛素、地特胰岛素或德谷胰岛素,或任何前述物质的药学上可接受的盐。
259.权利要求252的组合物,其中所述DPP-IV抑制剂是西格列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀、吉格列汀、安奈格列汀、特力利汀、阿格列汀、曲格列汀、奥格列汀、依格列汀、戈格列汀或度格列汀,或任何前述物质的药学上可接受的盐。
260.权利要求103-115、122-152、159-188、196-226和133-147中任一项的方法,其中已知所述受试者在受试者的ADCY9基因中具有基因型rs1967309/AG或rs1967309/GG。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201862716630P | 2018-08-09 | 2018-08-09 | |
US201862716639P | 2018-08-09 | 2018-08-09 | |
US62/716630 | 2018-08-09 | ||
US62/716639 | 2018-08-09 | ||
PCT/EP2019/071506 WO2020030814A1 (en) | 2018-08-09 | 2019-08-09 | Methods for delaying occurrence of new-onset type 2 diabetes and for slowing progression of and treating type 2 diabetes |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN112888432A true CN112888432A (zh) | 2021-06-01 |
Family
ID=67660072
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201980066468.1A Pending CN112888432A (zh) | 2018-08-09 | 2019-08-09 | 用于延迟新发作2型糖尿病的发生和用于减慢2型糖尿病的进展和治疗2型糖尿病的方法 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20210236442A1 (zh) |
EP (1) | EP3833336A1 (zh) |
JP (1) | JP2021534236A (zh) |
KR (1) | KR20210044252A (zh) |
CN (1) | CN112888432A (zh) |
AU (1) | AU2019319089A1 (zh) |
BR (1) | BR112021002387A2 (zh) |
CA (1) | CA3108437A1 (zh) |
IL (1) | IL280591A (zh) |
MX (1) | MX2021001520A (zh) |
SG (1) | SG11202101086YA (zh) |
WO (1) | WO2020030814A1 (zh) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK2978859T3 (en) | 2013-03-27 | 2018-09-03 | Hoffmann La Roche | Genetic markers for predicting responsiveness to therapy |
KR102456013B1 (ko) | 2014-07-30 | 2022-10-18 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 고밀도 지질단백질(hdl)-상승 제제 또는 hdl-모방 제제에 의한 치료법에 대한 반응성을 예측하기 위한 유전 표지 |
KR20210137442A (ko) * | 2019-03-07 | 2021-11-17 | 달코어 파마 유케이 리미티드 레더헤드 저그 브랜치 | 심부전을 치료 또는 예방하고 심부전의 위험을 감소시키는 방법 |
WO2021219495A1 (en) * | 2020-04-28 | 2021-11-04 | Dalcor Pharma Uk Ltd., Leatherhead, Zug Branch | Methods for treating or preventing a viral infection or inhibiting viral replication |
KR20240041755A (ko) * | 2022-09-23 | 2024-04-01 | 주식회사 종근당 | 제2형 당뇨병 치료용 조성물 및 병용 요법 |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5519001A (en) | 1991-12-19 | 1996-05-21 | Southwest Foundation For Biomedical Research | CETP inhibitor polypeptide antibodies against the synthetic polypeptide and prophylactic and therapeutic anti-atherosclerosis treatments |
JP4383610B2 (ja) | 1999-11-30 | 2009-12-16 | 株式会社東芝 | 核医学診断装置 |
NZ542852A (en) * | 2003-03-17 | 2008-09-26 | Japan Tobacco Inc | Pharmaceutical compositions of CETP inhibitors |
DOP2005000123A (es) | 2004-07-02 | 2011-07-15 | Merck Sharp & Dohme | Inhibidores de cetp |
US8026377B2 (en) * | 2005-11-08 | 2011-09-27 | Ranbaxy Laboratories, Limited | Process for (3R, 5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-[(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt |
EP1973889B1 (en) | 2005-12-30 | 2016-08-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cetp inhibitors |
EP2598158A4 (en) | 2010-07-28 | 2014-03-12 | Inst Cardiologie Montreal | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF LEFT VENTRICULAR DIASTOLIC DYSFUNCTION COMPRISING A PEPTIDE / PHOSPHOLIPID COMPLEX OF APOLIPOPROTEINS |
WO2013075040A1 (en) | 2011-11-16 | 2013-05-23 | The Regents Of The University Of California | Cholesterol ester transfer protein (cetp) inhibitor polypeptide antibodies for prophylactic and therapeutic anti-atherosclerosis treatments |
WO2014008374A2 (en) * | 2012-07-06 | 2014-01-09 | Thetis Pharmaceuticals Llc | Combination therapies comprising metformin salts and antihyperglycemia agents or antihyperlipidemia agents |
US20170071930A1 (en) | 2012-11-19 | 2017-03-16 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Pharmaceutical compositions of cetp inhibitors |
US20160000799A1 (en) | 2013-02-21 | 2016-01-07 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Pharmaceutical compositions of cetp inhibitors |
DK2978859T3 (en) * | 2013-03-27 | 2018-09-03 | Hoffmann La Roche | Genetic markers for predicting responsiveness to therapy |
US10011572B2 (en) | 2014-07-29 | 2018-07-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Monocyclic isoxazolines as inhibitors of cholesterol ester transfer protein |
WO2016086453A1 (zh) | 2014-12-04 | 2016-06-09 | 中国药科大学 | 五环三萜类胆固醇酯转运蛋白抑制剂、其药物组合物及医药用途 |
EP3322420B1 (en) | 2015-07-13 | 2021-12-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Bicyclic heterocycles as inhibitors of cholesterol ester transfer protein |
-
2019
- 2019-08-09 KR KR1020217007042A patent/KR20210044252A/ko unknown
- 2019-08-09 SG SG11202101086YA patent/SG11202101086YA/en unknown
- 2019-08-09 JP JP2021531193A patent/JP2021534236A/ja active Pending
- 2019-08-09 MX MX2021001520A patent/MX2021001520A/es unknown
- 2019-08-09 CN CN201980066468.1A patent/CN112888432A/zh active Pending
- 2019-08-09 WO PCT/EP2019/071506 patent/WO2020030814A1/en unknown
- 2019-08-09 CA CA3108437A patent/CA3108437A1/en active Pending
- 2019-08-09 BR BR112021002387-9A patent/BR112021002387A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2019-08-09 EP EP19755318.3A patent/EP3833336A1/en not_active Withdrawn
- 2019-08-09 AU AU2019319089A patent/AU2019319089A1/en active Pending
-
2021
- 2021-02-02 IL IL280591A patent/IL280591A/en unknown
- 2021-02-05 US US17/169,301 patent/US20210236442A1/en not_active Abandoned
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
A. F. H. STALENHOEF等: "Efficacy and safety of dalcetrapib in type 2 diabetes mellitus and/or metabolic syndrome patients, at high cardiovascular disease risk", 《DIABETES, OBESITY AND METABOLISM》, vol. 14, no. 1, pages 1 - 5 * |
JEAN-CLAUDE TARDIF等: "Pharmacogenomic Determinants of the Cardiovascular Effects of Dalcetrapib", 《CIRC CARDIOVASC GENET》, vol. 8, no. 2, XP055217831, DOI: 10.1161/CIRCGENETICS.114.000663 * |
PANELW. MASSON等: "Therapy with cholesteryl ester transfer protein (CETP) inhibitors and diabetes risk", 《DIABETES & METABOLISM》, vol. 44, no. 6, pages 1 - 4 * |
WAMIQUE M等: "CETP Gene and Its Role in Diabetes Mellitus Type II - A Review", 《JOURNAL OF COMMUNITY MEDICINE & HEALTH EDUCATION》, vol. 6, no. 3, XP055636229, DOI: 10.4172/2161-0711.1000425 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20210044252A (ko) | 2021-04-22 |
US20210236442A1 (en) | 2021-08-05 |
CA3108437A1 (en) | 2020-02-13 |
EP3833336A1 (en) | 2021-06-16 |
IL280591A (en) | 2021-03-25 |
WO2020030814A1 (en) | 2020-02-13 |
BR112021002387A2 (pt) | 2021-05-11 |
MX2021001520A (es) | 2021-05-27 |
JP2021534236A (ja) | 2021-12-09 |
AU2019319089A1 (en) | 2021-02-25 |
SG11202101086YA (en) | 2021-03-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN112888432A (zh) | 用于延迟新发作2型糖尿病的发生和用于减慢2型糖尿病的进展和治疗2型糖尿病的方法 | |
US10980861B2 (en) | Glucokinase activator compositions for the treatment of diabetes | |
RU2523552C2 (ru) | Лекарственное средство, включающее совместное применение или комбинацию ингибитора dpp-iv и другого лекарственного средства для лечения диабета | |
US20090018052A1 (en) | Treatment of Diabetes and Related Pathologies | |
AU2007293885A1 (en) | Combination treatment for diabetes mellitus | |
JP2009520801A (ja) | Dpivインヒビターおよびメトホルミンまたはチアゾリジンジオンの組み合わせによる2型糖尿病の治療 | |
BR112012032579B1 (pt) | uso de linagliptina e composição farmacêutica compreendendo linagliptina e insulina basal de longa duração | |
EP3369419B1 (en) | Composition for treating diabetes | |
US11701336B2 (en) | Method of determining composition effective for treating diabetes | |
WO2020178443A1 (en) | Methods for treating or preventing heart failure and reducing risk of heart failure | |
WO2023034466A1 (en) | Cgrp antagonists for treating psoriasis | |
CN114423433A (zh) | 包含tlr7激动剂的药物组合 | |
CN118019530A (zh) | 治疗病毒感染的方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20210601 |
|
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |