KR100549355B1 - 시메티콘/인산칼슘무수물조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 과립상 3염기성 인산칼슘 무수물 및 2염기성 인산칼슘 무수물 중의 하나 또는 둘 다와 시메티콘과의 혼합물을 포함하고, 당해 혼합물이 경구 투여용 고체상 투여형 제제로 압축하기에 적합한 약 1000μ 이하의 입자 크기를 갖는 균일한 과립상 조성물인, 자유 유동성 과립상 조성물로부터 제조된 소포용 고체상 경구 투여형 제제에 관한 것이다.

Description

시메티콘/인산칼슘 무수물 조성물
본 발명은 시메티콘과 3염기성 또는 2염기성 인산칼슘 무수물의 혼합물을 포함하는 고체상의 항가스/항팽만성 경구 투여용 약제학적 제제, 상기 투여형 제제를 제조하기 위한 자유 유동성 과립상 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
시메티콘은 트리메틸실록시 말단 차단 단위로 안정화된 폴리디메틸실록산의 반복 단위를 포함하는 완전히 메틸화된 선형 실록산 중합체와 이산화규소의 혼합물이다. 시메티콘은 폴리디메틸실록산 90.5 내지 99% 및 이산화규소 4 내지 7%를 포함한다. 시메티콘에 존재하는 폴리디메틸실록산은 특히 분자량이 14,000 내지 21,000인 불활성 중합체이다. 이 혼합물은 물에 불용성인 회색의 반투명 점성 유체이다.
시메티콘은, 팽만감, 기능적인 위 확장 및 외과수술 후에 가스에 의한 고통의 증상을 치료할 때의 보조제로서 경구 투여하여 사용된다. 시메티콘은 이의 소포 특성을 기초로 하여 임상학적으로 사용된다. 실리콘 소포제는 수용액의 표면에 분산되어 표면 장력이 낮은 피막을 형성함으로써 기포를 붕괴시킨다. 따라서, 직접 판매되는 제제에서 자기 치료의 경우 시메티콘은 가스로 통상 불리우는 증상을 완화시키는 항팽만제로서 사용되고, 이러한 증상에는 상기한 GI 확대, 압박감, 포만감 또는 꽉 찬 느낌이 포함된다. 시메티콘은 종종 다른 위장 약제, 에를 들면, 제산제, 진경제 또는 소화 효소 등과 배합 사용되고 있고, 각종 시메티콘 제형은 종래 기술에 나타나 있다.
시메티콘은 액체 제제 또는 고체 형태, 예를 들면, 캡슐, 저작성 정제 또는 연하성 정제의 형태로 경구 투여될 수 있다. 투여가 용이한 바람직한 형태는 연하성 정제이다. 정제가 액체보다 유리한 점은 휴대의 용이성이다. 연하성 정제가 저작성 정제보다 유리한 점에는 섭취가 용이하다는 것과 아무런 맛도 없다는 것이 포함된다. 연하성 정제로서는 막 피복 또는 젤라틴 피복 정제가 바람직하다.
역사적으로는, 고체상 시메티콘 투여형 제제를 제조하는데 있어서, 정제화하기 위해 고체상의 최종 블렌드에 액체 시메티콘을 실질적인 양으로 혼입하려는 시도에서 어려움에 부딪혔다. 추가의 처리, 즉 막 피복, 젤라틴 침지, 프린팅, 패키징 등의 엄격함을 견디도록, 압축, 특히 직접적인 압축 정제화를 위해 성형체에서 충분한 고착력을 달성하려고 할 때에 어려움에 부딪혔다. 유사하게, 점성의 액체 시메티콘이 고체상 제형의 전체에 일정하게 분배되고 투여후 신속하게 분산되도록 하는 것을 확보할 때에 어려움이 있었다.
본 발명의 목적은 건식 블렌딩/직접적인 압축 공정에 의해 제조하는 데 적합한 고체상 정제 제형에 액체 시메티콘을 실질적인 양으로 혼입할 수 있는 조성물 및 방법을 제공하는 것이다.
미국 특허 제4,906,478호에는 미립자 규산칼슘 및 시메티콘의 분말상 배합물을 포함하는 시메티콘 제제가 기재되어 있다. 미국 특허 제5,073,384호에는 응집시킨 수용성 말토덱스트린 및 시메티콘의 배합물을 포함하는 시메티콘 제제가 기재되어 있다. 미국 특허 제5,458,868호에는 시메티콘과 배합되어 특정 입자 크기 및 표면적을 갖는 이산화티타늄을 포함하는 자유-유동성 과립상 조성물이 기재되어 있다. 상기한 방법들은 건식 블렌딩/직접적인 압축 제조 공정에 적합한 시메티콘 조성물의 달성에 어느 정도의 잇점을 나타내지만, 본 발명은 효과 있는 연하성 정제 또는 저작성 정제로 용이하고 저렴하게 제형화될 수 있는 조성물을 제공하는 목적을 달성하기 위해 추가의 개선책을 제공한다.
본 발명은 과립상 3염기성 인산칼슘 및 2염기성 인산칼슘 무수물 중의 하나 또는 둘 다와 시메티콘과의 혼합물을 포함하는 자유 유동성 과립상 조성물로부터 제조된 소포용의 고체상 경구 투여형 제제에 관한 것으로, 혼합물은, 압축하여 경구 투여를 위한 고체상 투여형 제제로 하기에 적합한 1000μm 이하의 입자 크기를 갖는 균일한 과립상 조성물이다. 과립상 3염기성 또는 2염기성 인산칼슘 무수물은 배합 혼합물의 약 30 내지 90중량%을 구성한다. 시메티콘은 배합 혼합물의 약 10 내지 70중량%을 구성한다. 바람직한 양태에서, 배합물은 추가로 이산화규소를 0.5 내지 4중량% 포함하거나 인산칼슘 무수물 분말을 1.0 내지 30.0중량% 포함한다. 자유 유동성 과립상 조성물을 통상적인 정제용 결합제 및 부형제와 혼합하여 고체상 경구 투여형 제제로 압축한다. 바람직하게는, 시메티콘은 압축용 최종 블렌드의 약 8중량% 내지 약 20중량%을 구성한다.
본 발명의 다른 양태에서는 고체상 투여형 제제로 압축하기에 적합한 자유 유동성 과립상의 시메티콘 소포제 조성물을 제조하는 방법을 제공하고, 이 방법은 시메티콘을 과립상 3염기성 또는 2염기성 인산칼슘 및 임의의 이산화규소 또는 인산칼슘 무수물 분말에 가하여 과립상 3염기성 또는 2염기성 인산칼슘 무수물, 시메티콘 소포제 및 임의의 이산화규소 또는 인산칼슘 무수물 분말의 혼합물을 형성하고, 균일하게 될 때까지 건식 블렌딩하고, 균일한 산제를 확보하기 위해 전단하는 것을 포함한다. 본 방법의 추가 양태에서는, 과립상 조성물을 부형제 재료 또는 기타 활성 성분과 배합하여 압축시킴으로써 고체상 경구 투여형 제제, 바람직하게는 압축 정제 형태를 제공하고, 이를 수성 막 피복 또는 장용 피복 및/또는 젤라틴 침지 및 프린팅으로 피복함으로써 추가로 처리할 수 있다.
본 발명의 인산칼슘 무수물/시메티콘 배합물이 위에 언급된 종래의 배합물보다 유리한 점은 응집된 말토덱스트린/시메티콘을 포함하는 혼합물보다 자유 유동적이고 보다 안정한 혼합물이라는 점과 기질과 시메티콘의 분리가 쉽지 않다는 점이다. 미국 특허 제4,906,478호의 조성물보다 유리한 점은 미국 파마코피아(Pharmacopia) 기준[USP 23, page 1411(시메티콘 정제 모노그래프)]으로 측정할 때에 인산칼슘 무수물/시메티콘 배합물이 유의적으로 보다 우수한 소포 활성을 나타낸다는 것이다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 투여형 제제는 시메티콘과 같은 소포제를 활성 성분으로서 포함한다. 시메티콘은 바람직하게는 미국 파마코피아(USP ⅩⅩⅠⅠ) 정의에 따르며, 이는 (-(CH3)2-SiO-)n의 반복 단위를 포함하는 (-(CH3)3-SiO-)의 트리메틸실록시 말단-차단 단위로 안정화되어 있는 완전히 메틸화된 선형 실록산 중합체와 이산화규소의 혼합물이다. 기타 오가노폴리실록산 소포제는 당해 분야에서 공지된 것이고, 또는 본 발명에서 활성 성분으로 사용될 수 있다. 이러한 오가노폴리실록산 소포제는, 예를 들면, 미국 특허 제5,458,886호에 기재되어 있고, 위의 특허에 고찰되어 있는 문헌들은 참고로 본 명세서에 도입된다. 전형적으로, 이러한 소포제는 점성 액체 또는 페이스트 유사 재료이다. 시메티콘은 표준 온도 및 압력에서 무색 투명 내지 회색 반투명의 점성 오일 유사 액체로서 이의 밀도는 1cm2 당 0.965 내지 0.970g이며, 물과 알콜에 혼화되지 않는다. 따라서, 본 발명은 점성의 오일 액체 또는 페이스트 유사 소포제로부터 자유 유동성 과립상 조성물을 제조하는 방법을 제공하는 것이고, 위의 과립상 조성물은 고체상 투여형 제제로 압축하기에 적합하다.
고체상 경구 투여형 제제에 포함된 시메티콘 및 기타 오가노폴리실록산 소포제의 양은 가스 또는 팽만감 및 관련 증상으로 고통받는 환자에게 치료적 용량을 제공하기에 충분하여야 한다. 시메티콘의 경우의 바람직한 용량 범위는 단위 용량당 약 20 내지 125㎎이고, 일반적으로는 500㎎/1일을 초과하지 않는다. 용량 범위는 환자의 연령 및 체중 뿐만 아니라 증상의 중증도에 따라 다양하다.
3염기성 또는 2염기성 인산칼슘은 필수적으로 무수 형태이어야 한다. 상업적인 형태의 3염기성 또는 2염기성 인산칼슘 무수물은 론-폴렌크; 멘델 및 FMC 코포레이션(Rhone-Poulenc; Mendell and FMC Corp)에서 시판하고 있다.
본 발명에 따라서, 시메티콘을 과립화된 3염기성 또는 2염기성 인산칼슘 무수물과 혼합하여 자유 유동성의 균일한 과립상 조성물을 제조한다. 일반적으로, 혼합물에 함유되는 시메티콘 소포제 및 과립상 인산칼슘 무수물을 자유-유동성 과립상 조성물이 형성되도록 비례량으로 포함하는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 과립상 혼합 조성물의 성분 비례량은 시메티콘이 약 10 내지 70중량%이고, 과립상 3염기성 또는 2염기성 인산칼슘 무수물이 약 30 내지 90중량%이다. 위의 성분을 블렌딩하고, 전단시키고 스크리닝하여 입자 크기가 약 1000μm 이하인 자유 유동성 과립상 조성물을 확보한다. 이러한 과립상 조성물은 임의로 이산화규소 또는 인산칼슘 무수물 분말을 소정량 포함할 수 있는데, 바람직하게는 과립상 조성물은 이산화규소 NF를 약 0.5 내지 4중량%의 양으로 포함하거나 인산칼슘 무수물 분말을 약 1.0 내지 30.0중량%의 양으로 포함한다.
시메티콘/과립상 인산칼슘 무수물 혼합 조성물은 통상적으로 무수 블렌드 방법으로 제조된다. 3염기성 또는 2염기성 인산칼슘 무수물을 먼저 건식 압분 또는 습식 과립화/건조화에 의해 과립화하는데, 건식 압분화가 바람직하다. 그 다음, 시메티콘을 균일하게 분배시키고 과립상 인산칼슘 무수물 입자의 크기가 본질적으로 변하지 않게 유지되도록 시메티콘 화합물을 과립상 3염기성 또는 2염기성 인산칼슘 무수물의 유동상에 가한다. 당해 상은 저-전단력 혼합기에 의해 유동 상태로 유지시킨다. 과립상 3염기성 또는 2염기성 인산칼슘 무수물 상에 시메티콘 및 유지된 미분 과립상 조성물을 흡수시킨 후, 이산화규소 또는 인산칼슘 무수물 분말을 가할 수 있다. 그 후, 과립을 미국 표준 No. 20 스크린(약 840μm)을 통해 스크리닝할 수 있다.
본 발명의 고체상 경구 투여형 제제는 정제, 캐플릿(caplet), 겔캡(gelcap), 캡슐, 저작성 정제, 로젠지, 신속 용해성 웨이퍼 및 기타 공지된 형태 및 효과적인 운반 형식으로 제조될 수 있다. 자유 유동성 과립상 시메티콘/3염기성 또는 2염기성 인산칼슘 무수물 조성물은 충전제, 결합제, 감미제, 인공 감미제, 윤활제, 활탁제, 붕해제, 착색제, 흡착제, 산성화제 및 향미제를 포함하는 약제학적으로 허용되는 각종 부형제와 혼합될 수 있다. 부형제는 사용되는 고체상 투여형 제제(예: 정제, 캐플릿 또는 캡슐) 및 투여형 제제가 저작성 또는 연하성 제형인가에 따라 선택할 수 있다. 직접적인 압축에 의해 제조되는 연하성 경구 정제가 바람직하다. 직접적인 압축 정제 제형과 양립할 수 있는 부형제가 바람직하다. 예를 들면, 하기 목록에서 선택되는 부형제를 사용할 수 있다:
a) 희석제, 예를 들면, 락토오즈, 카올린, 만니톨, 결정상 소르비톨, 추가의 2염기성 또는 인산칼슘 등;
b) 결합제, 예를 들면, 당류, 미세결정상 셀룰로오즈, 카복시메틸 셀룰로오즈, 하이드록시에틸 셀룰로오즈, 폴리비닐피롤리돈 등;
c) 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 스테아르산, 수소화 식물유, 류신, 글리세라이드류 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트 등;
d) 붕해제, 예를 들면, 전분, 크로스카멜로오즈 나트륨, 메틸 셀룰로오즈, 아가, 벤토나이트, 알긴산, 카복시메틸 셀룰로오즈, 폴리비닐피롤리돈 등;
e) 스캐빈저, 예를 들면, 목탄, 이산화규소, 인산칼슘 무수물 등;
f) 향미제, 예를 들면, 만니톨, 덱스트로오즈, 프럭토오즈, 소르비톨 등 및
g) 착색제.
기타 적합한 부형제를 본원에서 참고로서 인용된 문헌[참조: The Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association에서 발행]에서 발견할 수 있다.
본 발명의 전형적인 투여형 제제는 하기에 따르는 각종 성분을 포함한 제형일 수 있다:
자유 유동성 시메티콘 혼합물 10 내지 99%
3염기성 인산칼슘 무수물 45 내지 80%
시메티콘 USP 10 내지 50%
스캐빈저, 예를 들면, 이산화규소, NF 1 내지 10%
또는 인산칼슘 무수물 분말
부형제 1 내지 90%
희석제 0 내지 40%
결합제 0 내지 10%
윤활제 0 내지 1.5%
스캐빈저 0 내지 10%
향미제/착색제 0 내지 5%
바람직하게는, 최종적인 정제 제형에서의 시메티콘의 함량은 최종 블렌드의 약 8 내지 약 20중량%을 구성한다. 본 발명의 화합물의 경구 투여형 제제의 제조는 당해 분야에서 공지된 방법, 예를 들면, 3염기성 또는 2염기성 인산칼슘 무수물을 건식 압분 또는 습식 과립화 기술로 과립화하고; 자유 유동성 시메티콘/과립상 3염기성 또는 2염기성 인산칼슘 무수물의 혼합물을 형성하고; 자유 유동성 시메티콘/과립상 3염기성 또는 2염기성 인산칼슘 무수물 조성물을 부형제와 혼합한 후, 조성물을 당해 분야에서 공지된 방법, 예를 들면, 직접적인 압축, 건식 과립화 등에 의해 투여형 제제로 형성함으로써 수행할 수 있다. 고체상 경구 투여형 제제의 적합한 제조방법은 본원에서 참조로서 인용된 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Science, 18th Edition, Mack Publishing Company가 발행]에 기재되어 있다. 바람직하게는, 이 제조방법에는 일반적으로 상기한 바와 같이 자유 유동성 시메티콘/과립상 3염기성 또는 2염기성 인산칼슘 무수물 혼합물을 제조하고, 저-전단력으로 블렌딩하면서 추가의 부형제인 결합제/희석제/붕해제를 가하고, 윤활제를 가한 후, 직접 압축시켜 정제를 제조하는 것을 수반한다.
임의적으로, 투여형 제제는 위장 장애, 예를 들면, 가슴앓이, 궤양 또는 설사의 치료에 적합한 추가의 활성 성분을 하나 이상 포함할 수 있다. 위장 장애의 치료에 적합한 활성 약제에는 가슴앓이 또는 궤양 억제제, 예를 들면, 수크랄페이트, H2 수용체 길항제인 시메티딘, 라니티딘, 파모티딘 또는 니자티딘 및 양성자 펌프 억제제(예: 오메프라졸 또는 란소프라졸); 설사 억제제, 예를 들면, 로페라미드 및 디페녹실레이드; 위장 운동제, 예를 들면, 시사프라이드 및 제산제(예: 수산화알루미늄, 탄산마그네슘, 수산화마그네슘, 탄산칼슘 등)를 포함한다. 시메티콘과 배합된 상기한 추가 활성 성분의 양은 치료될 위장 장애로 고통받는 환자에게 치료적 용량을 제공할 수 있는 충분한 양이어야 한다.
하기의 실시예는 본 발명을 추가로 설명할 것이다.
실시예
실시예 1
시메티콘/과립상 3염기성 인산칼슘 무수물 혼합물의 제조
1) 과립상 인산삼칼슘(TritabR, Rhone-Poulenc, Shelton, Ct) 700g을 주방 혼합기의 혼합용 보울에 가한다.
2) 저속으로 혼합하면서 5분에 걸쳐 시메티콘, USP 200g을 가한다.
3) 추가로 5분 동안 저속으로 계속 혼합한다.
4) 이산화규소 2.5g을 가하여 추가로 5분 동안 혼합한다.
상기한 중간 생성물은 거대한 응집물을 포함하지 않는 자유 유동성 과립 상태이다.
실시예 2
시메티콘/과립상 2염기성 인산칼슘 무수물 혼합물의 제조
1) 과립상 무수 2염기성 인산칼슘(EmcompressR 무수, Mendell, Paterson, NJ) 700g을 주방 혼합기의 혼합용 보울에 가한다.
2) 저속으로 혼합하면서 5분에 걸쳐 시메티콘, USP 200g을 가한다.
3) 추가로 5분 동안 저속으로 계속 혼합한다.
4) 이산화규소 7.5g을 가하여 추가로 5분 동안 혼합한다.
상기한 중간 생성물은 거대한 응집물을 전혀 포함하지 않는 자유 유동성 과립 상태이다.
비교실시예 2
시메티콘/과립상 2염기성 인산칼슘 이수화물 혼합물의 제조
1) 과립상 인산이칼슘 이수화물(EmcompressR, Mendell, Paterson, NJ) 700g을 주방 혼합기의 혼합용 보울에 가한다.
2) 저속으로 혼합하면서 5분에 걸쳐 시메티콘, USP 200g을 가한다.
3) 추가로 5분 동안 저속으로 계속 혼합한다.
4) 이산화규소 30g을 가하여 추가로 5분 동안 혼합한다.
상기한 중간 생성물은 자유 유동성 과립 상태가 아니다. 이는 거대한 응집물을 다수 포함한다.
실시예 3
시메티콘/과립상 3염기성 인산칼슘 무수물 혼합물을 포함하는 저작성 정제의 제조
1) 실시예 1의 자유 유동성 과립상 중간 생성물 89g을 덱스트레이트 98g, 과립상 소르비톨 7.5g, 박하향 0.6g 및 스테아르산 0.5g과 블렌딩한다.
2) 이 블렌드를 최종적으로 5/8" FFBE 기구로 압축시킨다. 이 정제의 중량은 1300㎎이다. 정제의 물리적 성질은 다음과 같다:
경도: 8 내지 10kp;
파쇄성: 100개 낙하에서 0.1% 미만;
수중에서의 분해 시간; 1분 이내;
소포 속도: 5초.
실시예 4
시메티콘/과립상 3염기성 인산칼슘 무수물 혼합물을 포함하는 저작성 정제의 제조
1) 인산삼칼슘 분말 1500g을 500psi의 로울 압력으로 로울러 압분에 의해 건식 과립화한다.
2) 이 압분체를 0.093" 스크린이 구비되어 있는 피츠 밀(Fitz Mill)에 통과시켜 나이프를 전방으로 이동시킨다.
3) 분쇄된 물질을 스크리닝하고, -30 내지 +80메쉬의 분획을 생성물로서 수거한다.
4) 압분된 과립상 인산삼칼슘 700g을 주방 혼합기의 혼합용 보울에 가한다.
5) 저속으로 혼합하면서 5분에 걸쳐 시메티콘, USP 200g을 가한다.
6) 추가로 5분 동안 저속으로 계속 혼합한다.
7) 인산삼칼슘 분말 20g을 가하여 추가로 5분 동안 혼합한다.
상기한 중간 생성물은 거대한 응집물을 전혀 포함하지 않는 자유 유동성 과립 상태이다.
8) 상기한 중간 생성물 91g을 덱스트레이트 98g, 과립상 소르비톨 7.5g, 박하향 0.6g 및 스테아르산 0.5g과 블렌딩한다.
9) 이 블렌드를 최종적으로 5/8" FFBE 기구로 압축시킨다. 이 정제의 중량은 1300㎎이다. 정제의 물리적 성질은 다음과 같다:
경도: 11 내지 12kp;
파쇄성: 100개 낙하에서 0.1% 미만;
N/10 HCl에서의 분해 속도; 1.5분 이내;
소포 속도: 7초.
실시예 5
시메티콘/과립상 3염기성 인산칼슘 무수물 혼합물을 포함하는 저작성 정제의 제조
1) 인산삼칼슘 분말 500g 및 프리겔 전분 50g을 주방 혼합기에서 건식 블렌딩한다.
2) 계속 혼합하면서 위의 혼합기에 정제수 310g을 서서히 가한다.
3) 습윤 과립을 12 메쉬의 스크린에 통과시킨 후, 50℃에서 5시간 동안 건조시킨다.
4) 무수 과립을 18 메쉬의 스크린에 통과시켜 70 메쉬 미만의 물질을 제거한다.
5) 1 내지 4의 단계를 반복한다.
6) 이어서, 과립화된 인산삼칼슘/프리겔 전분 과립 700g을 주방 혼합기의 혼합용 보울에 가한다.
7) 저속으로 혼합하면서 5분에 걸쳐 시메티콘, USP 200g을 가한다.
8) 추가로 5분 동안 저속으로 계속 혼합한다.
상기한 중간 생성물은 거대한 응집물을 전혀 포함하지 않는 자유 유동성 과립 상태이다.
9) 상기한 중간 생성물 89g을 덱스트레이트 98g, 과립상 소르비톨 7.5g, 박하향 0.6g 및 스테아르산 0.5g과 블렌딩한다.
10) 이 블렌드를 최종적으로 5/8" FFBE 기구로 압축시킨다. 이 정제의 중량은 1300㎎이다. 정제의 물리적 성질은 다음과 같다:
경도: 8 내지 9kp;
파쇄성: 100개 낙하에서 0.1% 미만;
N/10 HCl에서의 분해 속도; 1분 이내;
소포 속도: 5초.
실시예 6
시메티콘/과립상 3염기성 인산칼슘 무수물 혼합물을 포함하는 장 피복 연하성 정제의 제조
[표 1]
성 분 양(㎎/정제)
Ⅰ 부분-농축물
3염기성 인산칼슘, NF, 무수, 과립 500
시메티콘, USP 125
3염기성 인산칼슘, NF, 무수, 분말 25
Ⅱ 부분-스캐빈저
3염기성 인산칼슘, NF, 무수, 분말 20
Ⅲ 부분-부형제/결합제 시스템
2염기성 인산칼슘, 이수화물, USP 105.75
미세결정상 셀룰로오즈, NF(MCC) 53
결정상 소르비톨, NF 70
크로스카르멜롤오즈 나트륨, NF 30
Ⅳ 부분-윤활제
마그네슘 스테아레이트, NF 0.5
부분 1): 과립상의 3염기성 인산칼슘 무수물과 분말상의 3염기성 인산칼슘 무수물 및 시메티콘을 포함하는 농축물은 시메티콘을 균일하게 분배시키고 과립상 인산칼슘의 입자 크기가 근본적으로 변하지 않도록 시메티콘 화합물, USP를 과립상 3염기성 인산칼슘의 유동상에 가하여 제조한다. 이러한 상을 증압기 바아가 없는 유동상(Nauta, PK)과 같은 저-전단력의 혼합기, 핀 혼합기 또는 리본 혼합기에 의해 유동 상태로 유지한다. 상기 시메티콘이 상기 상에 흡착된 후, 3염기성 인산칼슘 무수물 분말을 가한다. 그 후, 미국 표준 20번 스크린(약 840μm)을 통해 스크리닝할 수 있다.
부분 2): 압축을 위한 최종 블렌드가 요구되는 경우에는 부분 1)의 농축물에 인산칼슘 분말을 추가량으로 가하여 블렌딩한다.
부분 3): 한정된 조성 범위의 결합용 매트릭스내에 활성 성분이 균일하게 분배되도록 저-전단력으로 블렌딩하면서 붕해제를 포함하는 부형제를 가한다.
부분 4): 최종의 추가 단계는 윤활제를 가하는 단계이다.
부분 5): 이 블렌드를 회전 정제 압축기를 사용하여 정제로 압축시킨다.
부분 6): 정제를 막으로 피복시킨 후, 젤라틴에 침지시킨다.
전형적인 막 피복 정제의 특성은 다음과 같다:
경도 범위: 6 내지 14kp;
정제의 중량(core): 약 1000㎎;
수중에서 USP 분해 시간: 7분 이내; 산 매질에서의 USP 분해 시간: 6분 이내;
USP 소포 활성 시간: 9초
본 발명은 액체 시메티콘의 실질적인 양이 건식 블렌딩/직접적인 압축 공정에 의해 연하성 정제 또는 저작성 정제로 용이하고 저렴하게 제형화될 수 있는 자유 유동성 과립상 조성물 및 이의 제조 방법을 제공한다.

Claims (13)

  1. 시메티콘(a)과 과립상의 3염기성 또는 2염기성 인산칼슘 무수물 또는 이의 혼합물(b)을 포함하고,
    시메티콘/인산칼슘 혼합물이 입자 크기가 1000㎛ 이하인 균일한 과립상 조성물인 자유 유동성 과립상 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 과립상 혼합물 조성물을 구성하는 성분들의 비율이 시메티콘 10 내지 70중량%와 과립상의 3염기성 또는 2염기성 인산칼슘 무수물 30 내지 90중량%인 자유 유동성 과립상 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 이산화규소를 0.5 내지 4중량%의 양으로 또는 인산칼슘 무수물 분말을 1 내지 30중량%의 양으로 추가로 포함하는 자유 유동성 과립상 조성물.
  4. 제1항에 따르는 자유 유동성 과립상 조성물로부터 형성된 소포용 시메티콘의 고체상 경구 투여형 제제.
  5. 제4항에 있어서, 연하성 또는 저작성 단위 용량의 압축 정제, 또는 캐플릿, 젤캡, 캡슐, 로젠지 또는 신속 용해성 웨이퍼 형태인 고체상 경구 투여형 제제.
  6. 제4항에 있어서, 자유 유동성 과립상 조성물 이외에 하나 이상의 부형제를 추가로 포함하는 고체상 경구 투여형 제제.
  7. 제6항에 있어서, 부형제가 하나 이상의 충전제, 결합제, 감미제, 인공 감미제, 윤활제, 활탁제, 붕해제, 착색제, 흡착제, 산성화제 및 향미제로부터 선택되는 고체상 경구 투여형 제제.
  8. 제4항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 시메티콘 함량이 8 내지 20중량%인 고체상 경구 투여형 제제.
  9. 제4항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 시메티콘과 과립상의 3염기성 또는 2염기성 인산칼슘 무수물을 포함하는 자유 유동성 과립상 조성물 이외에, 결정상 소르비톨, 미세결정상 셀룰로오즈 및 3염기성 또는 2염기성 인산칼슘 무수물을 부형제로서 추가로 포함하는 고체상 경구 투여형 제제.
  10. 제4항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 위장 장애의 치료에 적합한 부가적 활성 성분 하나 이상을 추가로 포함하는 고체상 경구 투여형 제제.
  11. 제10항에 있어서, 부가적 활성 성분이 H2 수용체 길항제, 양성자 펌프 억제제, 설사 억제제, 위장 운동제 및 제산제 중의 하나 이상으로부터 선택되는 고체상 경구 투여형 제제.
  12. 시메티콘을 과립상의 3염기성 또는 2염기성 인산칼슘 무수물에 가하고, 균일해질 때까지 건식 블렌딩한 다음, 자유 유동성의 균일한 과립상 조성물을 확보하기 위해 전단시키는 단계를 포함하는, 고체상 경구 투여형 제제로 압축하기 위한 시메티콘 소포제를 포함하는 자유 유동성 과립상 조성물의 제조방법.
  13. 제12항에 있어서, 시메티콘을 과립상의 3염기성 또는 2염기성 인산칼슘 무수물 및 스캐빈저로서 이산화규소 또는 인산칼슘 무수물 분말에 가하여 시메티콘, 과립상의 3염기성 또는 2염기성 인산칼슘 무수물 및 이산화규소 또는 인산칼슘 무수물 분말을 포함하는 혼합물이 형성되는 방법.
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