KR20150080016A - (티오)-카르바모일-시클로헥산 유도체 및 정신분열 치료 방법 - Google Patents

(티오)-카르바모일-시클로헥산 유도체 및 정신분열 치료 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20150080016A
KR20150080016A KR1020157016647A KR20157016647A KR20150080016A KR 20150080016 A KR20150080016 A KR 20150080016A KR 1020157016647 A KR1020157016647 A KR 1020157016647A KR 20157016647 A KR20157016647 A KR 20157016647A KR 20150080016 A KR20150080016 A KR 20150080016A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
schizophrenia
treatment
compound
medicament according
dichlorophenyl
Prior art date
Application number
KR1020157016647A
Other languages
English (en)
Inventor
이스트반 라즈로브즈키
지오르지 네메드
죄르지 앤도르
Original Assignee
리히터 게데온 닐트.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 리히터 게데온 닐트. filed Critical 리히터 게데온 닐트.
Publication of KR20150080016A publication Critical patent/KR20150080016A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/133—Amines having hydroxy groups, e.g. sphingosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/382—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having six-membered rings, e.g. thioxanthenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4415—Pyridoxine, i.e. Vitamin B6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/452—Piperidinium derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)

Abstract

정신분열증 치료용 의약 제조에서 치료 유효량의 하기 화학식(I)의 (티오)-카르바모일-시클로헥산 유도체 및/또는 기하학적 이성질체 및/또는 입체이성질체 및/또는 부분입체이성질체 및/또는 염 및/또는 수화물 및/또는 용매화물 및/또는 다형태의 용도에 관한 것이다. 또한 본 발명은 (티오)-카르바모일-시클로헥산 유도체, 특히 트랜스-4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-N,N-디메틸카르바모일-시클로헥실아민 및 약학적으로 허용되는 그의 염의 투여를 통한 정신분열증의 치료에 관한 것이다.

Description

(티오)-카르바모일-시클로헥산 유도체 및 정신분열 치료 방법{(THIO) -CARBAMOYL-CYCLOHEXANE DERIVATIVES AND METHOD FOR TREATING SCHIZOPHRENIA}
본 발명은 정신분열증 치료용 의약 제조에서 (티오)-카르바모일-시클로헥산 유도체, 특히 트랜스-4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-N,N-디메틸카르바모일-시클로헥실아민 및 약학적으로 허용되는 그의 염의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 (티오)-카르바모일 시클로헥산 유도체, 특히 트랜스-4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-N,N-디메틸카르바모일-시클로헥실아민 및 약학적으로 허용되는 그의 염의 투여를 통하여 정신분열증(schizophrenia)을 치료하는 것에 관한 것이다.
정신분열증은 3백 2십만명의 미국인을 비롯하여 전세계적으로 약 1%의 발병률이 보고된 생애 무능 정신 장애이다(참고: 예컨대 National Institute of Mental Health, Schizophrenia,http//www.nimh.nih.gov/healthinformation/Schizophrenia menu.cfm 2006; Mueser and McGurk, Lancet 2004; 363: 2063-72, 2004). 이 장애는 통상 청소년기 또는 청년기 동안 다수 나타난다; 주요 증상은 3개 도메인으로 분류된다: 환상 및 망상과 같은 양성 증상; 충동 및 은둔형 외톨이와 같은 음성 증상; 및 주의력 및 기억에 관련된 문제와 같은 인지 증상. 이들은 사회적 및 직업적 기능장애를 초래하여, 결국에는 가족 및 더 넓은 사회 중의 개인 위치에 현저한 영향을 미친다. 정신적 증상 이외에, 정신분열증 환자는 일반적인 사람에 비하여 의료적 동시발병의 우려가 더 크다.
도파민 길항제를 사용한 약물 치료는 급성 뿐만 아니라 잔류 기(residual phase) 동안 정신분열증 관리의 시금석이다. 현재의 지침은 리스페리돈, 올란자핀, 궤티아핀, 지프라시돈, 및 아리피프라졸을 비롯한 비정형 항정신병약제를 정신분열증의 최초 치료제로서 추천한다. 이들 약물은 듀얼 작용 모드에 의해 일정하게 특정화될 수 있다: 도파민 D2 수용체의 길항작용 이외에, 이들은 세로토닌 5-HT2A 수용체에서 강력한 억제제이기도 하다.
전통적인 신경이완제에 비하여 개선된 것이지만, 비정형 항정신병제는 질병의 효과적인 관리면에서 여전히 결점이 있다. 특히, 이들 약물은 부작용의 발생과 관련된다 (예컨대 고 투약량에서 추체외로 증상 [EPSs], 진정작용, QTc 연장과 같은 심혈관 효과, 간 변형, 성기능에 대한 효과, 체중 증가, 대사 비정상). 또한, 치료 내성은 현재 이용가능한 항정신병 약물에 대한 반응이 적거나 반응이 없는 환자의 10% 내지 30% 정도 높게 유지되며, 오직 부분적 치료 반응을 갖는 환자의 30%에 달한다 (참조: 예컨대 Lehman et al, Am. J. Psychiatry, 161(2 Suppl), 1-56, 2004). 이것은 고 투약량의 비정형, 항정신병적 다제복용 및 기타 정신병 약물 증대의 통상의 임상적 시험 사용을 초래한다(참조: 예컨대 Zink et al, Eur. Psychiatry, 19:56-58, 2004; Stahl and Grady, Curr. Med. Chem., 11, 313-27, 2004).
정신분열증 치료에 대한 미국 정신병 학회(American Psychiatric Association) 가이드라인에 따르면, 환자의 60% 내지 70%는 유지 치료 없이 1년간 시간을 보내며 거의 90%는 2년을 보낸다(참조: 예컨대 Lehman et al., Am. J. Psychiatry, 161(2 Suppl), 1-56, 2004).
전체적으로, 정신분열증 치료에서 중요한 충족되지 않은 의료적 필요성은 여전히 존재하며 개선된 항정신병제를 개발하기 위하여 많은 노력이 필요하다.
이러한 연구에서, D3 도파민 수용체는 항정신병 약물 치료에 대한 가능한 표적으로 부상하였다. 이러한 전략은 D3 수용체의 뇌 분포 및 제시된 역할을 기본으로 하며, 복측선조체(ventral striatum)에서 최고밀도(참조: 예컨대 Gurevich and Joyce, Neuropsychopharmacology, 20, 60-80, 1999)를 가져서, 질병 병리학에서 코어 영역 중의 하나이다. 도파민 D3 수용체는 운동 활성 (참조: 예컨대 Shafer and Levant, Psychopharmacology (Berl), 135, 1-1, 1998) 및 인지 작용 (참조: 예컨대Ukai et al, Eur. J. Pharmacol, 324, 147-51, 1997; Smith et al., Pharmacol Biochem. Behav., 63, 201-11, 1999)에 관여하는 것으로 보인다. D2 길항제에 의해 유도된 설치류 모델에서 조절되거나 또는 제거된 운동 장애(강직증)의 선택적 길항제(참조: 예컨대 Millan et al, Eur. J. Pharmacol, 321, R7-9, 1997; Gyertyan et al, [abstract]. Int. J. Neuropsychopharmacol., 5 Suppl. 1, 174, 2002)는 운동 부작용을 유발하지 않거나 또는 단독으로 처리될 때 프로랙틴 수준을 증가시킨다(참조: 예컨대 Reavill et al, A. J. Pharmacol. Exp. Ther., 294, 1154-65, 2000; Millan et al, J. Pharmacol. Exp. Ther., 293, 1063-73, 2000). 이는 현저하게 감소된 추체외로 부작용 책임을 제시한다. D3 길항제는 설치류 (참조: 예컨대 Sigala et al, Eur. J. Pharmacol, 336, 107-12, 1997; Laszy et al, Psychopharmacology (Berl), 179, 567-75, 2005) 및 영장류에서 다양한 약제에 의해 유발된 인지 결핍을 개선시키는 것으로 밝혀졌고, 이는 정신분열증의 인지 장애 치료에 대한 유망한 접근법의 가능성을 제시한다. 도파민 D3 수용체 길항제는 습관화된 환경에서 운동 활성을 증가시킨다(참조: 예컨대 Waters et al, J. Neural. transm. Gen. Sect., 98, 39-55, 1994; Sautel et al, J. Pharmacol Exp. Ther., 275, 1239-46, 1995; Gyertyan and Saghy, Behav. Pharmacol, 15, 253-62, 2004). 이러한 활성화 효과는 상기 질병의 음성 증상에 대하여 효과적인 것으로 밝혀질 수 있다.
그러나, (인간) 항정신병 작용을 평가하기 위해 지금까지 사용된 다양한 동물 모델에서 선택적 D3 길항제의 효과의 부족은 "순수한" D3 길항제 단독은 임상적 개발을 정당화할 만큼 충분히 강인한 항정신병 효과를 가질 수 없을 수 있음을 제시한다. 도파민 D2 수용체의 약 60% 내지 80% 점유가 임상에서 항정신병 작용을 달성하는데 필요한 것으로 밝혀졌다 (참조: 예컨대 Nyberg et al, Br. J. Psychiatry. Suppl, (29), 40-4, May 1996; Seeman, Clin. Neurosci. Res., 1, 53-60, 2001). 후자 현상은 D2 길항작용이 항정신병 작용에 필수적이라는 측면에 대한 기본을 제공한다. 따라서, D2 길항작용에 D3 길항작용의 부가는 정신분열증 치료에서 기존의 항정신병제에 대하여 분명한 이점, 즉 무 EPSs, 인지 향상 포텐셜, 및 음성 증상에 대한 증대된 효과를 제공할 수 있는 것으로 고려된다.
미국 특허 공개 번호 2006/0229297호는 하기 화학식(I)을 갖는 D3 및 D2 도파민 수용체 서브타입 선호 리간드인 (티오)-카르바모일-시클로헥산 유도체를 개시한다:
Figure pat00001
식 중에서, R1, R2, X, 및 n은 본 명세서에서 정의한 바와 같다.
헝가리 특허 출원 번호 P0700339호는 트랜스-4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-N,N-디메틸카르바모일-시클로헥실아민의 염을 개시한다. 여기에 기재된 1개의 특정 화합물은 트랜스-1-{4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-시클로헥실}-3,3-디메틸-우레아 히드로클로라이드로도 알려진 트랜스-4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-N,N-디메틸카르바모일-시클로헥실아민 히드로클로라이드이며, 그 화학 구조식은 다음과 같다:
Figure pat00002
이들 (티오)-카르바모일-시클로헥산 유도체는 경구적으로 활성이고 또 매우 강력한 도파민 D3/D2 수용체 길항제이며, D2 수용체보다 D3에 훨씬 더 강하게 결합한다. D3 수용체 길항작용은 D2 수용체 길항작용에 비하여 약 1배 정도 더 크며, 이것은 D2 수용체 길항제에 의해 생성된 추체외로 부작용의 일부를 상쇄하는 것으로 믿어진다. D2에 비하여 도파민 D3 에 대한 증가된 상대적 친화력 이외에, 예컨대 트랜스-4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-N,N-디메틸카르바모일-시클로헥실아민 히드로클로라이드는 5-HT2c, 히스타민 H1, 및 아드레날린성 수용체 부위와 같은 다른 수용체 부위에서 낮은 효능을 가지며, 이는 EPS 및 체중 증가와 같은 부작용에 대한 가능성이 더 낮은 것을 제시한다.
따라서, 정신분열증 증상 및 정신분열증과 관련된 인지 효과를 전통적인 치료법과 관련된 부작용없이 치료하기 위한 효과적인 치료법이 여전히 요청되고 있다.
본 발명은 전술한 문제점을 해결하는 것을 목적으로 한다.
발명의 요약
본 발명은 정신분열증 치료용 의약 제조에서 화학식(I)의 (티오)-카르바모일-시클로헥산 유도체, 특히 트랜스-4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-N,N-디메틸카르바모일-시클로헥실아민 및 약학적으로 허용되는 그의 염의 용도에 관한 것이다. 또한 본 발명은 화학식(I)의 (티오)-카르바모일 시클로헥산 유도체, 특히 트랜스-4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-N,N-디메틸카르바모일-시클로헥실아민 및 약학적으로 허용되는 그의 염의 부가를 통하여 정신분열증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따르면 전술한 문제점을 해결할 수 있다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 정신분열증을 치료하기 위한 의약 제조에서 하기 화학식(I)의 (티오)-카르바모일-시클로헥산 유도체 및/또는 그의 기하학적 이성질체 및/또는 입체이성질체 및/또는 부분입체이성질체 및/또는 염 및/또는 수화물 및/또는 용매화물 및/또는 다형태의 용도에 관한 것이다:
Figure pat00003
식 중에서,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 시클로알킬, 아로일이거나, 또는 R1 및 R2는 인접 질소 원자와 합쳐져서 헤테로시클릭 고리를 형성하며; X는 O 또는 S이고; n은 1 또는 2임.
특정 구체예로서, R1 및/또는 R2가 알킬이면, 이러한 알킬 잔기는 직쇄 또는 분기쇄일 수 있고 또 약 1 내지 약 6개 탄소 원자 (특히, 1 내지 4개 탄소 원자)를 함유하며, 또 경우에 따라 1 이상의 C1-6 알콕시카르보닐, 아릴 (예컨대, 페닐) 또는 (C1-6 알콕시카르보닐)-C1-6 알킬 기, 또는 그의 조합물에 의해 치환될 수 있는, 치환 또는 비치환된 포화 탄화수소 라디칼이다.
추가적 구체예로서, R1 및 R2는 인접 질소 원자와 합쳐져서 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 이들은 포화 또는 불포화, 경우에 따라 치환된 일환식 또는 이환식 고리일 수 있고, O, N, 또는 S로부터 선택된 헤테로원자를 더 함유할 수 있다. 예컨대, 상기 헤테로시클릭 고리는 피롤리딘, 피페라진, 피페리딘 또는 모르폴린일 수 있다.
추가적 구체예로서, R1 및/또는 R2가 알케닐이면, 이러한 알케닐 잔기는 2 내지 7개 탄소 원자 및 1 내지 3개 이중 결합을 가질 수 있다.
추가적 구체예로서, R1 및/또는 R2가 아릴이면, 이러한 아릴 잔기는 비제한적으로 페닐, 나프틸, 플루오로노닐, 또는 안트라퀴노닐 기(예컨대 페닐 또는 나프틸)과 같은 경우에 따라 치환된 일환식, 이환식 또는 삼환식 아릴로부터 선택될 수 있다. 상기 아릴 잔기는 1 이상의 C1-6 알콕시, 트리플루오로-C1-6 알콕시, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알카노일, 아릴, C1-6 알킬티오, 할로겐, 시아노 기 또는 그의 조합물에 의해 치환될 수 있다.
추가적 구체예로서, R1 및/또는 R2가 시클로알킬이면, 이러한 시클로알킬 잔기는 시클로헥실 또는 아다만틸과 같은 경우에 따라 치환된 일환식, 이환식 또는 삼환식 시클로알킬 기로부터 선택될 수 있다.
추가적 구체예로서, R1 및/또는 R2가 아로일이면, 이러한 아릴 잔기는 상기 정의한 바와 같으며, 예컨대 페닐이다.
약학적으로 허용되는 염은 염기로 작용하는 주요 화합물을 무기 또는 유기 산과 반응시켜 염을 형성하는 것에 의해 얻는 것을 포함하며, 예컨대, 염산, 황산, 인산, 메탄 설폰산, 캄포르 설폰산, 옥살산, 말레산, 숙신산, 시트르산, 포름산, 브롬화수소산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 살리실산, 만델산, 및 카르복시산의 염을 포함한다. 약학적으로 허용되는 염은 또한 주요 화합물이 산으로 작용하고 또 적절한 염기와 반응하여 예컨대, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 및 콜린 염을 형성하는 것을 포함한다. 당업자들은 청구된 화합물의 산 부가 염은 화합물을 다수의 공지 방법을 통하여 적절한 무기 또는 유기 산과 반응시켜 제조할 수 있음을 잘 알고 있을 것이다. 다르게는, 알칼리 및 알칼리 토금속 염은 본 발명의 화합물을 다수의 공지 방법을 통하여 적절한 염기와 반응시켜 제조할 수 있다.
무기 또는 유기 산과 반응에 의해 얻을 수 있는 산 염의 다른 예는 다음과 같다: 아세테이트, 아디페이트, 알지네이트, 시트레이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 디글루코네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 메실레이트 및 운데카노에이트.
일 구체예로서, 약학적으로 허용되는 염은 히드로클로라이드 염이다.
당업자는 본 발명에서 유용한 화합물의 일부가 상이한 다형태 형태(polymorphic form)로 존재할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 당해 분야에 공지된 바와 같이, 다형태는 어떤 화합물이 1 이상의 분명한 결정 또는 "다형태" 종으로 결정화되는 능력이다. 다형태는 2 이상의 상이한 배열을 갖는 화합물의 고체 결정상 또는 고체 상태의 화합물 분자의 다형태성 형태이다. 소정 화합물의 다형태 형태는 동일 화학 구조식 또는 조성으로 정의되고 또 2개의 상이한 화학적 화합물의 결정 구조로서 화학 구조에서 구별된다. 이러한 다형태의 사용은 본 발명의 범위에 속한다.
본 발명에 유용한 화합물의 일부는 상이한 용매화물 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물의 용매화물은 결정화 과정 동안 화합물 분자의 결정 격자 구조에 용매 분자가 혼입될 때 형성될 수 있다. 예컨대, 적합한 용매화물은 수화물, 예컨대, 일수화물, 이수화물, 세스퀴수화물, 및 반수화물을 포함한다. 이러한 용매화물의 사용은 본 발명의 범위에 속한다.
또한, 본 발명은 특히 정신분열증을 치료하기 위한 의약 제조에서 트랜스-4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-N,N-디메틸카르바모일-시클로헥실아민 및 약학적으로 허용되는 그의 염의 용도, 더욱 특히 트랜스-4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-N,N-디메틸카르바모일-시클로헥실아민 히드로클로라이드의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 치료 유효량의 화학식(I)의 화합물 및/또는 그의 기하학적 이성질체 및/또는 입체이성질체 및/또는 부분입체이성질체 및/또는 염 및/또는 수화물 및/또는 용매화물 및/또는 다형태를 활성 성분으로 하여 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 정신분열증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 특히 치료 유효량의 트랜스-4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-N,N-디메틸카르바모일-시클로헥실아민 또는 약학적으로 허용되는 그의 염, 더욱 특히 치료 유효량의 트랜스-4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-N,N-디메틸카르바모일-시클로헥실아민 히드로클로라이드를 활성 성분으로 하여 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 정신분열증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 상기 활성 성분은 약 0.1 mg, 약 0.2 mg, 약 0.3 mg, 약 0.4 mg, 약 0.5 mg, 약 1 mg, 약 1.5 mg, 약 2 mg, 약 2.5 mg, 약 3 mg, 약 3.5 mg, 약 4 mg, 약 4.5 mg, 약 5 mg, 약 5.5 mg, 약 6 mg, 약 6.5 mg, 약 7 mg, 약 7.5 mg, 약 8 mg, 약 8.5 mg, 약 9 mg, 약 9.5 mg, 약 10 mg, 약 10.5 mg, 약 11 mg, 약 11.5 mg, 또는 약 12 mg의 양으로 투여한다. 다른 구체예로서, 상기 활성 성분은 이들 투여량 범위에 드는 양으로 투여된다. 예컨대, 일 구체예로서, 상기 활성 성분은 약 1.5 mg 내지 약 4.5 mg의 양으로 투여된다. 다른 구체예로서, 상기 활성 성분은 약 6 mg 내지 약 12 mg의 양으로 투여된다. 다른 구체예로서, 상기 활성 성분은 약 0.5 mg 내지 약 12 mg의 양으로 투여된다.
예시적 구체예로서, 상기 활성 성분은 약 0.5 mg, 약 1.0 mg, 약 1.5 mg, 약 3 mg, 약 4.5 mg, 약 6 mg, 약 9 mg 또는 약 12 mg의 양, 예컨대, 약 1.5 mg, 약 3 mg, 약 4.5 mg, 약 6 mg, 약 9 mg 또는 약 12 mg의 양으로 투여된다.
소망하는 투여량은 하루에 적절한 시간 간격을 두고 1 이상의 매일의 서브투여량(subdose)으로 투여되거나, 또는 다르게는 예컨대, 아침 또는 저녁 투여와 같은 단일 투여될 수 있다. 예컨대, 매일 투여량은 1회, 2회, 3회 또는 4회 나누어서 투여될 수 있다.
치료기간은 그 이점이 존재하는 한 10년, 수년, 수개월, 수주 또는 몇 일일 수 있다.
일 구체예로서, 본 발명은 약 0.5 mg의 트랜스-4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일-에틸}-N,N-디메틸카르바모일-시클로헥실아민 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 정신분열증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
일 구체예로서, 본 발명은 약 1.0 mg의 트랜스-4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-N,N-디메틸카르바모일-시클로헥실아민 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 정신분열증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
일 구체예로서, 본 발명은 약 1.5 mg의 트랜스-4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-N,N-디메틸카르바모일-시클로헥실아민 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 정신분열증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
다른 구체예로서, 본 발명은 약 3 mg의 트랜스-4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-N,N-디메틸카르바모일-시클로헥실아민 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 정신분열증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
다른 구체예로서, 본 발명은 약 4.5 mg의 트랜스-4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-N,N-디메틸카르바모일-시클로헥실아민 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 정신분열증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
다른 구체예로서, 본 발명은 약 6 mg의 트랜스-4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-N,N-디메틸카르바모일-시클로헥실아민 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 정신분열증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
다른 구체예로서, 본 발명은 약 9 mg의 트랜스-4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-N,N-디메틸카르바모일-시클로헥실아민 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 정신분열증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
다른 구체예로서, 본 발명은 약 12 mg의 트랜스-4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-N,N-디메틸카르바모일-시클로헥실아민 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 정신분열증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
추가적 구체예로서, 투여된 상기 활성 성분은 트랜스-4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-N,N-디메틸카르바모일-시클로헥실아민 히드로클로라이드이다.
일 구체예로서, 상기 활성 성분은 1회 또는 2회 나누어진 매일 투여량으로 투여된다.
일 구체예로서, 상기 활성 성분의 투여는 정신분열증의 인지 증상의 치료에서 치료 효과를 제공한다. 다른 구체예로서, 상기 활성 성분의 투여는 정신분열증의 양성 증상의 치료에서 치료 효과를 제공한다. 다른 구체예로서, 상기 활성 성분의 투여는 정신분열증의 음성 증상의 치료에 치료 효과를 제공한다.
다른 구체예로서, 상기 투여는 정신분열증의 정동 증상(affective symptoms), 정신분열증의 잔류 증상, 또는 정신분열형 장애의 치료에서 치료 효과를 제공한다.
화학식(I)의 화합물은 단독으로 투여되거나 또는 약학적 조성물의 활성 성분으로서 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물을 투여하기에 적합한 다양한 제형을 제조하는 과정을 기재하는 다수의 표준 참고문헌을 얻을 수 있다. 가능한 제형 및 제제의 예는 예컨대, Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (current edition); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman and Schwartz, editors) current edition (Marcel Dekker 발행), Inc. 뿐만 아니라 Remington's Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, editor), 1553-1593 (current edition)에 기재되어 있다.
투여 모드 및 투여 형태는 소정 치료 적용에 바람직하고 유효한 화합물 또는 조성물의 치료량에 관련된다.
적합한 투여 형태는 비제한적으로 경구, 직장, 설하, 점막, 경비, 안과, 피하, 정맥내, 경피, 척추, 경막내, 관절내, 동맥내, 지주막하, 기관지내, 림프 및 자궁내 투여를 포함하며, 또 활성 성분의 전신 전달을 위한 다른 투여 형태도 포함한다. 경구 투여에 적합한 제형이 바람직하다.
이러한 약학적 투여 형태를 제조하기 위하여, 상기 활성 성분을 통상의 약학적 배합 수법에 따른 약학적 담체와 긴밀하게 혼합한다. 상기 담체는 투여에 바람직한 제제 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다.
경구 투여 형태의 조성물 제조시, 임의 유형의 약학적 매질이 사용될 수 있다. 따라서 액체 경구 제제, 예컨대, 현탁액, 엘릭서 및 용액의 경우, 적합한 담체 및 첨가제는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향미제, 보존제, 착색제 등을 포함한다. 예컨대 분말, 캅셀 및 정제와 가은 고체 경구 제제의 경우, 적합한 담체 및 첨가제는 녹말, 당, 희석제, 과립제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 포함한다. 투여의 용이성으로 인하여, 정제 및 캅셀이 가장 유리한 경구 투여 단위 형태이다. 필요한 경우, 정제는 표준 수법에 의해 당의정 또는 장용 코팅될 수 있다.
비경구적 제형의 경우, 상기 담체는 멸균수를 흔히 포함하지만, 다른 성분, 예컨대 용해도 또는 보존을 보조하기 위한 다른 성분을 포함한다. 주사가능한 용액은 적절한 안정화제가 적용되는 경우에 제조될 수 있다.
일부 경우, 리포좀 또는 기타 캅셀화 매질에 활성제를 캅셀화하거나 또는 예컨대 공유결합, 킬레이트화 또는 연관 조정(associative coordination)에 의해 활성제를 단백질, 지단백질, 당단백질 및 다당류와 같은 적합한 생분자 상에 고정시키는 것에 의해 "벡터화된" 형태의 활성제를 이용하는 것이 유리할 수 있다.
경구 투여에 적합한 제형을 사용한 본 발명의 치료 방법은 소정 양의 활성성분을 분말 또는 과립으로 함유하는 캅셀, 까세(cachets), 정제 또는 로젠지와 같은 분리된 단위로 제공될 수 있다. 경우에 따라, 수성 액체 또는 비수성 액체 중의 현탁액, 예컨대 시럽, 엘릭서, 에멀젼 또는 드래프트(draught)가 이용될 수 있다.
정제는 경우에 따라 1 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형, 또는 습윤 과립화함으로써 제조할 수 있다. 압축된 정제는 적합한 기계에서 경우에 따라 예컨대, 결합제, 붕해제, 윤활제, 불활성 희석제, 표면활성제, 또는 이형제와 혼합되는 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태의 활성 화합물을 압축함으로써 제조할 수 있다. 분말 활성 화합물과 적합한 담체의 혼합물로 구성된 성형된 정제는 적합한 기계에서 성형함으로써 제조할 수 있다.
시럽은 활성 화합물을 예컨대 수크로오스와 같은 당의 농축 수용액에 부가하고, 여기에 임의의 보조 성분을 부가함으로써 제조할 수 있다. 이러한 보조 성분은 향미제, 적합한 보존제, 당의 결정화 지연제, 및 폴리하이드록시알코올, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 다른 성분의 용해도 증가제를 포함할 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제형은 통상 수용체의 혈액과 등장을 이루는 활성 화합물의 멸균 수성 제제(예컨대 생리학적 염수 용액) 를 포함한다. 이러한 제형은 현탁제 및 증점제 및 리포좀 또는 화합물을 혈액 성분 또는 1 이상의 기관으로 가도록 고안된 기타 미립자 계를 포함한다. 상기 제형은 단일 투여량 또는 다수투여량 형태로 제공될 수 있다.
비경구 투여는 전신 전달 또는 CNS로 직접 전달하기 위한 적합한 형태를 포함할 수 있다. 투여는 정맥내, 동맥내, 경막내, 근육내, 피하, 근육내, 복강내 (예컨대 복막내), 등을 포함하며, 또 주입 펌프(외부 또는 이식성) 또는 소망하는 투여 양식에 적합한 수단에 의해 영향을 받을 수 있다.
경비 및 기타 점막 분무 제형(예컨대, 흡입 형태)은 보존제 및 등장제를 갖는 활성 화합물의 정제된 수용액을 포함할 수 있다. 이러한 제형은 바람직하게는 코 또는 기타 점막에 맞는 pH 및 등장 상태로 조정된다. 다르게는, 이들은 가스 담체에 현탁된 미세하게 나누어진 고체 분말 형태일 수 있다. 이러한 제형은 적합한 수단 또는 방법에 의해, 예컨대 네뷸라이저, 원자화기, 측량 투여 흡입기 등에 의해 전달될 수 있다.
직장 투여를 위한 제형은 코코아 버터, 수소화된 지방, 또는 수소화된 지방 카르복시산과 같은 적합한 담체를 갖는 좌약 형태로 제공될 수 있다.
경피 제형은 셀룰로오스 배지, 예컨대 메틸 셀룰로오스 또는 에틸 셀룰로오스와 같은 요변성 또는 젤라틴성 담체 중에 활성제를 혼입하는 것에 의해 제조할 수 있으며, 생성한 제형은 사용자의 피부와 피부 접촉하도록 조정된 경피 장치에 포장된다.
상술한 성분 이외에, 본 발명의 제형은 희석제, 완충제, 향미제, 결합제, 붕해제, 표면활성제, 증점제, 윤활제, 보존제(산화방지제 포함) 등으로부터 선택되는 1 이상의 보조 성분을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 제형은 즉각 방출, 서방, 지연 개시 방출 또는 기타 당업자에게 공지된 방출 프로필을 가질 수 있다.
본 발명의 일 구체예로서, 트랜스-4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-N,N-디메틸카르바모일-시클로헥실아민 또는 약학적으로 허용되는 그의 염은 보조 치료로서 1 이상의 부가적 치료제 (예컨대 항정신병제, 항우울제)에 투여된다. 다른 구체예로서, 트랜스-4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-N,N-디메틸카르바모일-시클로헥실아민 또는 약학적으로 허용되는 그의 염은 1 이상의 1 이상의 부가적 치료제 (예컨대항정신병제, 항우울제)와 함께 조합 요법으로서 공동 투여될 수 있다.
항정신병제는 비정형 또는 전형적 항정신병제, 바람직하게는 비정형 항정신병제이다. 비정형 항정신병제는 비제한적으로 올란자핀, 클로자핀, 리스페리돈, 세르틴돌, 궤티아핀, 아리피프라졸, 지프라시돈, 및 수르몬틸을 포함한다. 전형적인 항정신병제의 예는 비제한적으로 아세프로마진, 벤페리돌, 브로마제팜, 브롬페리돌, 클로프로마진, 클로프로틱센, 클로티아핀, 시아메마진, 디아제팜, 딕시라진, 드로페리돌, 플루펜티솔, 플루페나진, 플루스피릴렌, 할로페리돌,헵타미놀, 이소프로파미드 요오다이드, 레보메프로마진, 레보설피리데, 록사핀, 멜페론, 메소리다진, 몰린돈, 옥시페르틴, 옥시프로테핀, 펜플루리돌, 페라진, 페리시아진, 페르페나진, 피모지드, 피팜페론, 피포티아진, 프로클로르페라진, 프로마진, 프로메타진, 프로티펜딜, 피리독신, 설피리데, 설토프리데, 테트라베나진, 티오프로페라진, 티오리다진, 티아프리데, 티오틱센, 트리플루오페라진, 트리플루프로마진, 트리헥시페니딜, 및 주클로펜틱솔을 포함한다.
정의:
용어 "약학적으로 허용되는"은 동물 또는 인간에서 생체내 사용하기에 생물학적으로 또는 약학적으로 가능한 것을 의미하며, 바람직하게는 연방 또는 주정부의 감독기관에 의해 허용되거나 미국 약전 또는 동물, 특히 인간에 사용하기 위한 것으로 일반적으로 인정된 기타 약전에 수록된 것을 의미한다.
용어 "정신분열증(schizophrenia)"은 생각이나 인지능력에서 붕괴를 특징으로 하는 정신질병 군을 포함하는 것을 의미하며, 또 정신분열증 (및 모든 그의 아류; 편집증, 긴장병, 부주의, 잔류, 미분화) 및 기타 정신병(Diagnostic and Statistical Manual for Mental Disorders, Fourth Edition, Washington, D.C (1994): American Psychiatric Association, 또는 The ICD-10 Classification of Mental and Behavioural Disorders: Clinical Descriptions and Diagnostic Guidelines, Geneva (1992): World Health Organization에 따른), 예컨대 정신분열형 및 정신정동 장애, 짧은 정신적 장애 등을 포함한다.
임상적 평가에서, 정신분열증은 흔히 환상 (특히 흔히 목소리로 경험되는 환청), 부주의한 생각 과정 및 망상과 같은 "양성 증상" 뿐만 아니라 감정 둔마, 운동성 실어증, 무욕증 및 무쾌감증과 같은 "음성 증상"을 특징으로 한다.
용어 "정신분열증의 음성 증상"은 작용, 지향 사고 및 창의성의 손실을 반영하는 정신분열증의 증상을 지칭한다. 정신분열증의 음성 증상은 당해 분야에 잘 알려져 있으며 또 감정둔마 (예컨대, 움직이지 않는 및/또는 미반응 얼굴 표현, 시선 접촉 불량, 신체언어 감소를 특징으로 함), 운동성 실어증("언어의 부족" 또는 간단한, 말수가 적은 및/또는 무반응), 무욕증 (목표 지향적 활성을 시작하고 실행하는 능력의 감소 또는 부재를 특징으로 함), 무쾌감증 (관심 또는 즐거움의 상실), 반사회성 (사회적 동기 및 상호작용의 감소), 무감각 및 당업자에게 공지된 기타 음성 증상을 포함한다. 정신분열증의 음성 증상은 당업자에게 공지된 임의 방법을 이용하여 평가될 수 있지만, 비제한적으로, the Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS), and the Positive and Negative Symptom Scale (PANSS)를 포함한다. BPRS 및 PANSS는 음성 증상을 측정하기 위해 사용될 수 있는 하부기준 또는 인자를 가지고 있다. 음성 증상을 특이적으로 해석하기 위하여 다른 기준을 고안할 수 있다: 예컨대 SANS (Scale for the Assessment of Negative Symptoms), NSA (Negative symptom assessment) 및 SDS (the Schedule for the Deficit Syndrome)가 있다. BPRS 및 PANSS의 하부기준은 양성 증상을 평가하기 위해서도 사용될 수 있지만, 양성 증상을 특이적으로 평가하기 위한 방법도 이용가능하다 (예컨대 SAPS (the Scale for the Assessment of Positive Symptoms).
용어 "정신분열증과 관련된 인지 결핍"은 정신분열증 환자에서 인지 결핍을 지칭한다. 정신분열증에서 인지 손상은 이 질병의 핵심 특징이다(즉, 치료 또는 임상적 증상의 결과가 아니다). 인지 결핍은 비제한적으로 감정/각성상태, 작동 기억, 언어 학습 및 기억, 공간시각에 대한 기억, 추론/문제 해결 및 사회적 인지를 포함한다. 정신분열증에서 인지 결핍을 측정하기 위해 이용되는 다수의 신경정신학적 시험법이 존재하며, 예컨대 WCST (Wisconsin Card Sorting Test)가 있다.
용어 "치료하다" "치료" 및 "치료하는"은 다음의 1 이상을 지칭한다:
(a) 환자에서 예컨대 천식 및 COPD와 같은 알레르기 및 염증성 질환을 비롯한 질병의 적어도 1개 증상을 완화 또는 경감시키는 것;
(b) 비제한적으로 소정 자극(예컨대 압력, 조직 손상, 저온 등)에 반응하는 환자가 경험한 장애의 세기 및/또는 지속 시간을 완화 또는 경감시키는 것;
(c) 발병 개시를 중지, 지연시키거나 (즉, 질병의 임상적 만연 이전 기간) 및/또는 질병의 발병 우려 또는 악화를 감소시키는 것.
"유효량"은 질병 (즉, 정신분열증)을 치료하기 위해 환자 (예컨대 포유류)에게 투여될 때 질병을 치료에 영향을 주기에 충분한 활성 성분의 양, 또는 본 발명의 목적을 달성하기 위해 도파민 수용체 (예컨대 도파민 D2 및/또는 도파민 D3 수용체)를 조절하기에 충분한 활성성분의 양을 의미한다. "유효량"은 화합물, 질병 및 그의 심각도 및 치료할 환자의 나이, 체중, 감응성 등에 따라 다를 것이다.
질병 또는 장애에 효과적인 치료 처방을 위해 치료 화합물이 투여되는 검체 또는 환자는 바람직하게는 인간이지만, 동물일 수 있고, 실험 또는 스크리닝 또는 활성 실험과 관련하여 실험실 동물을 포함한다. 따라서, 당업자들은 본 발명의 방법, 화합물 및 조성물은 동물, 특히 포유류 및 비제한적으로 인간, 가축 동물, 예컨대 고양이과 또는 개과 동물, 농장 동물, 예컨대 비제한적으로 소, 말, 염소, 양 및 돼지 검체, 야생 동물 (야생 또는 동물 정원에 사는), 연구 동물, 예컨대 수의과 용도의 마우스, 래트, 토끼, 염소, 양, 돼지, 개, 고양이 등, 조류, 예컨대 닭, 칠면조, 명금 등을 포함한다.
용어 "약" 또는 "적절한"은 당업자에 의해 결정되는 바와 같은 특정한 값에 대한 허용가능한 오차 이내를 의미하며, 그 값이 측정되거나 결정되는 방법, 즉 측정 계의 제한에 따라 일부 달라질 것이다. 예컨대, "약"은 당해 분야의 실시에서 1 또는 1 이상의 표준 편차 이내일 수 있다. 다르게는, 조성물에 대한 "약"은 ± 20% 범위, 바람직하게는 10%, 더욱 바람직하게는 5% 범위일 수 있다. 다르게는, 생물학적 계 또는 방법에 대하여는, 상기 용어는 어떤 값의 1배 이내, 바람직하게는 5배 이내, 더욱 바람직하게는 2배 이내일 수 있다. 특정 값이 적용 및 특허청구범위에 기재되면, 특별히 다르게 정의되지 않는 한 용어 "약"은 특정 값에 대한 허용가능한 오차 범위 내를 의미한다.
[실시예]
이하의 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로 어떠한 의미로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 보아서는 안 되며, 본 발명에 포함되는 다수의 변형 및 등가물은 본 발명의 내용을 읽으면 당업자에게 명백해질 것이다.
실시예 1
이 임상 연구는 다기관, 무작위(임의추출), 이중맹검(double-blind), 위약 대조, 유사 그룹, 플렉서블 도즈(flexible-dose) 연구로 실시할 것이다. 약 합계 375명의 입원환자를 (i) SCID (DSM-IV에 대한 구조화된 임상 인터뷰; Structured Clinical Interview for DSM-IV)를 기본으로 한 정신분열증에 대한 DSM-IV-TR (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision) 기준 (295.30 Paranoid Type, 295.10 Disorganized Type, 295.20 Catatonic Type, or 295.90 Undifferentiated Type)을 현재 만족하거나 과거에 만족했던 환자, (ii) PANSS 총 점수가 비지트(Visit: 방문) 1 및 비지트(Visit) 2에서 >70 내지 <120을 갖는 환자, (iii) 비지트 1 및 비지트 2에서 PANSS의 아이템 P1 (환상) 또는 P3 (망상성 거동)에서 > 4 (중간정도) 점수를 갖는 환자, 및 (iv) 비지트 1 및 비지트 2에서 PANSS의 아이템 P2 (인지 혼란) 또는 P6 (의심/박해)에서 > 4 (중간정도)의 점수를 갖는 환자를 포함하는 기준을 이용하여 선택할 것이다.
이 연구는 10주 걸릴 것이다; 6주는 이중 맹검 처리 및 4주는 안전성 추적검사 (safety follow-up). 7일 이하의 휴약 기간(no-drug washout period)이 임의로 선행될 것이다. 환자들은 스크리닝 페이스 동안 입원할 것이다. 환자들은 최소 무작위 및 이중맹검 투약 개시 이후 적어도 21일간 입원할 것이다. 평가 스케쥴은 표 1에 나타낸다.
[표 1]
Figure pat00004
비지트 1에서 자격 기준을 만족하는 환자는 7일간의 휴약 기간에 들어갈 것이다. 휴약 기간 후, 자격 기준을 만족하는 환자는 비지트 2에서 임의 수로 할당되며 또 1주간의 이중 맹검 처리에 대해 이중맹검 투약의 상응하는 블리스터 팩을 제공하였다.
자격 기준을 만족하는 모든 환자는 3개 처리 그룹 중의 하나에 임의로 할당된다(1:1:1):
(I) 위약
(II) 1.5 - 4.5 mg의 트랜스-4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-N,N-디메틸카르바모일-시클로헥실아민 히드로클로라이드, 또는
(III) 6 - 12 mg의 트랜스-4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-N,N-디메틸카르바모일-시클로헥실아민 히드로클로라이드.
환자에게 1.5 mg, 3.0 mg, 또는 6.0 mg의 트랜스-4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-N,N-디메틸카르바모일-시클로헥실아민 히드로클로라이드 또는 위약을 함유하는 동일하게 보이는 캅셀을 공급하였다.
모든 연구 약물은 블리스터 팩으로 매 주 1개씩 공급될 것이다. 각 카드는 10개 열 및 3개 횡으로 배열된 30개 캅셀을 함유할 것이며, 이는 1주 7일 + 3일 여분일에 적절하다. 블리스터 팩의 구조는 표 2에 제공된다. 모든 연구 약물은 잘 시간에 단일 매일 투여량으로 투여될 것이다. 용인성의 문제가 있으면, 투여를 아침으로 변경할 수 있다; 그러나, 이러한 변경은 2회 연속 투여량 사이에 적어도 24시간을 허용해야 한다.
[표 2]
Figure pat00005
1일 및 2일에서, 모든 환자는 블리스터 팩의 1횡으로부터 1개 캅셀을 투여받았다. 3일에는, 반응이 적절하지 않고 용인성 문제가 없다면 투약을 2개 캅셀(1횡 및 2횡)로 증가될 수 있다. 5일에서 시작해서, 반응 및 용인성에 따라서 투약량은 1캅셀 씩 최대 3개 캅셀로 증가될 수 있다. 무작위로 그룹 II에 처리된 환자의 경우 (1.5-4.5 mg 트랜스-4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-N,N-디메틸카르바모일-시클로헥실아민 히드로클로라이드), 4.5 mg 의 최대 투약량은 5일까지 도달할 수 있는 반면에, 무작위로 그룹 III으로 처리된 환자의 경우 (6-12 mg 트랜스-4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-N,N-디메틸카르바모일-시클로헥실아민 히드로클로라이드), 12 mg의 최대 투약량은 9일까지 도달할 수 있다. 투약량 증가는 1개 캅셀 증가에 의해 실시될 것이다.
확립된 등급 방법을 이용하여 실시된 평가는 다음을 포함한다:
Figure pat00006
PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale: 양성 및 음성 증후군 척도) 총 점수(참조: 예컨대 Kay et al., Schizophr. Bull., 13, 261-76, 1987)
CGI-S (Clinical Global Impressions-Severity) 전반적 임상 인상 심각도(참조: 예컨대 Guy ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology. Rockville, Md: US Department of Health, Education, and Welfare, 218-22, Publication ADM 76-338, 1976)
CGI-I (Clinical Global Impressions-Improvement) 전반적 임상 인상 개선 (참조: 예컨대 Guy ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology. Rockville, Md: US Department of Health, Education, and Welfare, 218-22, Publication ADM 76-338, 1976)
CDSS(Calgary Depression Scale for Schizophrenia: 정신분열증에 대한 캘거리 우울증 척도) (참조: 예컨대 Addington et al., Schizophr. Res., 19, 205-12, 1996)
혈액 샘플은 14, 21, 28, 35, 42, 56, 및 70일에 수집할 것이다.
트랜스-4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-N,N-디메틸카르바모일-시클로헥실아민 히드로클로라이드를 사용한 상술한 치료 처방은 위약 치료된 대조군과 비교할 때 정신분열증 치료에서 현저한 효과를 나타낼 것으로 예상된다.
본 발명은 본 명세서에 기재된 특정 구체예에 의한 범위에 제한되지 않는다. 실제로, 본 명세서에 기재된 것 이외에 본 발명의 다양한 변형은 상술한 상세한 설명 및 첨부한 도면으로부터 명백해질 것이다. 이러한 변형은 첨부된 특허청구범위 내에 든다. 모든 값은 근사값이며 본 발명에 제공되어 있다.
상기 및 이하에 인용된 모든 특허출원, 특허 및 공고의 전체 내용은 본 명세서에 참고문헌으로 포함된다.

Claims (15)

  1. 치료 유효량의 트랜스-4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-N,N-디메틸카르바모일-시클로헥실아민 또는 그의 염 또는 수화물 또는 용매화물을 포함하는 정신분열증(schizophrenia)을 치료하기 위한 의약(medicament)로서,
    화합물의 치료 유효량이 1.5 내지 12 mg인 것을 특징으로 하는 의약.
  2. 제 1항에 있어서, 화합물이 트랜스-4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-N,N-디메틸카르바모일-시클로헥실아민 히드로클로라이드 또는 그의 수화물 또는 용매화물인 것을 특징으로 하는 의약.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 화합물의 치료 유효량이 1.5 mg인 것을 특징으로 하는 의약.
  4. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 화합물의 치료 유효량이 3.0 mg인 것을 특징으로 하는 의약.
  5. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 화합물의 치료 유효량이 4.5 mg인 것을 특징으로 하는 의약.
  6. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 화합물의 치료 유효량이 6 mg인 것을 특징으로 하는 의약.
  7. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 화합물의 치료 유효량이 9 mg인 것을 특징으로 하는 의약.
  8. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 화합물의 치료 유효량이 12 mg인 것을 특징으로 하는 의약.
  9. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 화합물의 치료 유효량이 매일 1, 2, 3 또는 4회 투여량으로 나누어지는 것을 특징으로 하는 의약.
  10. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 정신분열증의 인지 증상의 치료를 위한 것인 것을 특징으로 하는 의약.
  11. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 정신분열증의 음성 증상의 치료를 위한 것인 것을 특징으로 하는 의약.
  12. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 정신분열증의 양성 증상의 치료를 위한 것인 것을 특징으로 하는 의약.
  13. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 정신분열증의 정동 증상 및 잔류 증상의 치료를 위한 것인 것을 특징으로 하는 의약.
  14. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 정신분열증의 이차 사회적 및 직업적 기능장애의 치료를 위한 것인 것을 특징으로 하는 의약.
  15. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 정신분열형 장애 및 정신병정동 장애의 치료를 위한 것인 것을 특징으로 하는 의약.
KR1020157016647A 2007-05-24 2008-05-19 (티오)-카르바모일-시클로헥산 유도체 및 정신분열 치료 방법 KR20150080016A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0700369A HUP0700369A2 (en) 2007-05-24 2007-05-24 Use of (thio)-carbamoyl-cyclohexane derivatives in the manufacture of a medicament for the treatment in the manufacture of a medicament for the treatment of schizophrenia
HUP0700369 2007-05-24
PCT/HU2008/000051 WO2008142462A1 (en) 2007-05-24 2008-05-19 (thio) -carbamoyl-cyclohexane derivatives and method for treating schizophrenia

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020097024071A Division KR20100022955A (ko) 2007-05-24 2008-05-19 (티오) -카르바모일-시클로헥산 유도체 및 정신분열 치료 방법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20150080016A true KR20150080016A (ko) 2015-07-08

Family

ID=47291297

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020157016647A KR20150080016A (ko) 2007-05-24 2008-05-19 (티오)-카르바모일-시클로헥산 유도체 및 정신분열 치료 방법

Country Status (28)

Country Link
US (1) US20100197666A1 (ko)
EP (1) EP2164492B1 (ko)
JP (1) JP2010527984A (ko)
KR (1) KR20150080016A (ko)
CN (2) CN101678018A (ko)
AT (1) ATE539750T1 (ko)
AU (1) AU2008252620B2 (ko)
CA (1) CA2687521C (ko)
CY (1) CY1113996T1 (ko)
DK (1) DK2164492T3 (ko)
EA (1) EA021962B1 (ko)
ES (1) ES2380083T3 (ko)
GE (1) GEP20135730B (ko)
HK (1) HK1137943A1 (ko)
HR (1) HRP20120263T1 (ko)
HU (1) HUP0700369A2 (ko)
IL (1) IL202047A (ko)
MX (1) MX2009012751A (ko)
MY (1) MY148257A (ko)
NZ (1) NZ582281A (ko)
PL (1) PL2164492T3 (ko)
PT (1) PT2164492E (ko)
RS (1) RS52206B (ko)
SI (1) SI2164492T1 (ko)
TW (1) TWI426906B (ko)
UA (1) UA101322C2 (ko)
WO (1) WO2008142462A1 (ko)
ZA (1) ZA200908282B (ko)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0700353A2 (en) * 2007-05-18 2008-12-29 Richter Gedeon Nyrt Metabolites of (thio)carbamoyl-cyclohexane derivatives
US7875610B2 (en) * 2007-12-03 2011-01-25 Richter Gedeon Nyrt. Pyrimidinyl-piperazines useful as D3/D2 receptor ligands
ATE552002T1 (de) * 2008-02-21 2012-04-15 Richter Gedeon Nyrt Feste zubereitung zur oralen verabreichung
CN102118970A (zh) 2008-07-16 2011-07-06 吉瑞工厂 包含多巴胺受体配体的药物制剂
HU230067B1 (hu) 2008-12-17 2015-06-29 Richter Gedeon Nyrt Új piperazin só és eljárás előállítására
HUP0800766A2 (en) 2008-12-18 2010-11-29 Richter Gedeon Vegyeszet Process for the preparation of piperazine derivatives
HUP0800765A2 (en) 2008-12-18 2010-11-29 Richter Gedeon Nyrt A new process for the preparation of piperazine derivatives and their hydrochloric salts
HUP1200001A2 (en) 2012-01-02 2013-07-29 Gabor Dr Havas Wind motor with rotation axis substantially at right angle to wind direction with a multistage acceleration system
US8912197B2 (en) 2012-08-20 2014-12-16 Forest Laboratories Holdings Ltd. Crystalline form of carbamoyl-cyclohexane derivatives
HU231227B1 (hu) * 2012-11-29 2022-03-28 Richter Gedeon Nyrt. Transz-4-{2-[4-(2,3-diklórfenil)-piperazin-1-il]-etil}N,N-dimetilkarbamoil-ciklohexilamin skizofrénia negatív tüneteinek kezelésére
US11274087B2 (en) 2016-07-08 2022-03-15 Richter Gedeon Nyrt. Industrial process for the preparation of cariprazine
US11547707B2 (en) 2019-04-10 2023-01-10 Richter Gedeon Nyrt. Carbamoyl cyclohexane derivatives for treating autism spectrum disorder

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6489341B1 (en) * 1999-06-02 2002-12-03 Sepracor Inc. Methods for the treatment of neuroleptic and related disorders using sertindole derivatives
HU227543B1 (en) * 2001-09-28 2011-08-29 Richter Gedeon Nyrt N-[4-(2-piperazin- and 2-piperidin-1-yl-ethyl)-cyclohexyl]-sulfon- and sulfamides, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them
HU227534B1 (en) * 2003-08-04 2011-08-29 Richter Gedeon Nyrt (thio)carbamoyl-cyclohexane derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
HU230748B1 (hu) 2007-05-11 2018-02-28 Richter Gedeon Nyrt Új piperazin só és előállítási eljárása
WO2008141135A1 (en) * 2007-05-11 2008-11-20 Forest Laboratories Holdings Limited Novel solvate and crystalline forms of carbamoyl-cyclohexane derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
GEP20135730B (en) 2013-01-25
SI2164492T1 (sl) 2012-04-30
HUP0700369D0 (en) 2007-07-30
EA200971086A1 (ru) 2010-04-30
IL202047A0 (en) 2010-06-16
MX2009012751A (es) 2010-03-15
CY1113996T1 (el) 2016-07-27
HUP0700369A2 (en) 2009-04-28
TW201002325A (en) 2010-01-16
EP2164492B1 (en) 2012-01-04
HK1137943A1 (en) 2010-08-13
TWI426906B (zh) 2014-02-21
PL2164492T3 (pl) 2012-06-29
WO2008142462A1 (en) 2008-11-27
EA021962B1 (ru) 2015-10-30
ATE539750T1 (de) 2012-01-15
MY148257A (en) 2013-03-29
PT2164492E (pt) 2012-04-10
AU2008252620A1 (en) 2008-11-27
US20100197666A1 (en) 2010-08-05
JP2010527984A (ja) 2010-08-19
NZ582281A (en) 2012-05-25
RS52206B (en) 2012-10-31
CA2687521A1 (en) 2008-11-27
CA2687521C (en) 2015-06-23
AU2008252620B2 (en) 2014-06-05
EP2164492A1 (en) 2010-03-24
CN101678018A (zh) 2010-03-24
CN104546852A (zh) 2015-04-29
DK2164492T3 (da) 2012-04-02
ES2380083T3 (es) 2012-05-08
ZA200908282B (en) 2011-04-28
UA101322C2 (en) 2013-03-25
IL202047A (en) 2015-02-26
HRP20120263T1 (hr) 2012-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20150080016A (ko) (티오)-카르바모일-시클로헥산 유도체 및 정신분열 치료 방법
US6444665B1 (en) Method for treating pain
JP5774988B2 (ja) ドーパミン受容体リガンドからなる製剤処方
DK2164572T4 (en) Carbamoyl-cyclohexanes FOR THE TREATMENT OF ACUTE MANI
TW200829244A (en) Therapeutic combinations 482
KR20140003659A (ko) 폐경전 성욕 장애의 치료를 위한 플리반세린의 용도
MX2015003608A (es) Combinacion de laquinimod y pridopidina para tratar trastornos neurodegenerativos.
JP2012500800A (ja) 神経因性疼痛の治療法
JP2012500801A (ja) Ｃｎｓ疾患の治療法
ES2358931T3 (es) Uso de un inhibidor de quinasa p38 para el tratamiento de trastornos psiquiatricos.
JP2007518768A (ja) 有機化合物の組み合わせ物
KR20100022955A (ko) (티오) -카르바모일-시클로헥산 유도체 및 정신분열 치료 방법
JP2019516758A (ja) 不安障害を治療するための（２Ｓ）−１−［４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−１−イル］−３−［２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ［ｂ］フラン−４−イルオキシ］プロパン−２−オールまたはその代謝産物
AU2018367733B2 (en) Blend containing carbamate compound for prevention, mitigation, or treatment of schizophrenia
KR20100022956A (ko) 급성 조증 치료용 카르바모일-시클로헥산
WO2024102802A1 (en) Zelatriazin for the treatment of depression

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application
J201 Request for trial against refusal decision
J501 Disposition of invalidation of trial