MX2007009571A

MX2007009571A - Tabletas con dispersion mejorada de la sustancia del farmaco.

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Publication number: MX2007009571A
Application number: MX2007009571A
Authority: MX
Inventors: Joseph Tardio; Nathalie Bernigal; Eric Garcia; Susanne Page
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2005-02-25
Filing date: 2006-02-16
Publication date: 2007-09-21
Also published as: US20090304795A1; JP2008531509A; NO20074092L; WO2006089674A2; WO2006089674A3; RU2007129642A; CA2598762A1; TW200640502A; ZA200706495B; AR055561A1; CR9292A; KR20070094666A; CN101128189A; US20060193910A1; MA29268B1; AU2006218193A1; EP2281556A1; BRPI0606187A2; NZ560232A; UA90708C2

Abstract

La presente invencion se refiere a un metodo para la preparacion de composiciones farmaceuticas en forma de tabletas con dispersion mejorada de la sustancia del farmaco, caracterizandose dicho metodo en que comprende los pasos de: a) preparacion de una dispersion en un liquido de al menos una sustancia del farmaco activa a nivel farmaceutico y al menos un agente tensioactivo y/o aglutinante; b) preparacion de un portador mediante mezcla seca de uno o mas excipiente(s) incluyendo al menos un portador poroso; y c) granulado por pulverizacion de la dispersion preparada en a) en un portador preparado en b) para obtener un producto granulado por pulverizacion.

Description

TABLETAS CON DISPERSIÓN MEJORADA DE LA SUSTANCIA DEL F RMACO DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un método para la preparación de composiciones farmacéuticas en forma de tabletas con dispersión mejorada de la sustancia del fármaco, caracterizándose dicho método en que comprende los pasos de: a) preparación de una dispersión en un líquido de al menos una sustancia del fármaco activa a nivel farmacéutico y al menos un agente tensioactivo y/o aglutinante; b) preparación de un portador mediante mezcla seca de uno o más excipientes incluyendo al menos un portador poroso; y c) granulado por pulverización de la dispersión homogénea preparada en a) en un portador preparado en b) para obtener un producto granulado por pulverización. La invención también comprende tabletas con una mejora de la dispersión de la sustancia del fármaco obtenida mediante el método de la invención. Sorprendentemente, se ha encontrado que las sustancias del fármaco poco solubles en productos farmacológicos con alta dosis de fármaco, con el método de la invención, resultan en tabletas que muestran una buena humectabilidad y una dispersión mejorada de la sustancia del Ref.185040 fármaco, que permite una liberación inmediata de la sustancia del fármaco y previene de efectos de sinterización durante el compactado. En el campo de la tecnología de formulación farmacéutica, los problemas a resolver están mayoritariamente determinados por las propiedades físico-químicas de la sustancia del fármaco pura (humectabilidad, solubilidad,...) o de otros aditivos importantes que se pretende que estén presentes en la formulación final . En el mercado farmacéutico se conocen muchas formas de dosificación, siendo las más importantes las tabletas y las cápsulas. La formulación de una sustancia del fármaco poco soluble, especialmente en una formulación con una elevada carga de fármaco, es uno de los mayores retos en el desarrollo de la formulación. Los parámetros clave para el éxito de tal formulación son: una buena dispersión, una buena humectabilidad del tableta antes de la desintegración de la tableta, una buena humectabilidad de la sustancia del fármaco tras la desintegración del tableta, y la prevención de la sinterización debida al compactado. Tal como se define aquí, la expresión "sustancia del fármaco con una baja solubilidad" se refiere a sustancias del fármaco con una solubilidad baja o pobre y clasificada de acuerdo con el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (SCB) como sustancias del fármaco de clase II o IV, como se describe en "Guidance for Industry, Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Reléase Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System", del Departamento de Salud y Servicios Humanos de Estados Unidos, Administración de Alimentos y Fármacos, Centro para la Evaluación e Investigación de Fármacos (CDER, por sus siglas en inglés), Agosto 2000. Se debe entender que los excipientes utilizados en el método de acuerdo con la invención, que incluyen agentes tensioactivos, agentes humectantes, aglutinantes, lubricantes, agentes disgregantes, portadores, rellenos, etc. son de un grado aceptable a nivel farmacéutico. La expresión "una buena dispersión o micro-desintegración de la sustancia del fármaco" indica que la sustancia del fármaco se libera de la formulación en un tamaño muy cercano al tamaño de la partícula que se utilizó para la elaboración de la formulación. La expresión "una buena humectabilidad" indica que la interfase sólido/vapor es reemplazada rápida y completamente por una interfase sólido/líquido, permitiendo así una buena dispersabilidad de las partículas en el líquido circundante . La expresión "sustancia (s) del fármaco (s) activa a nivel farmacéutico" o "sustancia (s) del fármaco(s)" se utiliza de forma indiferente en la presente solicitud de patente para indicar un principio activo a nivel farmacéutico con el que se pretende curar o prevenir enfermedades . Cualquier sustancia del fármaco poco soluble puede formularse con el método de la invención; en particular las sustancias del fármaco seleccionadas del grupo de sustancias de las clases 11/ IV del SCB (Sistema de Clasificación Biofarmacéutica) . La sustancia del fármaco suele estar generalmente presente en la tableta en un porcentaje en peso que oscila entre el 25 y 70% del peso de la tableta. En ciertas modalidades de la invención, la sustancia del fármaco es un antagonista del receptor NKl o un inhibidor de la MAOB. Los antagonistas del receptor NKl pueden seleccionarse de entre el grupo que consiste en los compuestos descritos en las patentes PE 1035115, WO 00/50401, WO 00/50398, WO 00/53772, WO 00/73279, WO 00/73278, PE 1103546, PE 1103545, WO 01/90083, WO 01/94346, WO 02/06236, WO 02/08232, WO 02/16324, WO 02/47663, WO 02/42280, WO 02/079134, WO 02/062784, WO 02/092604, WO 02/0854458, WO 01/52844, WO 03/006016, WO 03/011860, WO 2004/067007, PE 0941092, PE 0941093, y PE 1082959, y especialmente en las reivindicaciones de las mismas . Los inhibidores de la MAOB pueden seleccionarse de aquellos1 compuestos y grupos de compuestos como los descritos específicamente en las patentes WO 03/066596, WO 03/080573, WO 2004/014856, WO 03/091219, WO 2004/054985, WO 03/099763, WO 03/106380, WO 2004/007429, WO 2004/026826, WO 2004/026827 y WO 2004/026825 y específicamente en las reivindicaciones de las mismas. La expresión "sin efectos de sinterización" indica que no ocurre una agregación de la sustancia del fármaco debido a la fusión, fusión parcial o a la deformación plástica. La dispersión del paso a) de acuerdo con el método de la invención puede conseguirse utilizando equipo y métodos convencionales. En ciertas modalidades de la invención, la dispersión se prepara en condiciones de vacío utilizando un aparato mezclador-homogeneizador equipado con una cámara de vacío como por ejemplo, un Moltomat MMV 20™. La dispersión resultante del paso a) preferiblemente posee una viscosidad dinámica inferior a 150 mPa*s, preferiblemente inferior a 100 mPa*s y aún más preferiblemente inferior a 75 mPa*s medido con un reómetro convencional. Una viscosidad relativa baja permite la utilización directa de la dispersión tras su preparación. Cualquier agente (s) tensioactivo (s) y/o aglutinante (s) convencional aceptable a nivel farmacéutico puede utilizarse para preparar la dispersión del paso a) de acuerdo con la invención. El porcentaje en peso de agente (s) tensioactivo (s) presente en la tableta generalmente oscila entre el O y el 15% del peso total de la tableta mientras que el porcentaje en peso del aglutinante (s) presente en la tableta generalmente oscila entre el 4 y el 15% del peso total de la tableta. Para una mayor claridad, se especifica aquí que las palabras "agentes tensioactivo (s) y aglutinante (s) " en el paso a) indican que la dispersión del paso a) puede comprender : - tanto uno como más agente(s) tensioactivo (s) , - o uno o más aglutinante (s) , o una mezcla de uno o más agente (s) tensioactivo (s) con uno o más aglutinante (s) . Ejemplos no limitantes de agentes tensioactivos incluyen agente tensioactivos aniónicos, co-emulsificantes, agente tensioactivos catiónicos, agente tensioactivos no iónicos, y agente tensioactivos anfotéricos. Otros ejemplos son el lauril sulfato sódico, docusato sódico, caseinato sódico, sales de ácidos grasos, aminas cuaternarias, cloruro de cetilpiridinio, esteres de ácidos grasos de polioxietileno, alcohol cetílico , esteres de ácidos grasos, alcohol cetoestearílico, colesterol, esteres de ácidos grasos de sorbitan, polisorbatos, poloxámeros, fosfolípidos y preferiblemente esteres de ácidos grasos de sacarosa y succinato de tocoferil polietilenglicol. Ejemplos no limitantes de aglutinantes incluyen a la celulosa y los derivados y sales de la misma, como la carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, y celulosa microcristalina, o almidón y almidón modificado, glucosa solida o líquida, gelatina, y preferiblemente polivinilpirrolidona (PVP) , o copolímero de PVP/VA. La dispersión del paso a) puede también comprender una mezcla de uno o más de los agentes tensioactivos y aglutinantes citados anteriormente. Otros excipientes convencionales aceptables a nivel farmacéutico pueden añadirse al paso a) . Ejemplos no limitantes de tales excipientes son los agentes humectantes y solubilizantes convencionales aceptables a nivel farmacéutico. Como líquido utilizado en el paso a) , puede elegirse cualquier líquido aceptable a nivel farmacéutico incluyendo agua o una mezcla de agua y un alcohol, tal como etanol en quantum satis . Las mezclas de agua y un alcohol son mezclas del 0 al 100 por ciento de peso en agua y del 100 al 0 por ciento de peso en alcohol, por ejemplo del 0 al 75 por ciento de peso en agua y del 100 al 25 por ciento de peso en alcohol . El proceso de la invención también abarca un proceso que comprende los pasos de: a) preparación de una dispersión homogénea en un líquido de al menos una sustancia del fármaco activa a nivel farmacéutico y al menos un agente tensioactivo y/o aglutinante; b) preparación de un portador mediante mezcla seca de uno o más excipiente (s) incluyendo al menos un portador poroso; y c) granulado por pulverización de la dispersión homogénea preparada en a) en un portador preparado en b) para obtener un producto granulado por pulverización. En ciertas modalidades de la invención, el paso a) se divide en dos sub-pasos al) y a2 ) que pueden llevarse a cabo como sigue: al) dispersión del (de los) aglutinante (s) o agente (s) tensioactivo (s) o mezcla de los mismos en el líquido; a2) humectación y dispersión de la sustancia del fármaco con la dispersión del paso al) y opcionalmente adición de más excipientes . Se puede realizar un mezclado seco en el paso b) utilizando cualquier equipo y método convencional, por ejemplo utilizando un mezclador por agitación convencional, tamizando a continuación la mezcla resultante y mezclando de nuevo después con el mezclador por agitación.

Como se ha mencionado ya antes, la preparación de un portador por mezclado seco en el paso b) involucra uno o más excipientes, incluyendo al menos un portador poroso. El porcentaje en peso total de portador, incluyendo el portador poroso utilizado en el paso b) se encuentra generalmente en un intervalo de entre el 20 y el 65% del peso de la tableta. Cualquier portador poroso adecuado puede ser utilizado y algunos de estos portadores porosos adecuados están directamente disponibles comercialmente, como por ejemplo el dióxido de silicio coloidal, vendido bajo la marca comercial Aerosil™. El porcentaje en peso del portador poroso se encuentra generalmente en un intervalo de entre el 0.5 y el 10% del peso de la tableta. Se entiende que, además del portador poroso, otros excipientes pueden componer el resto del portador. Tales excipientes son por ejemplo rellenos y/o agentes disgregantes . Los rellenos o diluyentes adecuados para la preparación del portador del paso b) incluyen pero no se limitan a fosfatos calcicos, sulfatos calcicos, carboximetilcelulosa calcica, celulosa, acetato de celulosa, dextratos, dextrina, dextrosa, por ejemplo glucosa, etilcelulosa, fructosa, glicerilpalmitostearato, aceite vegetal hidrogenado, caolín, lactitol, lactosa, por ejemplo lactosa monohidratada, carbonato magnésico, óxido magnésico, maltitol, maltodextrina, maltosa, celulosa microcristalina, polimetacrilatos, celulosa en polvo, almidón pregelatinizado, celulosa microcristalina silicificada, cloruro sódico, sorbitol, almidón y almidón modificado, sacarosa, azúcar y talco. Los agentes disgregantes adecuados para preparar el portador del paso b) incluyen pero no se limitan a ácido algínico, carboximetilcelulosa, celulosa, silicato de aluminio magnésico, metilcelulosa, celulosa microcristalina, potasio, polacrilina, povidona, alginato sódico, glicolato de almidón sódico, almidón y preferiblemente dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa sódica o crospovidona. El granulado por pulverización del paso c) de acuerdo con el método de la invención, puede también conseguirse utilizando el equipo y métodos convencionales. En ciertas modalidades de la invención, el granulado por pulverización se realiza en un granulador de lecho fluido como por ejemplo de tipo Aeromatic Fielder T/SG2. El producto granulado por pulverización del paso c) puede comprimirse entonces en tabletas y luego cubrirse con una película mediante los siguientes pasos de: d) mezclado seco del producto granulado mediante pulverización de c) con uno o más excipiente (s) , formando dichos excipiente (s) una fase externa, para obtener una mezcla final; e) compactado de la mezcla final del paso d) en tabletas; f) cobertura de las tabletas del paso e) con una película. El compactado de la mezcla final en tabletas puede realizarse utilizando equipo y métodos convencionales. En cierta modalidad de la invención, el compactado se realiza utilizando un Korsch PH 250 y un alimentador giratorio convencional . Cualquier excipiente aceptable a nivel farmacéutico puede utilizarse en la mezcla final del paso d) . Ejemplos de tales excipientes incluyen pero no se limitan a deslizantes y lubricantes así como otros excipientes como los que mejoran el compactado (por ejemplo el manitol y la celulosa microcristalina silicificada) . El porcentaje en peso total de los deslizantes, lubricantes y otros excipientes utilizados para la tableta generalmente se encuentra en el intervalo de entre el 0.5 y el 10% del peso de la tableta. Cualquier excipiente aceptable a nivel farmacéutico puede utilizarse para la fase externa del tableta, preferiblemente deslizantes y lubricantes convencionales. Los deslizantes adecuados pueden seleccionarse de entre el grupo consistente en trisilicato magnésico, celulosa en polvo, almidón, fosfato calcico tribásico y preferiblemente talco. Los lubricantes adecuados pueden seleccionarse de entre el grupo consistente en estearato calcico, aceite de cañóla, gliceril palmitostearato, aceite vegetal hidrogenado, óxido magnésico, aceite mineral, poloxámero, polietilenglicol, alcohol polivinílico, benzoato sódico, lauril sulfato sódico, ácido esteárico, estearato de zinc y preferiblemente talco, estearil fumarato sódico o estearato magnésico . Como ya se ha mencionado antes, una vez realizado el compactado, las tabletas con dispersión mejorada de la sustancia del fármaco de la invención pueden cubrirse con una película. La cubierta de película principalmente comprende polímeros así como otros excipientes como plastificantes, agentes colorantes, talco y excipientes adicionales. La cobertura con una película puede realizarse utilizando cualquier método y equipo convencional, por ejemplo utilizando un aparato Glatt GC550™ equipado con una bomba Watson Marlow™. La invención también abarca tabletas con dispersión mejorada de la sustancia del fármaco obtenida por el método de la invención. Las tabletas con dispersión mejorada de la sustancia del fármaco obtenidas mediante el método de la invención, son mejor definidas por su método de preparación, es decir el método de la invención.

Sorprendentemente, para sustancias del fármaco poco solubles en productos farmacológicos con altas cargas de fármaco, se ha encontrado que el método de la invención resulta en tabletas que muestran una buena humectabilidad, y una dispersión mejorada de la sustancia del fármaco que permite la liberación inmediata de la sustancia del fármaco y previene la sinterización durante el compactado. Estos sorprendentes resultados mejorados se alcanzaron debido a la originalidad de los pasos de a) a c) del método de acuerdo con la invención. Típicamente, los métodos de la metodología previa para la preparación de tabletas no siguen los pasos originales de a) a c) del método de la invención. Sin adherirse a ninguna teoría, el Solicitante cree que la buena dispersión y humectabilidad podrían alcanzarse mediante la dispersión de la sustancia del fármaco junto con el (los) agente tensioactivo (s) y el (los) aglutinante (s) en la sustancia líquida. Además, se cree que la buena dispersión y la rápida desintegración de las tabletas de acuerdo con la invención resultan de le adición de un portador poroso en la mezcla seca del portador. Los tabletas con dispersión mejorada de la sustancia del fármaco obtenibles, preferiblemente obtenidas mediante el proceso de la invención, están caracterizados principalmente por: un tiempo de desintegración en agua inferior a 20 minutos, preferiblemente inferior a 15 minutos, más preferiblemente inferior a 10 minutos medido en una prueba de desintegración convencional como se describe en la Farmacopea; una dispersión caracterizada por una elevada tasa de disolución o cinética inicial tras la preincubación en condiciones de ausencia de inmersión como parámetro in-vi tro . La definición del comportamiento de dispersión de diferentes formulaciones puede medirse mediante la determinación de la cinética inicial de disolución, tras la preincubación.

Una alta dispersión (cristales sencillos) lleva a una tasa de disolución rápida. Con este procedimiento los efectos de sinterización (aglomeración de las partículas y aumento del tamaño de las partículas) puede identificarse mediante la comparación de la tasa de disolución inicial del granulado (antes del compactado) y de las tabletas (después del compactado del tableta) . Para la medición de la cinética inicial de disolución tras la preincubación bajo condiciones de ausencia de inmersión, se pueden aplicar las siguientes pruebas estándar: Procedimiento : 1. fase gástrica: desintegración en una suspensión áspera Se añaden 5 ml de FeSGF (= fluido gástrico que simula el estado digestivo) pH 5 (con 3 mg/ml de SE-L1695= laureato de sacarosa Ryoto (L1695)) a una porción de tableta (~25mg API) en un frasco de 20 ml . El frasco se incuba en un agitador rotatorio a 2 rpm a 37°C (mezclado con esfuerzo cortante bajo) durante al menos 30 min o hasta 60 min, hasta que se observa la desintegración total. Se toman dos muestras de la suspensión y se analizan por HPLC como control "100%". 2. fase duodenal: cinética de disolución del API dispersado Una muestra de (1.) se diluye en el mismo medio o en FeSSIF pH5 (=fluido del intestino delgado que simula el estado digestivo) y se agita a ~50rpm.

La concentración del producto del fármaco para las mediciones debe adaptarse, basándose en las características de la sustancia del fármaco (por ejemplo, para el ejemplo 1: La solubilidad en el medio FeSGF es de 32µg/ml. La muestra contiene ~250µg/ml API (tasa de dilución de 1/20) ) . Se toman muestras a diferentes tiempos (es decir 1, 3, 5 y 8 min) , se filtran inmediatamente con un filtro de 0.45 µm Millex-HV4 y se analizan por HPLC. Los siguientes ejemplos intentan ilustrar más profundamente la composición y el método de la invención sin restringirlos a las modalidades ejemplificadas. Ejemplos de tabletas con dispersión mejorada de la sustancia del fármaco y métodos de acuerdo con la invención Ejemplo 1 A continuación la tabla I presenta una composición para las tabletas con dispersión mejorada de la sustancia del fármaco de acuerdo con la invención: Tabla I El tiempo de desintegración de la composición de la tabla I se evaluó como se ha descrito anteriormente. El tiempo de desintegración en agua así como en HCl 0.1 N fue inferior a 10 min.

La tasa de disolución inicial tras 1 min fue superior al 25% de la saturación, y tras 3 min, superior al 45% de saturación. Las tabletas con dispersión mejorada de la sustancia del fármaco de la tabla I se prepararon de acuerdo con el siguiente método de la invención: Paso a) Preparar una dispersión acuosa del copolímero PVP/VA 64, el éster de ácido graso de sacarosa y R673 en condiciones de vacío utilizando el Moltomat MMV 20. Paso b) Mezclado de la lactosa monohidratada, el almidón pregelatinizado, el dióxido de silicio coloidal (portador poroso) y la croscarmelosa sódica utilizando un mezclador por agitación durante 5 min. Paso c) Granulado por pulverización de la dispersión preparada en a) en la mezcla de polvo seco preparada en b) utilizando un granulador de lecho fluido (tipo WST SG2) como proceso de pulverización en superficie.

Para el granulado por pulverización, se utilizaron los siguientes parámetros: - Temperatura del aire de entrada de entre alrededor de 65 y 70°C, Tasa de flujo de aire de entre alrededor de 150 y 200 m3/h, Tasa de pulverización de entre alrededor de 100 y 250 g/min, Presión de aire atomizado de alrededor de 2.5 barias . Paso d) El material seco tamizado se mezcló con manitol en un mezclador por agitación durante 10 min. Entonces se mezclaron los otros excipientes (estearato magnésico, estearil fumarato sódico y talco) con una parte del material utilizando un mezclador por agitación durante 3 min. Tras esto se añadieron las partes restantes de material y se mezclaron durante 5 min utilizando un mezclador por agitación. Paso e) La mezcla final preparada en d) se compactó en tabletas de forma ovalada (18 mm x 8.33 mm) utilizando un Korsch PH 250 (60rpm, 12-13 kN) . Paso f) Las tabletas preparadas en e) se recubrieron con una película utilizando un sistema disponible comercialmente de recubrimiento con películas. El paso de recubrimiento se realizó utilizando Glatt GC 550. Ejemplo 2 A continuación la Tabla II presenta otras tabletas con dispersión mejorada de la sustancia del fármaco de acuerdo con la invención: El tiempo de desintegración de la composición de la tabla II se evaluó como se ha descrito anteriormente.

El tiempo de desintegración en agua fue inferior a 7 min. La tableta con dispersión mejorada de la sustancia del fármaco de la tabla II se preparó de acuerdo con el siguiente método de la invención: Paso a) Preparar una dispersión acuosa del copolímero PVP/VA 64, el éster de ácido graso de sacarosa y R1500 utilizando un Polytron. Paso b) Mezclar la lactosa monohidratada, el almidón pregelatinizado, el dióxido de silicio coloidal (portador poroso) y la croscarmelosa sódica utilizando un mezclador por agitación. Paso c) Granulado por pulverización de la dispersión preparada en a) en la mezcla de polvo seco preparada en b) utilizando un granulador de lecho fluido (tipo Strea-1) como proceso de pulverización en superficie. Paso d) El material seco tamizado se mezcló con manitol. Entonces se mezclaron los otros excipientes (estearato magnésico, estearil fumarato sódico y talco) con una parte del material utilizando un mezclador por agitación durante 3 min. Tras esto, se añadieron las partes restantes del material y se mezclaron durante 3 min utilizando un mezclador por agitación. Paso e) La mezcla final preparada en d) se compactó en tabletas de forma ovalada (11.5 mm x 6 mm) utilizando un Korsch PH 250 (60 rpm, 9 kN) . Paso f) No se aplicó ningún recubrimiento de película. Ejemplo 3 A continuación, la tabla III presenta otras tabletas diferentes con dispersión mejorada de la sustancia del fármaco de acuerdo con la invención: El tiempo de desintegración de la composición de la tabla II se evaluó como se ha descrito anteriormente. El tiempo de desintegración en agua fue inferior a min. La tableta con dispersión mejorada de la sustancia del fármaco de la tabla III se preparó de acuerdo con el siguiente método de la invención: El paso a) Preparar una dispersión acuosa del copolímero PVP/VA 64, del éster de ácido graso de sacarosa y R1500 utilizando un Polytron. Paso b) Mezclar la lactosa monohidratada, la celulosa microcristalina, el dióxido de silicio coloidal (portador poroso) y la crospovidona utilizando un mezclador por agitación. Paso c) Granulado por pulverización de la dispersión preparada en a) en la mezcla de polvo seco preparada en b) utilizando un granulador de lecho fluido (tipo Strea-1) como proceso de pulverización en superficie. Paso d) Una parte del material seco tamizado se mezcló con estearato magnésico y talco utilizando un mezclador por agitación durante 3 min. Tras esto, se añadieron la parte restante de los granulos y se mezclaron durante 3 min utilizando un mezclador por agitación. Paso e) La mezcla final preparada en d) se compactó en tabletas de forma ovalada (11.5 mm x 6 mm) utilizando un Korsch PH 250 (60 rpm, 8 kN) . Paso f) ?o se aplicó ningún recubrimiento de película.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. - Un método para la preparación de composiciones farmacéuticas en forma de tabletas con dispersión mejorada de la sustancia del fármaco, caracterizado porque el método comprende los pasos de: a) preparación de una dispersión en al menos una sustancia del fármaco en forma de medicamento y al menos un agente tensioactivo y al menos un aglutinante; b) preparación de un portador mediante mezclado seco de uno o más excipientes incluyendo al menos un portador poroso; y c) granulado por pulverización de la dispersión preparada en a) en el portador preparado en b) para poder obtener un producto granulado por pulverización.
2. - El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende además los pasos de: d) mezclado seco del producto granulado por pulverización de c) con uno o más excipientes, formando tales excipientes una fase externa, para poder obtener una mezcla final; e) compactado de la mezcla final del paso d) en tabletas; f) recubrimiento con una película de las tabletas del paso e) .
3. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque en el paso a), la dispersión comprende al menos un agente tensioactivo.
4. - El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el (los) agente (s) tensioactivo (s) está(n) seleccionado (s) del grupo consistente en agente tensioactivos no iónicos y agente tensioactivos anfotéricos, incluyendo el lauril sulfato sódico, docusato sódico, caseinato sódico, sales de ácidos grasos, aminas cuaternarias, cloruro de cetilpiridinio, esteres de ácidos grasos de polioxietileno, alcohol cetílico, esteres de ácidos grasos, alcohol cetoestearílico, colesterol, esteres de ácidos grasos de sorbitan, polisorbatos, poloxámeros, fosfolípidos y preferiblemente esteres de ácidos grasos de sacarosa y succinato de tocoferil polietilenglicol.
5.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque el (los) aglutinante (s) está(n) seleccionado (s) del grupo consistente en celulosa, derivados y sales de la misma como la carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, y celulosa microcristalina, o almidón y almidón modificado, glucosa solida o líquida, gelatina, y preferiblemente polivinilpirrolidona (PVP) , o copolímero de PVP/VA.
6. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque la mezcla comprende el éster de ácido graso de sacarosa como agente tensioactivo y un copolímero de PVP/VA como aglutinante.
7. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque en el paso b) la mezcla seca comprende rellenos y/o agentes disgregantes y un portador poroso .
8. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7, caracterizado porque el portador poroso es dióxido de silicio coloidal .
9. - El método de conformidad con la reivindicación 7 u 8, caracterizado porque el relleno se selecciona del grupo consistente en fosfatos calcicos, sulfatos calcicos, carboximetilcelulosa calcica, celulosa, acetato de celulosa, dextratos, dextrina, dextrosa, glucosa, etilcelulosa, fructosa, gliceril palmitostearato, aceite vegetal hidrogenado, caolín, lactitol, lactosa, lactosa monohidratada, carbonato magnésico, óxido magnésico, maltitol, maltodextrina, maltosa, celulosa microcristalina, polimetacrilatos, celulosa en polvo, almidón pregelatinizado, celulosa microcristalina silicificada, cloruro sódico, sorbitol, almidón y almidón modificado, sacarosa, azúcar y talco.
10.- El método de conformidad con la reivindicación 7 u 8, caracterizado porque el agente disgregante se selecciona del grupo consistente en ácido algínico, carboximetilcelulosa, celulosa, silicato de aluminio magnésico, metilcelulosa, celulosa microcristalina, potasio, polacrilina, povidona, alginato sódico, glicolato de almidón sódico, almidón y preferiblemente dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa sódica o crospovidona.
11.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque en el paso a) , la dispersión para el granulado por pulverización comprende los pasos de : al) dispersión del (de los) aglutinante (s) o el (los) agente (s) tensioactivo (s) o mezcla de los mismos en el líquido; a2 ) humectación y dispersión de la(s) sustancia (s) de fármaco (s) con la dispersión del paso al) y adición opcional de más excipientes .
12.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque la preparación de la dispersión del paso a) se realiza en condiciones de vacío.
13.- El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la dispersión resultante del paso a) presenta una viscosidad inferior a 150 mPa/s, preferiblemente inferior a 100 mPa/s y aún más preferiblemente inferior a 75 mPa/s.
14.- Una tableta con dispersión mejorada de la sustancia del fármaco caracterizada porque se obtiene mediante un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.
15.- La tableta con dispersión mejorada de la sustancia del fármaco de conformidad con la reivindicación 14 caracterizada porque tiene un tiempo de desintegración en agua inferior a 20 minutos, preferiblemente inferior a 15 minutos, más preferiblemente inferior a 10 minutos y una tasa de disolución inicial alta.