CZ20002596A3 - Pevné farmaceutické prostředky obsahující miltefosin pro perorální podávání při léčení leishmaniózy - Google Patents
Pevné farmaceutické prostředky obsahující miltefosin pro perorální podávání při léčení leishmaniózy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20002596A3 CZ20002596A3 CZ20002596A CZ20002596A CZ20002596A3 CZ 20002596 A3 CZ20002596 A3 CZ 20002596A3 CZ 20002596 A CZ20002596 A CZ 20002596A CZ 20002596 A CZ20002596 A CZ 20002596A CZ 20002596 A3 CZ20002596 A3 CZ 20002596A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- miltefosine
- pharmaceutical composition
- solid pharmaceutical
- composition according
- hexadecylphosphocholine
- Prior art date
Links
- PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N miltefosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 106
- 229960003775 miltefosine Drugs 0.000 title claims abstract description 106
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims abstract description 33
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 45
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 64
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 32
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 31
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 29
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 28
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 26
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 17
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 claims description 17
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 16
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 15
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 15
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 15
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 11
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 claims description 9
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 9
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 9
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 claims description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 claims description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 4
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 4
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims description 3
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 3
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 claims description 3
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 claims description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 claims description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 claims description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 abstract 1
- 229940124537 antidiarrhoeal agent Drugs 0.000 abstract 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 14
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 14
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 14
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 14
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 13
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 10
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 10
- -1 Aerosil® Chemical compound 0.000 description 8
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 8
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 8
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 8
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 5
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Substances [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical class [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 4
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010011668 Cutaneous leishmaniasis Diseases 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 3
- 229910052787 antimony Inorganic materials 0.000 description 3
- WATWJIUSRGPENY-UHFFFAOYSA-N antimony atom Chemical compound [Sb] WATWJIUSRGPENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 3
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 3
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 3
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 3
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 3
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 3
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 3
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Chemical compound CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 206010047505 Visceral leishmaniasis Diseases 0.000 description 2
- 208000026802 afebrile Diseases 0.000 description 2
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L calcium bis(dihydrogenphosphate) Chemical compound [Ca+2].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 235000019691 monocalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035037 5-HT3 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005477 5-HT3 receptors Proteins 0.000 description 1
- KSEYRUGYKHXGFW-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-N-[(1-prop-2-enyl-2-pyrrolidinyl)methyl]-2H-benzotriazole-5-carboxamide Chemical compound COC1=CC2=NNN=C2C=C1C(=O)NCC1CCCN1CC=C KSEYRUGYKHXGFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010001986 Amoebic dysentery Diseases 0.000 description 1
- 240000002470 Amphicarpaea bracteata Species 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 244000099147 Ananas comosus Species 0.000 description 1
- 235000007119 Ananas comosus Nutrition 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241001132374 Asta Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 240000000560 Citrus x paradisi Species 0.000 description 1
- 235000016795 Cola Nutrition 0.000 description 1
- 241001634499 Cola Species 0.000 description 1
- 235000011824 Cola pachycarpa Nutrition 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000402754 Erythranthe moschata Species 0.000 description 1
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 241000222722 Leishmania <genus> Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 241000195947 Lycopodium Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220225 Malus Species 0.000 description 1
- 235000011430 Malus pumila Nutrition 0.000 description 1
- 235000015103 Malus silvestris Nutrition 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 244000018633 Prunus armeniaca Species 0.000 description 1
- 235000009827 Prunus armeniaca Nutrition 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 240000007651 Rubus glaucus Species 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 201000005485 Toxoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000006887 Ullmann reaction Methods 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 244000263375 Vanilla tahitensis Species 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003687 alizapride Drugs 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Chemical class 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- ZDINGUUTWDGGFF-UHFFFAOYSA-N antimony(5+) Chemical compound [Sb+5] ZDINGUUTWDGGFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019568 aromas Nutrition 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 201000008680 babesiosis Diseases 0.000 description 1
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical class [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 description 1
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 description 1
- 229940065144 cannabinoids Drugs 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Chemical class 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 235000019968 cyclamic acid and its sodium salt Nutrition 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 208000000498 diffuse cutaneous leishmaniasis Diseases 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- 150000004862 dioxolanes Chemical class 0.000 description 1
- 229960001253 domperidone Drugs 0.000 description 1
- FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N domperidone Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)N1CCCN(CC1)CCC1N1C2=CC=C(Cl)C=C2NC1=O FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000007911 effervescent powder Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000005912 ethyl carbonate group Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N fluoxymesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 1
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- SXQFCVDSOLSHOQ-UHFFFAOYSA-N lactamide Chemical class CC(O)C(N)=O SXQFCVDSOLSHOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N loperamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)N(C)C)CCN(CC1)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001571 loperamide Drugs 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 1
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043348 myristyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 231100001091 no haematotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 235000014593 oils and fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 230000003108 parasitologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 235000019970 saccharin and its sodium salt Nutrition 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- YQDGWZZYGYKDLR-UZVLBLASSA-K sodium stibogluconate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[Na+].O1[C@H]([C@H](O)CO)[C@H](O2)[C@H](C([O-])=O)O[Sb]21([O-])O[Sb]1(O)(O[C@H]2C([O-])=O)O[C@H]([C@H](O)CO)[C@@H]2O1 YQDGWZZYGYKDLR-UZVLBLASSA-K 0.000 description 1
- 229960001567 sodium stibogluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000037972 tropical disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000010497 wheat germ oil Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
- A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/485—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových pevných farmaceutických prostředků obsahujících hexadecylfosfocholin (miltefosin) pro perorální podávání při léčení leishmaniózy, způsobu přípravy uvedených farmaceutických prostředků, dávkování při perorálním podávání uvedených farmaceutických prostředků při léčeni leishmaniózy a směsí obsahujících uvedené pevné farmaceutické prostředky, antiemetika a/nebo činidla proti průjmu.
Leishmanióza je název pro různé tropické choroby způsobené bičíkovci rodu Leishmania a přenášené různým hmyzem sajícím krev. Formy leishmaniózy jsou vnitřní (kala-azar), mukokutánní (americká leishmanióza) nebo kožní (Aleppo vředy nebo difuzní kožní leishmanióza). Inkubační perioda jsou řádově týdny nebo měsíce. U neléčených případů je velmi vysoká mortalita, zejména u kala-azar a americké leishmaniózy.
Dosavadní stav techniky
Před předložením tohoto vynálezu nebyl k dispozici žádný prostředek pro perorální léčení leishmaniózy. Známá činidla pro standardní léčení leishmaniózy tj. sloučeniny pětimocného antimonu (například stiboglukonát sodný) a aromatic diamidiny, se musela podávat nitrožilními injekcemi, což způsobovalo vážné vedlejší účinky kvůli vysoké toxicitě, ale zároveň zvyšovalo riziko infekce.
Leishmanióza je parazitické onemocnění, které se často vyskytuje v geografických oblastech s extrémním tropickým klimatem, kde je medicínská léčba komplikovaná problémy s dopravou.
• · · · • · · ·
Veškerá medikace pro léčení leishmaniózy zahrnující miltefosin, proto počítá s těmito drsnými přírodními podmínkami.
Použitelnost miltefosinu pro perorální a topické léčení leishmaniózy byla poprvé posána v práci Eibl a další v německé patentové přihlášce číslo P 41 32 344 podané 27. září 1991.
Přestože lze miltefosin získat v suché formě jako krystaly s definovanou teplotou tání nad 200 °C, je obtížné s ním manipulovat, protože je vysoce hygroskopický. Zvlhnutí může vést ke zvýšení hmotnosti až o 30 %, poklesu teploty tání a srážení a spečení krystalů. Vlhký miltefosin nelze dále zpracovat jako pevný farmaceutický prostředek, jako jsou tablety, tobolky nebo sáčky. Zejména nedostatečná je u vlhkého miltefosinu tekutost. Dostatečná tekutost je ale jedním ze základních předpokladů pro přípravu pevných farmaceutických prostředků v průmyslovém měřítku.
Bezvodý miltefosin dále vykazuje značnou tendenci ke vzniku elektrostatického náboje, zejména při míchání v suchém stavu. Elektrostaticky nabitý miltefosin také vykazuje tekutost příliš nízkou, aby mohl být dále zpracován na pevné farmaceutické prostředky. Navíc každý elektrostatický náboj značně zvyšuje nebezpečí exploze a poškození citlivých elektronických součástek .
Při pokusech o odstranění výše uvedených problémů při přípravě pevných farmaceutických prostředků obsahujících miltefosin Eibl a další navrhli nanést miltefosin na povrch částic oxidu křemičitého odpařením do sucha a suspendováním 1 dílu hmotnosti oxidu křemičitého v roztoku obsahujícím 1 dílu hmotnosti miltefosinu. Výsledná pevná disperze, jak uvádí Eibl a další, samozřejmě vykazuje dostatečnou tekutost pro plnění do tobolek, • φ φ · ♦ φφ φ φ φ φ φφ φ φ φ φ φ • φ ·· φ φφφφ φ φφφφφ φφ φφφ φφφ φφφ φφφφ φφφφφ φφ φ φφ φφ alespoň co se týče laboratorního měřítka. Způsob popsaný Eiblem a dalšími je ale vázán na použití vysoce těkavého a nehořlavého rozpouštědla (kvůli elektrostatickému náboji). Pro veškeré praktické aplikace jsou ale dostupná pouze dvě rozpouštědla, která splňují tyto požadavky, jmenovitě methylenchlorid a chloroform. Halogenované uhlovodíky a zejména chlorform jsou ale klasifikovány jako toxické a kancerogenní sloučeniny. Navíc se halogenované uhlovodíky hromadí v tukové tkáni a jen pomalu se metabolizuji. Proto vývoj pevného farmaceutického prostředku podle Eibla a dalších má jen malou šanci na schválení kompetentními zdravotnickými orgány, alespoň pokud uvažujeme lidi a zvířata, která jsou součástí potravního řetězce.
Z výše uvedeného vyplývá dlouhodobá potřeba pevných farmaceutických prostředků pro perorální podávání při léčení leishmaniózy. Cílem tohoto vynálezu je vyřešit uvedený problém.
Překvapivě a neočekávaně bylo v jednom aspektu předkládaného vynálezu objeveno, že výše uvedené problémy lze vyřešit jednoduše fyzikálním smícháním hexadecylfosfocholinu, alespoň jednoho činidla řídícího tekutost a/nebo lubrikantu vybraného ze skupiny, kterou tvoří vysoce dispergovaný oxid křemičitý, mastek, stearan hořečnatý a jejich směsi, a alespoň jednoho plnidla vybraného ze skupiny, kterou tvoří laktosa, mikrokrystalická celulosa a jejich směsi.
Podstata vynálezu
Předmět předkládaného vynálezu je nový a neočekávaný vzhledem k dosavadnímu stavu techniky, protože nejsou nutné žádné částice nosiče ani granulační rozpouštědlo (pro získání pevného farmaceutického prostředku obsahujícího miltefosin s dostatečnou tekutostí). Podle předkládaného vynálezu lze získat pevnou
999· «9 9999 • 9 · · 9 9 · · ·
999 ·· 9 9···
9 9 999 9999
9 ·· ·· 9 ·· ·· farmaceutickou směs (s dostatečnou tekutostí pro další zpracování například na tobolky, tablety nebo sáčky) jednoduše fyzikálním smícháním miltefosinu, činidla řídícího tekutost a/nebo lubrikantu a alespoň jednoho plnidla.
V kontrastu s tím, podle informací pana Eibla a dalších, by odborník v této oblasti zkoušel dosáhnout požadované tekutosti buď pomocí granulí za použití granulačního činidla jiného než vody (kvůli hygroskopicitě miltefosinu) nebo pomocí pevné disperze. V druhém zmíněném případě je nutný velký přebytek silikagelu.
Proto je přemět předkládaného vynálezu vzhledem k dosavadnímu stavu techniky nový.
Ve výhodném provedení se pevný farmaceutický prostředek podle předkládaného vynálezu plní do tobolek, s výhodou tobolek z tuhé želatiny, nebo lisuje do tablet nebo šumivých tablet nebo plní do sáčků jako směs k pití nebo šumivá směs.
Obsah miltefosinu v jedné dávce se pohybuje od 10 do 800 mg, s výhodou od 10 do 50 0 mg, výhodněji od 50 do 250 mg. Nej výhodnější obsah je od 50 do 150 mg.
Vhodná činidla řídící tekutost jsou například vysoce disperzní nebo koloidní oxid křemičitý (například Aerosil”, jako Aerosil® V200; DEGUSSA AG, Německo), stearan hořečnatý, mastek, talcum siliconisatum, arachinát křemičitý, cetylalkohol, myristylalkohol a jejich směsi. Jako lubrikanty lze použít například látky jako je stearan hořečnatý nebo jiné stearany jako stearan vápenatý, D,L-leucin, mastek, stearová kyselina, laurová kyselina, polyglykoly (s molekulární hmotností 3000-35000), mastné alkoholy nebo vosky.
t · • · ···«
Výhodný poměr mezi miltefosinem a činidlem řídicím tekutost a/nebo lubrikantem je 1 díl hmotnosti miltefosinu na 0,01-0,6 dílu hmotnosti činidla řídícího tekutost.
Antiadhezní činidla, která lze použít, jsou například: glykoly, škrob, mastek, talcum siliconisatum, stearan hlinitý, stearová kyselina, stearan hořečnatý, stearan vápenatý nebo D,L-leucin.
Vhodná činidla řídící tekutost, lubrikanty a antiadhezní činidla jsou vyjmenována například v následujícíh knihách: W.A. Ritschel, DIE TABLETTE, Editio Cantor Verlag, strana 125, 1. vydání 1966; Sucker, Fuchs, Speiser,- FARMAZEUTISCHE TECHNOLOGIE, Thieme Verlag, Stuttgart, strany 334 až 336, 1. vydání 1978; Munzel, Buchl, Schultz, GALENISCHES PRAKTIKUM, Wissenschaftliche Verlagsanstalt, Stuttgart, strana 731, 1. vydání, 1959; R. Voigt, LEHRBUCH DER FARMAZEUTISCHEN TECHNOLOGIE, 4. vydání, Verlag Chemie, Weinheim, strana 195, 1. vydání 1982; P.H. List, ARZNEIMITTELLEHRE, Wissenschaftliche Verlagsanstalt, Stuttgart, strana 86, 1. vydání 1976.
Pevné farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou obsahovat také pojivá jako je želatina, celulosa, ethery celulosy, amylosy, dextrosa, polyglykoly, tragakant, pektiny, algináty, polyvinylpyrrolidon.
Pevné farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou obsahovat také činidla usnadňující rozpad, jako jsou například: škroby (např. kukuřičný škrob), modifikovaný škrob (například škrobový glykolát sodný, škrob 1500), pektiny, betonit, celulosa, deriváty celulosy (například karboxymethylcelulosy), algináty, polyvinylpyrrolidony, ultraamylopektin, zesítěný polyvinylpyrrolidon nebo zesítěná karboxymethylcelulosa (Ac-Di-Sol/FMC).
• w · · • 44 ·
• ·
4 4
4
Vhodná plnidla jsou například laktosa (například sušená rozstřikem), glukosa, fruktosa, fosforečnany vápníku, sírany vápníku, uhličitany vápníku, škrob, modifikovaný škrob, cukrové alkoholy jako sorbitol nebo mannitol, deriváty celulosy, sacharóza, mikrokrystalická celulosa a jejich směsi. Výhodný poměr mezi miltefosinem a plnidlem je 1 díl hmotnosti miltefosinu na 0,1-120 dílů hmotnosti plnidla.
V dalším aspektu vynález poskytuje způsob přípravy farmaceutického prostředku podle předkládaného vynálezu zahrnující kroky (a) smíchání miltefosinu, činidla řídícího tekutost a plnidla, popřípadě s dalšími přísadami, čímž se získá farmaceutický prostředek s dostatečnou tekutostí, a (b) naplnění získané směsi do tobolek nebo sáčků nebo alternativně lisování získané směsi do tablet.
Přípravu perorálních farmaceutických prostředků podle předkládaného vynálezu lze provést smícháním nebo homogenizací miltefosinu s obvyklými fyziologicky tolerovanými plniči, nosiči, ředidly a/nebo přísadami při teplotě od 20 do 120 °C. V případě potřeby se za účelem přípravy prostředků, které obsahují 10 až 800 mg miltefosinu v jedné dávce získaná směs nalije do dutých buněk příslušné velikosti nebo se plní do tobolek příslušné velikosti nebo se granuluje a pak lisuje do tablet, v případě potřeby za přidání dalších běžných přísad. Aktivní látka může být smíchána například s jednou nebo několika z následujících přísad: škrob, celulosa, laktosa, formalin-kasein, modifikovaný škrob, stearan hořečnatý, hydrogenfosforečnan vápenatý, vysoce dispergovaná kyselina křemičitá, mastek a fenoxyethanol. Získaná směs se v případě potřeby granuluje vodným roztokem • · ···* ·· · · • t · <*· · « · * 4 • · »·♦ « · · · • · · · · · ·*··· • · · · · · · · · »
999 99 99 9 99 99
Ί obsahujícím například složky jako je želatina, škrob, polyvinylpyrrolidon, kopolymer vinylpyrrolidon-vinylacetát nebo/a polyoxyethylensobianmonooleát. Granulát se v případě potřeby homogenizuje s jednou nebo několika výše uvedenými přísadami. Tuto směs lze následně lisovat do tablet nebo plnit do tobolek, přičemž každá tableta nebo tobolka obsahuje 10 až 800 mg miltefosinu v jedné dávce.
Příprava tobolek a tablet se provádí například při teplotě od 15 do 26 °C, s výhodou od 18 °C do 22 °C. Relativní vlhkost v prostoru výroby s výhodou nepřekročí 40 %.
Příprava pevných farmaceutických prostředků podle předkládaného vynálezu se provádí běžným způsobem. Zároveň je možné použít běžné přísady a další konvenční nosiče a ředidla.
Způsob přípravy farmaceutických prostředků podle předkládaného vynálezu může dále zahrnovat krok granulace prostředku s dostatečnou tekutostí získaného v kroku (a) před krokem (b), který se provádí známým způsobem. Granulaci lze provést způsobem v tomto oboru známým (například viz. Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 5. vydání, Springer Verlag, 1991, strany 722-742). Směs lze rozpustit v tekutině a v případě potřeby vlhkou sloučeninu protlačovat sítem. Další procesní kroky jsou sušení, prosívání, míchání s dalšími přísadami a plnění do sáčků nebo tobolek nebo lisování do tablet. Směs lze také za účelem získání granulátu zpracovat nebo protlačovat způsobem podle dosavadního stavu techniky.
Nosiče a přísady, které lze použít, jsou doporučeny nebo uvedeny v následující literatuře jako pomocné látky pro farmacii, kosmetiku a příbuzné obory: Ullmanns Encyklopaedie der Technischen Chemie, díl 4 (1953), strana 1 až 39; Journal of Phar*4 ·»·«
4*4 ·· r · · · * ·· · • · · * # · · « · • · 4 · · · ····· • · · 4·· 44· · ····· · · · · · ·· maceutical Sciences, dil 52 (1963), strana 918; H.v. CzetschLindewald, „Hilfsstoffe fur Pharmazie und angrenzende Gebiete, Farm. Ind. vydání 2 (1961), strana 72; Dr. Η. P. Fiedler, „Lexicon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und Angrenzende Gebiete; cantor KG, Aulendorf v Wurttemberg 1981.
Jejich příklady jsou želatina, přírodní cukry, jako nerafinovaný cukr nebo laktosa, lecithin, pektinové škroby (například kukuřičný škrob), cyklodextriny a deriváty cyklodextrinu, polyvinylpyrrolidon, polyvinylacetát, želatina, arabská guma, tylosa alginové kyseliny, mastek, lykopodium, silikagel (například koloidní), celulosa, deriváty celulosy (například ethery celulosy, kde jsou hydroxyskupiny celulosy částečně etherifikovány nižšími nasycenými alifatickými alkoholy a/nebo nižšími nasycenými alifatickými oxyalkoholy, například methyloxypropylcelulosa, methylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa, fthalát hydroxypropylmethylcelulosy); mastné kyseliny, stejně jako horečnaté, vápenaté nebo hlinité soli mastných kyselin s 12 až 22 atomy uhlíku, zejména nasycených (například stearany), emulgátory, oleje a tuky, zejména rostlinné tuky (například podzemnicový olej, pižmový olej, olivový olej, sezamový olej, kokosový olej, kukuřičný olej, olej z pšeničných klíčků, slunečnicový olej, olej z tresčích jater, ve všech případech také hydrogenované; mono-, di- a triglyceridy nasycených mastných kyselin C12H24O2 až C18H36O2 a jejich směsi, farmaceuticky upotřebitelné jednosytné nebo vícesytné alkoholy a polyglykoly jako polyethylenglykoly a jejich deriváty, estery alifatických nasycených nebo nenasycených mastných kyselin (2 až 22 atomů uhlíku, zejména 10 až 18 atomů uhlíku) s jednosytnými alifatickými alkoholy (1 až 20 atomů uhlíku) nebo vícesytnými alkoholy jako jsou glykoly, glycerin, diethylenglykol, pentaerythritol, sorbitol, mannitol atd., které mohou být popřípadě etherifikovány, » »4 · • 4 * · 4 · · 4 4 ♦ • 4 «·♦ 4 4 « <
• * 4 · * 4 » » 4 « »
4 4 4 4 4 4 4 4 4 _ »4444 44 4 4 4 *4 estery citrónové kyseliny s primárními alkoholy, octová kyselina, benzylbenzoát, dioxolany, glycerinformáty, tetrahydrofurfurylalkohol, polyglykolether s C1-C12-alkoholy, dimethylacetamid, laktamidy, laktáty, ethylkarbonáty, silikony (zejména středně viskózní polydimethylsiloxany), uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, fosforečnan vápenatý, fosforečnan sodný, uhličitan horečnatý apod.
Další přísady, které lze použít, jsou látky, které pomáhají rozkladu (tzv. dezintegranty) jako: zesítěný polyvinylpyrrolidon, sodná sůl karboyxmethylškrobu, sodná sůl karboxymethylcelulosy nebo mikrokrystalická celulosa.
Prášky se vyrábí následovně: miltefosin, alespoň jedno činidlo řídící tekutost a/nebo lubrikant, alespoň jedno plnidlo a popřípadě příchutí a/nebo sladidlo se smíchají a plní do sáčků (pytlíků) příslušné dávkové jednotky. Při použití se celý obsah sáčku nebo alternativně jeho část zamíchá do vody nebo ovocné šťávy a vypije se. Tento způsob umožňuje aplikovat jakoukoliv část dávky perorálni cestou.
Pro přípravu šumivých tablet nebo šumivých směsí se smíchá miltefosin, alespoň jedno činidlo řídící tekutost a/nebo lubrikant a alespoň jedno plnidlo konvenčním způsobem s uhličitanem nebo kyselinou a získaná směs se lisuje do tablet nebo plní do sáčků, popřípadě po přidání příchuti, zatím nepřítomné kyseliny nebo uhličitanu nebo dalšího činidla řídícího tekutost a lubrikantu. Podobně se podávání provádí převedením tablety nebo směsi do vody.
Pevný farmaceutický prostředek podle předkládaného vynálezu může obsahovat i příchuť., sladidlo a/nebo aroma.
099· • · 9 · • 9 9 9
9 9 · ♦ • · 9 · · • 0* t· *
9999
V 0 9 • 9 9 9 • 9 9 9
9 0 9 9 • 9 9 9
9 *9
Mezi aroma patří: ananas, jablko, meruňka, malina, třešeň, kola, pomeranč, gradiola, citrón, grapefruit, vanilka, čokoláda. Jako sladidla lze použít následující látky: sacharin a jeho sodnou sůl, cyklámovou kyselinou a její sodnou sůl, glycyrrhizinát amonný, fruktosu, xylitol, sorbitol, mannitol, aspartam, acesulfam-K.
Šumivé prášky, žvýkací nebo šumivé tablety se připraví konvenčními postupy popsanými v literatuře (například ve standardní referenční práci Sucker, Fuchs a Speiser (edit.), Pharmazeutische Technologie, Thieme Verlag, Stuttgart). Příprava (všechny kroky kromě sušení) se provádí například při teplotě od 10 do 80 °C, s výhodou od 18 do 50 °C, výhodněji od 20 do 30 °C.
Příprava miltefosinu je detailně popsána v příkladech pro hexadecylfosfocholin v německé neprozkoumané patentové přihlášce číslo P 41 32 344. Další způsoby přípravy a čištění miltefosinu jsou popsané například v německých neprozkoumaných patentových přihláškách číslo DE-A 27 52 125, DE-A 36 41 379, DE-A 36 41 491, DE-A 40 13 632, DE-A 36 41 377, literatuře uvedené v těchto a dřívějších přihláškách nebo patentech, které jsou zde uvedeny jako odkazy.
Předkládaný vynález v dalším aspektu poskytuje způsob dávkování pro léčení leishmaniózy u lidí při perorálním podávání farmaceutického prostředku podle předkládaného vynálezu.
Ve výhodném provedení vynálezu je vhodný následující způsob dávkování při léčení leishmaniózy perorálním podáváním:
Celková denní dávka: 10-250 mg, s výhodou 50-150 mg aktivní složky - miltefosinu (a.i. = aktivní ingredience);
Jednorázová nebo několikanásobná denní dávka: celková denní dávka 10-50 mg a.i. se s výhodou podává jako jednorázová denní dávka; dávka od 50-250 mg a.i., s výhodou od 50 do 150 mg a. i. se podává perorálně jako několikanásobná dávka, s výhodou dvakrát denně (100 mg a.i. celková denní dávka) nebo třikrát denně (150 mg a.i. celková denní dávka); s ohledem na stav pacienta. Dávka rozdělená na 4 až 5 částí denně je obvykle horní limit. Jako léčba se ale může aplikovat i dávka rozdělená jinak než na 1 až 5-krát denně.
Ve výhodném provedení se vícenásobná denní dávka podává ve stejných částech (například 100 mg a. i./den = 2 x 50 mg a.i./den nebo 150 mg a.i./den = 3 x 50 mg a.i./den).
Doba léčení: 2-6 týdnů, s výhodou 4 týdny.
Předkládaný vynález v dalším aspektu poskytuje dávkovácí schéma pro léčení leishmaniózy u savců jiných než člověka perorálním podáváním farmaceutického prostředku podle předkládaného vynálezu.
Vynález může sloužit k léčení všech savců, například malých domácích savců například psů, všech hlodavců a křečků. Léčení lze provádět v přirozeném prostředí zvířat nebo ve vybraném prostředí jako je veterinární nemocnice nebo ambulance, s tím, že výhodné prostředí je dříve uvedené. Všechny druhy leishmaniózy lze léčit s dávkováním podle předkládaného vynálezu, zejména pak leishmaniózu major a leishmaniózu mláďat. Podle dávkovacího schématu podle předkládaného vynálezu, je celková denní dávka při léčení perorálním podáváním v rozmezí od 1 do 15 mg a. i. miltefosinu na kg tělesné hmotnosti zvířete (mg a.i./kg). Ve výhodném provedení začíná léčení počáteční jednorázovou dávkou (zahajovací dávka) v rozmezí od 3 do 15, s výhodou 5-10 mg a.i./kg, a pak pokračuje celkovou denní dávkou (udržovací dávka) v rozmezí 1-10, s výhodou 3-5 mg a.i./kg. Doba léčení je v rozmezí 2-8, s výhodou 4-5 týdnů.
Vynález v dalším aspektu poskytuje kombinaci farmaceutického prostředku podle předkládaného vynálezu s antiemetikem a/nebo činidlem proti průjmu pro perorální podávání při léčení leishmaniózy.
Ve výhodném provedení vynálezu se podává farmaceutický prostředek podle předkládaného vynálezu v kombinaci s antiemetikem a/nebo činidlem proti průjmu. Podávání lze provádět zároveň nebo postupně. Antiemetikum a činidlo proti průjmu lze podávat na sobě nezávisle. Antiemetikum a/nebo činidlo proti průjmu může být obsaženo ve farmaceutickém prostředku podle předkládaného vynálezu nebo může být obsaženo ve farmaceutické formě nezávisle.
Vhodná antiemetika jsou například antagonisté 5-HT3-receptoru, substituované benzamidy, kortikosteroidy, antihistaminika, neuraleptika fenothiatinového typu, neuroleptica butyrofenonového typu, benzodiazepiny a kanabinoidy. Výhodná antiemetika jsou mezi ostatními metoklopramid, domperidon a alizaprid.
Vhodná činidla proti průjmu jsou mezi ostatními opioidy jako loperamid.
Pevné perorální farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu jsou vhodné pro léčení leishmaniózy. Další prvoková onemocnění, která lze léčit činidlem podle předkládaného vynálezu, jsou například malárie, trypanosomie, toxoplasmosy, babesiosy, amoebická dysenterie a lambliasy. Činidla podle předkládaného vynálezu jsou zejména vhodná pro onemocnění, kdy
je ve vnitřních orgánech, jako jsou játra, slezina, ledviny, lymfatické uzliny, kostní dřeň a krev, přítomen patogen.
Následující příklady jsou uvedeny pro vysvětlení vynálezu a ne jeho omezení.
Příklady provedení vynálezu
1. Příklady pevných perorálních farmaceutických prostředků podle předkládaného vynálezu
Příklad 1
Tobolky z tvrdé želatiny (obsah: 10 mg miltefosinu)
100 g hexadecylfosfocholinu, 808,50 g laktosy, 448,50 g mikrokrystalické celulosy, 26 g mastku a 13 g vysoce dispergovaného oxidu křemičitého se prosívá pře síto s oky 0,8 mm a pak se homogenizuje ve vhodném mísici po dobu 30 minut. Pak se přidají 4 g stearanu hořečnatého (0,8 mm síto) a složky se míchají 5 minut. Získaná směs se plní známým postupem v 140mg podílech do tobolek z tvrdé želatiny hmotnosti 50 mg za použití vhodného tobolkovacího stroje.
Každá získaná tobolka (celková hmotnost: 190 mg) obsahuje 10 mg hexadecylfosfocholinu. Poměr hexadecylfosfocholin: činidlo řídící tekutost/povrchově aktivní látka:plnidlo je v plnicí směsi 1:0,4:12,4 (hmotnostní podíly).
Příklad 2
Tobolka z tvrdé želatiny (obsah: 50 mg miltefosinu)
258 g hexadecylfosfocholinu, 430 g laktosy, 241 g mikrokrystalické celulosy, 14 g mastku a 7 g vysoce dispergovaného oxidu křemičitého a 2 g stearanu hořečnatého se smíchá postupem pop-
• · · ♦ · · · • · · · · · · • ·· · · · · · • · · · · · · • · φ · · · · sáným v příkladu 1. Takto získaná směs se plní známým způsobem v 185mg podílech do tobolek z tvrdé želatiny hmotnosti 59 mg za použití vhodného tobolkovacího stroje.
Každá získaná tobolka (celková hmotnost: 244 mg) obsahuje 50 mg hexadecylfosfocholinu. Poměr hexadecylfosfocholin: činidlo řídící tekutost/povrchově aktivní látka:plnidlo je v plnicí směsi 1:0,09:2,6 (hmotnostní podíly).
Příklad 3
Tobolka, z tvrdé želatiny (obsah: 100 mg miltefosinu)
1000 g hexadecylfosfocholinu, 584 g laktosy, 345 g mikrokrystalické celulosy, 50 g mastku a 15 g vysoce dispergovaného oxidu křemičitého a 6 g stearanu hořečnatého se smíchá postupem posaným v příkladu 1. Takto získaná směs se plní známým způsobem v 200mg podílech do tobolek z tvrdé želatiny hmotnosti 76 mg za použití vhodného tobolkovacího stroje.
Každá získaná tobolka (celková hmotnost: 276 mg) obsahuje 100 mg hexadecylfosfocholinu. Poměr hexadecylfosfocholin: činidlo řídící tekutost/povrchově aktivní látka:plnidlo je v plnicí směsi 1:0,07:0,9 (hmotnostní podíly).
Příklad 4
Tobolka z tvrdé želatiny (obsah: 150 mg miltefosinu)
150 g hexadecylfosfocholinu, 30 g laktosy, 15 g mikrokrystalické celulosy, 3 g mastku a 2 g vysoce dispergovaného oxidu křemičitého a 1 g stearanu hořečnatého se smíchá postupem posaným v příkladu 1. Takto získaná směs se plní známým způsobem v 201mg podílech do tobolek z tvrdé želatiny hmotnosti 76 mg za použití vhodného tobolkovacího stroje.
• · · · • · · · ·
Každá získaná tobolka (celková hmotnost: 277 mg) obsahuje 150 mg hexadecylfosfocholinu. Poměr hexadecylfosfocholin: činidlo řídící tekutost/povrchově aktivní látka:plnidlo je v plnicí směsi 1:0,04:0,3 (hmotnostní podíly).
Příklad 5
Tobolky z tvrdé želatiny (obsah: 200 mg miltefosinu)
200 g hexadecylfosfocholinu, 80 g laktosy, 50 g mikrokrystalické celulosy, 4 g mastku a 5 g vysoce dispergovaného oxidu křemičitého a 10 g stearanu horečnatého se smíchá postupem posaným v příkladu 1. Takto získaná směs se plní známým způsobem v 34 9mg podílech do tobolek z tvrdé želatiny hmotnosti 97 mg za použití vhodného tobolkovacího stroje.
Každá získaná tobolka (celková hmotnost: 446 mg) obsahuje 200 mg hexadecylfosfocholinu. Poměr hexadecylfosfocholin: činidlo řídící tekutost/povrchově aktivní látka:plnidlo je v plnicí směsi 1:0,095:0,65 (hmotnostní podíly).
Příklad 6
Tobolka z tvrdé želatiny (obsah: 250 mg miltefosinu)
250 g hexadecylfosfocholinu, 80 g laktosy, 50 g mikrokrystalické celulosy, 5 g mastku a 5 g vysoce dispergovaného oxidu křemičitého a 15 g stearanu hořečnatého se smíchá postupem posaným v příkladu 1. Takto získaná směs se plní známým způsobem v 185mg podílech do tobolek z tvrdé želatiny hmotnosti 97 mg za použití vhodného tobolkovacího stroje.
Každá získaná tobolka (celková hmotnost: 502 mg) obsahuje 250 mg hexadecylfosfocholinu. Poměr hexadecylfosfocholin: činidlo
99 ► 9 9 4 » 9 9 4 » 9 9 4 » 9 9 4 • 9 9 · •9 9999 řídící tekutost/povrchově aktivní látka:plnidlo je v plnicí směsi 1:0,1:0,52 (hmotnostní podíly).
Příklad 7
Tablety (obsah: 250 mg hexadecylfosfocholinu) g hexadecylfosfocholinu, 24,25 g mikrocrystalické celulosy a 22,00 g bezvodého hydrogenfosforečnanu vápenatého se prosívá a míchá. Pak se prošije 3,75 g stearanu hořečnatého a přidá ke směsi. Směs se opět promíchá. Výsledná směs se lisuje do tablet, z nichž každá váží 500 mg. Jedna tableta obsahuje 250 mg hexadecylfosfocholinu.
Poměr hexadecylfosfocholin: činidlo řídící tekutost/povrchově aktivní látka:plnidla v tabletě je 1:0,07:0,925 (hmotnostní díly).
Příklad 8
Tablety (obsah: 30 mg hexadecylfosfocholinu) g hexadecylfosfocholinu, 23 g mikrocrystalické celulosy, 52 g roztřikem sušené laktosy se prosívá a míchá. Pak se přidá 1 g koloidního oxidu křemičitého a 1 g stearanu hořečnatého. Směs se opět promíchá. Výsledná směs se lisuje do tablet, z nichž každá váží 130,5 mg. Jedna tableta obsahuje 30 mg hexadecylfosfocholinu.
Poměr hexadecylfosfocholin: činidlo řídící tekutost/povrchově aktivní látka:plnidla v tabletě je 1:0,087:0,31 (hmotnostní díly).
·* ··· · • · · · · · ····· ·· ·
Příklad 9
Šumivé tablety a směsi (obsah hexadecylfosfocholinu: 250 mg)
1700 g granulového hydrogenuhličitanu sodného se v sušárně zahřívá 60 minut na 100 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se získaný hydrogenuhličitan smíchá se 160 g granulovaného monobázického fosforečnanu vápenatého, 1030 g granulované bezvodé kyselinycitrónové, 100 g mastku a 50 g stearanu horečnatého. K výsledné směsi se přidá 300 g hexadecylfosfocholinu a 10 minut se míchá. Výsledná šumivá směs se lisuje do tablet, z nichž každá váží 278 mg. Jedna šumivá tableta obsahuje 250 mg hexadecylfosfocholinu. Poměr hexadecylfosfocholin:činidlo řídící tekutost /povrchově aktivní látka: plnidla v tabletě je 1:0,50:0,53 (hmotnostní díly).
Alternativně lze šumivou směs plnit v množství 278 mg do sáčků, které pak obsahují šumivou směs.
Příklad 10
Šumivé tablety a směsi (obsah hexadecylfosfocholinu: 50 mg)
1600 g granulového hydrogenuhličitanu sodného se v sušárně zahřívá 60 minut na 100 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se získaný hydrogenuhličitan smíchá se 150 g granulovaného monobázického fosforečnanu vápenatého, 900 g granulované bezvodé kyselinycitrónové, 80 g mastku a 30 g stearanu hořečnatého. K výsledné směsi se přidá 200 g hexadecylfosfocholinu a 10 minut se míchá. Výsledná šumivá směs se lisuje do tablet, z nichž každá váží 740 mg. Jedna šumivá tableta obsahuje 50 mg hexadecylfosfocholinu. Poměr hexadecylfosfocholin:činidlo řídící tekutost/povrchově aktivní látka: plnidla v tabletě je
1:0,55:0,75 (hmotnostní díly).
9 9 9 «9 · 9 9 ·
9 9 9 • 9 9 9 9 ·« ·· • 9 9 · • 9 9 · • · · ·
9 9 9
9 9 9
Alternativně lze šumivou směs plnit v množství 740 mg do sáčků, které pak obsahuji šumivou směs.
Příklad 11
Směs k pití (sáčky) (obsah: 50 mg hexadecylfosfocholinu)
Smíchá se 5 g hexadecylfosfocholinu, 308 g laktosy, 280 g mikrocrystalické celulosy, 5 g sacharinu a 2 g koloidního oxidu křemičitého. Směs se plní do sáčků. Jeden sáček váží 6 g a obsahuje 50 mg hexadecylfosfocholinu.
Poměr hexadecylfosfocholin:činidlo řídící tekutost /povrchově aktivní látka:plnidla ve směsi je 1:0,4:117,5 (hmotnostní díly).
Příklad 12
Směs k pití (sáčky) (obsah: 100 mg hexadecylfosfocholinu)
Smíchá se 10 g hexadecylfosfocholinu, 200 g laktosy, 250 g mikrocrystalické celulosy, .7 g sacharinu a 3 g koloidního oxidu křemičitého. Směs se plní do sáčků. Jeden sáček váží 4,7 g a obsahuje 100 mg hexadecylfosfocholinu.
Poměr hexadecylfosfocholin:činidlo řídicí tekutost /povrchově aktivní látka:plnidla ve směsi je 1:0,3:45 (hmotnostní díly).
Příklad 13
Směs k pití (sáčky) (obsah: 200 mg hexadecylfosfocholinu)
Smíchá se 20 g hexadecylfosfocholinu, 306 g laktosy, 403 g mikrocrystalické celulosy, 5 g sacharinu a 6 g koloidního oxidu křemičitého. Směs se plní do sáčků. Jeden sáček váží 7,4 g a obsahuje 200 mg hexadecylfosfocholinu.
• *9 9
9« 999» « I · 9 9 · «
9 9 · · f 9 9 · · · 9 9 · »999 9 • 9 9 9 »· «9» 9 • »9 * » * * 9 · · ··
Poměr hexadecylfosfocholin:činidlo řídící tekutost /povrchově aktivní látka:plnidla ve směsi je 1:0,3:35,5 (hmotnostní díly).
Výsledky klinických testů při léčení leishmaniózy při perorálním podávání tobolek podle předkládaného vynálezu
Zkratky:
jednou qod = jedno podání každý druhý den
BID qod - dvě podání každý druhý den
BID = podávání dvakrát denně
TID = podávání třikrát denně
QID = podávání čtyřikrát denně
Miltefosin (MILT, hexadecylfosfocholin, ASTA Medica), antineoplastický alkylfosfolipid, je aktivní u experimentální útrobní leishmaniózy (VL) . Za účelem testování perorálního MILT na lidské VL se léčí 30 pacientů-mužů (Indiánů) z Biharu (věk > 14 let; u 18 z těchto 30 selhal antimon (Sb)) s ledvinnou dýchacípozitivní VL v 6 skupinách po 5 pacientech (skupiny A-F) po dobu 28 dnů stupňovanými dávkami perorálním podáváním tobolek podle příkladu 1: (A) 50 mg jednou qod, (B) 50 mg BID qod, a pak denně za použití 50 mg (C) BID (100 mg/d) , (D) TID (150 mg/d) , (E) QID (200 mg/d) a (F) 5 x denně (250 mg/d) .
pacientů bylo 7. den afebrilních.
Výsledky u 30 pacientů 14. den:
afebrilní zmenšená velikost sleziny s negativní slezinnými aspiráty (zjevné parazitologické vyléčení) ;
a
4 ·
• 4
Wfc *···
• 4 4 « «4 14 ze 30 vykázalo všechny 3 odezvy a byli shledáni zjevně vyléčenými.
pacient ze skupiny F zemřel 21. den (podávání léčiva zastaveno 19. den) s těžkým zvracením a průjmem (potenciálně v souvislosti s léčivem nebo vracející se gastroenteritidou), dehydratace, selhání ledvin. U většiny pacientů ve skupinách B-E se objevilo slabé zvracení nebo průjem trvající 3-7 dnů.
pacient ze skupiny E a 3 pacienti ze skupiny F byly vyloučeni z testu kvůli zvracení 7., 7., 8. a 10. den. Maximální denní tolerovaná dávka byla proto 200 mg/d.
Neobjevila se hematologická toxicita.
U 1 pacienta ve skupině F se objevila zvýšená hepatická transaminasa (vyřešeno).
28. den bylo 29 pacientů z 29 (100 %) zjevně vyléčeno, včetně 4, kteří dostávali terapii < 10 dnů a nebyli dále léčeni.
Během 6 měsíců 7 z 29 zjevně vyléčených recidivovalo (A-3/5, B-3/5, D-l/5) ; 6 ze 7 recidiv bylo ve skupinách s nízkou dávkou, qod (A,B). Během 6 měsíců bylo dosaženo zjevné vyléčení (žádná recidiva, apirát kostní dřeně bez parazitů) u 21 z 26 pacientů (A-2/5, B-2/5, C-5/5, D-4/5, E5/5); 1 pacient je stále sledován; z prvních 21 definitivně vyléčených pacientů u 14 před tím selhalo léčení antimonem.
Nalezené výsledky dokazují, že pevné farmaceutické prostředky a dávkovači schéma podle předkládaného vynálezu jsou účinné při léčení leishmaniózy perorálním podáváním. Zjevné vyléčení bylo pozorováno dokonce i u pacientů s rostoucími problémy s útrobní infekcí, na kterou nezabíral antimon.
Claims (23)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Pevný farmaceutický prostředek pro perorální podávání při léčení leishmaniózy vyznačující se tím, že obsahující miltefosin, činidlo řídící tekutost a/nebo lubrikant a plnidlo.
- 2. Pevný farmaceutický prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že pevný prostředek je vybrán ze skupiny, kterou tvoří tobolky, tablety, šumivé tablety, šumivé směsi a sáčky (směs k pití).
- 3. Pevný farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2 vyznačující se tím, že činidlo řídící tekutost je vybráno ze skupiny, kterou tvoří oxid křemičitý, mastek, stearan hořečnatý a jejich směsi.
- 4. Pevný farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv nároku 1 až 3 vyznačující se tím, že plnidlo je ' vybráno ze skupiny, kterou tvoří celulosa, laktosa, mannitol a fosforečnan vápenatý a jejich směsi.
- 5. Pevný farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv nároku 1 až 4 vyznačující se tím, že poměr mezi hexadecylfosfocholinem (HPC) a činidlem řídícím tekutost a/nebo lubrikantem je 1 díl hmotnostní HPC a 0,01-0,6 dílů hmotnostních činidla řídícího tekutost a/nebo lubrikantu.
- 6. Pevný farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv nároku 1 až4vyznačující se tím, že poměr mezi hexadecylfosfocholinem (HPC) a plnidlem je 1 díl hmotnostní HPC a 0,1-120 dílů hmotnostních plnidla.
- 7. Pevný farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv nároku 1 až 6 vyznačující se tím, že se pevný farmaceutický prostředek s dostatečnou tekutosti získá jednoduše fyzikálním smícháním miltefosinu, činidla řídícího tekutost a/nebo lubrikantu a plnidla.
- 8. Pevný farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv nároku 1 až7vyznačující se tím, že lze získaný farmaceutický prostředek s dostatečnou tekutostí před zpracováním do tablet, tobolek nebo sáčků popřípadě granulovat.
- 9. Pevný farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv nároku 1 až 8 vyznačující se tím, že může dále obsahovat jednu nebo několik přísad (pomocných látek) vybraných ze skupiny, kterou tvoří činidla usnadňující rozpad, pojící látky (pojivá), látky proti slepení, nosiče, ředidla, šumivé směsi (například uhličitanová složka a kyselá složka), příchuti, sladidla, aroma.
- 10. Způsob výroby pevného farmaceutického prostředku podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9 vyznačující se tím, že zahrnuje kroky (a) smícháni miltefosinu, činidla řídícího tekutost a plnidla popřípadě spolu s dalšími přísadami, čímž se získá farmaceutický prostředek mající dostatečnou tekutost a(b) plnění získané směsi do tobolek nebo sáčků, nebo alternativně lisování získané směsi do tablet.
- 11. Způsob podle nároku 10 vyznačující se tím, že prostředek o dostatečné tekutosti získaný v kroku (a) lze před krokem (b) známými metodami granulovat.
- 12. Použití miltefosin pro přípravu léčiva pro léčení leishmaniózy u lidí perorálním podáváním, kdy se celková denní dávka v rozsahu 10 až 250 mg aktivní složky miltefosinu podává perorálně po dobu 2 až 6 týdnů.
- 13. Použití podle nároku 12, kdy se celková denní dávka pohybuje od 50 do 150 mg miltefosinu.
- 14. Použití podle nároku 12 nebo 13, kdy podávání probíhá denně po dobu přibližně 4 týdnů.
- 15. Použití podle kteréhokoliv nároku 12 až 14, kdy se perorální podávání provádí jednou, dvakrát nebo třikrát denně, pokud je celková denní dávka 50, 100 a 150 mg miltefosinu v tomto pořadí.
- 16. Použití podle nároku 15, kdy se vícenásobné denní dávky podávají ve stejných částech (například 100 mg/den = 2 x 50 mg/den, 150 mg/den = 3 x 50 mg/den).
- 17. Použití miltefosinu pro přípravu léčiva pro léčení laishmaniózy u savců jiných než lidí perorálním podáváním, kdy se celková denní dávka 1 až 15 mg miltefosinu na kg tělesné hmotnosti savce podává po dobu 2 až 8 týdnů.
- 18. Použití podle nároku 17, kdy se počáteční jednorázová denní dávka (zahajovací dávka) pohybuje od 3 do 15 mg/kg a následující denní dávky (udržovací dávky) se pohybují v rozsahu od 1 do 10 mg/kg.
- 19. Použití podle nároku 18, kdy se zahajovací dávka aktivní složky miltefosinu pohybuje od 5 do 10 mg/kg.
- 20. Použití podle nároku 18, kdy se udržovací dávka aktivní složky miltefosinu pohybuje od 3 do 5 mg/kg.• * · · * · · · · · • · · · · · · • · · · · · · • · · · · · · · • · · · · · · • · · · · · ·
- 21. Použití podle kteréhokoliv nároku 17 až 20, kdy je doba perorálního podávání jsou 4 týdny.
- 22. Použití podle kteréhokoliv nároku 17 až 21, kdy se takto léčí malá domácí zvířata, jako psi, všichni hlodavci a křečci.
- 23 . Farmaceutická kombinace pro léčeni leishmaniózy u savců vyznačující se tím, že obsahuje farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, antiemetikum a/nebo činidlo proti průjmu, přičemž lze farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, antiemetikum a/nebo činidlo proti průjmu podávat buď dohromady nebo nezávisle na sobě.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/EP1998/000345 WO1999037289A1 (en) | 1998-01-22 | 1998-01-22 | Solid pharmaceutical compositions containing miltefosine for oral administration in the treatment of leishmaniasis |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20002596A3 true CZ20002596A3 (cs) | 2000-10-11 |
| CZ299229B6 CZ299229B6 (cs) | 2008-05-21 |
Family
ID=8166843
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20002596A CZ299229B6 (cs) | 1998-01-22 | 1998-01-22 | Lécivo a farmaceutická kombinace pro lécení leishmaniózy u savcu, zejména lidí |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6544551B1 (cs) |
| EP (1) | EP1051159B1 (cs) |
| JP (1) | JP2002501015A (cs) |
| KR (1) | KR100517399B1 (cs) |
| CN (1) | CN100413492C (cs) |
| AT (1) | ATE215817T1 (cs) |
| AU (1) | AU756805B2 (cs) |
| BR (1) | BR9814772A (cs) |
| CA (1) | CA2318260C (cs) |
| CZ (1) | CZ299229B6 (cs) |
| DE (1) | DE69804865T2 (cs) |
| DK (1) | DK1051159T3 (cs) |
| ES (1) | ES2175663T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0004363A3 (cs) |
| IL (1) | IL136196A (cs) |
| NO (1) | NO20003674L (cs) |
| NZ (1) | NZ505648A (cs) |
| PL (1) | PL189654B1 (cs) |
| PT (1) | PT1051159E (cs) |
| SI (1) | SI1051159T1 (cs) |
| SK (1) | SK284839B6 (cs) |
| TR (1) | TR200001717T2 (cs) |
| UA (1) | UA68372C2 (cs) |
| WO (1) | WO1999037289A1 (cs) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7887817B2 (en) * | 2002-01-25 | 2011-02-15 | Aeterna Zentaris Gmbh | Process for preventing protozoal diseases |
| DE10203195A1 (de) * | 2002-01-25 | 2003-08-07 | Zentaris Ag | Verwendung von Alkylphosphocholinen in der Präventivbehandlung von Protozoenerkrankungen |
| WO2003090757A1 (en) * | 2002-04-26 | 2003-11-06 | Rudolf Perl | Pharmaceutical compositions of phospholipid derivatives |
| US8383605B2 (en) | 2002-07-30 | 2013-02-26 | Aeterna Zentaris Gmbh | Use of alkylphosphocholines in combination with antimetabolites for the treatment of benign and malignant oncoses in humans and mammals |
| PT1545553E (pt) | 2002-07-30 | 2011-09-12 | Aeterna Zentaris Gmbh | Utilização de alquilfosfocolinas em combinação com medicamentos antitumorais |
| PL1663197T3 (pl) | 2003-09-09 | 2008-09-30 | Biogen Idec Int Gmbh | Zastosowanie pochodnych kwasu fumarowego do leczenia niewydolności serca oraz astmy |
| DE202005022112U1 (de) | 2004-10-08 | 2014-04-24 | Forward Pharma A/S | Pharmazeutische Zusammensetzungen mit kontrollierter Freisetzung, umfassend einen Fumarsaureester |
| US8703179B2 (en) | 2006-05-11 | 2014-04-22 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Mucosal formulation |
| WO2010020276A1 (en) * | 2008-08-19 | 2010-02-25 | Orphanidis Pharma Research Gmbh | Treatment of coccidian parasites |
| CA2794513A1 (en) | 2010-03-31 | 2011-10-06 | Aeterna Zentaris Gmbh | Perifosine and capecitabine as a combined treatment for cancer |
| US9358244B2 (en) | 2010-11-22 | 2016-06-07 | Oblita Therapeutics Bvba | Solid dosage forms of oleyl phosphocholine |
| EP3616701A1 (en) | 2011-06-24 | 2020-03-04 | GRI Bio, Inc. | Prevention and treatment of inflammatory conditions |
| WO2014166941A1 (en) * | 2013-04-08 | 2014-10-16 | Academisch Medisch Centrum | Miltefosin or perifosin for use in the treatment of ibd |
| KR102193599B1 (ko) | 2014-09-17 | 2020-12-21 | 스티어라이프 인디아 프라이빗 리미티드 | 발포성 조성물 및 이의 제조방법 |
| CN104473941A (zh) * | 2014-12-20 | 2015-04-01 | 长沙佰顺生物科技有限公司 | 一种含有米替福新的药物制剂及其制备方法 |
| WO2017098481A1 (en) | 2015-12-12 | 2017-06-15 | Steerlife India Private Limited | Effervescent compositions of metformin and processes for preparation thereof |
| EP3965739B1 (en) * | 2019-04-12 | 2024-07-10 | Oblita Therapeutics BVBA | Tablet dosage formulations of oleyl phosphocholine |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE888444C (de) * | 1951-11-10 | 1953-08-31 | Benckiser Gmbh Joh A | Verfahren zum Tablettieren von hygroskopischen Praeparaten |
| CA1280369C (en) * | 1985-12-04 | 1991-02-19 | Hansjorg Eibl | Pharmaceutical with anti-tumor effect |
| US4762658A (en) * | 1986-10-08 | 1988-08-09 | Central Soya Company, Inc. | Method of tableting of de-oiled phosphatides (lecithin) |
| US5290769A (en) * | 1989-09-27 | 1994-03-01 | Asta Pharma Aktiengesellschaft | Use of hexadecylphosphocholine for the treatment of psoriasis |
| EP0916343A1 (de) * | 1989-09-27 | 1999-05-19 | ASTA Medica Aktiengesellschaft | Verwendung von Alkylphosphorsäure-Verbindungen zur Bekämpfung von Psoriasis-Erkrankungen |
| DE4132344A1 (de) * | 1991-09-27 | 1993-04-01 | Max Planck Gesellschaft | Verfahren zur herstellung eines arzneimittels zur oralen oder topischen verabreichung bei der behandlung von leishmaniasis |
-
1998
- 1998-01-22 EP EP98904121A patent/EP1051159B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-22 UA UA2000084909A patent/UA68372C2/uk unknown
- 1998-01-22 BR BR9814772-2A patent/BR9814772A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-01-22 CA CA002318260A patent/CA2318260C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-01-22 SI SI9830205T patent/SI1051159T1/xx unknown
- 1998-01-22 CN CNB988125714A patent/CN100413492C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-01-22 HU HU0004363A patent/HUP0004363A3/hu unknown
- 1998-01-22 CZ CZ20002596A patent/CZ299229B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-01-22 DE DE69804865T patent/DE69804865T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-22 PL PL98342838A patent/PL189654B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-01-22 TR TR2000/01717T patent/TR200001717T2/xx unknown
- 1998-01-22 JP JP2000528271A patent/JP2002501015A/ja active Pending
- 1998-01-22 PT PT98904121T patent/PT1051159E/pt unknown
- 1998-01-22 WO PCT/EP1998/000345 patent/WO1999037289A1/en active IP Right Grant
- 1998-01-22 ES ES98904121T patent/ES2175663T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-22 IL IL13619698A patent/IL136196A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-01-22 NZ NZ505648A patent/NZ505648A/xx unknown
- 1998-01-22 SK SK986-2000A patent/SK284839B6/sk unknown
- 1998-01-22 AT AT98904121T patent/ATE215817T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-01-22 AU AU62121/98A patent/AU756805B2/en not_active Ceased
- 1998-01-22 DK DK98904121T patent/DK1051159T3/da active
- 1998-01-22 KR KR10-2000-7008029A patent/KR100517399B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-07-18 NO NO20003674A patent/NO20003674L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-07-24 US US09/624,890 patent/US6544551B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20002596A3 (cs) | Pevné farmaceutické prostředky obsahující miltefosin pro perorální podávání při léčení leishmaniózy | |
| DE102004016947A1 (de) | Feste pharmazeutische Zusammensetzung | |
| KR100221689B1 (ko) | 항말라리아조성물 | |
| EP0336851A1 (fr) | Composition pharmaceutique pour administration orale à base d'un dérivé d'acide diphosphonique | |
| JPS584720A (ja) | 鎮痛用医薬組成物 | |
| DE3346525A1 (de) | Pharmazeutische zubereitung mit speziellen 1,2-diacyl-glycero-3-phosphocholinen zur behandlung von erkrankungen im magen-darmbereich | |
| DE60309472T2 (de) | Pharmazeutische formulierung mit einem nicht peptidischen renin-hemmer und surfactant | |
| EP1651191B1 (en) | Effervescent pharmaceutical compositions containing vitamin d, calcium and phospate and their therapeutic use | |
| WO1991014429A1 (en) | Pharmaceutical compositions containing ipriflavone, process for the preparation thereof and relative therapeutic use | |
| CZ79593A3 (en) | Antitussive preparation | |
| US20050069584A1 (en) | Diphenhydramine tannate solid dose compositions and methods of use | |
| JP2013047257A (ja) | ヒトの血小板レベルを増加させるための組成物および方法 | |
| CA2255640A1 (en) | Pharmaceutical compositions containing cyclosporine and a carrier comprising at least an ester of alpha-glycerophosphoric acid | |
| RU2190390C2 (ru) | Твердая фармацевтическая композиция для орального введения при лечении лейшманиоза и способ ее производства, фармацевтическая комбинация для лечения лейшманиоза у млекопитающих и способ лечения (варианты) | |
| BG64968B1 (bg) | Твърди фармацевтични състави, съдържащи милтефозин за орално приложение при лечението на leishmaniasis | |
| RU2248205C1 (ru) | Лекарственное средство в виде желатиновой капсулы | |
| MXPA00005298A (en) | Solid pharmaceutical compositions containing miltefosine for oral administration in the treatment of leishmaniasis | |
| CN100560075C (zh) | 调节脂类代谢的药物 | |
| RU2174836C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, обладающая анальгезирующим действием | |
| JPH0543459A (ja) | （＋）−カテキンを有効成分とする腎不全改善剤 | |
| JPS607601B2 (ja) | 医薬用カプセル基剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20090122 |