UA68372C2 - Solid pharmaceutical composition containing hexadecylphosphocholine (miltefosine) for oral administration in treatment of leishmaniasis - Google Patents
Solid pharmaceutical composition containing hexadecylphosphocholine (miltefosine) for oral administration in treatment of leishmaniasis Download PDFInfo
- Publication number
- UA68372C2 UA68372C2 UA2000084909A UA2000084909A UA68372C2 UA 68372 C2 UA68372 C2 UA 68372C2 UA 2000084909 A UA2000084909 A UA 2000084909A UA 2000084909 A UA2000084909 A UA 2000084909A UA 68372 C2 UA68372 C2 UA 68372C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- miltefosine
- leishmaniasis
- hexadecylphosphocholine
- oral administration
- Prior art date
Links
- PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N miltefosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 100
- 229960003775 miltefosine Drugs 0.000 title claims abstract description 100
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 44
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims abstract description 28
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 title claims abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 29
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 claims abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 66
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 36
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 35
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 31
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 25
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 24
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 17
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 17
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 claims description 17
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 15
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 15
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 15
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 15
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 12
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims description 11
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 10
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 claims description 9
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 9
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 claims description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 6
- 229940125714 antidiarrheal agent Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 claims description 6
- 230000035622 drinking Effects 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 claims description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims description 3
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 claims description 3
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims description 3
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 3
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 claims description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 claims description 2
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 claims 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 claims 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 claims 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 229940124537 antidiarrhoeal agent Drugs 0.000 abstract 1
- -1 chloroform Chemical class 0.000 description 15
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 14
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 14
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 14
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 14
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 13
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 12
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 7
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010011668 Cutaneous leishmaniasis Diseases 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Substances [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical class [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 4
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 4
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 4
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- 206010047505 Visceral leishmaniasis Diseases 0.000 description 3
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 3
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 3
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 3
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 3
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 3
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 2
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSEYRUGYKHXGFW-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-N-[(1-prop-2-enyl-2-pyrrolidinyl)methyl]-2H-benzotriazole-5-carboxamide Chemical compound COC1=CC2=NNN=C2C=C1C(=O)NCC1CCCN1CC=C KSEYRUGYKHXGFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000004881 Amebiasis Diseases 0.000 description 1
- 206010001980 Amoebiasis Diseases 0.000 description 1
- 240000002470 Amphicarpaea bracteata Species 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 244000099147 Ananas comosus Species 0.000 description 1
- 235000007119 Ananas comosus Nutrition 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 240000000560 Citrus x paradisi Species 0.000 description 1
- 235000016795 Cola Nutrition 0.000 description 1
- 241001634499 Cola Species 0.000 description 1
- 235000011824 Cola pachycarpa Nutrition 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000195947 Lycopodium Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220225 Malus Species 0.000 description 1
- 235000011430 Malus pumila Nutrition 0.000 description 1
- 235000015103 Malus silvestris Nutrition 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 244000288157 Passiflora edulis Species 0.000 description 1
- 235000000370 Passiflora edulis Nutrition 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 244000018633 Prunus armeniaca Species 0.000 description 1
- 235000009827 Prunus armeniaca Nutrition 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 240000007651 Rubus glaucus Species 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 201000005485 Toxoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 244000263375 Vanilla tahitensis Species 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 235000010358 acesulfame potassium Nutrition 0.000 description 1
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000004520 agglutination Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003687 alizapride Drugs 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Chemical class 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 201000008680 babesiosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L calcium bis(dihydrogenphosphate) Chemical compound [Ca+2].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical class [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- BMQVRJOWNGSIEG-UHFFFAOYSA-L calcium;icosanoate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O BMQVRJOWNGSIEG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 description 1
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 description 1
- 229940065144 cannabinoids Drugs 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Chemical class 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 235000019968 cyclamic acid and its sodium salt Nutrition 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- 150000004862 dioxolanes Chemical class 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000005583 doda Nutrition 0.000 description 1
- 229960001253 domperidone Drugs 0.000 description 1
- FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N domperidone Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)N1CCCN(CC1)CCC1N1C2=CC=C(Cl)C=C2NC1=O FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000007911 effervescent powder Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000005912 ethyl carbonate group Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 201000006592 giardiasis Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 1
- 231100000226 haematotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- SXQFCVDSOLSHOQ-UHFFFAOYSA-N lactamide Chemical class CC(O)C(N)=O SXQFCVDSOLSHOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N loperamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)N(C)C)CCN(CC1)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001571 loperamide Drugs 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 1
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019691 monocalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 201000000626 mucocutaneous leishmaniasis Diseases 0.000 description 1
- 229940043348 myristyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 235000014593 oils and fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 150000003961 organosilicon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 230000003108 parasitologic effect Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 235000019970 saccharin and its sodium salt Nutrition 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- YQDGWZZYGYKDLR-UZVLBLASSA-K sodium stibogluconate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[Na+].O1[C@H]([C@H](O)CO)[C@H](O2)[C@H](C([O-])=O)O[Sb]21([O-])O[Sb]1(O)(O[C@H]2C([O-])=O)O[C@H]([C@H](O)CO)[C@@H]2O1 YQDGWZZYGYKDLR-UZVLBLASSA-K 0.000 description 1
- 229960001567 sodium stibogluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 208000037972 tropical disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002311 trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
- A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/485—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується нових твердих фармацевтичних композицій, що містять гексадецилфосфохолін 2 (мілтефозин), для орального введення при лікуванні лейшманіозу, способу одержання вказаної фармацевтичної композиції, схеми дозування для орального введення вказаної фармацевтичної композиції при лікуванні лейшманіозу і, нарешті, комбінації вказаної твердої фармацевтичної композиції, протюблювотного і/або протипроносного засобу. Лейшманіоз - це назва тропічних захворювань, які викликаються джгутиковими роду
І еезптапіа і передаються різноманітними комахами-кровососами. Лейшманіоз може проявлятись у формі 70 вісцерального (кала-азар), шкірного лейшманіозу Нового Світу (американський лейшманіоз), або шкірного (шкірний лейшманіоз або розсіяний шкірний лейшманіоз). В занедбаних випадках спостерігається дуже високий рівень смертності, особливо для кала-азар та американського лейшманіозу.
До даного винаходу з рівня техніки не було відомо лікарського засобу для оральної терапії лейшманіозу.
Відомі агенти для стандартної терапії при лікуванні лейшманіозу, наприклад, сполуки п'ятивалентного стибію 12 (наприклад, стибоглюконат натрію) та ароматичні діамідини треба було вводити шляхом внутрішньовенної ін'єкції що викликало не тільки серйозні побічні ефекти через їх токсичність, але було пов'язано також з ризиком занесення інфекцій.
Лейшманіоз являє собою паразитарне захворювання, яке часто зустрічається в географічних районах з жарким тропічним кліматом, де надання медичної допомоги ускладнюється недостатньо розвиненою системою шляхів сполучення. Таким чином, при використанні будь-якого лікарського засобу, який містить мілтефозин, треба звертати увагу на ці суворі зовнішні фактори. Можливість застосування мілтефозину для орального та місцевого лікування лейшманіозу вперше описали Ейбл та ін. (ЕЇбБІ еї аІ.) в заявці на видачу патенту Німеччини
Мо Р 4132344 з датою подання 27 вересня 1991р., по якій не була проведена експертиза по суті. Хоча мілтефозин можна одержати в сухій формі у вигляді кристалічних пластинок з певною температурою плавлення с вище 200"С, з мілтефозином важко мати справу з-за його високої гігроскопічності. Введення молекул води може (3 привести до збільшення його ваги до 3095 ваг., зниженню температури плавлення, агломерації та аглютинації кристалів. Мілтефозин, який містить в своєму складі воду, проявляє недостатню здатність до подальшої переробки в тверді фармацевтичні композиції, такі як таблетки, капсули або пакетики. Зокрема плинність мілтефозину, який містить в своєму складі воду, є недостатньою. Достатній рівень плинності є, зокрема, однією с з важливих характеристик для одержання твердих фармацевтичних композицій в промисловому масштабі. ча
Крім того, безводний мілтефозин виявляє значну тенденцію до накопичення електростатичних зарядів, зокрема при перемішуванні в твердому стані. Заряджений електростатичними зарядами мілтефозин також о проявляє недостатню плинність для його подальшої переробки в тверді фармацевтичні композиції. Більш того, с будь-яке накопичення електростатичних зарядів вимагає підвищеної безпеки з-за ризику вибуху та пошкодження чутливих компонентів електронних пристроїв. о
В спробі вирішити вищевказану проблему при одержанні твердих фармацевтичних композицій, що містять мілтефозин, Ейбл та ін. запропонували наносити мілтефозин у вигляді покриття на поверхню частинок діоксиду кремнію шляхом випаровування до сухого стану суспензії, яка містить Тваг.ч. діоксиду кремнію в розчині, що « містить 1ваг.ч. мілтефозину. Одержана тверда дисперсія, запропонована Ейблом та ін., має достатню плинність З 70 для заповнення капсул, принаймні як було виявлено на рівні лабораторних експериментів. Однак процес, як його с описали Ейбл та ін., потребує використання дуже леткого та незаймистого (через накопичування
Із» електростатичних зарядів) розчинника. На практиці з рівня техніки відомі лише два таких розчинника, що відповідають цим вимогам, а саме - метиленхлорид та хлороформ. Однак галоїдовані вуглеводні, зокрема хлороформ, класифікуються як токсичні та канцерогенні сполуки. Крім того, галоїдовані вуглеводні накопичуються в жирових тканинах і лише повільно піддаються процесу метаболізму. Таким чином, тверда б фармацевтична композиція, яку описали Ейбл та ін., має дуже мало шансів на схвалення її компетентними о органами в галузі охорони здоров'я, принаймні, що стосується людей і тварин, які формують частину харчового ланцюга. о З вищенаведеного можна зробити висновок, що давно існує потреба в твердій фармацевтичній композиції -і 20 для орального введення при лікуванні лейшманіозу. Задачею даного винаходу є вирішення цієї проблеми.
Згідно з одним з аспектів даного винаходу незвичайно та несподівано було виявлено, що вищевказані із проблеми можна вирішити шляхом простого фізичного перемішування гексадецилфосфохоліну, принаймні одного агента для контролю плинності і/або змащувача, вибраного з групи, яка складається з високодисперсного діоксиду кремнію, тальку, стеарату магнію та їх сумішей, і принаймні одного наповнювача, вибраного з групи, 22 яка складається з лактози, мікрокристалічної целюлози та їх сумішей. Даний винахід є новим та неочевидним по
ГФ) відношенню до рівня техніки, оскільки для одержання твердої фармацевтичної композиції, що містить юю мілтефозин, з достатньою плинністю, більше не потрібні ані частинки носія, ані розчинник для грануляції.
Згідно з даним винаходом завдяки простому фізичному перемішуванню мілтефозину, агента для контролю плинності і/або змащувача та принаймні одного наповнювача можна одержати тверду фармацевтичну суміш з бо плинністю, достатньою, щоб її можна було піддавати подальшій переробці, наприклад, в капсули, таблетки, або пакетики.
На відміну від цього, згідно з теорією Ейбла та ін. фахівець в даній галузі техніки намагався б досягти необхідної плинності шляхом застосування гранул, використовуючи інший розчинник для грануляції, ніж вода (через гігроскопічність мілтефозину), або шляхом твердих дисперсій, причому в останньому випадку необхідним бо є великий надлишок силікагелю.
Таким чином даний винахід є новим та має винахідницький рівень по відношенню до рівня техніки.
В кращому втіленні твердою фармацевтичною композицією згідно з даним винаходом можна заповнювати капсули, краще тверді желатинові капсули, її можна пресувати в таблетки або шипучі таблетки, або заповнювати нею пакетики у вигляді суміші для пиття або шипучої суміші.
Вміст мілтефозину на одиницю дози знаходиться в межах від 10 до 80Омг, краще - в межах від 10 до 50Омг, а ще краще - 50 до 250мг. Найкращий вміст знаходиться в межах від 50 до 150мг. Придатними агентами для контролю плинності є, наприклад, високодисперсний або колоїдний діоксид кремнію (наприклад, Аегозії?), такий як Аегові Ф М200; ЮЕСИББА АС, Німеччина), стеарат магнію, тальк, силіконізат тальку, арахінат кальцію, 70 міристиловий спирт, або їх суміш. Змащувачі, які можуть бути використані, включають стеарат магнію або інші стеарати, такі як стеарат кальцію, О,І|-лейцин, тальк, стеаринову кислоту, лауринову кислоту, полігліколі (середня молекулярна маса 3000-35000), жирні спирти або воски.
Краще співвідношення між мілтефозином та агентом для контролю плинності і/або змащувачем складає: 1ваг.ч. мілтефозину на 0,01-0,бваг.ч. агента для контролю плинності.
Антиадгезійні агенти, які можуть бути використані, включають, наприклад, гліколі, крохмаль, тальк, силіконізат тальку, стеарат алюмінію, стеаринову кислоту, стеарат магнію, стеарат кальцію, або О | -лейцин.
Придатні агенти для контролю плинності, змащувачі та антиадгезійні агенти можна, наприклад, знайти в таких посібниках:
М.А. Кіївспеї, ОІЕ ТАВІ ЕТТЕ, Едіо Сапог Мегіад, р. 125, 15ї еййіоп 1966; зЗисКег, Рисп5, Зреіїзеї, РНАКМА2ЕОТІЗСНЕ ТЕСНМОГОСІЕ, 9. Тпіете Мегіад, ЗішНдай, р. 334-336, 15і едйіоп, 1978;
Мипгеї, Виспі, Зспці, ЗАГ ЕМІЗСНЕВ РКАКТІКОМ, МУіззепзспайіспе Мегіадзапвіай, еішНдагії, р. 731, 18і ейдйіоп, 1959;
В. Моідї, ГЕНЕВОСН ОЕВ РНАЕМА7ЕШТІЗСНЕМ ТЕСНМОГОСІЕ, 4" еййоп, Мепад Спетіє, МУеіпйеіт, р. СМ 195, 151 едйіоп 1982; о
Р.Н. "ві, АКАМЕІМІТТЕ ГЕНКЕ, УУіззепзспайісне Мегіадзапвіа!є БішйКоагі, р. 86, 15ї еайіоп, 1976.
Тверді фармацевтичні композиції згідно з винаходом можуть також включати зв'язувальні агенти, такі як желатин, целюлозу, ефіри целюлози, амілози, декстрозу, полігліколі, трагант, пектини, альгінати, полівінілпіролідон. с
Тверді фармацевтичні композиції згідно з винаходом можуть також включати агенти для прискорення М розпаду, такі як, наприклад, крохмалі (наприклад, кукурудзяний крохмаль), модифікований крохмаль (наприклад, натрієвий гліколят крохмалю, Зіагспй 1500), пектини, бетоніт, целюлозу, похідні целюлози (наприклад, і) карбоксиметилцелюлозу), альгінати, полівінілпіролідони, ультраамілопектин, зшитий піролідон, або зшиту со карбоксиметилцелюлозу (Ас-Бі-зо/ЕМс). 3о Придатними наповнювачами є, наприклад, лактоза (наприклад, висушена розпилюванням), глюкоза, ісе) фруктоза, фосфати кальцію, сульфати кальцію, карбонати кальцію, крохмаль, модифікований крохмаль, цукрові спирти, такі як сорбіт або маніт, похідні целюлози, цукроза, мікрокристалічна целюлоза та їх суміші.
Краще співвідношення між мілтерозином та наповнювачем складає 1ваг.ч. мілтефозину на 0,1-120Оваг.ч. « наповнювача.
Згідно з іншим аспектом даного винаходу пропонується спосіб одержання фармацевтичної композиції згідно, З с з винаходом, який включає стадії: "» а) змішування мілтефозину, агента для контролю плинності і наповнювача, необов'язково разом з " додатковими агентами, з одержанням при цьому фармацевтичної композиції з достатньою плинністю, і б) заповнення одержаною сумішшю капсул або пакетиків, або, альтернативно, пресування одержаної суміші в таблетки. Одержання оральної фармацевтичної композиції згідно з даним винаходом можна здійснювати
Ме. шляхом змішування або гомогенізації мілтефозину зі звичайним фізіологічно придатним наповнювачем, носієм,
Го! розріджувачем і/або додатковими сполуками при температурах 20-1207"С, якщо в цьому є потреба, для приготування композицій, які містять 10-800мг мілтефозину на одиницю дози, одержану таким чином суміш о вводять в пусті комірки придатного розміру або заповнюють нею капсули придатного розміру, або гранулюють, а -І 20 потім пресують в таблетки, якщо потрібно, разом з іншими звичайними додатковими сполуками. Активну сполуку можна, наприклад, змішувати з однією або декількома нижченаведеними додатковими сполуками: крохмалем, г» целюлозою, лактозою, формалін-казетном, модифікованим крохмалем, стеаратом магнію, водневим фосфатом кальцію, високодисперсною кремнієвою кислотою, тальком та феноксіетанолом. Одержану суміш гранулюють, якщо потрібно, з водним розчином, що містить, наприклад, желатин, крохмаль, полівінілпіролідон, сополімеризат 29 вінілпіролідону-вінілацетату і/або поліоксіетиленсобіанмоноолеат як компонент, а одержаний гранулят
Ф! гомогенізують, якщо потрібно, разом з однією або декількома вищенаведеними додатковими сполуками. Після цього одержану суміш можна пресувати в таблетки, або заповнювати нею капсули, при цьому кожна таблетка де або капсула містить 10-800мг мілтефозину в одній дозованій одиниці.
Приготування капсул і таблеток відбувається, наприклад, при 15-26"С, краще - 18-2270. Відносна вологість 60 в кімнатах, де відбувається приготування, в кращому випадку не повинна перевищувати 4095. Приготування твердих фармацевтичних композицій згідно з винаходом здійснюють звичайним способом, при цьому можна використовувати звичайні та відомі фармацевтичні додаткові сполуки та інші звичайні носії і розріджувачі.
Згідно з винаходом процес приготування твердих фармацевтичних композицій може включати далі стадію грануляції композиції з достатньою плинністю в тому вигляді, як її одержують зі стадії (а) до стадії (б), бо використовуючи при цьому відомі методи. Грануляцію можна здійснювати згідно з методами, відомими в цій галузі техніки (див., наприклад, Надеге Напарисп адег рпаптагецівспеп Ргахів, 5" еайоп, Зргіпдег Мепад, 1991, р. 722-742). Суміш можна розплавлювати з рідиною, причому в разі потреби вологу сполуку можна пропускати крізь стрейнер. Подальшими стадіями обробки є висушування, пропускання крізь сито, змішування з додатковими наповнювачами та заповнення одержаною сумішшю пакетиків чи капсул, або пресування Її в таблетки. Суміш також можна піддавати компаундуванню або екструзії згідно з рівнем техніки для одержання гранулята.
Носії або наповнювачі, які можна, наприклад, розглянути, є такі, які рекомендуються або цитуються в наведених нижче посиланнях як допоміжні речовини для фармацевтики, косметики та споріднених галузей: 70 "МПтапиз Епсусіорадіеє дег їесппізспеп Спетіє", Моїште 4 (1953) р. 1-39; Хдоигпа! ої Ріпагтасеціїса! Зсіепсев,
МоІЇцте 52 (1963), р. 918 еї взед.; Н.М. Сгеївснп-І іпдепм/аЇід, "Ніневіобе Тйг Рпаптагіе па апдгеплепде Сербіев!йе",
Рпагт. Іпа. Ізвце 2 (1961), р. 72 еї веа.; Ог. Н.Р. Ріеадіег, "| ехісоп дег Нінзвіобе їйг РНнапта?гіве, Козтейк па апдгепгепде Себієїе" сапіог КО, Ацеподог іп УуиЩШетьего 1981.
Їх прикладами є желатин, натуральні цукри, такі як нерафінований цукор або лактоза, лецитин, пектинові 75 крохмалі (наприклад, кукурудзяний крохмаль), циклодекстрини та циклодекстринові похідні, полівінілпіролідон, полівінілацетат, желатин, гуміарабік, тилоз альгінової кислоти, тальк, лікоподій, силікагель (наприклад, колоїдний), целюлоза, похідні целюлози (наприклад, ефір целюлози, в якому гідрокси- групи целюлози є частково етерифікованими нижчими заміщеними аліфатичними спиртами і/або нижчими заміщеними аліфатичними оксиспиртами, наприклад, метилоксипропілцелюлоза, метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, фталат гідроксипропілметилцелюлози); жирні кислоти, а також магнієві, кальцієві або алюмінієві солі жирних кислот з 12-22 атомами вуглецю, зокрема насичені (наприклад, стеарати), емульгатори, олії та жири, зокрема рослинні олії (наприклад, олія земляного горіха, касторова олія, оливкова олія, кунжутова олія, бавовняна олія, кукурудзяна олія, пшенична олія, соняшникова олія, риб'ячий жир, в кожному випадку також гідрогенізована; моно-, ди-, та тригліцериди насиченої жирної С42Н2405-С18Нзв6О» Га б Кислоти та їх суміші, фармацевтично придатні одно- чи багатовалентні спирти та полігліколі, такі як поліетиленгліколі, а також їх похідні, естери аліфатичних насичених або ненасичених жирних кислот (2-22 атоми і9) вуглецю, зокрема 10-18 атомів вуглецю) з моновалентними аліфатичними спиртами (1-20 атомів вуглецю), або багатовалентними спиртами, такими як гліколі, гліцерин, діетиленгліколь, пентаеритрит, сорбіт, маніт, тощо, які необов'язково можуть бути етерифіковані, естери лимонної кислоти з первинними спиртами, оцтова кислота, Ге бензилбензоат, діоксолани, похідні гліцерину, тетрагідрофурфуриловий спирт, полігліколевий ефір з С4-С42 спиртами, диметилацетамід, лактаміди, лактати, етилкарбонати, кремнійорганічні сполуки (зокрема - полідиметилсилоксани середньої в'язкості), карбонат кальцію, карбонат натрію, фосфат кальцію, фосфат со натрію, карбонат магнію, тощо.
Інші наповнювачі, які можуть бути використані, є сполуки, що сприяють розпаду (так-звані дезінтегранти), со 3з5 такі як зшитий повінілпіролідон, натрійкарбоксиметилкрохмаль, натрійкарбоксиметилцелюлоза або Ге) мікрокристалічна целюлоза. Порошки одержують таким чином: Мілтефозин, принаймні один агент для контролю плинності і/або змащувач, принаймні один наповнювач і, необов'язково, ароматизатор і/або підсолоджувач, перемішують, а одержаною сумішшю заповнюють пакетики (мішечки) відповідної одиниці дози. При використанні « вміст цілого пакетика, або альтернативно, його частину розчиняють у воді або фруктовому соці та ковтають. Цей 70 спосіб дозволяє легко приймати пероральним шляхом дозу будь-якого рівня. - с Для приготування шипучої таблетки або шипучої суміші мілтефозин, принаймні один агент для контролю ц плинності і/або змащувач, і принаймні один наповнювач перемішують звичайним способом з карбонатом чи "» кислотним компонентом, а одержану суміш пресують в таблетки, або заповнюють нею пакетики, необов'язково після додавання коригентів, коли ще відсутні кислотні компоненти або карбонат, а також інші агенти для
Контролю плинності та змащувачі. Прийом також здійснюють шляхом введення таблетки або суміші у воду.
Ге») Тверді фармацевтичні композиції згідно з винаходом можуть також містити коригент, підсолоджувач і/або ароматичні речовини. Ароматичні речовини - це ананас, яблуко, абрикос, малина, вишня, кола, апельсин, со маракуйя, лимон, грейпфрут, ваніль, шоколад. Речовини, які можуть використовуватись як підсолоджувачі, оз наведені нижче: сахарин та його натрієва сіль, цикламінова кислота та її натрієва сіль, гліциррізинат амонію,
Фруктоза, ксиліт, сорбіт, маніт, аспартан, ацезульфам-К. і Шипучий порошок, або таблетки для жування чи шипучі таблетки одержують, використовуючи при цьому
Кз звичайні процеси, які описані в літературі, наприклад, в стандартному довіднику ЗисКег, ЕРиспв5, Зреїізег (едії), Рпаптагешівзспе ТесппоЇодіе, Тпіете Мегіад, Зішйдаг). Приготування (всі стадії окрім висушування) здійснюють, наприклад, при температурах в межах 10 та 80"С, краще - від 18 до 507С, зокрема 20 - 3070.
Приготування мілтефозину докладно описано в прикладах для гексадецилфосфохоліну в заявці на видачу патенту Німеччини Мо Р 4132344, по якій не була проведена експертиза по суті. Крім того способи одержання та іФ) очищення мілтефозину описані, наприклад, в заявках на видачу патентів Німеччини Мо ОБЕ-А 2752125, ОБ-А ко 3641379, ОЕ-А 3641491, ОБЕ-А 4013632, ОЕ-А 3641377, по яким не була проведена експертиза по суті, причому література, яка цитується в цих або більш ранніх заявках на видачу патентів або в описах до патентів, бо наводиться тут шляхом посилання. Згідно з іншим аспектом даного винаходу пропонується схема дозування для лікування лейшманіозу на людях шляхом орального введення фармацевтичної композиції згідно з винаходом. В кращому втіленні винаходу придатною є схема дозування для лікування лейшманіозу на людях шляхом орального введення, яка наводиться нижче.
Загальна добова доза: 10-25О0мг, краще - 50-15Омг а.і. мілтефозину (а.і. - активний інгредієнт). 65 Одночасна або багаторазова добова доза: загальну добову дозу 50-15О0мг а.ї. краще вводити одночасно; дозу в межах 50-25О0мг а.і., краще - 50-15Омг а.ї. вводять орально як багаторазову добову дозу, краще два рази на день (загальна добова доза 10Омг а.і.), або три рази на день (загальна добова доза 15Омг а.і.). За згодою хворого, як верхню межу можна розглядати загальну добову дозу, розділену на 4-5 прийомів. Однак в курсі лікування можна також використовувати інші добові дози, окрім розділених на 1-5 прийомів.
В кращому втіленні винаходу багаторазові добові дози водять рівними частинами (наприклад, 1ООмг а.і./день - 2х5Омг а.І./день, або 15Омг а.і./день - Зх5Омг а.і./день). Час лікування: 2-6 тижнів, краще 4 тижні.
Згідно з іншим аспектом даного винаходу пропонується схема дозування для лікування лейшманіозу у ссавців, окрім людей, шляхом орального введення фармацевтичної композиції згідно з винаходом.
Згідно з винаходом лікувати можна всіх тварин-ссавців, наприклад, невеликих ручних тварин, таких як, /о наприклад, собаки, всі гризуни та хом'яки. Лікування можна проводити в природному оточенні тварин, або у вибраному середовищі, такому як лікарні для тварин чи ветеринарні офіси, при цьому краще лікувати в перших.
Згідно з розробленою схемою дозування можна лікувати всі види І еїзптапіа, особливо І еізптапіа та|дог та
І еізптапіа іптапішт. Згідно зі схемою дозування винаходу загальна добова доза при лікуванні шляхом орального введення знаходиться в межах 1-15мг а.ї. мілтефозину на їкг ваги тварини (мг а.і./кг). В кращому втіленні 7/5 лікуванню починають з первинної одноразової дози (завантажувальна доза) в межах 3-15, краще 5-1Омг а.і./кг, а потім продовжують із загальною добовою дозою (підтримувальна доза) в межах 1-10, краще 3-5мг а.і./кг. Час лікування знаходиться в межах 2-8, краще - 4-5 тижнів. Згідно з іншим аспектом даного винаходу пропонується комбінація фармацевтичної композиції згідно з винаходом з протиблювотним і/або протипроносним засобом для орального введення при лікуванні лейшманіозу.
В кращому втіленні винаходу фармацевтичну композицію згідно з винаходом вводять в комбінації з протиблювотним і/або протипроносним засобом. Введення можна здійснювати одночасно або одне за одним.
Протиблювотний і/або протипроносний засіб можна вводити незалежно один від одного. Протиблювотний і/або протипроносний засіб може входити до складу фармацевтичної композиції згідно з винаходом, або фармацевтичного препарату, незалежного від фармацевтичної композиції згідно з винаходом. Придатними сч протиблювотними засобами є, наприклад, антагоністи рецептора 5-НТЗ, заміщені бензаміди, кортикостероїди, антигістамінні засоби, нейролептики типу фенотіатину, нейролептики типу бутирофенону, бензодіазепіни та і) канабіноїди. Кращими протиблювотними засобами є, серед інших, метоклопрамід, домперідон та алізаприд.
Придатними протипроносними засобами є, серед інших, опіоїди, такі як лоперамід.
Тверді оральні фармацевтичні композиції згідно з винаходом краще застосувати для лікування лейшманіозу. с
Іншими захворюваннями, що викликаються найпростішими, які можна лікувати агентом згідно з даним винаходом є, наприклад, малярія, трипаносомоз, токсоплазмоз, бабезіоз, амебіаз та лямбліоз. Агенти згідно з винаходом - придатні зокрема для лікування таких захворювань, в яких патоген знаходиться у внутрішніх органах, таких як со печінка, селезінка або нирки, в лімфатичних вузлах, кістковому мозку та крові. Далі винахід ілюструють наведені нижче приклади, причому винахід не обмежується цими прикладами. со
Ї. Приклади на тверді оральні фармацевтичні композиції згідно з винаходом. «о
Приклад 1: Тверда желатинова капсула (вміст 1Омг мілтефозину) 100г гексадецилфосфохоліну, 808,50г лактози, 448,50г мікрокристалічної целюлози, 2бг тальку і 13г високодисперсного діоксиду кремнію пропускають крізь сито з діаметром отворів О,8мм, а потім гомогенізують в придатному змішувачі протягом 30 хвилин. Далі додають 4г стеарату магнію (сито з діаметром отворів 0,8мм) і «
Компоненти перемішують протягом додаткових 5 хвилин. Одержану суміш вводять відомим способом частинами 7-3 с по 14Омг в тверді желатинові капсули вагою 5Омг, застосовуючи при цьому придатний пристрій для заповнення капсул. ;» Кожна одержана капсула (загальна вага 190мг) містить 1Омг гексадецилфосфохоліну.
Співвідношення між гексадедилфосфохоліном : агентом для контролю плинності/поверхнево-активним агентом : наповнювачами в суміші для заповнення капсул складає 1:0,4:12,4 (ваг.ч.).
Ге» Приклад 2: Тверда желатинова капсула (вміст 5Омг мілтефозину) 258г гексадецилфосфохоліну, 4ЗОг лактози, 241г мікрокристалічної целюлози, 14г тальку, г со високодисперсного діоксиду кремнію і 2г стеарату магнію перемішували згідно з методикою, описаною в 2) Прикладі 1. Одержаною таким чином сумішшю для заповнення капсул частинами по 185мг заповнювали тверді желатинові капсули вагою 59мг відомим способом, застосовуючи при цьому придатний пристрій для заповнення ш- капсул.
Ге Кожна одержана капсула (загальна вага 244мг) містить 5О0мг гексадецилфосфохоліну.
Співвідношення між гексадедилфосфохоліном : агентами для контролю плинності та змащувачами : наповнювачами в суміші для заповнення капсул складає 1:0,09:2,6 (ваг.ч.).
Приклад 3: Тверда желатинова капсула (вміст 100мг мілтефозину) 1000г гексадецилфосфохоліну, 584г лактози, 345г мікрокристалічної целюлози, 5Ог тальку, 15г
Ф) високодисперсного діоксиду кремнію і бг стеарату магнію перемішували згідно з методикою, описаною в ка Прикладі 1. Одержаною таким чином сумішшю для заповнення капсул частинами по 200мг заповнювали тверді желатинові капсули вагою 7бмг відомим способом, застосовуючи при цьому придатний пристрій для заповнення бо капсул. Кожна одержана капсула (загальна вага 27бмг) містить 100мг гексадецилфосфохоліну.
Співвідношення між гексадецилфосфохоліном : агентом для контролю плинності : наповнювачами в суміші для заповнення капсул складає 1:0,07:0,9 (ваг.ч.).
Приклад 4: Тверда желатинова капсула (вміст 150мг мілтефозину) 150г гексадецилфосфохоліну, ЗОг лактози, 15г мікрокристалічної целюлози, Зг тальку, 2г високодисперсного 65 діоксиду кремнію і 1г стеарату магнію перемішували згідно з методикою, описаною в Прикладі 1. Одержаною таким чином сумішшю для заповнення капсул частинами по 201мг заповнювали тверді желатинові капсули вагою 7бмг відомим способом, застосовуючи при цьому придатний пристрій для заповнення капсул.
Кожна одержана капсула (загальна вага 277мг) містить 15О0мг гексадецилфосфохоліну.
Співвідношення між гексадецилфосфохоліном : агентом для контролю плинності : наповнювачами в суміші для заповнення капсул складає 1:0,04:0,3 (ваг.ч.).
Приклад 5: Тверда желатинова капсула (вміст 200мг мілтефозину) 200г гексадецилфосфохоліну, 80г лактози, 50г мікрокристалічної целюлози, 4г тальку, 5г високодисперсного діоксиду кремнію і 10г стеарату магнію перемішували згідно з методикою, описаною в Прикладі 1. Одержаною таким чином сумішшю для заповнення капсул частинами по 349мг заповнювали тверді желатинові капсули 7/о вагою 97мг відомим способом, застосовуючи при цьому придатний пристрій для заповнення капсул.
Кожна одержана капсула має загальну вагу 44бмг і містить 200мг гексадецилфосфохоліну.
Співвідношення між гексадецилфосфохоліном : агентом для контролю плинності : наповнювачами в суміші для заповнення капсул складає 1:0,095:0,65 (ваг.ч.).
Приклад 6: Тверда желатинова капсула (вміст 250мг мілтефозину) 250г гексадецилфосфохоліну, 80г лактози, 50г мікрокристалічної целюлози, 5г тальку, 5г високодисперсного діоксиду кремнію і 15г стеарату магнію перемішували згідно з методикою, описаною в Прикладі 1. Одержаною таким чином сумішшю для заповнення капсул частинами по 405мг заповнювали тверді желатинові капсули вагою 97мг відомим способом, застосовуючи при цьому придатний пристрій для заповнення капсул.
Кожна одержана капсула має загальну вагу 502мг і містить 250мг гексадецилфосфохоліну.
Співвідношення між гексадецилфосфохоліном : агентом для контролю плинності : наповнювачами в суміші для заповнення капсул складає 1:0,1:0,52 (ваг.ч.).
Приклад 7: Таблетки (вміст 250мг гексадецилфосфохоліну)
Бог гексадецилфосфохоліну, 24,25г мікрокристалічної целюлози і 22,00г безводного вторинного кислого фосфату кальцію пропускають крізь сито та перемішують. Далі пропускають крізь сито та додають до суміші сч ово З,Тог стеарату магнію. Потім суміш перемішують знову. Кінцеву суміш пресують у таблетки, кожна з яких важить 50Омг. Одна таблетка містить 250мг гексадецилфосфохоліну. і)
Співвідношення між гексадецдилфосфохоліном : агентом для контролю плинності/ поверхнево-активним агентом : наповнювачами в таблетці складає 1:0,07:0,925 (ваг.ч.).
Приклад 8: Таблетки (вміст ЗОмг гексадецилфосфохоліну) с зо 23г гексадецилфосфохоліну, 23г мікрокристалічної целюлози, 52г висушеної методом розпилення лактози пропускають крізь сито та перемішують. Далі до суміші додають 1г колоїдного діоксиду кремнію і 1г стеарату - магнію. Потім суміш перемішують знову. Кінцеву суміш пресують у таблетки, кожна з яких важить 130,5мг. Одна с таблетка містить ЗОмг гексадецилфосфохоліну.
Співвідношення між гексадедилфосфохоліном : агентом для контролю плинності/поверхнево-активним со
Зв агентом : наповнювачами в таблетці складає 1:0,087:0,31 (ваг.ч.). «о
Приклад 9: Шипучі таблетки та суміш (вміст 250мг гексадецилфосфохоліну) 1700г гранульованого бікарбонату натрію одержують у печі та нагрівають при 100"С протягом бОохв. Після охолодження до кімнатної температури конвертований бікарбонат змішують з 160г гранульованого первинного кислого фосфату кальцію, 1030г гранульованої безводної лимонної кислоти, 100г тальку і 50г стеарату магнію. «
До кінцевої суміші додають З00г гексадецилфосфохоліну та перемішують протягом 10 хвилин. Кінцеву шипучу Ше) с суміш пресують у таблетки, кожна з яких важить 278мг. Одна шипуча таблетка містить 250мг гексадецилфосфохоліну. ;» Співвідношення між гексадецдилфосфохоліном : агентом для контролю плинності/ поверхнево-активним агентом : наповнювачами в таблетці складає 1:0,50:0,53 (ваг.ч4.). Альтернативно шипучою сумішшю в кількості 28мг можна заповнювати пакетики, одержуючи при цьому шипучу суміш.
Ге» Приклад 10: Шипучі таблетки та суміш (вміст 5ХОмг гексадецилфосфохоліну) 1600г гранульованого бікарбонату натрію одержують у печі та нагрівають при 100"С протягом бОохв. Після со охолодження до кімнатної температури конвертований бікарбонат змішують з 150г гранульованого первинного 2) кислого фосфату кальцію, 900г гранульованої безводної лимонної кислоти, 80г тальку і ЗОг стеарату магнію. До Кінцевої суміші додають 200г гексадецилфосфохоліну та перемішують протягом 10 хвилин. Кінцеву шипучу
Ш- суміш пресують у таблетки, кожна з яких важить 740мг. Одна шипуча таблетка містить 5Омг
Ге гексадецилфосфохоліну.
Співвідношення між гексадедилфосфохоліном : агентом для контролю плинності/поверхнево-активним агентом : наповнювачами в таблетці складає 1:0,55:0,75 (ваг.ч.).
Альтернативно шипучою сумішшю в кількості 278мг можна заповнювати пакетики, одержуючи при цьому шипучу суміш.
Ф) Приклад 11: Суміш для пиття (Пакетики) (вміст 5ХОмг гексадецилфосфохоліну) ка Перемішують 5г гексадецилфосфохоліну, ЗО8г лактози, 280г мікрокристалічної целюлози, 5г сахарину і 2г колоїдного діоксиду кремнію. Сумішшю заповнюють пакетики. Один пакетик важить бг і містить 5Омг бо гексадецилфосфохоліну.
Співвідношення між гексадедилфосфохоліном : агентом для контролю плинності/поверхнево-активним агентом : наповнювачами в суміші складає 1:0,4:117,5 (ваг.ч.).
Приклад 12: Суміш для пиття (Пакетики) (вміст 100мг гексадецилфосфохоліну)
Перемішують 10г гексадецилфосфохоліну, 200г лактози, 250г мікрокристалічної целюлози, 7г сахарину і Зг 65 колоїдного діоксиду кремнію. Сумішшю заповнюють пакетики. Один пакетик важить 4,7г і містить 100мг гексадецилфосфохоліну.
Співвідношення між гексадедилфосфохоліном : агентом для контролю плинності/поверхнево-активним агентом : наповнювачами в суміші складає 1:0,3:45 (ваг.ч.).
Приклад 13: Суміш для пиття (Пакетики) (вміст 200мг гексадецилфосфохоліну)
Перемішують 20г гексадецилфосфохоліну, З0бг лактози, 403г мікрокристалічної целюлози, 5г сахарину і бг колоїдного діоксиду кремнію. Сумішшю заповнюють пакетики. Один пакетик важить 7,4г і містить 200мг гексадецилфосфохоліну.
Співвідношення між гексадедилфосфохоліном : агентом для контролю плинності/поверхнево-активним агентом : наповнювачами в суміші складає 1:0,3:35,5 (ваг.ч.). 70 І. Результати клінічних випробувань при лікуванні лейшманіозу, де капсули згідно з винаходом вводили перорально
Далі скорочення означають: опсе дод - один прийом через день;
ВІОС дод - два прийоми через день;
ВІО - два прийоми за день;
ТІ - три прийоми за день;
ОО - чотири прийоми за день
Мілтефозин (МІТ, гексадецилфосфохолін, АЗТА Меаіса), антинеопластичний алкілфосфоліпід, є активним при експериментальному лікуванні вісцерального лейшманіозу (МІ). Для проведення випробувань лікування МІ.
Методом орального введення МІЇТ на людях 30 хворих чоловічої статі з Індії (Біхар) (вік » 14 років; 18 з 30 були після невдалого лікування стибієм (55) з селезінковим аспіраційно позитивним МІ. лікували в 6 групах, по 5 хворих в кожній, (групи А-Е) протягом 28 днів дозами, що збільшувались, шляхом орального введення капсул згідно з Прикладом 1: (А) 5Омг опсе дод (дод - прийом Через день), (В) 5Омг ВІЮО дода (ВІО - два прийоми за день), а далі кожного дня по 50мг, (С) ВІЮ (1ООмг/день), ЮО ТІ (15Омг/день), Е ОІЮ (20Омг/день) і (Б) 5 х сч ов день (25Омг/день). 16 хворих були апіретичні на 7 день. На 14 день результати для 30 хворих такі: апіретичних - 25, у 25 і) зменшився розмір селезінки, у 28 виявлені негативні селезінкові аспірати (явне паразитологічне вилікування); 21 хворий з ЗО показали всі З реакції-відповіді і вони, таким чином, розглядалися як повністю вилікувані. 1 хворий в групі Е помер на 21 день (ліки перестали давати на 19 день) з симптомами сильного блювання та с зо проносу (можливо гастроентерит, пов'язаний з ліками або інтенкурентний), зневоднення та ниркової недостатності. Слабке блювання та пронос на протязі 3-7 днів розвинулись у більшості хворих в групах В-Е. - 1 хворий в групі Е та ще З хворих в групі Е були вилучені на 7, 7, 8 та 10 дні з-за сильного блювання. с
Таким чином, 200мг/день було максимальною добовою дозою, яку можна витримати. Гематологічна токсичність не спостерігалась. со
У 1 хворого в групі Е були виявлені збільшені печінкові трансамінази (прийняті відповідні заходи з корекції). «о
На 28 день 29 з 29 хворих (100905) були вилікувані, включаючи 4, які отримали « 10 днів терапії, а далі лікування було припинено.
Протягом 6 місяців в 7 з 29 вилікуваних були виявлені рецидиви (А-3/5, В-3/5, Ю-1/5), при цьому 6 з 7 були в групах, які отримували низькі доа-дози препарату (групи А, В). Протягом 6 місяців повне одужання (без « рецидивів, пунктат кісткового мозку без паразитів) було досягнуто для 21 з 26 хворих (А-2/5, В-2/5, С-5/5, з с О-4/5, Е-5/5); 1 хворий все ще залишається на обліку; з 21 вилікуваних хворих 14 раніше лікували стибієм без позитивних результатів. ;» Одержані результати показують, що тверді фармацевтичні композиції і схема дозування згідно з винаходом є ефективними при лікуванні лейшманіозу шляхом перорального введення. Повне одужання спостерігалось навіть
У хворих з вісцеральною інфекцією, нечутливою до стибію. (22)
Го)
Claims (1)
- Формула винаходу о - ,1. Тверда фармацевтична композиція для лікування лейшманіозу шляхом перорального введення, що - містить гексадецилфосфохолін (мілтефозин), агент для підвищення плинності, вибраний з групи, яка включає ГЕ діоксид кремнію, тальк, стеарат магнію та їх сумішей і/або змащувач та наповнювач, вибраний з групи що включає целюлозу, лактозу, маніт, фосфат кальцію або їх суміші, яка відрізняється тим, що вказана композиція містить вказані компоненти у наступному співвідношенні, за масою: мілтефозин / агент для підвищення плинності або змащувач 1:0,01-0,06, мілтефозин / наповнювач 1:0,1-120, причому вона має достатню плинність і є одержаною шляхом простого фізичного змішування мілтефозину, агента для підвищення плинності і/або (Ф) змащувача та наповнювача. ГІ 2. Тверда фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що лікарська форма для вказаної композиції вибрана з групи, що включає капсули, таблетки, шипучі таблетки, шипучу суміш та пакетики (суміш бо для пиття).З. Тверда фармацевтична композиція за п.1 або 2, яка відрізняється тим, що одержана фармацевтична композиція з достатньою плинністю необов'язково може бути гранульована перед її таблетуванням, капсулюванням або фасуванням у пакетики.4. Тверда фармацевтична композиція за одним з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що вона може додатково 65 містити один або більше допоміжних агентів, вибраних з групи, що складається з агентів, що сприяють розпаду, зв'язувального агента (зв'язувальних сполук), антиадгезійних агентів, носіїв, розріджувачів, шипучих сумішей,наприклад, карбонатного компонента або кислотного компонентів, коригентів, підсолоджувачів, ароматизуючих агентів.5. Спосіб одержання твердої фармацевтичної композиції за одним з пп. 1-4, який включає стадії: (а) змішування мілтефозину, агента для підвищення плинності і наповнювача, необов'язково з іншими допоміжними агентами, де вказане змішування є простим фізичним змішуванням, причому одержана фармацевтична композиція має достатню плинність, і (б) заповнення капсул або пакетиків одержаною таким чином фармацевтичною композицією або її пресування у таблетки.6. Спосіб за п. 5, який відрізняється тим, що композиція з достатньою плинністю, така, як одержана на стадії /о0 (а), може бути гранульована відомими методами до стадії (б).7. Спосіб лікування лейшманіозу у людей шляхом перорального введення лікарського засобу, який відрізняється тим, що перорально протягом періоду часу, який становить від 2 до б тижнів, вводять фармацевтичну композицію за одним з пп. 1-4, причому загальна добова доза становить від 10 до 250 мг а... мілтефозину.8. Спосіб за п.7, який відрізняється тим, що добова доза становить приблизно від 50 до 150 мг а... мілтефозину.9. Спосіб за одним з пп.7-8, який відрізняється тим, що введення на добовій основі продовжують протягом періоду часу, який становить приблизно 4 тижні.10. Спосіб за одним з пп.7-9, який відрізняється тим, що пероральне введення має місце один, два або три 2о рази на день, при цьому загальна добова доза становить відповідно 50, 100 та 150 а.і. мілтефозину.11. Спосіб за п.10, який відрізняється тим, що багаторазові добові дози вводять рівними частинами.12. Спосіб лікування лейшманіозу у ссавців, крім людей, шляхом перорального введення лікарського засобу, який відрізняється тим, що протягом періоду часу, який становить 2-8 тижнів вводять фармацевтичну композицію за одним з пп.1-4, причому загальна добова доза становить від 1 до 15 мг а.і. мілтефозину на 1 кг сч ов ваги ссавця (мг а.і./кг).13. Спосіб за п.12, який відрізняється тим, що первинна одноразова добова доза (доза насичення) (8) знаходиться в межах 3-15 мг а.і./кг, а подальші добові дози (підтримувальні дози) знаходяться в межах 1-10 мг а../кг.14. Спосіб за п.13, який відрізняється тим, що доза насичення знаходиться в межах 5-10 мг а.і./кг. с зо 15. Спосіб за п.13, який відрізняється тим, що підтримувальна доза знаходиться в межах 3-5 мг а.і./кг.16. Спосіб за одним з пп.12-15, який відрізняється тим, що період часу для перорального введення становить ї- 4 тижні. с17. Спосіб за одним з пп.12-16, який відрізняється тим, що терапевтичному лікуванню піддають всіх невеликих свійських тварин, таких як собаки, гризуни, зокрема хом'яки. со18. Фармацевтична комбінація для лікування лейшманіозу у ссавців, яка відрізняється тим, що містить «о фармацевтичну композицію за одним з пп. 1-4, протиблювотний і/або протипроносний засіб, причому фармацевтична композиція за одним з пп. 1-4 та протиблювотний і/або протипроносний засіб призначені для введення разом, або незалежно одне від одного. « Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних -птв) с мікросхем", 2004, М 8, 15.08.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. з (е)) (ее) (95) - 50 ще) (Ф) ко бо б5
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/EP1998/000345 WO1999037289A1 (en) | 1998-01-22 | 1998-01-22 | Solid pharmaceutical compositions containing miltefosine for oral administration in the treatment of leishmaniasis |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA68372C2 true UA68372C2 (en) | 2004-08-16 |
Family
ID=8166843
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2000084909A UA68372C2 (en) | 1998-01-22 | 1998-01-22 | Solid pharmaceutical composition containing hexadecylphosphocholine (miltefosine) for oral administration in treatment of leishmaniasis |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6544551B1 (uk) |
| EP (1) | EP1051159B1 (uk) |
| JP (1) | JP2002501015A (uk) |
| KR (1) | KR100517399B1 (uk) |
| CN (1) | CN100413492C (uk) |
| AT (1) | ATE215817T1 (uk) |
| AU (1) | AU756805B2 (uk) |
| BR (1) | BR9814772A (uk) |
| CA (1) | CA2318260C (uk) |
| CZ (1) | CZ299229B6 (uk) |
| DE (1) | DE69804865T2 (uk) |
| DK (1) | DK1051159T3 (uk) |
| ES (1) | ES2175663T3 (uk) |
| HU (1) | HUP0004363A3 (uk) |
| IL (1) | IL136196A (uk) |
| NO (1) | NO20003674D0 (uk) |
| NZ (1) | NZ505648A (uk) |
| PL (1) | PL189654B1 (uk) |
| PT (1) | PT1051159E (uk) |
| SI (1) | SI1051159T1 (uk) |
| SK (1) | SK284839B6 (uk) |
| TR (1) | TR200001717T2 (uk) |
| UA (1) | UA68372C2 (uk) |
| WO (1) | WO1999037289A1 (uk) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10203195A1 (de) * | 2002-01-25 | 2003-08-07 | Zentaris Ag | Verwendung von Alkylphosphocholinen in der Präventivbehandlung von Protozoenerkrankungen |
| US7887817B2 (en) * | 2002-01-25 | 2011-02-15 | Aeterna Zentaris Gmbh | Process for preventing protozoal diseases |
| WO2003090757A1 (en) * | 2002-04-26 | 2003-11-06 | Rudolf Perl | Pharmaceutical compositions of phospholipid derivatives |
| US8383605B2 (en) | 2002-07-30 | 2013-02-26 | Aeterna Zentaris Gmbh | Use of alkylphosphocholines in combination with antimetabolites for the treatment of benign and malignant oncoses in humans and mammals |
| PT1545553E (pt) * | 2002-07-30 | 2011-09-12 | Aeterna Zentaris Gmbh | Utilização de alquilfosfocolinas em combinação com medicamentos antitumorais |
| PL1663197T3 (pl) | 2003-09-09 | 2008-09-30 | Biogen Idec Int Gmbh | Zastosowanie pochodnych kwasu fumarowego do leczenia niewydolności serca oraz astmy |
| DK1799196T3 (en) | 2004-10-08 | 2016-08-15 | Forward Pharma As | Controlled release pharmaceutical compositions comprising a fumaric acid ester |
| US8703179B2 (en) | 2006-05-11 | 2014-04-22 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Mucosal formulation |
| WO2010020276A1 (en) * | 2008-08-19 | 2010-02-25 | Orphanidis Pharma Research Gmbh | Treatment of coccidian parasites |
| MX2011011596A (es) | 2010-03-31 | 2012-02-01 | Keryx Biopharmaceuticals Inc | Perifosina y capecitabina como un tratamiento combinado para cancer. |
| BR112013012652A2 (pt) | 2010-11-22 | 2016-09-06 | Dafra Pharma Res & Dev Bvba | forma de dosagem sólida de oleil fosfocolina para administração oral, forma de dosagem sólida, e método para a preparação de uma forma de dosagem sólida |
| BR112013033309B1 (pt) | 2011-06-24 | 2022-07-05 | Gri Bio, Inc | Uso de tazaroteno e método in vitro para inibição de ativação de células nkt tipo i |
| EP2983709A1 (en) * | 2013-04-08 | 2016-02-17 | Academisch Medisch Centrum | Miltefosin or perifosin for use in the treatment of ibd |
| EP3193843A1 (en) | 2014-09-17 | 2017-07-26 | Steerlife India Private Limited | Effervescent composition and method of making it |
| CN104473941A (zh) * | 2014-12-20 | 2015-04-01 | 长沙佰顺生物科技有限公司 | 一种含有米替福新的药物制剂及其制备方法 |
| WO2017098481A1 (en) | 2015-12-12 | 2017-06-15 | Steerlife India Private Limited | Effervescent compositions of metformin and processes for preparation thereof |
| WO2020208230A1 (en) | 2019-04-12 | 2020-10-15 | Oblita Therapeutics Bvba | Tablet dosage formulations of oleyl phosphocholine |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE888444C (de) * | 1951-11-10 | 1953-08-31 | Benckiser Gmbh Joh A | Verfahren zum Tablettieren von hygroskopischen Praeparaten |
| CA1338627C (en) * | 1985-12-04 | 1996-10-01 | Hansjorg Eibl | Pharmaceuticals based on phosphoric acid esters for use in tumor therapy, and process for their preparation |
| US4762658A (en) * | 1986-10-08 | 1988-08-09 | Central Soya Company, Inc. | Method of tableting of de-oiled phosphatides (lecithin) |
| US5290769A (en) * | 1989-09-27 | 1994-03-01 | Asta Pharma Aktiengesellschaft | Use of hexadecylphosphocholine for the treatment of psoriasis |
| EP0916343A1 (de) * | 1989-09-27 | 1999-05-19 | ASTA Medica Aktiengesellschaft | Verwendung von Alkylphosphorsäure-Verbindungen zur Bekämpfung von Psoriasis-Erkrankungen |
| DE4132344A1 (de) * | 1991-09-27 | 1993-04-01 | Max Planck Gesellschaft | Verfahren zur herstellung eines arzneimittels zur oralen oder topischen verabreichung bei der behandlung von leishmaniasis |
-
1998
- 1998-01-22 NZ NZ505648A patent/NZ505648A/xx unknown
- 1998-01-22 KR KR10-2000-7008029A patent/KR100517399B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-01-22 PT PT98904121T patent/PT1051159E/pt unknown
- 1998-01-22 TR TR2000/01717T patent/TR200001717T2/xx unknown
- 1998-01-22 HU HU0004363A patent/HUP0004363A3/hu unknown
- 1998-01-22 SI SI9830205T patent/SI1051159T1/xx unknown
- 1998-01-22 AT AT98904121T patent/ATE215817T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-01-22 ES ES98904121T patent/ES2175663T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-22 PL PL98342838A patent/PL189654B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-01-22 CN CNB988125714A patent/CN100413492C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-01-22 WO PCT/EP1998/000345 patent/WO1999037289A1/en active IP Right Grant
- 1998-01-22 UA UA2000084909A patent/UA68372C2/uk unknown
- 1998-01-22 JP JP2000528271A patent/JP2002501015A/ja active Pending
- 1998-01-22 BR BR9814772-2A patent/BR9814772A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-01-22 EP EP98904121A patent/EP1051159B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-22 DK DK98904121T patent/DK1051159T3/da active
- 1998-01-22 CA CA002318260A patent/CA2318260C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-01-22 SK SK986-2000A patent/SK284839B6/sk unknown
- 1998-01-22 DE DE69804865T patent/DE69804865T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-22 IL IL13619698A patent/IL136196A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-01-22 AU AU62121/98A patent/AU756805B2/en not_active Ceased
- 1998-01-22 CZ CZ20002596A patent/CZ299229B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-07-18 NO NO20003674A patent/NO20003674D0/no not_active Application Discontinuation
- 2000-07-24 US US09/624,890 patent/US6544551B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA68372C2 (en) | Solid pharmaceutical composition containing hexadecylphosphocholine (miltefosine) for oral administration in treatment of leishmaniasis | |
| AU2008252830B2 (en) | Novel composition based on cholest-4-ene-3-one oxime | |
| US20070134319A1 (en) | Pharmaceutical formulations of bisphosphonates | |
| RU2003130378A (ru) | Аторвастатин кальций в фармацевтической форме, его композиция и фармацевтическая рецептура, содержания аторвастатин кальций | |
| DE60309472T2 (de) | Pharmazeutische formulierung mit einem nicht peptidischen renin-hemmer und surfactant | |
| KR920003602B1 (ko) | 류머티스 치료용 약제의 제조방법 | |
| US7887817B2 (en) | Process for preventing protozoal diseases | |
| RU2496486C1 (ru) | Фармацевтическая композиция с улучшенной сыпучестью, лекарственное средство, способ получения и применение | |
| RU2190390C2 (ru) | Твердая фармацевтическая композиция для орального введения при лечении лейшманиоза и способ ее производства, фармацевтическая комбинация для лечения лейшманиоза у млекопитающих и способ лечения (варианты) | |
| KR20230022880A (ko) | 라벡시모드의 결정성 형태를 포함하는 경구 제형 | |
| JPS58208231A (ja) | コレカルシフエロ−ル誘導体含有薬剤 | |
| MXPA00005298A (en) | Solid pharmaceutical compositions containing miltefosine for oral administration in the treatment of leishmaniasis | |
| BG64968B1 (bg) | Твърди фармацевтични състави, съдържащи милтефозин за орално приложение при лечението на leishmaniasis | |
| MXPA04007193A (es) | Uso de alquilfosfocolinas para el tratamiento preventivo de enfermedades protozoicas. | |
| RU2174836C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, обладающая анальгезирующим действием |