PT2164492E - Trans-4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1-il]-etil}- n,n-dimetilcarbamoilciclohexilamina para tratar a esquizofrenia - Google Patents

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piperazin
trans
ethyl
dimethylcarbamoyl
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Istvan Laszlovszky
Gyoergy Nemeth
Gyoergy Andor
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Richter Gedeon Nyrt
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Description

1
DESCRIÇÃO
"TRANS—4—{2—[4-(2,3-DICLOROFENIL)-PIPERAZIN-l-IL]—ETIL}— N,N—DIMETILCARBAMOILCICLOHEXILAMINA PARA TRATAR A ESQUIZOFRENIA"
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção está relacionada com trans-4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-l-il]-etil}-N,N-dimetilcarbamoil-ciclohexilamina e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma para uso num método para tratar a esquizofrenia com a quantidade terapeuticamente eficaz de 1,5, 3,0 ou 4,5 mq/dia.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A esquizofrenia é um distúrbio psiquiátrico incapacitante para toda a vida com uma prevalência reportada mundialmente de cerca de 1%, incluindo 3,2 milhões de americanos (ver, por exemplo, Instituto Nacional de Saúde Mental, Esquizofrenia, http://www.nimh.mh-gov/healthinformation/esquizofreniamenu.cfm 2006; Mueser e McGurk, Lancet 2004;363:2063-72, 2004). O distúrbio manifesta-se normalmente durante a adolescência ou no início da maioridade; os sintomas cardinais inserem-se dentro de três domínios - sintomas positivos, tais como ilusões e alucinações, sintomas negativos, tais como ausência de ímpeto e abstinência social, e sintomas cognitivos, tais como problemas de atenção e memória. Estes conduzem a disfunções sociais e ocupacionais, que inevitavelmente têm um efeito profundo na família e, mais amplamente, no lugar do indivíduo afectado na sociedade.
Além dos sintomas psiquiátricos, os pacientes com esquizofrenia estão expostos a um risco maior de comorbidades médicas em comparação com a população em 2 geral. 0 tratamento com fármacos com antagonistas da dopamina é a pedra angular do tratamento da esquizofrenia, tanto durante a fase aguda, como na fase residual. As directrizes actuais recomendam anti-psicóticos atípicos, incluindo risperidona, olanzapina, quetiapina, ziprasidona, e aripiprazol, como tratamento de primeira linha para a esquizofrenia. Estes fármacos podem ser uniformemente caracterizados pelo seu modo de acção dual: além do antagonismo ao receptor D2 da dopamina, eles são também inibidores potentes do receptor 5-HT2a da serotonina.
Apesar de constituírem um progresso em relação aos neurolépticos clássicos, os anti-psicóticos atípicos ainda apresentam deficiências na gestão eficaz da doença. Em particular, estes fármacos estão associados a uma alta incidência de efeitos secundários (por exemplo, sintomas extrapiramidais [EPSs] em dose elevada, sedação, efeitos cardiovasculares tais como prolongamento de QTC, alterações hematológicas, efeitos na função sexual, aumento do peso corporal, anormalidades metabólicas). Além disso, a resistência ao tratamento permanece elevada com 10% a 30% dos pacientes a apresentarem pouca ou nenhuma resposta às medicações anti-psicóticas actualmente disponíveis, e até uns 30% adicionais de pacientes que apresentam apenas uma resposta parcial ao tratamento (ver, por exemplo, Lehman et al., Am. J. Psychiatry, 161(2 Suppl), 1-56, 2004). Este facto levou à prática clínica comum do uso experimental de doses elevadas de polifarmácia atípica e anti-psicótica, e ao aumento com outros fármacos psicotrópicos (ver, por exemplo, Zink et al., Eur. Psychiatry, 19:56-58, 2004; Stahl e Grady, Curr. Med. Chem., 11, 313-27, 2004).
De acordo com as directrizes da Associação Americana de Psiquiatria, para o tratamento da esquizofrenia, 60 % a 70% dos pacientes reincidem dentro de 1 ano sem tratamento de manutenção e quase 90% reincide, dentro de 2 anos (ver, 3 por exemplo, Lehman et al., Am. J. Psychiatry, 161 (2 Suppl), 1-56, 2004).
Em geral, ainda existe uma importante necessidade médica não atendida no tratamento da esquizofrenia e têm-se realizado muitos esforços para identificar e desenvolver agentes anti-psicóticos melhorados.
Nesta busca, o receptor D3 da dopamina emergiu como um alvo potencial para o tratamento com fármacos anti-psicóticos. Esta estratégia é baseada na distribuição do cérebro e o papel sugerido dos receptores D3, que têm a mais alta densidade no striatum ventral (ver, por exemplo, Gurevich e Joyce, Neuropsychopharmacology, 20, 60-80, 1999), uma das áreas nucleares na patologia da doença. Os receptores D3 da dopamina parecem participar na regulação da actividade motora (ver, por exemplo, Shafer e Levant, Psychopharmacology (Berl), 135, 1-1, 1998) e função cognitiva (ver, por exemplo, Ukai et al., Eur. J. Pharmacol., 324, 147-51, 1997; Smith et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 63, 201-11, 1999). Os antagonistas selectivos do receptor modularam, ou mesmo, aboliram os distúrbios motores (catalepsia) induzidos por antagonistas D2 (ver, por exemplo, Millan et al., Eur. J. Pharmacol., 321, R7-9, 1997; Gyertyán et al., [resumo]. Int. J. Neruopsychopharmacol., 5 Suppl. 1, 174, 2002) em modelos de roedores e não causaram efeitos secundários motores ou aumentaram os níveis de prolactina quando administrados isoladamente (ver, por exemplo, Reavill et al., A. J. Pharmacol. Exp. Ther., 294, 1154-65, 2000; Millan et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 293, 1063-73, 2000). Este facto sugere um risco de efeito secundário extrapiramidal grandemente reduzido. Demonstrou-se que os antagonistas D3 melhoraram as deficiências cognitivas causadas por diversos agentes em roedores (ver, por exemplo, Sigala et al., Eur. J. Pharmacol., 336, 107-12, 1997; Laszy et al., Psychopharmacology (Berl), 179, 567-75, 2005) e primatas, 4 sugerindo a possibilidade de uma abordagem promissora ao tratamento de perturbações cognitivas na esquizofrenia. Os antagonistas do receptor D3 da dopamina aumentam a actividade motora de animais em ambientes habituados (ver, por exemplo, Waters et al., J. Neural. Transm. Gen. Sect., 98, 39-55, 1994; Sautel et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 275, 1239-46, 1995; Gyertyán e Sághy, Behav. Pharmacol., 15, 253-62, 2004). Este efeito activador pode revelar-se benéfico contra os sintomas negativos da doença.
Contudo, a ausência de efeito dos antagonistas selectivos de D3 em vários modelos animais utilizados até agora para avaliar a acção anti-psicótica (humana) sugere que os antagonistas "puros" de D3, por si só, podem não ter efeitos anti-psicóticos suficientemente robustos para justificar o desenvolvimento clínico. Foi demonstrado que é necessária uma ocupação de aproximadamente 60% a 80% de receptores D2 da dopamina para alcançar uma acção anti-psicótica na clinica (ver, por exemplo, Nyberg et al., Br. J. Psychiatry. Suppl., (29), 40-4, Maio 1996; Seeman, Clin. Neurosci. Res., 1,53-60,2001). Este dito fenómeno proporciona a base para a perspectiva de que o antagonismo D2 é essencial para a acção anti-psicótica. Assim, considera-se que a adição de antagonismo D3 ao antagonismo D2 pode oferecer vantagens distintas sobre os anti-psicóticos existentes no tratamento da esquizofrenia, nomeadamente retirada de EPSs, potencial cognitivo aumentado, e efeito aumentado dos sintomas negativos. A publicação da patente U.S. N° 2006/0229297 revela derivados de (tio)-carbamoil-ciclohexano que são do subtipo ligandos preferenciais do receptor de dopamina D3 e D2, tendo a fórmula (I): 5
em que Ri, R2, X, e n são como definidos aqui. 0 formulário da patente húngara n° P0700339 revela sais de trans-4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-l-il]-etil}-N,N-dimetilcarbamoil-ciclohexilamina. Um composto particular aqui revelado é o cloridrato de trans-4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-l-il]-etil}-N,N-dimetilcarbamoil-ciclohexilamina, também conhecido como cloridrato de trans-1 {4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)- piperazin-l-il]-etil]-ciclohexil}-3,3-dimetil-ureia, cuja fórmula estrutural se mostra a seguir:
Os compostos de US2006/0229297 são usados no tratamento da esquizofrenia, distúrbios esquizo-afectivos a intervalos de dosagem entre 1 e 500 mg ou 0,1 e 100 mg, administrados 1 a 4 vezes por dia.
Estes derivados de (tio)-carbamoil-ciclohexano são activos oralmente e antagonistas muito potentes do receptor D3/D2 da dopamina, que se ligam com uma potência substancialmente mais elevada a D3 do que os receptores D2. O antagonismo do receptor D3 é cerca de uma ordem de grandeza superior ao antagonismo do receptor D2, que se 6 acredita que se contrapõe a alguns dos efeitos secundários extrapiramidais produzidos pelos antagonistas do receptor D2 . Em adição à afinidade relativa aumentada da dopamina D3 pela D2, por exemplo, o cloridrato de trans-4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-l-il]-etil}-N,N-dimetilcarbamoil-ciclohexilamina tem uma baixa potência noutros locais do receptor tais como 5-HT2c, histamina Hlf e locais do receptor adrenérgico, o que sugere uma diminuição do potencial para efeitos secundários, tais como EPSs e aumento do peso corporal.
Assim, existe uma necessidade continua de tratamentos eficazes dos sintomas da esquizofrenia e efeitos cognitivos associados com a esquizofrenia, sem alguns dos efeitos secundários associados com os tratamentos tradicionais. 0 documento WO 2008/141135, que representa o estado da técnica conforme o Artigo 54(3) EPC, refere-se a solvato e formas cristalinas de cloridrato de trans-l-{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-l-il]-etil]-ciclohexil}-3,3-dimetil-ureia e o seu uso para tratar condições patológicas, tais como a esquizofrenia, distúrbios esquizo-afectivos, em que a dosagem oscila entre 1 e 500 mg ou 0,1 e 100 mg diariamente, administrada em 1 a 4 doses, dependendo do método de administração.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção está relacionada com trans-4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-l-il]-etil}-N,N-dimetilcarbamoil-ciclohexilamina e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma para uso num método para tratar a esquizofrenia com a quantidade terapeuticamente eficaz de 1,5, 3,0 ou 4,5 mg/dia.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção está relacionada com trans-4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-l-il]-etil}-N,N-dimetilcarbamoil-ciclohexilamina e/ou sais e/ou hidratos e/ou solvatos e/ou polimorfos da mesma para uso num método 7 para tratar a esquizofrenia com a quantidade terapeuticamente eficaz de 1,5, 3,0 ou 4,5 mg/dia.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles obtidos a partir da reacção do composto principal, funcionando como uma base com um ácido orgânico ou inorgânico para formar um sal, por exemplo, sais de ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfónico, ácido cafforssulfónico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido succinico, ácido citrico, ácido fórmico, ácido bromidrico, ácido benzóico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido salicilico, ácido mandélico, e ácido carbónico. Sais farmaceuticamente aceitáveis também incluem aqueles em que o composto principal funciona como um ácido e é reagido com uma base apropriada para formar, por exemplo, sais de sódio, potássio, cálcio, magnésio, amónia, e colina. Aqueles peritos na especialidade reconhecerão, ainda, que sais de adição de ácido dos compostos reivindicados podem ser preparados através da reacção dos compostos com o ácido orgânico ou inorgânico apropriado através de qualquer um de um número de métodos conhecidos. Em alternativa, podem ser preparados sais de metais alcalinos terrosos e alcalinos reagindo os compostos da invenção com a base apropriada através de uma variedade de métodos conhecidos.
Os seguintes são exemplos adicionais de sais de ácidos que podem ser obtidos a partir da reacção com ácidos orgânicos ou inorgânicos: acetatos, adipatos, alginatos, citratos, aspartatos, benzoatos, benzenossulfonatos, bissulfatos, butiratos, canforatos, digluconatos, ciclopentanopropionatos, dodecilsulfatos, etanossulfonatos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemissulfatos, heptanoatos, hexanoatos, fumaratos, bromidratos, iodidratos, 2-hidroxi-etanossulfonatos, lactatos, maleatos, metanossulfonatos, nicotinatos, 2-naftalenossulfonatos, oxalatos, palmoatos, pectinatos, persulfatos, 3- fenilpropionatos, picratos, pivalatos, propionatos, succinatos, tartratos, tiocianatos, tosilatos, mesilatos e undecanoatos.
Numa modalidade, o sal farmaceuticamente aceitável é sal cloridrato.
Alguns dos compostos úteis na presente invenção podem existir em diferentes formas polimórficas. Tal como sabido na arte, um polimorfismo é uma capacidade de um composto de cristalizar como mais de uma espécie cristalina ou "polimórfica" distintas. Um polimorfo é uma fase cristalina sólida de um composto com, pelo menos, duas configurações ou formas polimórficas diferentes da molécula daquele composto no estado sólido. As formas polimórficas de qualquer composto determinado são definidas pela mesma fórmula ou composição química e são tão distintas na estrutura química como as estruturas cristalinas de dois compostos químicos diferentes. 0 uso de tais polimorfos encontra-se no âmbito da presente invenção.
Alguns dos compostos úteis na presente invenção podem existir em diferentes formas de solvato. Solvatos dos compostos da invenção podem também formar-se quando as moléculas do solvente são incorporadas na estrutura rede cristalina da molécula do composto durante o processo de cristalização. Por exemplo, solvatos adequados incluem hidratos, por exemplo, monohidratos, dihidratos, sesquihidratos, e hemihidratos. 0 uso de tais solvatos encontra-se no âmbito da presente invenção.
Além disso, a presente invenção está particularmente relacionada com trans-4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1-il]-etil}-N,N-dimetilcarbamoil-ciclohexilamina e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma, mais particularmente com o uso de cloridrato de trans-4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-l-il]-etil}-N,N-dimetilcarbamoil-ciclohexilamina para uso num método para tratar a esquizofrenia com a quantidade terapeuticamente eficaz de 9 1,5, 3,0 ou 4,5 mg/dia. O ingrediente activo é administrado numa quantidade de 1,5 mg, 3 mg ou 4,5 mg por dia. A dose desejada pode ser administrada como uma ou mais sub-dose(s) diária(s) administrada(s) em intervalos de tempo apropriados ao longo do dia, ou em alternativa, numa dose única, por exemplo, para administração de manhã ou à noite. Por exemplo, a dosagem diária pode ser dividida em uma, em duas, em três, ou em quatro doses diárias divididas. A duração do tratamento pode ser décadas, anos, meses, semanas, ou dias, enquanto os benefícios persistirem.
Numa modalidade da presente invenção, a quantidade terapeuticamente eficaz de trans-4-{2-[4-(2,3- diclorofenil)-piperazin-l-il]-etil}-N,N-dimetilcarbamoil-ciclohexilamina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma é de 1,5 mg/dia.
Numa outra modalidade da presente invenção, a quantidade terapeuticamente eficaz de trans-4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-l-il]-etil}-N,N-dimetilcarbamoil-ciclohexilamina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma é de 3,0 mg/dia.
Numa modalidade adicional da presente invenção, a quantidade terapeuticamente eficaz de trans-4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-l-il]-etil}-N,N-dimetilcarbamoil-ciclohexilamina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma é de 4,5 mg/dia.
Em modalidades adicionais, o ingrediente activo usado é cloridrato de trans-4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-l-il ]-etil}-N,N-dimetilcarbamoil-ciclohexilamina.
Numa modalidade, o ingrediente activo é usado em uma ou duas doses diárias divididas.
Numa modalidade, o uso do ingrediente activo proporciona efeitos terapêuticos no tratamento de sintomas cognitivos da esquizofrenia. Numa outra modalidade, o uso 10 do ingrediente activo proporciona efeitos terapêuticos no tratamento de sintomas positivos da esquizofrenia. Numa modalidade adicional, o uso do ingrediente activo proporciona efeitos terapêuticos no tratamento de sintomas negativos da esquizofrenia.
Noutras modalidades, o uso do ingrediente activo proporciona efeitos terapêuticos no tratamento de sintomas afectivos da esquizofrenia, sintomas residuais da esquizofrenia, ou transtorno esquizofreniforme.
Os compostos da fórmula (I) podem ser usados isoladamente ou como um ingrediente activo de uma composição farmacêutica.
Estão disponíveis numerosas referências padrão que descrevem os procedimentos para preparar várias formulações adequadas para administrar os compostos de acordo com a invenção. Exemplos de formulações e preparações potenciais estão contidas, por exemplo, no "Handbook of Pharmaceutical Excipients" (O Guia de Excipientes Farmacêuticos) , publicado pela Associação Farmacêutica Americana (edição actual); "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets" (Lieberman, Lachman e Schwartz, editores) edição actual, publicada por Mareei Dekker, Inc., bem como "Pharmaceutical Sciences" de Remington (Arthur Osol, editor), 1553-1593 (edição actual).
Formas da dosagem adequadas incluem administração oral, rectal, sub-lingual, mucosal, nasal, oftálmica, subcutânea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, espinal, intratecal, intra-articular, intra-arterial, sub-araquinóide, bronquial, linfática, e intrauterina, e outras formas da dosagem para entrega sistémica dos ingredientes activos. Formulações adequadas para administração oral são preferidas.
Para preparar tais formas da dosagem farmacêutica, o ingrediente activo, é intimamente misturado com um veículo farmacêutico de acordo com as técnicas de composição farmacêuticas convencionais. O veículo pode tomar uma 11 grande variedade de formas dependendo na forma de preparação desejada para administração.
Ao preparar as composições na forma oral da dosagem, podem ser empregues guaisquer dos meios farmacêuticos usuais. Assim, para preparações orais liquidas, tais como, por exemplo, suspensões, elixires e soluções, os aditivos e veículos adequados incluem água, glicóis, óleos, álcoois, agentes aromatizantes, conservantes, e agentes corantes. Para preparações orais sólidas tais como, por exemplo, pós, cápsulas e comprimidos, os aditivos e veículos adequados incluem amidos, açúcares, diluentes, agentes granulantes, lubrificantes, ligantes, e agentes desintegradores. Devido à sua facilidade de administração, os comprimidos e cápsulas representam a forma unitária da dosagem mais vantajosa. Se for desejado, os comprimidos podem ser revestidos com açúcar ou ser revestidos entéricos usando técnicas padrão.
Para formulações parentéricas, o veículo compreenderá normalmente água esterilizada, apesar de que outros ingredientes, por exemplo, ingredientes que ajudem na solubilidade ou para conservação, podem ser incluídos. Soluções injectáveis podem também ser preparadas, em cujo caso podem ser empregues agentes estabilizadores apropriados.
Em algumas aplicações, pode ser vantajoso utilizar o agente activo numa forma "vectorizada", tal como por encapsulação do agente activo num lipossoma ou outro meio encapsulante, ou por fixação do agente activo, por exemplo, por ligação covalente, quelação, ou coordenação associativa, numa biomolécula adequada, tal como aquelas seleccionadas a partir de proteínas, lipoproteínas, glicoproteínas, e polissacarídeos.
Formulações adequadas para administração oral podem ser apresentadas como unidades discretas tais como cápsulas, hóstias, comprimidos, ou pastilhas, cada contendo 12 uma quantidade pré-determinada do ingrediente activo como um pó ou grânulos. Opcionalmente, uma suspensão num licor aquoso ou um líquido não-aquoso pode ser empregue, tal como um xarope, um elixir, uma emulsão ou um trago.
Um comprimido pode ser fabricado por compressão ou moldagem, ou granulação húmida, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Os comprimidos comprimidos podem ser preparados a partir da compressão numa máquina adequada, estando o composto activo numa forma de livre fluxo, tal como um pó ou grânulos, que opcionalmente é misturado com, por exemplo, um ligante, desintegrante, lubrificante, diluente inerte, agente activo de superfície, ou agente de emissão. Os comprimidos moldados compreendidos por uma mistura do composto activo pulverizado com um veículo adequado podem ser fabricados por moldagem numa máquina adequada.
Um xarope pode ser fabricado adicionando o composto activo a uma solução aquosa concentrada de um açúcar, por exemplo sacarose, ao qual pode também ser adicionado qualquer ingrediente(s) acessório(s). Tais ingrediente(s) acessório(s) podem incluir aromatizantes, conservantes adequados, agentes para retardar a cristalização do açúcar, e agentes para aumentar a solubilidade de qualquer outro ingrediente, tais como um álcool polihidroxi, por exemplo glicerol ou sorbitol.
Formulações adequadas para administração parentérica normalmente compreendem uma preparação aquosa estéril do composto activo, que é, preferencialmente, isotónica com o sangue do receptor (por exemplo, solução salina fisiológica) . Tais formulações podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes e lipossomas ou outros sistemas microparticulados que são designados para orientar o composto em direcção a componentes do sangue ou a um ou mais órgãos. As formulações podem ser apresentadas sob a forma de doses unitárias ou doses múltiplas. 13 A administração parentérica pode compreender qualquer forma adequada de entrega sistémica ou entrega directamente ao SNC (sistema nervoso central). A administração pode, por exemplo, ser intravenosa, intra-arterial, intratecal, intramuscular, subcutânea, intramuscular, intra-abdominal (por exemplo, intraperitoneal), etc., e pode produzir efeitos por bombas de infusão (externas ou implantáveis) ou quaisquer outros meios adequados apropriados para a modalidade de administração desejada.
Formulações vaporizantes nasais e de outras mucosas (por exemplo formas inaláveis) podem compreender soluções aquosas purificadas dos compostos activos com agentes conservantes e agentes isotónicos. Tais formulações são, preferencialmente, ajustadas a um pH e estado isotónico compatíveis com as membranas nasais ou de outras mucosas. Em alternativa, elas podem estar sob a forma de pós sólidos finamente divididos suspensos num veículo gasoso. Tais formulações podem ser entregues por qualquer meio ou método adequado, por exemplo, por nebulizador, atomizador, ou inalador de dosagem medida.
As formulações para administração rectal podem ser apresentadas como um supositório com um veículo adequado tal como manteiga de cacau, gorduras hidrogenadas ou ácidos gordos carboxílicos hidrogenados.
As formulações transdérmicas podem ser preparadas incorporando o agente activo num veículo tixotrópico ou gelatinoso tal como um meio celulósico, por exemplo, metilcelulose ou hidroxietilcelulose, com a formulação resultante a ser posteriormente embalada num dispositivo transdérmico adaptado para ser seguro ao contacto dérmico com a pele de um usuário.
Em adição aos ingredientes previamente mencionados, as formulações desta invenção podem, ainda, incluir um ou mais ingrediente(s) acessório(s) seleccionado(s) a partir de diluentes, tampões, agentes aromatizantes, ligantes, 14 desintegrantes, agentes tensioactivos, espessantes, lubrificantes, conservantes (incluindo antioxidantes).
As formulações podem ter libertação imediata, libertação prolongada, libertação retardada ou qualquer outro perfil de libertação conhecido por alguém perito na especialidade.
Trans-4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-l-il]-etil}-N,N-dimetilcarbamoil-ciclohexilamina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma pode ser usada como um tratamento adjuntivo a um ou mais agentes terapêuticos adicionais (por exemplo, anti-psicóticos, anti-depressivos). Além disso, trans-4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-l-il]-etil}-N,Ndimetilcarbamoil-ciclohexilamina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma pode ser co-administrada como uma terapêutica de combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais (por exemplo, anti-psicóticos, anti-depressivos). 0 anti-psicótico pode ser um anti-psicótico atípico ou típico, preferencialmente um anti-psicótico atípico. Exemplos de anti-psicóticos atípicos incluem olanzapina, clozapina, risperidona, sertindola, quetiapina, aripiprazol, ziprasidona, e surmontil. Exemplos de anti-psicóticos típicos incluem: acepromazina, benperidol, bromazepam, bromperidol, clorpromazina, clorprotixeno, clotiapina, ciamemazina, diazepam, dixirazina, droperidol, flupentixol, flufenazina, fluspirileno, haloperidol, heptaminol, iodeto de isopropamida, levomepromazina, levosulpirida, loxapina, melperona, mesoridazina, molindona, oxipertina, oxiprotepina, penfluridal, perazina, periciazina, perfenazina, pimozida, pipamperona, pipotiazina, proclorperazina, promazina, prometazina, protipendil, piridoxina, sulpirida, sultoprida, tetrabenazina, tioproperazina, tioridazina, tiaprida, tiotixeno, trifluoperazina, triflupromazina, trihexifenidil, e zuclopentixol. 15
Definições 0 termo "farmaceuticamente aceitável" significa biologicamente ou farmacologicamente compatível para uso in vivo em animais ou seres humanos, e preferencialmente significa aprovado por uma agência reguladora do governo Federal ou Estatal listado nos Estados Unidos. Farmacopeia ou outra farmacopeia em geral reconhecida para uso em animais, e mais particularmente seres humanos. 0 termo "esquizofrenia" pretende-se que inclua o grupo de distúrbios mentais caracterizados por perturbações no raciocínio e percepção, e inclui a esquizofrenia (e todos os seus subtipos; paranoica, catatónica, desorganizada, residual, indiferenciada) e outros distúrbios psicóticos (tal como em "Diagnostic and Statistical Manual for Mental Disorders", Quarta edição, Washington, D.C (1994): American Psychiatric Association, ou "The ICD-10 Classification of Mental and Behavioural Disorders: Clinicai Descriptions and Diagnostic Guidelines", Geneva (1992): Organização Mundial da Saúde) tais como transtorno esquizofreniforme e distúrbios esquizo-afectivos, ou breves distúrbios psicóticos.
Numa avaliação clínica, a esquizofrenia é frequentemente marcada por "sintomas positivos" tais como alucinações (especialmente auditivas que são usualmente experimentadas como vozes), processos de raciocínio desorganizado e ilusões bem como "sintomas negativos" que incluem aplanamento afectivo, alogia, abulia, e anedónia. 0 termo "os sintomas negativos da esquizofrenia" refere-se a uma classe de sintomas da esquizofrenia que podem ser considerados o reflexo de uma 'perda' no raciocínio ou actividade dirigido, funcional. Sintomas negativos da esquizofrenia são sobejamente conhecidos na arte, e incluem aplanamento afectivo (caracterizado por, por exemplo, uma expressão facial imóvel e/ou indiferente, pouco contacto visual e linguagem corporal reduzida), 16 alogia ('pobreza de discurso' ou respostas breves, lacónicas e/ou vazias), abulia (caracterizada por uma capacidade ausente ou reduzida para iniciar e levar a cabo actividades orientadas por objectivos), anedónia (perda de interesse ou prazer), associabilidade (impeto social e de interacção reduzido), apatia e outros sintomas negativos conhecidos por aqueles peritos na especialidade. Os sintomas negativos da esquizofrenia podem ser avaliados usando qualquer metodologia conhecida na arte incluindo, mas não limitada a, a Escala de Classificação Psiquiátrica Breve (ECPB), e a Escala de Sintomas Negativos e Positivos (ESNP). As ECPB e ESNP têm subescalas ou factores que podem ser usados para medir os sintomas negativos. Outras escalas têm sido desenhadas para responder especificamente aos sintomas negativos: por exemplo a Escala de Avaliação dos Sintomas Negativos (EASN), a Avaliação dos Sintomas Negativos (ASN) e o Horário para o Sindrome de Défice (HSD) . Podem também ser usadas subescalas da ECPB e ESNP para avaliar sintomas positivos, embora estejam também disponíveis métodos para avaliar especificamente os sintomas positivos (por exemplo, a Escala para Avaliação dos Sintomas Positivos, ou EASP). 0 termo "défices cognitivos associados com a esquizofrenia" refere-se a défices cognitivos em pacientes com esquizofrenia. 0 enfraquecimento cognitivo na esquizofrenia é uma característica nuclear da doença (isto é, não um resultado do tratamento ou sintomas clínicos) . Os défices cognitivos incluem, mas não se limitam a, défices de atenção/vigilância, memória de trabalho, aprendizagem e memória verbal, memória visuo-espacial, resolução de problemas/raciocínio e cognição social. Existem numerosos testes neuropsicológicos usados para medir os défices cognitivos na esquizofrenia, tais como o Teste de Selecção de Cartões de Wisconsin (TSCW).
Os termos "tratar," "tratamento," e "para tratar" 17 referem-se a um ou mais dos seguintes: (a) aliviando ou mitigando, pelo menos, um sintoma de um distúrbio num sujeito; (b) aliviando ou mitigando a intensidade e/ou duração de uma manifestação de um distúrbio experimentado por um sujeito incluindo, mas não limitado a, aqueles que se manifestam em resposta a um estimulo determinado; (c) parando, retardando o início (isto é, o período prévio à manifestação clínica do distúrbio) e/ou reduzindo o risco de desenvolver ou piorar o distúrbio.
Uma "quantidade eficaz" significa a quantidade de um ingrediente activo que, quando é administrada a um paciente (por exemplo, um mamífero) para tratar uma doença (isto é, esquizofrenia), é suficiente para produzir os efeitos de tal tratamento para a doença, ou uma quantidade que é suficiente para modular um receptor da dopamina (por exemplo, o receptor D2 da dopamina e/ou D3 da dopamina) para alcançar os objectivos da invenção.
Um sujeito ou paciente, em cuja administração do composto terapêutico é um regime terapêutico eficaz para uma doença ou distúrbio, é preferencialmente um ser humano, mas pode ser qualquer animal, incluindo um animal de laboratório no contexto de um ensaio ou experiência de actividade ou de classificação. Assim, como pode ser rapidamente apreciado por alguém com perícia comum na especialidade, os compostos e composições da presente invenção são particularmente adequados para administração a qualquer animal, particularmente um mamífero, e incluindo, mas de nenhuma maneira limitado a, seres humanos, animais domésticos, tais como sujeitos felinos ou caninos, animais de gado, tais como, mas não limitados a, sujeitos bovino, equino, caprino, ovino, e porcino, animais selvagens (quer em liberdade ou num jardim zoológico), animais de laboratório, tais como ratinhos, ratos, coelhos; cabras, ovelhas, porcos, cães, gatos, etc., espécies aviárias, tais 18 como galinhas, perus, pássaros de canto, etc., isto é, para uso médico veterinário. 0 termo "cerca de" ou "aproximadamente" significa dentro de uma margem de erro aceitável para o valor particular como determinado por alguém com perícia comum na especialidade, o que dependerá em parte em como o valor é medido ou determinado, isto é, as limitações do sistema de medida. Por exemplo, "cerca de" pode significar dentro de 1 ou mais do que I desvios padrão, por prática na arte. Em alternativa, "cerca de", no que respeita às composições, pode significar mais ou menos um intervalo até 20%, preferencialmente até 10%, mais preferencialmente até 5%. Em alternativa, particularmente no que respeita aos sistemas ou processos biológicos, o termo pode significar dentro de uma ordem de grandeza, preferencialmente dentro de 5 vezes, e mais preferencialmente dentro de 2 vezes, de um valor. Onde valores particulares são descritos na aplicação e reivindicações, a menos que dito o contrário, o termo "cerca de" significa dentro de uma margem de erro aceitável para o valor particular. EXEMPLOS EXEMPLO 1
Este estudo clínico será conduzido como um estudo com dose flexível, com um grupo paralelo, controlado com placebo, de dupla ocultação, aleatório e multicêntrico. Um total de aproximadamente 375 pacientes internados serão seleccionados usando critérios que incluem pacientes que (i) reúnem actualmente ou reuniram no passado critérios para esquizofrenia como estipulado pelo "Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders", Quarta Edição, Revisão do Texto (DSM-IV-TR) (295,30 Tipo Paranoico, 295,10 Tipo Desorganizado, 295,20 Tipo Catatónico, ou 295,90 Tipo Indiferenciado) baseado na Entrevista Clínica Estruturada para DSM-IV (SCID), (ii) têm uma pontuação ESNP total > 70 e d 120 na Visita 1 e na Visita 2, (iii) têm uma pontuação 19 h 4 (moderada) no item PI (ilusões) ou P3 (comportamento alucinatório) da ESNP na Visita 1 e na Visita 2, e (iv) têm uma pontuação ^ 4 (moderada) no item P2 (desorganização conceptual) ou P6 (desconfiança/perseguição) da ESNP na Visita 1 e na Visita 2.
Este estudo terá a duração total de 10 semanas; 6 semanas de tratamento de dupla ocultação e 4 semanas de seguimento de segurança. Um período de abstinência sem fármacos de até 7 dias precederá a aleatorização. Os pacientes serão hospitalizados durante a fase de selecção. Os pacientes permanecerão hospitalizados durante um mínimo de 21 dias após a aleatorização e o início da medicação de dupla ocultação. O cronograma de avaliação está representado no Quadro 1.
Quadro 1: Cronograma de avaliação
Selecção Avaliação inicial Fase De dupla ocultação Seguimento de segurança Visita 1 Visita 2 Visita 3 Visita 4 Visita 51 Visita 61 Visita 71 Visita 82 Visita 9 Visita 10 Semana após final do estudo -1 0 1 2 3 4 5 6 8 10 Dias até -7 0 7 14 21 28 35 42 56 70
Os pacientes que reúnam todos os critérios de eligibilidade na Visita 1 entrarão num período de abstinência sem fármacos de até 7 dias. Após o período de abstinência sem fármacos, aos pacientes que reúnam todos os critérios de eligibilidade será atribuído um número aleatório na Visita 2 e dispensado o blister correspondente da medicação de dupla ocultação do estudo para a Semana 1 20 do tratamento de dupla ocultação.
Todos os pacientes que reúnam os critérios de eligibilidade serão distribuídos aleatoriamente (1:1:1) por um de três grupos de tratamento: (I) placebo, (II) 1,5 - 4,5 mg de cloridrato de trans-4- {2— [4— (2,3 — dicbiorofanil)-piperazin-I-il]-etil}-N,N-diimetilcarbamoil-ciclohexilamina, ou (III) 6 - 12 mg de cloridrato de trans-4-{2-[4-(2,3- diclorofenil)-piperazin-l-il]-etil}-N,N-dimetilcarbamoil-ciclohexilamina (Referência)
Os pacientes serão providenciados com cápsulas aparentemente idênticas que contêm 1,5 mg, 3,0 mg, ou 6,0 mg de cloridrato de trans-4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-l-il]-etil}-N,N-dimetilcarbamoil-ciclohexilamina ou placebo.
Todos os fármacos do estudo serão dispensados em blisters, um por cada semana. Cada cartão conterá 30 cápsulas dispostas em 10 colunas e 3 filas, adequadas para os 7 dias da semana mais 3 dias extra. A configuração do blister é providenciada no Quadro 2. Todos os fármacos do estudo serão administrados como uma única dose diária à hora de dormir. A dosagem pode ser alterada para a manhã se existirem problemas de tolerância; contudo, qualquer alteração deve permitir, pelo menos, 24 horas entre duas doses consecutivas.
Quadro 2: Regime da dosagem do estudo de dupla ocultação
Grupo de Tratamento 1:1, 5-4, ϊ mg Dia Dia Dia Dia Dia Dia Dia Dia Dias Dias 1 2 3 4 5 6 7 8 9-14 15-42 Fila 1 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 Fila 2 0 0 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 21
Fila 3 0 0 0 0 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 Grupo de Tratamento 2 : 6- -12 mç r Dia Dia Dia Dia Dia Dia Dia Dia Dias Dias 1 2 3 4 5 6 7 8 9-14 15-42 Fila 1,5 1,5 3 3 3 3 3 3 6 6 1 Fila 0 0 0 0 0 0 3 3 3 3 2 Fila 0 0 0 0 3 3 3 3 3 3 3 Grupo de Tratamento d : P] Lacebo Dia Dia Dia Dia Dia Dia Dia Dia Dias Dias 1 2 3 4 5 6 7 8 9-14 15-42 Fila 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 Fila 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 Fila 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 3
No dia 1 e dia 2, todos os pacientes serão administrados com uma cápsula da fila 1 do blister. No dia 3, a dose pode ser aumentada (filas 1 e 2), se a resposta não for adequada e não houver problemas de tolerância. A partir do dia 5, a dose pode ser aumentada por uma cápsula até um máximo de três cápsulas (filas 1, 2, e 3) dependendo da resposta e tolerância. No caso dos pacientes classificados aleatoriamente no Grupo II (1,5-4,5 mg cloridrato de trans-4-{2-[4-{2,3-diclorofenil)-piperazin-l-il]-etil}-N,N-dimetilcarbamoil-ciclohexilamina), a dose máxima de 4,5 mg pode ser alcançada por volta do dia 5, enquanto que os pacientes classificados aleatoriamente no Grupo III (6-12 mg cloridrato de trans-4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-lil]-etil}-N, N-dimetilcarbamoil- 22 ciclohexilamina), a dose máxima de 12 mg pode ser alcançada por volta do dia 9. Quaisquer aumentos da dose serão realizados em incrementos de uma cápsula.
As avaliações, a serem conduzidas usando métodos de classificação estabelecidos, incluem: 23
Visita Dia Avaliaçao 1 até -7 SCI-ESNP 2 0 SCI-ESNP, CGI-S, EDCE 3 7 SCI-ESNP, CGI-S, CGI-I 4 14 SCI-ESNP, CGI-S, CGI-I 5 21 SCI-ESNP, CGI-S, CGI-I, EDCE 6 28 SCI-ESNP, CGI-S, CGI-I 7 35 SCI-ESNP, CGI-S CGI-I 8 42 SCI-ESNP, CGI-S, CGI-I, EDCE Pontuaçao Total ESNP (ver, por exemplo, Kay et al., Schizophr. Buli., 13, 261-76, 1987) CGI-S: Impressões Clinicas Globais - Severidade (ver, por exemplo, Guy ECDEU "Assessment Manual for Psychopharmacology Rockville, Md: US Department of Health, Education, 338, 1976) and Welfare, 218-22, Publicação ADM 76- CGI-I: Impressões Clinicas Globais - Progresso (ver, por exemplo, Guy ECDEU "Assessment Manual for Psychopharmacology ". Rockville, Mid: US Department of Health, Education, 338, 1976) and Welfare, 218-22, Publicação ADM 76- EDCE: Escala de Depressão de Calgary para a Esquizofrenia (ver, por exemplo, 205-12, 1996) Addington et al., Schizophr. Res ., 19,
Serão recolhidas amostras de sangue nos dias 14, 21, 28, 35, 42, 56, e 70.
Antecipa-se que o regime de tratamento supracitado com cloridrato de trans-4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1-il]-etil}-N,N-dimetilcarbamoil-ciclohexilamina mostrará uma eficácia significativa no tratamento da esquizofrenia, quando comparado com pacientes tratados com placebo. 24
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
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Addington et al. Schizophr. Res., 1996, vol. 19, 205-12 [0067]

Claims (9)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Trans-4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-l-il ]-etil} -N,N-dimetilcarbamoil-ciclohexilamina e/ou sais e/ou hidratos e/ou solvatos e/ou polimorfos da mesma para uso num método para tratar esquizofrenia com a quantidade terapeuticamente eficaz de 1,5, 3,0 ou 4,5 mg/dia.
2. Trans-4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-l-il]-etil}-N,N-dimetilcarbamoil-ciclohexilamina para uso de acordo com a reivindicação 1, na forma de cloridrato de trans-4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-l-il]-etil}-N,N- dimetilcarbamoil-ciclohexilamina e/ou hidratos e/ou solvatos e/ou polimorfos do mesmo.
3. Trans-4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-l-il]-etil}-N,N-dimetilcarbamoil-ciclohexilamina para uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que a quantidade terapeuticamente eficaz é dividida em uma, duas, três ou quatro doses diárias.
4. Trans-4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-l-il]-etil}-N,N-dimetilcarbamoil-ciclohexilamina para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3, em que é para uso num método de tratamento dos sintomas cognitivos da esquizofrenia.
5. Trans-4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-l-il]-etil}-N,N-dimetilcarbamoil-ciclohexilamina para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3, em que é para uso num método de tratamento dos sintomas negativos da esquizofrenia.
6. Trans-4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-l-il]-etil}-N,N—dimetilcarbamoil-ciclohexilamina para uso de acordo com 2 qualquer uma das reivindicações 1-3, em que é para uso num método de tratamento dos sintomas positivos da esquizofrenia.
7. Trans-4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-l-il]-etil} -N,N-dimetilcarbamoil-ciclohexilamina para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3, em que é para uso num método de tratamento dos sintomas residuais e afectivos da esquizofrenia.
8. (Trans-4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-l-il]-etil}-N,N—dimetilcarbamoil—ciclohexilamina para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3, em que é para uso num método de tratamento de disfunções sociais e ocupacionais secundárias da esquizofrenia.
9. Trans-4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-l-il]-etil}-N,N-dimetilcarbamoil-ciclohexilamina para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3, em que é para uso num método de tratamento da perturbação esquizofreniforme e distúrbios esquizo-afectivos.
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