ES2216244T3 - Composicion granular a base de simeticona y fosfato de calcio anhidro en forma de granulada. - Google Patents

Composicion granular a base de simeticona y fosfato de calcio anhidro en forma de granulada.

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ES2216244T3 ES98305696T ES98305696T ES2216244T3 ES 2216244 T3 ES2216244 T3 ES 2216244T3 ES 98305696 T ES98305696 T ES 98305696T ES 98305696 T ES98305696 T ES 98305696T ES 2216244 T3 ES2216244 T3 ES 2216244T3
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Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A PREPARADOS EN FORMA DE DOSIS SOLIDA ORAL ANTIESPUMANTE, FORMADOS A PARTIR DE UNA COMPOSICION GRANULAR QUE FLUYE LIBREMENTE, Y QUE COMPRENDE UNA MEZCLA DE SIMETICONA Y UNO O AMBOS DEL FOSFATO CALCICO TRIBASICO ANHIDRO GRANULAR O EL FOSFATO CALCICO DIBASICO, CARACTERIZADOS PORQUE LA MEZCLA ES UNA COMPOSICION GRANULAR UNIFORME CON UN TAMAÑO DE PARTICULAS NO SUPERIOR A 1.000 MICRAS, ADECUADA PARA SER COMPRIMIDA EN FORMA DE DOSIS SOLIDA PARA SU ADMINISTRACION POR VIA ORAL.

Description

Composición granular a base de simeticona y fosfato de calcio anhidro en forma granulada.
Antecedentes de la invención 1. Campo de la invención
La presente invención se refiere a formas farmacéuticas sólidas de dosificación oral de productos anti-gases/antifla-
tulencia que comprenden una mezcla de simeticona y fosfato de calcio tribásico o dibásico anhidro, composiciones granulares que fluyen libremente para preparar estas formas de dosificación y métodos para su producción.
2. Antecedentes
La simeticona es una mezcla de polímeros de siloxano lineales completamente metilados que contienen unidades repetidas de poli-dimetilsiloxano estabilizado con unidades de bloqueo final trimetilsiloxilo, y dióxido de silicio. La simeticona contiene 90,5-99% de polidimetilsiloxano y 4-7% de dióxido de silicio. Los polidimetilsiloxanos presentes en simeticona son polímeros prácticamente inertes que tienen un peso molecular de 14.000-21.000. La mezcla es un fluido viscoso gris, translúcido, que es insoluble en agua.
Cuando se administra por vía oral, la simeticona se emplea como un auxiliar en el tratamiento sintomático de flatulencia, hinchamiento gástrico funcional y dolores postoperatorios por los gases. El uso clínico de simeticona se basa en sus propiedades anti-espuma, Los compuestos anti-espuma de silicona se extienden sobre la superficie de líquidos acuosos formando una película de baja tensión superficial, causando así el colapso de las burbujas de espuma. Así, se emplea la simeticona para automedicación en preparaciones que se pueden comprar sin receta, como un producto anti-flatulencia para aliviar los síntomas que comúnmente se citan como formación de gases, que incluyen el hinchamiento gastrointestinal superior, presión, sensación de lleno o sensación de hartura. Frecuentemente se combina con otras medicaciones gastro-intestinales, tales como antiácidos, antiespasmódicos o enzimas digestivas así como diversas formulaciones de simeticona descritas en técnicas anteriores.
La simeticona se puede administrar por vía oral como una preparación líquida o como una forma sólida, por ejemplo cápsulas, tabletas masticables o ingeribles. La forma preferida para facilitar la administración es la de una tableta ingerible. La ventaja de las tabletas sobre los líquidos es la facilidad para llevarlas con uno mismo. Las ventajas de las tabletas ingeribles sobre las tabletas masticables están en la facilidad de ser ingeridas y en la ausencia de sabor. Como tabletas ingeribles se prefieren las tabletas recubiertas con una película o recubiertas de gelatina.
Históricamente, en la preparación de formas de dosificación de simeticona sólidas, se han encontrado dificultades cuando se ha intentado incorporar cantidades substanciales de simeticona líquida a la mezcla sólida final para formar la tableta. Lo difícil ha sido conseguir una cohesión suficiente en el producto compactado para su compresión, en particular para la formación de tabletas por compresión directa, de manera que la tableta resista los rigores de posterior tratamiento, es decir, de recubrimiento con película, inmersión en gelatina, estampado, empaquetado y similares. Asimismo, se han encontrado dificultades para asegurar que la simeticona líquida viscosa quede uniformemente distribuida a través de la formulación sólida y expeditivamente dispersa para su administración.
Un objeto de la presente invención, por lo tanto, es proporcionar una composición y procedimiento donde cantidades substanciales de simeticona líquida se pueden incorporar a las formulaciones sólidas de tabletas para la manufactura por un procedimiento de mezcla en seco/compresión directa.
La Patente EP-A-0465234 describe una composición farmacéutica de un analgésico, para aliviar los síntomas de molestias gastrointestinales inducidos por la administración de fármacos anti-inflamatorios no esteroidales a personas que sufren dolores, que comprende una combinación de una cantidad analgésica eficaz de un fármaco anti-inflamatorio no esteroidal distinto a aspirina (NSAID) y una cantidad eficaz de alivio de las molestias gastrointestinales de uno o más entre un antidiarreico, un agente anti-flatulencia, un antiespasmódico o un anticolinérgico. Una composición farmacéutica preferida está en la forma de una tableta de doble capa o cápsula que comprende una capa de NSAID y loperamida y una segunda capa que comprende simeticona o un antiácido.
La Patente US-A-4.906.478 describe una preparación de simeticona que comprende un combinado en polvo de silicato cálcico en partículas y simeticona. La Patente US-A-5.073.384 describe preparaciones de simeticona que comprenden combinados de maltodextrina aglomerada hidrosoluble y simeticona. La Patente US-A-5.458.886 describe una composición granular que fluye libremente que comprende dióxido de titanio que tiene un tamaño de partícula específico y un área superficial específica en combinación con simeticona. Aunque estos métodos presentan alguna ventaja para conseguir una composición de simeticona adecuada para el proceso de manufactura por mezcla seca/compresión directa, la presente invención proporciona además mejoras para conseguir el objeto de proporcionar una composición que puede formularse fácil y de manera barata en tabletas ingeribles o tabletas masticables potentes.
Compendio de la invención
Según la presente invención se proporciona una composición granular que fluye libremente y una preparación en forma de dosificación sólida oral anti-espuma como se define en las reivindicaciones adjuntas. El fosfato de calcio tribásico o dibásico anhidro granular constiuye preferiblemente aproximadamente 30-90% peso/peso del combinado de mezcla. La simeticona constituye preferiblemente aproximadamente 10-70% peso/peso del combinado de la mezcla. En un modo de realización preferido, el combinado comprende además 0,5 a 4% peso/peso de un dióxido de silicona o 1,0-30,0% peso/peso de polvo de fosfato de calcio anhidro. La composición granular que fluye libremente se mezcla con aglutinantes y excipientes convencionales para tabletas y se comprime hasta obtener formas sólidas de dosificación oral. Preferiblemente, la simeticona comprende más de aproximadamente 8% y menos de aproximadamente 20% peso/peso de la mezcla final para compresión.
En otro aspecto de la invención, se proporciona un procedimiento para producir una composición granular que fluye libremente de un agente anti-espuma de simeticona para compresión a formas de dosificación oral sólidas que comprende la obtención de una mezcla de fosfato de calcio tribásico o dibásico anhidro granular, el agente antiespuma simeticona y opcionalmente un dióxido de silicio o polvo de fosfato de calcio anhidro por adición de la simeticona al fosfato de calcio tribásico o dibásico granular y el dióxido de silicio opcional o polvo de fosfato de calcio anhidro, mezclando en seco hasta que queda uniforme y sometiendo a movimiento de cizalla para asegurar un polvo uniforme. En otro aspecto del procedimiento, la composición granular se combina entonces con materiales excipientes o con otros ingredientes activos y se comprime para proporcionar la forma de dosificación oral sólida, preferiblemente en forma de una tableta comprimida, que puede además tratarse por recubrimiento con un recubrimiento de película acuoso o recubrimiento entérico y/o sumergirse en gelatina y estamparse.
Las ventajas del combinado fosfato de calcio anhidro/simeticona de la presente invención sobre las composiciones de técnicas previas antes mencionadas son los de proporcionar una mezcla que fluye más libremente y que es más estable que la que comprende maltodextrina aglomerada/simeticona y no tiene tendencia a la separación de la simeticona del substrato. Una ventaja sobre la composición de la Patente estadounidense 4.906.478 es que los combinados de fosfato de calcio anhidro/simeticona tienen una actividad de eliminación de espuma significativamente mejor cuando se mide según la Norma de la Farmacopea EEUU (USP 23, página 1411 (monografía sobre Tabletas de Simeticona)
Descripción detallada
Como se ha indicado, las formas de dosificación de la presente invención contienen un agente antiespuma tal como simeticona como ingrediente activo. La simeticona es preferiblemente la que corresponde a la definición de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP XXII), es decir, una mezcla de polímeros de siloxano lineales completamente metilados que contienen unidades repetidas de la fórmula (-(CH_{3})_{2}SiO-)_{n}, estabilizados con unidades de bloqueo de los extremos trimetil siloxilo de la fórmula (-(CH_{3})_{3}-SiO-)_{n} y dióxido de silicio. En la técnica se conocen otros agentes antiespuma organopolisiloxano que pueden utilizarse también como ingrediente activo en esta invención. Estos agentes antiespuma organopolisiloxano son los descritos, por ejemplo, en la Patente estadounidense 5.458.886, y las referencias allí discutidas, que se incorporan aquí como referencia. Típicamente, los agentes antiespuma son materiales líquidos viscosos o tipo pasta. A la temperatura y presión normales, la simeticona se describe como un líquido tipo aceite viscoso translúcido de color blanco-agua a gris, que tiene una densidad de 0,965-0,970 gramos por centímetro cúbico y es inmiscible con agua y con alcohol. Según esto, la presente invención proporciona un método para formación de composiciones granulares que fluyen libremente a partir de estos agentes antiespuma líquidos oleosos viscosos o tipo pasta, composiciones granulares que son adecuadas para ser comprimidas como formas de dosificación oral sólidas.
La cantidad de simeticona u otro agente antiespuma organopolisiloxano contenido en la forma de dosificación oral sólida deberá ser suficiente para proporcionar una dosis terapéutica a un paciente que sufre de gases o flatulencia y síntomas asociados. El intervalo de dosificación preferido para la simeticona es de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 125 mg por dosis unidad y generalmente no sobrepasa los 500 mg/día. Los intervalos de dosificación pueden variar según la edad y el peso del paciente así como según la gravedad de los síntomas.
El fosfato de calcio tribásico o dibásico está esencialmente en forma anhidra. Las formas comerciales de fosfato de calcio tribásico o dibásico anhidro son de Rhone-Poulenc; Mendell y FMC Corp.
Según la presente invención, la simeticona se mezcla con el fosfato de calcio tribásico o dibásico anhidro granulado para formar una composición granular que fluye libremente de manera uniforme. Generalmente, es deseable que la mezcla contenga una cantidad proporcionada del agente antiespuma simeticona y fosfato de calcio anhidro granular que sea consistente con la formación de una composición granular que fluye libremente. Preferiblemente las proporciones de las cantidades de los ingredientes de la composición de mezcla granular son de aproximadamente 10-70% peso/peso de simeticona y aproximadamente 30-90% peso/peso de fosfato de calcio tribásico o dibásico anhidro granular. Los ingredientes se mezclan, se someten a movimiento de cizalla y se tamizan para asegurar que la composición granular que fluye libremente tenga un tamaño de partícula no superior a aproximadamente 1000 micras. Opcionalmente, la composición granular puede contener una cantidad de un dióxido de silicio o polvo de fosfato de calcio anhidro, preferiblemente Dióxido de Silicio NF, de aproximadamente 0,5 - 4% peso/peso o polvo de fosfato de calcio anhidro en una cantidad de aproximadamente 1,0-30,0% peso/peso de la composición granular.
La composición de mezcla de simeticona/fosfato de calcio anhidro granular se prepara convenientemente por un procedimiento de mezclado en seco. El fosfato de calcio tribásico o dibásico anhidro se granula primero por compactado en seco o por granulado en húmedo/secado, preferiblemente por compactado en seco. A continuación, se añade el compuesto de simeticona a un lecho móvil de fosfato de calcio tribásico o dibásico anhidro granular de manera que la simeticona se distribuye uniformemente y el tamaño de partícula de fosfato de calcio anhidro granular permanece sin cambiar esencialmente. El lecho se mantiene en movimiento con mezcladores de bajo efecto de cizalla. Después de que el lecho de fosfato de calcio tribásico o dibásico anhidro granular ha absorbido la simeticona y se mantiene una composición granular finamente dividida, se puede añadir el dióxido de silicio o el polvo de dióxido de silicio o de fosfato de calcio anhidro. La granulación se puede tamizar entonces a través de un tamiz del No. 20 de la Norma de EEUU (aproximadamente 840 micras).
Las formas de dosificación oral sólida de la presente invención pueden prepararse en la forma de tabletas, capsulitas, cápsulas de gel, cápsulas, tabletas masticables, pastillas, obleas de disolución rápida y otros modos de administración conocidos y eficaces. La composición de simeticona/fosfato de calcio tribásico o dibásico anhidro granular que fluye libremente se puede mezclar con diversidad de excipientes farmacéuticamente aceptable entre los que se incluyen, cargas, aglutinantes, edulcorantes, edulcorantes artificiales, lubricantes, agentes de deslizado, disgregantes, colores, adsorbentes, agentes acidificantes y agentes de sabor. La elección del excipiente dependerá de la forma de dosificación oral sólida empleada (es decir, tabletas, capsulitas o cápsulas; y si la forma de dosificación es una formulación masticable o ingerible. Se prefieren las tabletas orales ingeribles preparadas por compresión directa. Los excipientes preferidos son los compatibles con las formulaciones de tableta de compresión directa. Por ejemplo, se pueden emplear excipientes seleccionados de la siguiente lista:
a) diluyentes tales como lactosa, caolín, manita, sorbita cristalina, fosfatos de calcio dibásicos adicionales y similares;
b) aglutinantes tales como azúcares, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, polivinilpirrolidona y similares;
c) lubricantes tales como estearato de magnesio, talco, estearato de calcio, estearato de zinc, ácido esteárico, aceite vegetal hidrogenado, leucina, glicéridos y estearil fumarato de sodio;
d) disgregantes tales como almidones, croscarmelosa sodio, metilcelulosa, agar, bentonita, ácido algínico, carboximetilcelulosa, polivinilpirrolidona y similares;
e) eliminadores de impurezas tales como carbón, dióxido de silicio, fosfatos de calcio anhidros;
f) agentes de sabor tales como manita, dextrosa, fructosa, sorbita y similar; y
g) agentes colorante.
Se pueden encontrar otros excipientes adecuados en el manual Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado por la Asociación Farmacéutica Americana, incorporado aquí como referencia.
Una forma típica de dosificación de la presente invención puede llevar una formulación que contiene varios componentes según lo siguiente:
Mezcla de simeticona que fluye libremente 10% a 99%
Fosfato de calcio tribásico, anhidro 45% a 80%
Simeticona USP (Farmacopea EEUU) 10% a 50%
Eliminador de impurezas, por ej., Dióxido de silicio, NF o Polvo
de fosfato de calcio anhidro 1% a 10%
Excipientes 1% a 90%
Diluyente 0% a 40%
Aglutinantes 0% a 10%
Lubricante 0% a 1,5%
Eliminador de impurezas 0% a 10%
Saborizante/colorantes 0% a 5%
Preferiblemente, el contenido de simeticona de la formulación final de tableta comprende aproximadamente 8% a aproximadamente 20% peso/peso de la mezcla final. La producción de las formas orales de dosificación de la invención se lleva a cabo por métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, por granulación del fosfato de calcio tribásico o dibásico anhidro utilizado técnicas de compactación en seco o de granulación en húmedo; formación de la mezcla de simeticona/fosfato de calcio tribásico o dibásico anhidro granular que fluye libremente; mezclado de la composición de simeticona/fosfato de calcio tribásico o dibásico anhidro granular que fluye libremente con los excipientes y posterior obtención de las formas de dosificación a partir de la composición por métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, por compresión directa, granulación en seco o similar. Los métodos adecuados de manufactura para formas de dosificación oral sólida están descritos en Remington's Pharmaceutical Science, 18 Edición, publicado por Mack Publishing Company, incorporado aquí como referencia. Preferiblemente, el procedimiento de manufactura comprende por lo general la preparación de la mezcla de simeticona/fosfato de calcio tribásico o dibásico anhidro granular que fluye libremente como se ha descrito antes, adición de excipientes aglutinante/diluyente/disgregante con mezclado de bajo efecto de cizalla, adición de un lubricante y preparación de tabletas por compresión directa.
Opcionalmente, la forma de dosificación puede incluir uno o más ingredientes activos adicionales adecuados para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, por ejemplo ardores, úlceras o diarrea. Entre los agentes activos adecuados para tratamiento de trastornos gastrointestinales se incluyen medicamentos para los ardores o medicamentos antiúlcera tales como sucralfato, los antagonistas de receptor H2 cimetidina, ranitidina, famotidina o nizatidina, inhibidores de bomba de protones tales omeprazol o lansoprazol; agentes antidiarreicos tales como loperamida y difenoxilato; agentes de motilidad intestinal tales como cisapride, y antiácidos tales como hidróxido de aluminio, carbonato de magnesio, hidróxido de magnesio, carbonato de calcio y similares. La cantidad de este ingrediente activo adicional combinado con la simeticona estará en cantidad suficiente para proporcionar una dosis terapéutica a un paciente que sufre de un trastorno gastrointestinal que está siendo tratado.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar más detalladamente la presente invención:
Ejemplo 1 Preparación de mezcla de simeticona/fosfato de calcio tribásico anhidro granular
1.
Se añaden 700 g de fosfato tricálcico granular (Tritab®, Rhone-Poulenc, Shelton, Ct) al recipiente de mezclado de una batidora Kitchen Aid.
2.
Mientras se mezcla a baja velocidad, a lo largo de un período de 5 minutos, se añaden 200 gramos de simeticona, USP (Farmacopea EEUU)
3.
Se continúa mezclando a baja velocidad durante 5 minutos adicionales.
4.
Se añaden 2,5 gramos de dióxido de silicio y se mezcla durante 5 minutos adicionales.
Este intermediario es un granulado que fluye libremente y no tiene aglomerados grandes.
Ejemplo 2 Preparación de una mezcla de simeticona/fosfato de calcio dibásico anhidro granular
1)
Se añaden 700 gramos de Fosfato de calcio dibásico anhidro granular (Emcompress® Anhydrous, Mendell, Paterson, NJ) al recipiente de mezcla de una batidora Kitchen Aid.
2)
Mientras se mezcla a baja velocidad a lo largo de un período de 5 minutos se añaden 200 g de simeticona, USP (Farmacopea EEUU).
3)
Se continúa mezclando a baja velocidad durante 5 minutos adicionales
4)
Se añaden 7,5 gramos de dióxido de silicio y se mezcla durante 5 minutos adicionales.
Este intermediario es un granulado que fluye libremente y no tiene aglomerados grandes.
Ejemplo 2 comparativo
Preparación de mezcla de simeticona/dihidrato de fosfato de calcio dibásico granular
1)
Se añaden 700 gramos de Dihidrato de fosfato dicálcico granular (Emcompress®, Mendell, Paterson, NJ) al recipiente de mezcla de una batidora Kitchen Aid.
2)
Mientras se mezcla a baja velocidad a lo largo de un período de 5 minutos se añaden 200 g de simeticona, USP (Farmacopea EEUU).
3)
Se continúa mezclando a baja velocidad durante 5 minutos adicionales
4)
Se añaden 30 gramos de dióxido de silicio y se mezcla durante 5 minutos adicionales.
Este intermediario NO es un granulado que fluye libremente. Contiene muchos aglomerados grandes.
Ejemplo 3 Preparación de tabletas masticables que contienen mezcla de simeticona /fosfato de calcio tribásico anhidro granular
1)
Se mezclaron 89 g del intermediario que fluye libremente del Ejemplo 1 con 98 gramos de Dextratos, 7,5 gramos de sorbita granular, 0,6 gramos de agente de sabor de menta y 0,5 gramos de ácido esteárico.
2)
La mezcla se comprime finalmente utilizando una herramienta FFBE (15,9 mm). El peso de la tableta era de 1300 mg. Las propiedades físicas de la tableta eran
Dureza: 8-10 kp
Friabilidad: inferior a 0,1%, a 100 golpes
Desintegración en agua: menos de 1 minuto
Desaparición de la espuma: 5 segundos
Ejemplo 4 Preparación de tabletas masticables que contienen mezcla de simeticona/fosfato de calcio tribásico anhidro granular
1) Se granularon en seco 1500 gramos de polvo de fosfato tricálcico compactándolo con rodillo a una presión de laminación de 3,45 MPa.
2) El producto compacto se hizo pasar a través de un molino Fitz Mill con tamiz de 2,36 mm, cuchillas hacia delante.
3) El material triturado se tamizó y se recogió como producto la fracción de -30 a +80 mallas.
4) Se añadieron 700 gramos de gránulos de fosfato tricálcico compactados al recipiente de mezclado de una batidora Kitchen Aid.
5) Mientras se mezclaba a baja velocidad, a lo largo de un período de 5 minutos se añadieron 200 gramos de simeticona, USP.
6) Se continuó mezclando a baja velocidad durante 5 minutos adicionales.
7) Se añadieron 20 gramos de polvo de fosfato tricálcico y se mezcló durante 5 minutos adicionales.
Este intermediario es un granulado que fluye libremente y no tiene aglomerados grandes.
8) Se mezclaron entonces 91 gramos del anterior intermediario con 98 gramos de Dextratos, 7,5 gramos de sorbita granular, 0,6 gramos de agente de sabor de menta, y 0,5 gramos de ácido esteárico.
9) Se comprimió por último la mezcla utilizando herramienta FFBE de 15,9 mm.
El peso de la tableta era 1300 mg. Las propiedades físicas de la tableta eran:
Dureza: 11-12 kp
Friabilidad: menos de 0,1%, a 100 golpes
Desintegración en HCl N/10: menos de 1,5 minuto
Desaparición de la espuma: 5 segundos
Ejemplo 5 Preparación de tabletas masticables que contienen mezcla de simeticona/ fosfato de calcio tribásico anhidro granular
1) Se mezclaron en seco 500 gramos de polvo de fosfato tricálcico y 50 gramos de almidón pre-gelificado en una batidora Kitchen Aid.
2) Se añadieron lentamente 310 gramos de agua purificada a la batidora continuando el mezclado
3) El granulado húmedo se hizo pasar a través de un tamiz de malla #12 y después se secó durante 5 horas a 50ºC..
4) Los gránulos secados se hicieron pasar a través de un tamiz de malla #12 y se eliminó el material de menos de #70 mallas.
5) Se repitieron las etapas 1-4
6) Se añadieron entonces 700 gramos de gránulos de fosfato tricálcico granulado/almidón pre-gelificado al recipiente de mezclado de una batidora Kitchen Aid.
7) Mientras se mezclaba a baja velocidad, a lo largo de un período de 5 minutos se añadieron 200 gramos de simeticona. USP.
8) Se continuó mezclando a baja velocidad durante 5 minutos adicionales.
Este intermediario es un granulado que fluye libremente y no tiene aglomerados grandes.
9) Se mezclaron entonces 89 gramos del anterior intermediario con 98 gramos de Dextratos, 7,5 gramos de sorbita granular, 0,6 gramos de agente de sabor de menta, y 0,5 gramos de ácido esteárico.
10) Se comprimió por último la mezcla empleando herramienta FFBE de 15,9 mm.
El peso de la tableta era 1300 mg. Las propiedades físicas de la tableta eran:
Dureza: 8-9 kp
Friabilidad: menos de 0,1%, a 100 golpes
Desintegración en HCl N/10: menos de 1 minuto
Desaparición de la espuma: 5 segundos
Ejemplo 6 Preparación de tabletas ingeribles recubiertas de película que contienen mezcla de simeticona/fosfato de calcio tribásico anhidro granular
Ingrediente Cant. mg/tableta
Parte I – concentrado
Fosfato de calcio tribásico, NF, anhidro, granular 500
Simeticona, USP 125
Fosfato de calcio tribásico, NF, anhidro, polvo 25
Parte II - Eliminador de impurezas
Fosfato de calcio tribásico, NF, anhidro, polvo 20
Parte III- Sistema de Excipiente/Aglutinante
Fosfato de calcio dibásico, dihidrato, USP 105,75
Celulosa microcristalina, NF (MCC) 53
Sorbita cristalina, NF 70
Croscarmelosa sódica, NF 30
Parte IV- Lubricante
Estearato de magnesio, NF 0,5 
\newpage
Parte 1)
Se prepara un concentrado que comprende fosfatos de calcio tribásico anhidro granular y en polvo, y simeticona por adición de compuesto de simeticona, USP (Farmacopea EEUU), a un lecho móvil de fosfato de calcio tribásico granular de manera que la simeticona se distribuya uniformemente y el tamaño de partícula de fosfato de calcio granular permanezca esencialmente sin cambiar. El lecho se mantiene en movimiento por mezcladoras de bajo efecto de cizalla tal como lecho fluido Nauta PK, sin barra intensificadora, mezcladora de púas, o mezcladora de cinta. Después de que el lecho ha adsorbido la simeticona, se añade polvo de fosfato de calcio tribásico anhidro. El granulado se puede tamizar entonces a través de un tamiz No. 20 (\sim 840 micras) de Norma EEUU..
Parte 2)
Cuando se desea una mezcla final para compresión, se añade una cantidad adicional de polvo de fosfato de calcio al concentrado de la Parte 1 y se mezcla.
Parte 3)
Se añaden entonces excipientes que incluyen un disgregante con mezclado de bajo efecto de cizalla que imparte una distribución uniforme de la substancia activa dentro de una matriz de unión de intervalo limitado de composición.
Parte 4)
La etapa de adición final es la de añadir un lubricante.
Parte 5)
La mezcla se comprime en tabletas utilizando una prensa rotatoria para tabletas.
Parte 6)
Se recubren entonces las tabletas con una película y/o se sumergen en gelatina.
Características de una tableta recubierta con película típica:
Intervalo de dureza: 6-14
Peso de la tableta (núcleo): Aproximadamente 1000 mg
Tiempo de desintegración USP en agua: menos de 7 minutos,
\hskip3.4cm
en medio ácido: menos de 6 minutos
Tiempo de actividad de desaparición de espuma: 9 segundos

Claims (12)

1. Una composición granular que fluye libremente que comprende una mezcla que consiste esencialmente en (a) al menos 10% peso/peso de simeticona absorbida por (b) fosfato de calcio tribásico o dibásico anhidro granular o una mezcla de ellos y, opcionalmente, (c) dióxido de silicio o polvo de fosfato de calcio anhidro; donde la mezcla de simeticona/fosfato de calcio es una composición granular uniforme de no más de 1000 micras de tamaño de partícula.
2. La composición granular que fluye libremente de la reivindicación 1 donde las cantidades de los ingredientes de la composición de mezcla granular están en la proporción de 10-70% peso/peso de simeticona y 30-90% peso/peso de fosfato de calcio tribásico o dibásico anhidro granular.
3. La composición granular que fluye libremente de la reivindicación 1 o de la 2 que contiene además o bien dióxido de silicio en una cantidad de 0,5-4% peso/peso o polvo de fosfato de calcio anhidro en una cantidad de 1-30% peso/peso de la composición granular.
4. Una preparación de forma de dosificación oral sólida de simeticona anti- espuma formada a partir de una composición granular que fluye libremente según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
5. Una forma de dosificación oral sólida según la reivindicación 4 donde la citada forma de dosificación está en la forma de tableta masticable o ingerible comprimida de dosis unitaria, o capsulita, cápsula de gel, cápsula, pastilla u oblea de disolución rápida.
6. Una forma de dosificación oral sólida según la reivindicación 4 que contiene también uno o más excipientes en adición a la citada composición granular que fluye libremente.
7. Una forma de dosificación oral sólida según la reivindicación 6 donde los citados excipientes se seleccionan entre uno o más del grupo de cargas, aglutinantes, edulcorantes, edulcorantes artificiales, lubricantes, agentes de deslizamiento, disgregantes, colores, adsorbentes, agentes acidificantes, y agentes de sabor.
8. Una forma de dosificación oral sólida según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7 donde el contenido de simeticona de la forma de dosificación comprende 8% a 20% peso/peso.
9. Una forma de dosificación oral sólida según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 8 que contiene además sorbita cristalina, celulosa microcristalina, y fosfato de calcio tribásico o dibásico anhidro como excipientes además de la composición granular que fluye libremente de simeticona y fosfato de calcio tribásico o dibásico anhidro granular.
10. La forma de dosificación oral sólida según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 9 que incluye además uno o más ingredientes activos adicionales adecuados para el tratamiento de trastornos gastrointestinales.
11. La forma de dosificación oral sólida según la reivindicación 10 donde el ingrediente activo adicional se selecciona entre uno o más de los siguientes: antagonistas de receptor H2, inhibidores de bomba de protón, agentes antidiarreicos, agentes de motilidad gastrointestinal, y antiácidos.
12. Un procedimiento para producir una composición granular que fluye libremente de un agente antiespuma de simeticona para compresión hasta formas de dosificación orales sólidas que comprende la formación de una mezcla que consiste esencialmente en fosfato de calcio tribásico y/o dibásico anhidro granular, el agente antiespuma simeticona y opcionalmente un eliminador de impurezas tal como dióxido de silicio o polvo de fosfato de calcio anhidro por adición de la simeticona al fosfato de calcio tribásico o dibásico anhidro granular y el dióxido de silicio opcional o polvo de fosfato de calcio anhidro, mezclado en seco hasta uniformidad y sometimiento a efecto de cizalla para asegurar una composición granular uniforme que fluye libremente.
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