PL210931B1 - Kompozycja w postaci stałej nadająca się do połykania zawierająca alginian, wodorowęglan i/lub węglan, jej zastosowanie oraz sposób wytwarzania - Google Patents

Description

Rzeczypospolitej Polskiej (21) Numer zgłoszenia: 370141 (22) Data zgłoszenia: 07.02.2003 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:

07.02.2003, PCT/GB03/000593 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

21.08.2003, WO03/068246 (11) 210931 (13) B1 (51) Int.Cl.

A61K 31/734 (2006.01) A61K 9/20 (2006.01) A61P 1/04 (2006.01)

Kompozycja w postaci stałej nadająca się do połykania zawierająca alginian, wodorowęglan i/lub węglan, jej zastosowanie oraz sposób wytwarzania

	(73) Uprawniony z patentu:
	RECKITT BENCKISER HEALTHCARE (UK)
(30) Pierwszeństwo:	LIMITED, Slough, GB
12.02.2002, GB, 0203269.6	(72) Twórca(y) wynalazku:
(43) Zgłoszenie ogłoszono: 16.05.2005 BUP 10/05	SOPHIE EUGENIE AXFORD, Bicester, GB PAUL ANDREW DICKSON, Hull, GB IAN GORDON JOLLIFFE, Hull, GB ROLF MYRVOLD, Heggedal, NO
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono:	PAUL MARSHALL, Ashby-de-la-Zouch, GB
30.03.2012 WUP 03/12	(74) Pełnomocnik:
	rzecz. pat. Danuta Wydrzyńska

PL 210 931 B1

Opis wynalazku

Wynalazek dotyczy kompozycji w postaci stałej nadającej się do połykania zawierającej alginian, wodorowęglan i/lub węglan, jej zastosowania oraz sposobu wytwarzania. Przeznaczona jest ona do zastosowania w leczeniu zapalenia przełyku z powodu zarzucania treści żołądkowej, zapalenia żołądka, niestrawności lub wrzodu trawiennego, albo do zastosowania jako kompozycja o spowolnionym uwalnianiu lub o ukierunkowanym dostarczaniu leku.

Zapalenie przełyku z powodu zarzucania treści żołądkowej zdarza się wtedy, gdy niewielkie ilości soku żołądkowego, pokarmu i/lub kwasów żółciowych przechodzą do niższej części przełyku i powodują zapalenie przeł yku, któremu towarzyszy ból, mogą cy przejawiać się jako zgaga.

Jedno z podejść do problemu zapalenia przełyku z powodu zarzucania treści żołądkowej polega na podawaniu preparatu, który w warunkach kontaktu z kwasem żołądkowym tworzy zawierającą kwas węglowy galaretowatą pianę lub warstwę (swego rodzaju „tratwę), która unosi się na zawartości żołądka. W przypadku zaistnienia zarzucenia wstecznego treści, masa ta poprzedza zawartość żołądka przy przechodzeniu do przełyku i zabezpiecza błonę śluzową przed dalszym podrażnieniem. Do innych znanych preparatów tego typu należą preparaty płynne zawierające alginian sodu, wodorowęglan sodu lub potasu oraz węglan wapnia. Preparaty te sprzedawane są pod znakami towarowymi GAVISCON i GAVISCON ADVANCE i opisane są w dokumentach patentowych GB-A-1524740 i WO 95/11668.

Innymi preparatami tego rodzaju są preparaty w postaci stałej, na przykład w postaci proszków lub tabletek, takie jak preparaty sprzedawane także pod znakiem towarowym GAVISCON. Preparaty takie zawierają kwas alginowy, wodorowęglan sodu i węglan wapnia. Kwas alginowy, wodorowęglan i węglan reagują w środowisku wodnym ust tworząc pianę alginianową, którą następnie połyka się. W kwaś nym środowisku żołądka, alginian ulega przekształceniu w nierozpuszczalny kwas alginowy, tworzący „tratwę na powierzchni zawartości żołądka.

Stwierdzono, że kompozycje w postaci stałej, które spieniają się w ustach, sprawiają trudności, a czasem okazują się nieprzyjemne przy przełykaniu. W celu otrzymania niespieniających się kompozycji stałych, twórcy wynalazku przeprowadzali próby z zastąpieniem kwasu alginowego alginianem. Stwierdzono jednak, że tego rodzaju kompozycje wykazują krańcowo przykre wrażenie odczuwane w ustach. Alginian jest lepki, co powoduje, ż e kompozycja przykleja się do podniebienia, a szczególnie do zębów.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że wrażenie odczuwane w ustach i lepkość takich kompozycji można polepszyć przez włączenie do składu kompozycji dalszego składnika.

Obecny wynalazek dotyczy kompozycji w postaci stałej nadającej się do połykania, zawierającej: alginian, wodorowęglan i/lub węglan, oraz dodatkowo C2-C5-poliol lub glikol poli-C2-C5-alkilenowy o masie cząsteczkowej wynoszącej co najmniej 6000, obecny w kompozycji w ilości mieszczącej się w zakresie od 1 do 50% wag.

Korzystnie, kompozycja według wynalazku jako glikol polialkilenowy zawiera glikol polietylenowy (PEG); jako alginian zawiera alginian sodu; jako wodorowęglan zawiera wodorowęglan sodu; jako węglan zawiera węglan wapnia.

Korzystnie określona wyżej kompozycja ma postać tabletki.

Kompozycja według wynalazku przeznaczona jest do stosowania w sposobie leczenia człowieka lub zwierzęcia metodą terapeutyczną.

Kompozycja według wynalazku ma zastosowanie w leczeniu zapalenia przełyku z powodu zarzucania treści żołądkowej, zapalenia żołądka, niestrawności lub wrzodu trawiennego, albo do zastosowania jako kompozycja o spowolnionym uwalnianiu lub o ukierunkowanym dostarczaniu leku.

Wynalazek dotyczy także zastosowania określonej wyżej kompozycji do wytwarzania leku do leczenia zapalenia przełyku z powodu zarzucania treści żołądkowej, zapalenia żołądka, niestrawności lub wrzodu trawiennego, albo do zastosowania jako kompozycji przeznaczonej do spowolnionego uwalniania lub ukierunkowanego dostarczania leku.

Wynalazek dotyczy ponadto sposobu wytwarzania kompozycji według wynalazku, polegający na mieszaniu ze sobą alginianu, wodorowęglanu i/lub węglanu oraz poliolu lub glikolu polialkilenowego.

Korzystnie w sposobie tym składniki kompozycji granuluje się razem w procesie prowadzonym metodą granulowania na mokro a stosunek wagowy poliolu lub glikolu polialkilenowego do alginianu jest mniejszy niż 0,25 : 1.

PL 210 931 B1

Kompozycja według wynalazku zapewnia mniejsze spienianie niż tabletki obecnie sprzedawane pod znakiem towarowym GAVISCON, ponieważ zawiera alginian, a nie kwas alginowy. Zapewnia ona także korzystne wrażenie odczuwane w ustach i nie przykleja się do zębów w takim stopniu, w jakim zachodzi to w przypadku kompozycji nie zawierającej poliolu lub glikolu polialkilenowego.

Kompozycja według wynalazku zawiera alginian; można tu użyć jakiegokolwiek alginianu, ale szczególnie pożądane jest zastosowanie alginianu będącego solą metalu alkalicznego, a więc takiego jak alginian sodu lub potasu. Korzystnie stosuje się alginian o niskim stopniu lepkości. Są to, na ogół, gatunki alginianu wykazujące dla 10% wag/obj. roztworu wodnego w warunkach oznaczenia w lepkościomierzu Brookfield RVT, przy użyciu wrzeciona nr 3, przy 20 obr/min, w temperaturze 20°C, lepkość mieszczącą się w zakresie od 200 do 1500 rnPa^s. Przykładowym właściwym handlowym gatunkiem alginianu sodu o niskiej lepkości jest Protanal LFR 5/60, który można otrzymać z firmy FMC BioPolymer. Można także użyć alginianu o wysokim stopniu lepkości. Są to, na ogół, te gatunki alginianu, które dla 1% wag/obj. roztworu wodnego w warunkach oznaczenia w lepkościomierzu Brookfield RVT, przy użyciu wrzeciona nr 3, przy 20 obr/min, w temperaturze 20°C, wykazują lepkość wynoszącą ponad 500 mPa^s. Przykładowym właściwym handlowym gatunkiem alginianu sodu o wysokiej lepkości jest Protanal SF200, który można otrzymać również z firmy FMC BioPolymer.

Generalnie, kompozycje według wynalazku zawierają alginian w ilości mieszczącej się w zakresie od 2 do 90% wag, korzystnie w zakresie od 5 do 50% wag, w przeliczeniu na całkowitą masę kompozycji.

Kompozycje według wynalazku zawierają także wodorowęglan i/lub węglan. Przykładowymi wodorowęglanami są wodorowęglany metali alkalicznych, takie jak wodorowęglan sodu i wodorowęglan potasu, oraz wodorowęglany metali ziem alkalicznych. Można tu użyć jednego, albo dwóch, albo większej ilości różnych wodorowęglanów. Przykładowymi węglanami są węglany metali alkalicznych, takie jak węglan sodu i węglan potasu, oraz węglany metali ziem alkalicznych, takie jak węglan wapnia i węglan magnezu. Dalszymi przykładowymi węglanami są: węglan glinu i mieszane węglany metali alkalicznych, takie jak glicynowęglan sodu. Można tu użyć jednego, albo dwóch, albo większej ilości różnych węglanów. Następnie, można użyć jednego, lub więcej niż jednego wodorowęglanu razem z jednym, lub więcej niż jednym węglanem. Do szczególnie korzystnych kombinacji należy kombinacja wodorowęglanu sodu i/lub potasu i węglanu wapnia.

Węglan i/lub wodorowęglan obecne są w takiej ilości, która zapewnia dostarczenie objętości gazu (ditlenku węgla) dostatecznej do spowodowania unoszenia się żelu utworzonego po skontaktowaniu się alginianu z kwasem żołądkowym w żołądku. Sztywność i grubość „tratwy węglanowej będzie zależeć, na przykład, od względnej ilości węglanu i/lub wodorowęglanu oraz od gatunku alginianu.

W przypadku użycia samego wodorowęglanu, jest on obecny w kompozycjach według wynalazku, na ogół, w ilości mieszczącej się w zakresie od 1,5 do 35% wag, korzystnie w zakresie od 2 do 15% wag, najkorzystniej w zakresie od 3 do 10% wag. W przypadku użycia samego węglanu, jest on obecny w kompozycjach według wynalazku, na ogół, w ilości mieszczącej się w zakresie od 0,2 do 55% wag, korzystnie w zakresie od 0,5 do 10% wag, najkorzystniej w zakresie od 1 do 4% wag.

Korzystnie, wodorowęglan i węglan mogą być obecne w kompozycji także razem, korzystnie w ilości mieszczącej się w zakresie od 1 do 20% wag, na przykład w łącznej ilości mieszczącej się w zakresie od 1 do 40% wag, korzystnie w zakresie od 1 do 12% wag. W kompozycji takiej, wodorowęglan i węglan mogą występować w mniej więcej równych ilościach. Alternatywnie, kompozycja może zawierać więcej wodorowęglanu niż węglanu. Stosunek wagowy wodorowęglanu do węglanu obecnych w kompozycji może mieścić się w zakresie od 1:1 do 2:1.

Kompozycje według wynalazku zawierają także C2-C5-poliol lub glikol poli-C2-C5-alkilenowy. Stosowne poliole zawierają 2, 3, 4 lub 5 atomów węgla oraz 2 lub większą ilość grup hydroksylowych, na przykład 2, 3, 4 lub 5 grup hydroksylowych. Przykładowymi właściwymi związkami są tu glikol etylenowy, glikol propylenowy, gliceryna i erytrytol.

Korzystnie, glikolem poli-C2-C5-alkilenowym jest glikol polietylenowy lub glikol polipropylenowy. Glikol polialkilenowy może zawierać jakąkolwiek liczbę jednostek glikolu alkilenowego, na przykład jednostek o masie cząsteczkowej wynoszącej co najmniej 6000. Glikole polialkilenowe mogą być ciekłe lub stałe w temperaturze pokojowej (20°C). Korzystnie, stosuje się glikole w postaci stałej, zwłaszcza w postaci proszku swobodnie spływającego, a to dla łatwości manipulowania i włączania do mieszanki.

PL 210 931 B1

Poliol lub glikol poli-C2-C5-alkilenowy występuje w kompozycjach według wynalazku w ilości mieszczącej się w zakresie od 1 do 50% wag, korzystnie w zakresie od 1 do 15% wag, bardziej korzystnie w zakresie od 1,5 do 10% wag, a najkorzystniej w zakresie od 2 do 6% wag.

Poliol lub glikol poli-C2-C5-alkilenowy i alginian mogą być obecne w kompozycji według wynalazku w stosunku wagowym mieszczą cym się w zakresie od 2:1 do 1:25, korzystnie w zakresie od 1:4 do 1:12,5.

Kompozycje według wynalazku mogą także zawierać dalsze, ewentualnie wprowadzone składniki.

I tak, na przykład, kompozycje według wynalazku korzystnie zawierają źródło jonów metali dwuwartościowych i/lub trójwartościowych. Jony takie wzmacniają „tratwę utworzoną w żołądku. Stosownymi jonami metali są jony wapnia i glinu. Jony takie mogą być dostarczone jako części wodorowęglanu i/lub węglanu, ale mogą także zawierać inne aniony, jeżeli jest to pożądane. Na przykład, odpowiednimi źródłami jonów wapnia są: węglan wapnia, mleczan wapnia, chlorek wapnia, glukonian wapnia, fosforan(V)wapnia, wodorofosforan(V) wapnia, siarczan wapnia, winian wapnia lub cytrynian wapnia. Odpowiednimi źródłami jonów glinu są: węglan glinu, mleczan glinu, glicynian glinu lub fosforan(V)glinu, węglan glinowo-magnezowy, wodorotlenek glinu lub magaldrat, wodorotlenek węglanu glinowo-sodowego lub krzemian glinowo-sodowy. W przypadku ich zastosowania, jony wapniowe korzystnie występują w ilości mieszczącej się w zakresie od 8 do 800 części, a jony glinu korzystnie występują w ilości mieszczącej się w zakresie od 2 do 500 części/500 części wagowych alginianu.

Kompozycje według wynalazku mogą także zawierać środek konserwujący w celu zapobiegania zanieczyszczeniu i następującemu po tym zepsuciu spowodowanemu przez drobnoustroje. Do przykładowych środków konserwujących należą: p-hydroksybenzoesany metylu, etylu, propylu i butylu oraz ich sole, których używa się, korzystnie, w kombinacjach takich jak, na przykład, metylu i propylu, albo etylu i butylu. Kompozycje według wynalazku nie wymagają włączania do ich składu takiego środka konserwującego, ale jeżeli środek konserwujący jest obecny, wtedy może być on użyty w ilości wynoszącej, na przykład do 0,5% wag, w przeliczeniu na całkowitą masę kompozycji.

Kompozycje według wynalazku mogą także zawierać jeden lub większą ilość składników barwiących, słodzących, aromatyzujących, korygujących wartość pH i wypełniaczy. W przypadku przeznaczenia kompozycji według wynalazku do stosowania jako kompozycji o przedłużonym uwalnianiu, będą one zawierać także co najmniej jeden składnik aktywny właściwy pod względem specyficznego uwalniania do żołądka, taki jak lek. Przykładowymi odpowiednimi lekami są: leki przeciwbólowe (na przykład sucacetaminophen, ibuprofen, naproksen, diklofenak, ketoprofen, salicylan choliny, benzydamina, buprenorfina, hydrokortyzon, betametazon); leki zmniejszające przekrwienie (na przykład pseudoefedryna, fenylefryna, oksymetazolina, ksylometazolina); leki tłumiące kaszel (na przykład dekstrometorfan, kodeina, folokodyna); środki wykrztuśne (na przykład quaifenezyna, n-acetylocysteina, bromheksyna); środki antyseptyczne (na przykład tryklozan, chloroksylenol, amylometakrezol, heksylrezorcynol, alkohol dichlorobenzylowy, alkohol benzylowy); leki sercowo-naczyniowe (na przykład triazotan glicerolu); środki znieczulające miejscowo (na przykład benzokaina, lignokaina); środki zobojętniające kwas (na przykład, węglan wapnia, wodorowęglan sodu, trikrzemian magnezu, wodorotlenek glinu, magaldrat); leki przeciwwrzodowe (na przykład karbenoksolon, sukralfat, cymetydyna, ranitydyna, nizatydyna, famotydyna, omeprazol, pantoprazol); leki przeciwhistaminowe (na przykład loratydyna, terfenadyna, difenhydramina, chlorofenhydramina, tryprolidyna, akrywastyna); środki zapobiegające mdłościom (na przykład prochlorperazyna, sumatryptan); środki regulujące pracę jelit (na przykład difenoksylat, loperamid, sennozydy); środki przeciwgrzybicze (na przykład klotrymazol); środki zabójcze dla drobnoustrojów i antybiotyki (na przykład fuzafungina, tyrotrycyna).

Kompozycje według wynalazku mogą występować w jakiejkolwiek postaci stałej. I tak, na przykład, mogą one występować w postaci tabletki, takiej jak tabletka do żucia. Mogą one mieć także postać gumy do żucia, wyrobu cukierniczego, takiego jak karmelek lub cukierek, albo postać cząstek lub granulek, na przykład swobodnie spływających lub zapakowanych w kapsułkę, na przykład kapsułkę żelatynową miękką lub kapsułkę żelatynową twardą.

Kompozycja według wynalazku może być użyta w leczeniu człowieka lub zwierzęcia metodą terapeutyczną, w szczególności w leczeniu zapalenia przełyku z powodu zarzucania treści żołądkowej, zapalenia żołądka, niestrawności lub wrzodu trawiennego, albo jako kompozycja o spowolnionym uwalnianiu lub o ukierunkowanym dostarczaniu leku.

Kompozycji według wynalazku można użyć do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia zapalenia przełyku z powodu zarzucania treści żołądkowej, zapalenia żołądka, niestrawności lub wrzodu trawiennego, albo jako kompozycji o spowolnionym uwalnianiu lub o ukierunkowanym dostarczaniu leku.

PL 210 931 B1

Kompozycji według wynalazku można użyć w leczeniu zapalenia przełyku z powodu zarzucania treści żołądkowej, zapalenia żołądka, niestrawności lub wrzodu trawiennego, albo w sposobie spowolnionego uwalniania lub ukierunkowanego dostarczania leku, polegającym na tym, że pacjentowi potrzebującemu takiego leczenia, lub narażonemu na taką potrzebę, podaje się doustnie wspomnianą kompozycję użytą w skutecznej ilości.

Na ogół, kompozycję stosuje się w ilości mieszczącej się w zakresie od 100 do 2000 mg alginianu/dawkę.

Kompozycje według wynalazku można wytwarzać przez proste zmieszanie ze sobą jej składników. Szczególnie korzystne jest zmieszanie ze sobą składników w postaci drobnoziarnistej, z następującym potem zgranulowaniem lub zaglomerowaniem cząstek przy użyciu stosownego środka granulacyjnego, takiego jak woda, C2-C4-alkohol, taki jak etanol lub izopropanol, albo ich mieszanina. Jest to szczególnie właściwe wtedy, gdy zastosowany PEG jest z natury ciałem stałym. Możliwe jest także zgranulowanie pozostałych składników z PEG jako środkiem granulacyjnym, gdy występuje on w postaci ciekłej. Można użyć także dodatkowych środków wiążących stosowanych przy granulowaniu, takich jak, na przykład, powidon, pochodna celulozy, taka jak HPMC, lub pasta skrobiowa. W przypadku korzystnej pasty skrobiowej, jako rozpuszczalnika do granulowania używa się wody, a w przypadku powidonu na ogół stosuje się, jako rozpuszczalnik, etanol lub izopropanol. Twórcy wynalazku nieoczekiwanie stwierdzili, że w przypadku prowadzenia procesu granulowania na mokro, ilość poliolu lub glikolu polialkilenowego można zmniejszyć utrzymując nadal zadowalające wrażenie odczuwane w ustach. Do przeprowadzenia normalnego procesu granulowania moż e okazać się potrzebne przyję cie stosunku wagowego poliolu lub glikolu polialkilenowego do alginianu wynoszącego do około 1:1. Jednakże, zastosowanie procesu granulowania na mokro umożliwia zmniejszenie stosunku wagowego poliolu lub glikolu polialkilenowego do alginianu do poziomu poniżej 0,25:1, a zwłaszcza poniżej 0,15:1, utrzymując zadowalające wrażenie odczuwane w ustach.

Po granulowaniu można dodać jeszcze jeden lub więcej niż jeden składnik kompozycji. W szczególnoś ci, poliol lub glikol polialkilenowy moż na wprowadzić po granulowaniu, jakkolwiek nie jest to korzystne, ponieważ dla uzyskania właściwego wrażenia odczuwanego w ustach może okazać się konieczna zwiększona ilość tego składnika. Korzystnie, unika się użycia nadmiernej ilości poliolu lub glikolu polialkilenowego, ponieważ ilość tego składnika, która może być spożyta, może być ograniczona zarządzeniem władz nadzorczych.

W korzystnej realizacji sposobu wytwarzania kompozycji według wynalazku, alginian, wę glan i/lub wodorowęglan i poliol lub glikol polialkilenowy granuluje się razem, po czym suszy i przesiewa, a nastę pnie wprowadza się, przy mieszaniu, inne dowolne składniki. Możliwe jest także, na przykład, zgranulowanie tylko alginianu i poliolu lub glikolu polialkilenowego, a następnie dodanie pozostałych składników.

Wynalazek opisany jest w następujących przykładach:

P r z y k ł a d 1

W mikserze wysokościnającym zmieszano ze sobą, w ciągu minuty, następujące składniki drobnoziarniste (o maksymalnej wielkości cząstek każdego z nich wynoszącej 1 mm).

Alginian sodu LFR 5/60 250 g

Wodorowęglan sodu 133,5 g

Węglan wapnia 80 g

PEG 20000 30 g

Następnie, utworzoną tak mieszaninę poddano granulowaniu w granulatorze przy użyciu 75 ml destylowanej wody dejonizowanej jako środka granulacyjnego.

Tak otrzymane granulki poddano suszeniu w suszarce fluidyzacyjnej, w temperaturze 40°C, w ciągu 20 minut, po czym zmielono w młynie Quadro Comill, z zastosowaniem wpierw sita 610 μm, a potem sita 457 μm po czym, zmielony granulat zmieszano w niskościnającej mieszarce bębnowej, w ciągu 5 minut, z następującymi składnikami.

Mannitol	522,75 g
Krospowidon (środek dyspergujący)	55 g
Środek aromatyzujący 1	5,5 g
Środek aromatyzujący 2	1,1 g
Acesulfame K	5,5 g
Aspartam	1,65 g

PL 210 931 B1

W koń cu, do mieszarki wprowadzono 15 g stearynianu magnezu i mieszanie kontynuowano w cią gu dalszych 2 minut.

Następnie, otrzymane granulki poddano prasowaniu otrzymując tabletki, z których każda zawiera 250 mg lub 500 mg alginianu sodu. Stwierdzono, że tabletki te mają strukturę gładką, nieco przypominającą strukturę gumy do żucia, ale bez wchodzenia między zęby w znaczniejszym stopniu lub bez pozostawiania gumowatych resztek.

P r z y k ł a d 2

Wytworzono 250 mg i 500 mg tabletki sposobem według przykładu 1, z tą różnicą, że użyto następujących składników:

Alginian sodu LFR 5/60 250 g

Wodorowęglan sodu 133,5 g

Węglan wapnia 80 g

PEG 20000 30 g

Mannitol, 516,5 g

Krospowidon 55 g

Środek aromatyzujący 10 g

Aspartam 10 g

Stearynian magnezu 15 g

Przykład porównawczy 1 i przykłady 3-7

Przeprowadzono test porównawczy dla zilustrowania dobroczynnych skutków obecności glikolu polialkilenowego pod względem wywoływanego przez kompozycję wrażenia odczuwanego w ustach.

Sporządzono następujące kompozycje:

PRZYKŁADY
Składnik (mg)	Porównawczy 1	3	4	5	6	7
Protanal LFR 5/60	520	500	500	500	500	500
NaHCO3	177	170	170	170	170	170
Mannitol	1178	950	600	950	1125	300
Stearynian magnezu	31	30	30	30	30	30
Kollidon 90 F	104	-	-	-	-	-
PEG20000	-	-	700	350	175	1000
PEG 3000	-	50	-	-	-	-
Całkowita masa (mg)	2010	2000	2000	2000	2000	2000
PEG: alginian	-	1:1,43	1:0,71	1:1,43	1:2,86	1:0,5
Wrażenie odczuwane w ustach.	Bardzo lepki w ustach oraz wchodzi między zęby.	Zadowalający, ponieważ nie jest lepki.	Nie lepki i nie wchodzi między zęby. Nieco oleisty/ o konsystencji kremu.	Początkowo wysuszający, lekko piaszczysty. Potem o konsystencji kremu. Nie lepki.	O konsystencji kremu, nie lepki.	Szybko się dysperguje. Bardzo czysty w ustach, to znaczy nie lepi się i nie wchodzi między zęby.

P r z y k ł a d porównawczy 2 i p r z y k ł a d 8

Tabletki wytworzone sposobem przedstawionym niżej oceniono pod względem wywoływanego przez nie wrażenia odczuwanego w ustach.

PL 210 931 B1

Składnik	Przykład
	Porównawczy 2	8
Alginian sodu LFR5/60	mg/tabletkę 250,00	mg/tabletkę 250,00
Wodorowęglan sodu	133,50	133,50
Węglan wapnia	80,00	80,00
Mannitol	607,75	432,75
Glikol polietylenowy 20000	0,00	175,00
Środek aromatyzujący 1	5,50	5,50
Środek aromatyzujący 2	1,10	1,10
Środek słodzący 1	5,50	5,50
Środek słodzący 2	1,65	1,65
Stearynian magnezu	15,00	15,00
Całkowita masa	1110 mg	1100 mg

Sposób wytwarzania

Wielkość wyprodukowanej szarży: 550 g.

1. Miesza się ze sobą wszystkie składniki, z wyjątkiem stearynianu magnezu, w ciągu 5 minut, przy użyciu mieszarki bębnowej Turbula T2C.

2. Dodaje się stearynian magnezu i całość miesza się w ciągu dalszych 2 minut.

3. Otrzymaną tak mieszaninę poddaje się prasowaniu przy użyciu tabletkarki Riva Piccola wyposażonej w 16 mm stemple FBE, z otrzymaniem tabletek.

Tabletkowanie kompozycji z przykładu porównawczego 2, bez zawartości PEG w mieszaninie, dało mierne wyniki, z rozwarstwianiem się masy tabletkowej i zatykaniem przez nią aparatury. Właściwości organoleptyczne tych tabletek oszacowano w laboratorium.

Przykład	Wchodzi między zęby	Wrażenie odczuwane w ustach	Smak	Posmak	Ogólnie:
Przykład 8	Bardzo nieznacznie	Wysuszająca, krucha. Tabletka szybko się rozpadła	Przyjemny miętowy	Nie ma	OK, zadowalająca
Porównawczy 2	Najgorsza ze wszystkich szarż	Wysuszająca przesycająca, o konsystencji pasty, gumy do żucia	Przyjemny miętowy	Nie ma	Marna, niezadowalają- ca

W celu dokonania oceny właś ciwości polegających na tworzeniu „tratwy i pojawiania się „tratew, 4 pokruszone tabletki (ogółem 1 g alginianu sodu) zmieszano z 20 ml wody i wlano do 250 ml zlewki zawierającej 150 ml 0,1 M HCl, w temperaturze 37°C. Zaobserwowano zdolność do tworzenia spoistego pienistego żelu („tratwy) unoszącego się na powierzchni kwasu w ciągu 30 minut.

W obu przypadkach dochodził o do szybkiego uformowania się unoszącej się „tratwy. Obserwowano ciągłość zjawiska wszerz powierzchni zlewki, a także odporność „tratwy na rozerwanie. Nie zaobserwowano żadnych różnic między obu preparatami.

Tak więc, dodanie PEG do kompozycji wywiera znaczące działanie na wrażenie odczuwane w ustach, wywoł ywane przez omawiany produkt, bez wp ł ywu na zdolność tworzenia „tratwy t ł umi ą cej zarzucanie wsteczne treści.

P r z y k ł a d 9

Wytworzono tabletki zawierające następujące składniki:

Alginian sodu LFR 5/60 250,00 mg

Wodorowęglan sodu 133,50 mg

PL 210 931 B1

Węglan wapnia 80,00 mg

Mannitol 516,50 mg

Glikol polietylenowy 30,00 mg

Krospowidon 55,00 mg

Aromat miętowy 10,00 mg

Środek słodzący 10,00 mg

Stearynian magnezu 15,00 mg

Masa tabletki 1110,00 mg

Sposób wytwarzania.

1. Granuluje się składniki.

1.1 Wprowadza się do misy stosowanego w przemyśle spożywczym mieszalnika Maximix 3000 (wyposażonego w dużą misę) alginian sodu LFR5/60, wodorowęglan sodu, węglan wapnia i glikol polietylenowy 20000.

1.2 Uruchamia się urządzenie i proszki miesza ze sobą w ciągu 2 minut.

1.3 Przeprowadza się granulowanie z natryskiwaniem wody do momentu, gdy zaczyna się formowanie wilgotnej masy (w przybliżeniu 70 - 110 g wody).

1.4 Suszy się otrzymane granulki w suszarce fluidyzacyjnej (Aeromatic Strea 1) w temperaturze powietrza wlotowego wynoszącej 40°C.

1.5 Przesiewa się wysuszone granulki przy użyciu młyna Quadro Comil wyposażonego w sito

457 μm.

1.6 Przesiewa się granulki przez sito 850 μm.

2. Sporządza się masę tabletkową.

2.1 Miesza się w bębnie, w ciągu 5 minut, otrzymane granulki i użyte w odpowiedniej ilości pozostałe składniki, z wyjątkiem stearynianu magnezu.

2.2 Dodaje się stearynian magnezu i mieszanie w bębnie kontynuuje się jeszcze w ciągu 2 minut.

3. Przeprowadza się tabletkowanie.

3.1 Prasuje się utworzoną mieszaninę przy użyciu rotacyjnej tabletkarki Riva Piccola (Bench Top Rotary Tablet Press) wyposażonej w 16 mm stemple FBE, otrzymując tabletki.

Stwierdzono, że granulowanie na mokro składników z udziałem PEG umożliwiało użycie mniejszej ilości PEG w porównaniu z metodą granulowania na sucho zastosowaną w przykładzie 8, i to z utrzymywaniem ciągle zadowalającego wrażenia odczuwanego w ustach.

P r z y k ł a d 10

Z zastosowaniem sposobu postępowania opisanego w przykładzie 9 wytworzono tabletki z następujących kompozycji:

Alginian sodu LFR5/60 (bez sorbitolu)	500,00 mg
Wodorowęglan potasu, średnioziarnisty	100,00 mg
Węglan wapnia	100,00 mg
Glikol polietylenowy 20000	60,00 mg
Mannitol	1260,00 mg
Krospowidon	110,00 mg
Aromat miętowy	20,00 mg
Środek słodzący	20,00 mg
Stearynian magnezu	30,00 mg
Łącznie	2200,00 mg
Tabletki o masie 500 mg wytworzono przy użyciu oprzyrządowania z 22 mm płaskim skośnym
ostrzem.
Tabletki te wykazywały zadowalające wrażenie odczuwane w ustach, a pod względem zdolno-
ści tworzenia „tratwy, a także struktury, były co najmniej tak dobre, jak odpowiednie tabletki z przy-
kładu 9.
P r z y k ł a d 11
Powtórzono sposób z przykładu 10, z tą różnicą, że użyto następujących kompozycji:
Alginian sodu LFR 5/60	250 g
Wodorowęglan sodu	133,5 g
Węglan wapnia	80 g
PEG 20000	30 g
Mannitol	571,5 g

PL 210 931 B1

Aromat miętowy 10 g

Środek słodzący 10 g

Stearynian magnezu 15 g

Osądzono, że nawet pomimo tego, że nie zawierają krospowidonu, wytworzone tabletki wywołują wrażenie odczuwane w ustach lepsze niż tabletki z przykładu 10.

P r z y k ł a d y 12-17

Wytworzono tabletki z następujących kompozycji:

Składnik
	12	13	14	15	16	17
	mg/tabletkę	mg/tabletkę	mg/tabletkę	mg/tabletkę	mg/tabletkę	mg/tabletkę
Alginian sodu LFR5/60	250,00	250,00	250,00	250,00	250,00	250,00
Wodorowęglan sodu	50,00	250,00	50,00	133,00	133,00	50,00
Węglan sodu	25,00	10,00	100,00	20,00	80,00	100,00
Glikol polietylenowy 20000	175,00	175,00	175,00	175,00	-	-
Glikol polietylenowy 3000	-	-	-	-	175,00	175,00
Krospowidon	1,10	1,10	1,10	1,10	1,10	1,10
Środek aromatyzujący	5,50	5,50	5,50	5,50	5,50	5,50
Środek słodzący	1,65	1,65	1,65	1,65	1,65	1,65
Stearynian magnezu	15,00	15,00	15,00	15,00	15,00	15,00
Mannitol	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.
Masa tabletki	1100 mg	1100 mg	1100 mg	1100 mg	1100 mg	1100 mg

P r z y k ł a d 18

Wytworzono tabletki z następujących kompozycji:

Składnik	mg/tabletkę
Alginian sodu LFR5/60	500,00
Wodorowęglan sodu	100,00
Węglan wapnia	100,00
Glikol polietylenowy 20000	60,00
Mannitol	1370,00
Środek aromatyzujący	20,00
Środek słodzący	20,00
Stearynian magnezu	30,00
Łącznie	2200,00 mg

PL 210 931 B1

Claims (12)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Kompozycja w postaci stałej nadająca się do połykania, zawierająca alginian, wodorowęglan i/lub węglan, znamienna tym, że zawiera ponadto C2-C5-poliol lub glikol poli-C2-C5-alkilenowy o masie cząsteczkowej wynoszącej co najmniej 6000, obecny w kompozycji w ilości mieszczącej się w zakresie od 1 do 50% wag.
2. 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, ż e jako glikol polialkilenowy zawiera glikol polietylenowy (PEG).
3. 3. Kompozycja według któregokolwiek z poprzednich zastrz., znamienna tym, że jako alginian zawiera alginian sodu.
4. 4. Kompozycja wedł ug któregokolwiek z poprzednich zastrz., znamienna tym, ż e jako wodorowęglan zawiera wodorowęglan sodu.
5. 5. Kompozycja według któregokolwiek z poprzednich zastrz., znamienna tym, że jako węglan zawiera węglan wapnia.
6. 6. Kompozycja według któregokolwiek z zastrz. 1 - 5, znamienna tym, że ma postać tabletki.
7. 7. Kompozycja określona w którymkolwiek z poprzednich zastrz., znamienna tym, że jest przeznaczona do stosowania w sposobie leczenia człowieka lub zwierzęcia metodą terapeutyczną.
8. 8. Kompozycja okreś lona w którymkolwiek z zastrz. 1 - 6, do zastosowania w leczeniu zapalenia przełyku z powodu zarzucania treści żołądkowej, zapalenia żołądka, niestrawności lub wrzodu trawiennego, albo do zastosowania jako kompozycja o spowolnionym uwalnianiu lub o ukierunkowanym dostarczaniu leku.
9. 9. Zastosowanie kompozycji okreś lonej w którymkolwiek z zastrz. 1 - 6, do wytwarzania leku do leczenia zapalenia przełyku z powodu zarzucania treści żołądkowej, zapalenia żołądka, niestrawności lub wrzodu trawiennego, albo do zastosowania jako kompozycji przeznaczonej do spowolnionego uwalniania lub ukierunkowanego dostarczaniu leku.
10. 10. Sposób wytwarzania kompozycji określonej w którymkolwiek z zastrz. 1 - 6, znamienny tym, że miesza się ze sobą alginian, wodorowęglan i/lub węglan oraz poliol lub glikol polialkilenowy.
11. 11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że składniki kompozycji granuluje się razem w procesie prowadzonym metodą granulowania na mokro.
12. 12. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że stosunek wagowy poliolu lub glikolu polialkilenowego do alginianu jest mniejszy niż 0,25 : 1.