BRPI0710230A2 - uso de escitalopram ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo uso de escitalopram ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com um ou mais compostos antipsicóticos, composição farmacêutica, método para melhorar a cognição em uma condição onde o processo cognitivo é diminuido,e, uso de escitalopram - Google Patents
uso de escitalopram ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo uso de escitalopram ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com um ou mais compostos antipsicóticos, composição farmacêutica, método para melhorar a cognição em uma condição onde o processo cognitivo é diminuido,e, uso de escitalopram Download PDFInfo
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Abstract
USO DE ESCITALOPRAM OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEL DO MESMO,USO DE ESCITALOPRAM OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEL DO MESMO EM COMBINAçãO COM UM OU MAIS COMPOSTOS ANTIPSICóTICOS, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, MéTODO PARA MELHORAR A COGNIçãO EM UMA CONDIçãO ONDE O PROCESSO COGNITIVO é DIMINUIDO, E, USO DE ESCITALOPRAM A presente invenção diz respeito ao uso do composto escitalopram (nome INN), isto é (5)- 1- [3 -(dimetilamino)propil] -1 -(4- fluorofenil)-,3 3 -diidro-5-isobenzofuranearbonitrila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a preparação de um medicamento para melhorar a cognição em uma condição onde o processo cognitivo são diminuídos.
Description
OOVJ DE ESCITALOPRAM OU UM SAL FARMACEUTICAMENTEACEITÁVEL DO MESMO, USO DE ESCITALOPRAM OU UM SALFARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO EMCOMBINAÇÃO COM UM OU MAIS COMPOSTOS ANTIPSICÓTICOS,COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODO PARA MELHORAR ACOGNIÇÃO EM UMA CONDIÇÃO ONDE O PROCESSO COGNITIVO ÉDIMINUÍDO, E, USO DE ESCITALOPRAM"
A presente invenção diz respeito ao uso do compostoescitalopram (nome INN), isto é (S)-1-[3-(dimetilamino)propil]-l-(4-fluorofenil)-l,3-diidro-5-isobenzofurancarbonitrila, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo para a preparação de ummedicamento para melhorar a cognição em uma condição onde o processocognitivo é diminuído.
Fundamentos da Invenção
Escitalopram é o enantiômero (S) da seguinte estrutura:
<formula>formula see original document page 2</formula>
O composto e um método para sua preparação são divulgadosna Patente US N2 4.943.590. Este é um inibidor de reabsorção de serotoninaque age centralmente seletivo (5-hidroxitriptamina; 5-HT), tendo portantoatividades antidepressivo. A atividade antidepressivo e início rápido de açãodo composto foi por exemplo relatada em Montgomery SA, et al PharmacolToxicol (2001) 88: 282-286.
O escitalopram é agora comercializado como umantidepressivo e para o tratamento de distúrbio de ansiedade generalizada(GAD), distúrbio do pânico (PD) e distúrbio de ansiedade social (SAD).
A WO 0103694 divulga o uso de escitalopram para otratamento de distúrbios neuróticos.
Sanchez et al, 2004, Psychopharmacology, 174, 163-176,divulga os dados que dizem respeito à inibição dos efeitos de escitalopramatravés do R-citalopram e sugere que um melhor efeito clínico observadoquanto ao escitalopram versus citalopram é devido à remoção desta inibição.
O processo cognitivo diminuído pode ser experimentado emvários grupos de paciente, por exemplo, por pacientes esquizofrênicos,depressivos ou psicóticos e pacientes com distúrbio de hiperatividade comdéficit de atenção (ADHD), Mal de Parkinson, perda cognitiva branda (MCI),demência, ansiedade, perda de memória relacionada com a idade, Mal deAlzheimer ou distúrbio de estresse pós-traumático e pacientes tomandobenzodiazepinas ou antidepressivos tricíclicos e em uma faixa de doençasneurodegenerativas além da Mal de Parkinson e Mal de Alzheimer.
O processo cognitivo diminuído se refere às dificuldades comatenção, aprendizado, memória e função executiva (reações relevantes aosestímulos externos). Estes podem incluir: déficits de atenção, pensamentodesorganizado, pensamento lento, dificuldade no entendimento, concentraçãofraca, diminuição da capacidade de resolver problemas, memória fraca,dificuldade em expressar seus pensamentos e/ou dificuldade em integrarpensamentos, sentimentos e o comportamento e a extinção de pensamentosirrelevantes bem como atenção e vigilância, aprendizado verbal e memória,aprendizagem visual e memória, velocidade de processamento e cogniçãosocial.
Estudos anteriores mostraram que um aumento na atividadedos neurônios de dopamina na área ventral tegumentar (VTA), em particularno disparo de rajada, parece aumentar seletivamente a liberação de dopaminano córtex pré-frontal médio. A dopamina nesta região do cérebro apresentoudesempenhar um papel importante na de algumas some funções cognitivas,por exemplo, trabalho da memória, através da melhora da função deglutamato. Os estudos pré-clínicos demonstraram que várias SSRTs, isto éfluoxetina, citalopram, paroxetina, sertralina e fluvoxamina todas podemcausar uma leve inibição da taxa de disparo dos neurônios dopaminérgicosmesocorticolímbico na VTA (Prisco and Eposito, 1995, Br J Pharmacol116:1923-31; Di Masico et al, 1998, Brain Res Bull 46(6): 547-54, sugerindoque estes compostos não podem ser usados na melhora do processo cognitivo.Além disso foi divulgado que o citalopram como terapia adjuntiva para ostratamentos antipsicóticos atípicos não produz nenhuma melhora cognitivasignificante em pacientes com esquizofrenia (Friedman et al, 2005, J. ClinicaiPsychopharmacology, 25(3), 237-42).
Ao contrário, os inibidores de reabsorção de noradrenalinaseletiva (NRI), tais como reboxetina aumentam a excitabilidade dos neurôniosdopaminérgicos na YTA com uma ativação preferencial de seu modo dedisparo da rajada (Linner et al, 2001, WET, 297(2):540-9) e a administraçãoda reboxetina sugeriu ter algum efeito benéfico no tratamento de ADHD.
Os efeitos de aumento cognitivo de medicamentosantipsicóticos atípicos, mas não típicos (APD's) foram atribuídos à funçãodopamina aumentada e facilitação da neurotransmissão glutamatérgica nocórtex pré-frontal (como demonstrado pelo aumento da função receptora deNMDA; Ninan et al., 2003, Synapse, 48(2), 66-79).
O processo cognitivo diminuído na esquizofrenia pode até umcerto ponto ser tratado com antipsicóticos atípicos, contudo, no geral, osefeitos dos presentes antipsicóticos na cognição são relativamente modestos,embora os antipsicóticos de 2â geração (= atípicos) tenham algum efeito(risperidona, olanzapina, clozapina, quetiapina, sertindol). As drogasaprovadas para a demência de Alzheimer também têm algum efeito noprocesso cognitivo diminuído, mas funcionam por intermédio de mecanismoscompletamente diferentes, refletindo que os problemas de cognição podem terpatologias muito diferentes, tais como os inibidores de acetilcolinesterascomo donepezila, rivastigmina e galantamina. A memantina tem propriedadesantagonisticas de NMDA fracas a qual fornece um antagonismo mais"fisiológico" de muita excitação do segundo plano, por meio do qual aumentao sinal quanto a razão de som na atividade de glutamato.
A EP 474580 divulga que citalopram é útil no tratamento dedistúrbios cerebrovasculares e o dano cerebral e a diminuição das funções damemória em conexão com este, e que este apresenta a ação de inibição naagregação das plaquetas. Além disso, a EP 474580 sugere que o citalopramtem um efeito anti-amnésico e melhora a função cognitiva em pacientesdeprimidos de idade avançada tendo demência concomitante. E mencionadoque os isômeros óticos dos compostos também podem ser usados. O efeitomencionado nesta divulgação sugere um papel neuroprotetor.
Portanto existe uma necessidade médica significante nãoencontrada quanto terapias, que podem melhorar os sintomas cognitivos emvárias doenças e distúrbios e/ou têm efeitos colaterais diminuídos secomparado com os tratamentos conhecidos dos sintomas cognitivos.
O escitalopram não foi descoberto aumentar a taxa de disparodas células de dopamina na VTA, para estimular o disparo de rajada dirigidapor glutamato na VTA e para facilitar as induzidas correntes por NMDA.
Sumário da Invenção
Em um primeiro aspecto a presente invenção diz respeito aouso de escitalopram ou um sal deste para a preparação de um medicamentopara melhorar a cognição em uma condição onde o processo cognitivo édiminuído.
Em um segundo aspecto a presente invenção diz respeito aouso de escitalopram ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo emcombinação com um ou mais agentes antipsicóticos para a preparação de ummedicamento para melhorar a cognição em uma condição onde o processocognitivo é diminuído.
Em um terceiro aspecto a presente invenção diz respeito aouso de escitalopram ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para apreparação de um medicamento a ser usada no tratamento adjunto com umagente antipsicótico para melhorar a cognição em uma condição onde oprocesso cognitivo é diminuído.
Em um quarto aspecto a presente invenção diz respeito a umacomposição farmacêutica que compreende escitalopram ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais compostosantipsicóticos para melhorar a cognição em uma condição onde o processocognitivo é diminuído.
Em um sexto aspecto a presente invenção diz respeito a ummétodo para melhorar a cognição em uma condição onde o processocognitivo é diminuído que compreende administrar escitalopram ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo.
Breve descrição dos desenhos
Figura 1: Escitalopram aumenta a taxa de disparo das célulasde dopamina na VTA in vivo e R-citalopram bloqueia o efeito doescitalopram.
Figura 2: Escitalopram estimula o disparo de rajada conduzidapor glutamato nas células de dopamina VTA in vivo de um modo maispotente do que o citalopram e R-citalopram bloqueia o efeito do escitalopram.
Figura 3: Efeito da risperidona (antipsicóticos atípicos),citalopram, escitalopram, e reboxetina (NRI) nas correntes induzidas porNMDA nas células piramidais do córtex pré-frontal médio in vitro.
Descrição Detalhada da Invenção
De acordo com a presente invenção, um novo uso deescitalopram ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, nomeadopara a preparação de um medicamento para melhorar a cognição em umacondição onde o processo cognitivo é diminuído é fornecido.
Verificou-se que o escitalopram aumenta a taxa de disparo dascélulas de dopamina na VTA in vivo, um efeito bloqueado por R-citalopram.
Adicionalmente, foi descoberto que escitalopram comparado com citaloprammais potentemente e também estimula dependentemente da dose de disparode rajada conduzida por glutamato nas células de dopamina da VTA in vivo,um efeito que é bloqueado por R-citalopram. Além disso foi descoberto queescitalopram e reboxetina mas não o citalopram facilitam as correntesinduzidas por NMDA nas células piramidais do córtex pré-frontal médio invitro.
As presentes descobertas indicam que o escitalopram emsimilaridade com NRIs5 tais como reboxetina, aumentam a excitabilidade dosistema dopaminérgico. Adicionalmente as presentes descobertas indicam queo escitalopram em similaridade com os medicamentos antipsicóticos atípicos,mas não típicos, bem como a reboxetina facilitam a neurotransmissãoglutaminérgica pré-frontal.
Estes efeitos sugerem fortemente que o escitalopram pode serusado para melhorar a cognição em uma condição onde o processo cognitivoé diminuído bem como aumentando a resposta à terapia de exposição.
Adicionalmente as presentes descobertas também sugeremfortemente que o escitalopram pode ser usado como um tratamento adjuntoaos medicamentos antipsicóticos típicos para melhorar a cognição em umacondição onde o processo cognitivo é diminuído e no tratamento daesquizofrenia e outras doenças e distúrbios relacionados.
A frase "o processo cognitivo diminuído" se refere àsdificuldades com atenção, aprendizado, memória e função executiva (reaçõesrelevantes aos estímulos externos). Estes podem incluir: déficits na atenção,pensamento desorganizado, pensamento lento, dificuldade no entendimento,concentração fraca, diminuição da capacidade de resolver problemas,memória fraca, dificuldade em expressar pensamentos e/ou dificuldade emintegrar pensamentos, sentimentos e comportamentos e a extinção dospensamentos irrelevantes bem como atenção e vigilância, aprendizado verbale memória, aprendizagem visual e memória, velocidade de processamento ecognição social.
Uma forma de realização da presente invenção diz respeito aouso de escitalopram ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para apreparação de um medicamento para melhorar a cognição em uma condiçãoonde o processo cognitivo é diminuído em que a condição é associada comesquizofrenia. Em uma outra forma de realização da invenção a condição éassociada com Mal de Parkinson. Em uma outra forma de realização dainvenção a condição é associada com demência, tal como demência de AIDS.Em uma outra forma de realização da invenção a condição é associada comum distúrbio de ansiedade. Em uma outra forma de realização da invenção acondição é associada com a perda de memória relacionada com a idade. Emuma outra forma de realização da invenção a condição é associada comdepressão, incluindo uma maior depressão, em particular na idade avançada.Em uma outra forma de realização da invenção a condição é associada com ouso de benzodiazepinas. Em uma outra forma de realização da invenção acondição é associada com o uso de antidepressivos tricíclico. Em uma outraforma de realização da invenção a condição é associada com Mal deAlzheimer. Em uma outra forma de realização da invenção a condição éassociada com distúrbio de hiperatividade com déficit de atenção (ADHD).Em uma outra forma de realização da invenção a condição é associada comdistúrbio de estresse pós-traumático (PTSD).
Em uma outra forma de realização da invenção o medicamentoé para a administração como uma dose única. Em uma outra forma derealização da invenção a dose única contém escitalopram em uma quantidadede 1,0 mg a 50 mg, mais preferido 5 mg/dia a 20 mg/dia, maispreferivelmente 10 mg. Em uma outra forma de realização a dose única édada uma vez por dia. Em uma outra forma de realização as doses diárias sãode, 5, 10 ou 20 mg.
Uma outra forma de realização da presente invenção dizrespeito ao uso de escitalopram ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo em combinação com um ou mais compostos antipsicóticos para apreparação de um medicamento para melhorar a cognição em uma condiçãoonde o processo cognitivo é diminuído em que a condição é associada comesquizofrenia. Em uma outra forma de realização da invenção a condição éassociada com a Mal de Parkinson. Em uma outra forma de realização dainvenção a condição é associada com demência, tal como demência de AIDS.Em uma outra forma de realização desta invenção a condição é associada comum distúrbio de ansiedade. Em uma outra forma de realização da invenção acondição é associada com a perda de memória relacionada com a idade. Emuma outra forma de realização da invenção a condição é associada comdepressão, incluindo depressão principal, em particular na idade avançada.Em uma outra forma de realização da invenção a condição é associada com ouso de benzodiazepinas. Em uma outra forma de realização da invenção acondição é associada com o uso de antidepressivos tricíclicos. Em uma outraforma de realização da invenção a condição é associada com Mal deAlzheimer. Em uma outra forma de realização da invenção a condição éassociada com distúrbio de hiperatividade com déficit de atenção (ADHD).Em uma outra forma de realização da invenção a condição é associada comdistúrbio de estresse pós-traumático (PTSD). Em uma outra forma derealização da invenção os compostos antipsicóticos é um composto aprovadopara o tratamento de uma condição psicótica. Em uma outra forma derealização da invenção os compostos antipsicóticos são selecionados da listade Asenapina, Blonanserina, Iloperidona, Paliperidona, Bifeprunox,Lurasidona, Ocaperidona, Talnetanto, ACP 104, SLV 310, ACR 16, YIP1358, GW 773812, RGH 188, SLV 314, Υ-931, BL 1020, Clorpromazina,Levomepromazina, Promazina, Aceprom-azina, Triflupromazina,Ciamemazina, Clorproetazina, Dixirazina, Flu-fenazina, Perfenazina,Proclorperazina, Tiopropazato, Trifluoperazina, Acetofenazina,Tioproperazina, Butaperazina, Perazina, Periciazina, Tioridazina,Mesoridazina, Pipotiazina, Haloperidol, Trifluperidol, Mel-perona,Moperona, Pipamperona, Bromperidol, Benperidol, Droperidol, Fluanisona,Oxipertina, Molindona, Sertindol, Ziprasidona, Flupentixol, Clopentixol, Clorprotixeno, Tiotixeno, Zuclopentixol, Fluspirileno, Pimozida, Penfluridol,Loxapina, Clozapina, Olanzapina, Quetiapina, Sulpirida, Sultoprida, Tiaprida,Remoxiprida, Amisulprida, Veraliprida, Levosulpirida, Protipendila,Risperidona, Clotiapina, Mosapramina, Zotepina e Aripiprazola.
Uma outra forma de realização da presente invenção dizrespeito ao uso de escitalopram ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo para a preparação de um medicamento para ser usado no tratamentoadjunto com um composto antipsicótico para melhorar a cognição em umacondição onde o processo cognitivo é diminuído em que a condição éassociada com esquizofrenia. Em uma outra forma de realização da invençãoa condição é associada com Mal de Parkinson. Em uma outra forma derealização da invenção a condição é associada com demência, tal comodemência de AIDS. Em uma outra forma de realização da invenção acondição é associada com um distúrbio de ansiedade. Em uma outra forma derealização da invenção a condição é associada com perda de memóriarelacionada com a idade. Em uma outra forma de realização da invenção acondição é associada com depressão, incluindo depressão principal, emparticular na idade avançada. Em uma outra forma de realização da invençãoa condição é associada com o uso de benzodiazepinas. Em uma outra formade realização da invenção a condição é associada com o uso deantidepressivos tricíclicos. Em uma outra forma de realização da invenção acondição é associada com Mal de Alzheimer. Em uma outra forma derealização da invenção a condição é associada com distúrbio de hiperatividadecom déficit de atenção (ADHD). Em uma outra forma de realização dainvenção a condição é associada com distúrbio de estresse pós-traumático(PTSD). Em uma outra forma de realização da invenção o compostoantipsicótico é um composto aprovado para o tratamento de uma condiçãopsicótica. Em um outra forma de realização da invenção o agenteantipsicótico é selecionado da lista de Asenapina, Blonanserina, Iloperidona,Paliperidona, Bifeprunox, Lurasidona, Ocaperidona, Talnetanto, ACP 104,SLV 310, ACR 16, YKP 1358, GW 773812, RGH 188, SLV 314, Y-931, BL1020, Clorpromazina, Levomepromazina, Promazina, Acepromazina,Triflupromazina, Ciamemazina, Clorproetazina, Dixirazina, Flufenazina,Perfenazina, Proclorperazina, Tiopropazato, Trifluoperazina, Acetofenazina,Tioproperazina, Butaperazina, Perazina, Periciazina, Tioridazina,Mesoridazina, Pipotiazina, Haloperidol, Trifluperidol, Melperona, Moperona,Pipamperona, Bromperidol, Benperidol, Droperidol, Fluanisona, Oxipertina,Molindona, Sertindol, Ziprasidona, Flupentixol, Clopentixol, Clorprotixeno,Tiotixeno, Zuclopentixol, Fluspirileno, Pimozida, Penfluridol, Loxapina,Clozapina, Olanzapina, Quetiapina, Sulpirida, Sultoprida, Tiaprida,Remoxiprida, Amisulprida, Veraliprida, Levosulpirida, Protipendila,Risperidona, Clotiapina, Mosapramina, Zotepina e Aripiprazol.
Uma outra forma de realização da presente invenção dizrespeito a um método para melhorar a cognição em uma condição onde oprocesso cognitivo é diminuído que compreende administrar escitalopram ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que a condição é associadacom esquizofrenia. Em uma outra forma de realização da invenção a condiçãoé associada com Mal de Parkinson. Em uma outra forma de realização dainvenção a condição é associada com demência, tal como demência de AIDS.Em uma outra forma de realização da invenção a condição é associada comum distúrbio de ansiedade. Em uma outra forma de realização da invenção acondição é associada com perda de memória relacionada com a idade. Emuma outra forma de realização da invenção a condição é associada comdepressão, incluindo depressão principal, em particular na idade avançada.Em uma outra forma de realização da invenção a condição é associada com ouso de benzodiazepinas. Em uma outra forma de realização da invenção acondição é associada com o uso de antidepressivos tricíclicos. Em uma outraforma de realização da invenção a condição é associada com Mal deAlzheimer. Em uma outra forma de realização da invenção a condição éassociada com distúrbio de hiperatividade com déficit de atenção (ADHD).Em uma outra forma de realização da invenção a condição é associada comdistúrbio de estresse pós-traumático (PTSD).
Uma outra forma de realização da presente invenção dizrespeito ao uso de escitalopram para a preparação de um medicamento para otratamento de esquizofrenia em que os sintomas negativos e cognitivos sãomelhorados.
Uma outra forma de realização da presente invenção dizrespeito ao uso de escitalopram para a preparação de um medicamento para otratamento de distúrbio de hiperatividade com déficit de atenção (ADHD).
Aumentar a neurotransmissão farmacologicamente gluta-matérgica apresentou ser útil no aumento do efeito da terapia com base naexposição que é provavelmente transferível a outras terapias decomportamento cognitivo (Augmentation of exposure therapy with D-cycloserine for social anxiety disorder, Arch Gen Psychiatry, vol 63, 298-304;Pharmacological Treatments that Facilitate Extinction of Fear: Relevance toPsychotherapy, The journal of American society for experimentalneurotherapeuties, vol. 3, 82-96; Ressler et al., Arch Gen Psychiatry, 2004,61(10:1136-44. Cognitive enhancers as adjuncts to psychoterapy: use of D-cycloserine in phobic individuais to facilitate extinction of fear). Deste modopara o escitalopram, a facilitação da neurotransmissão glutamatérgica nocórtex pré-frontal, provavelmente significa que o escitalopram pode ser usadopara melhorar o efeito da psicoterapia, por exemplo, terapias com base naexposição. O escitalopram pode afetar os distúrbios de ansiedade, tantodiretamente através do componente de SRI quanto através da facilitação depor exemplo, processos de extinção durante a psicoterapia.
Deste modo uma outra forma de realização da presenteinvenção diz respeito ao uso de escitalopram para a preparação de ummedicamento útil em facilitar a psicoterapia, terapia de comportamentocognitivo e terapia com base na exposição.
A presente invenção portanto fornece uma melhorasignificante no tratamento da cognição em condições onde o processocognitivo é diminuído. As vantagens da invenção, comparado aos tratamentosconhecidos têm uma melhor eficácia e efeitos colaterais potencialmentediminuídos. Além disso alguns grupos de pacientes que não podem sertratados enquanto podem, pelo uso de escitalopram de acordo com a presenteinvenção, experimentou os efeitos melhorados no processo cognitivo.
De acordo com a invenção, escitalopram ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo podem ser administrados em qualquermeio adequado por exemplo, oral ou parenteralmente, e pode ser apresentadoem qualquer forma adequada para tal administração, por exemplo, na formade tabletes, cápsulas, pós, xaropes ou soluções ou dispersões para injeção.Preferivelmente, e de acordo com o propósito da presente invenção, ocomposto da invenção é administrado na forma de uma entidade farmacêuticasólida, adequada como um tablete ou uma cápsula na forma de umasuspensão, solução ou dispersão para injeção.
Os métodos para a preparação de preparações farmacêuticassólidas são bem conhecidos na técnica. Os tabletes podem portanto serpreparados misturando-se os ingredientes ativos com adjuvantes e/oudiluentes habituais e subseqüentemente comprimir a mistura em uma máquinade tabletagem conveniente. Os exemplos de adjuvantes ou diluentescompreendem,: amido de milho, lactose, talco, estearato de magnésio,gelatina, lactose, gomas, e outros. Qualquer outro adjuvante ou aditivo talcomo agentes de coloração, agentes de sabor, conservantes, etc. tambémpodem ser usados contanto que estes sejam compatíveis com os ingredientesativos.
Escitalopram é preferivelmente usado na forma do sal de oxalatodeste, escitalopram como a base ou como o sal de HBr ou os outros ou qualqueroutro sal farmaceuticamente aceitável do mesmo também podem ser usados.
Escitalopram é mais conveniente administrado de modo oral emformas únicas de dosagem tais como tabletes ou cápsulas, contendo o ingredienteativo em uma dose de cerca de 1,0 mg a 50 mg, mais preferido de 5 mg/dia a 20mg/dia, mais preferivelmente 10 mg. Uma tal dose única é preferivelmente dadauma vez ao dia. As doses diária preferidas são, 5,10 ou 20 mg.
O oxalato do escitalopram pode ser preparado como descritona Patente US N2 4.943.590 e a base e outros sais farmaceuticamenteaceitáveis podem ser obtidos da base através de procedimentos padrão.
Deste modo os sais de adição de ácido usados de acordo com ainvenção podem ser obtidos através do tratamento de escitalopram com oácido em um solvente inerte seguido pela precipitação, isolamento eopcionalmente recristalização através de métodos conhecidos e se desejadomicronização do produto cristalino através da moagem úmida ou seca ou umoutro processo conveniente, ou preparação de partículas a partir de umprocesso de emulsificação de solvente.
Os compostos antipsicóticos que podem ser usados de acordocom a presente invenção são preferivelmente selecionados da lista deAsenapina, Blonanserina, Iloperidona, Paliperidona, Bifeprunox, Lurasidona,Ocaperidona, Talnetant, ACP 104, SLV 310, ACR 16, YKP 1358, OW773812, RGH 188, SLV 314, Υ-931, BL 1020, Clorpromazina,Levomepromazina, Promazina, Acepromazina, Triflu-promazina,Ciamemazina, Clorproetazina, Dixirazina, Flufenazina, Perfenazina,Proclorperazina, Tiopropazato, Trifluoperazina, Aceto-fenazina,Tioproperazina, Butaperazina, Perazina, Periciazina, Tiori-dazina,Mesoridazina, Pipotiazina, Haloperidol, Trifluperidol, Mel-perona,Moperona, Pipamperona, Bromperidol, Benperidol, Droperidol, Fluanisona,Oxipertina, Molindona, Sertindol, Ziprasidona, Flupentixol, Clopentixol,Cloφrotixeno, Tiotixeno, Zuclopentixol, Fluspirileno, Pimozida, Penfluridol,Loxapina, Clozapina, Olanzapina, Quetiapina, Sulpirida, Sultoprida, Tiaprida,Remoxiprida, Amisulprida, Veraliprida, Levosulpirida, Protipendila,Risperidona, Clotiapina, Mosapramina, Zotepina e Aripiprazol. Em particular,Risperidona, Olanzapina, Clozapina, Quetiapina, Sertindol, Ocaperidona,Iloperidona, BL 1020, YKP1358, Ziprasidona, Paliperidona, Asenopina,Lurasidona, Aripripazol e Bifeprunox. De acordo com a presente invençãoestes compostos antipsicóticos devem ser administrados em suas dosesrespectivamente aprovadas de modo clínico, tal como aprovado pelo FDAe/ou EMEA. Contudo, será entendido que a quantidade dos compostos acimamencionados atualmente administrados serão determinados por um físico, deacordo com as circunstâncias relevantes, incluindo a condição a ser tratada, avia de administração escolhida, o composto atual administrado, a idade, peso,e resposta do paciente individual, e a gravidade dos sintomas dos pacientes.
Experimental
A avaliação In vivo da disparo do neurônio dopamina na áreategmental ventral de ratos foi conduzida como descrito por Schilstrom et al.(Neuroscience 125:957-64, 2004). Resumidamente, os ratos Sprague Dawleymachos (de 250 a 300 g) foram anestesiados com hidrato de cloral (400 mg/kg i.p.)e colocados em uma armação estereoestática. A anestesia foi mantida por todo oexperimento com injeções periódicas de hidrato de cloral e a temperatura corporalfoi mantida a 37° C com um termômetro retal conectado a uma almofada deaquecimento elétrico, os eletrodos de gravação foram colocados e, um puxadorvertical de Narishige de capilares de vidro de borossilicato com diâmetros externose internos de 1,50 e 1,17 mm, respectivamente, e enchidos com 2 % de PontamineSky Blue em 2 M NaCl. Os eletrodos foram quebrados sob microscópio paraproduzir uma impedância de 2-4 ΜΩ a 135 Hz e depois lentamente diminuídos emum orifício perfurado no crânio acima da VTA (3,2±0,3 mm antes da linha inter-aural e 0,7±0,2 mm lateral à linha média usando-se uma microcondução hidráulico.A atividade elétrica extracelular foi amplificada, filtrada (passagem de banda 0,3 a 3kHz), discriminado e monitorado em um osciloscópio e um monitor de áudio. Aspontas discriminadas foram alimentadas por intermédio de uma interface CED1401 a um computador executando o software CED Spike 2. Após o experimento osítio de registro foi marcado através de iontoforese de Pontamine Sky Blue notecido. O rato foi morto com uma overdose de anestésicos, e o cérebro foi removidoe colocado em uma solução de 25 % de sacarose e 10 % de paraformaldeído. Asseções da VTA foram cortadas (50 μΜ) e coloridas com Neutral Red e os sítios deregistro foram verificados através de luz microscópica.
Os estudos in vitro da facilitação das correntes induzidas porNMDA nas células piramidais do córtex pré-frontal médio foram conduzidoscomo descrito por Jardemark et al. (Int J Neuropsycho-pharmacol. 8: 157-162, 2005). Os ratos Sprague-Dawley machos colocados sob condiçõeslaboratoriais padrão foram usados. As fatias de cérebros foram preparadas daseguinte maneira: Os ratos foram decapitados sob anestesia de halotano e oscérebros foram rapidamente removidos e resinados em uma solução deRinger gelada. Os cérebros foram depois cortados coronalmente de modo aproduzir fatias de 450 μιη. As fatias de cérebros foram mantidas submergidasem uma solução de Ringer aerada na temperatura ambiente por pelo menos 1hora para permitir a recuperação. Subseqüentemente uma fatia única contendomPFC foi depois transferida a uma câmara de registro (32° C), em que estafoi mantida submergida entre duas redes de náilon. A câmara foicontinuamente aspergida por uma solução de Ringer aerada em uma taxa defluxo de 2 ml/min. As técnicas padrão de clampeamento de voltagem com eletrodo intracelular e isolada foram usadas para registrar as célulaspiramidais nas camadas V e VI do mPFC nas preparações de fatia comopreviamente descrito. Resumidamente, os eletrodos foram puxados doscapilares de vidro de borossilicato usando-se um puxador de eletrodohorizontal. Os eletrodos de registro foram enchidos com 2 M de Acetato dePotássio (a resistência do pico foi entre 20 e 160 ΜΩ) e usados para registraros neurônios mPFC com um amplificador Axoclamp 2A. O clampeamento devoltagem com eletrodo isolado (potencial de manutenção - 60 mV) foirealizado no modo descontínuo com uma taxa de amostragem de 5 a 6,2 kHz.Os registros de voltagem foram obtidos usando um amostragemdigital/analógica e software de aquisição. Durante os registros de doclampeamento de voltagem da tetrodotoxina das correntes evocadas porNMDA (TTX; 0,5 1,1 M para bloquear os potenciais de ação), glicina (1 μΜ,para aumentar as respostas induzidas por NMDA) bicuculina (5 μΜ, parabloquear as respostas do ácido γ-aminobutírico tipo A (GABAA)) foramrotineiramente incluídos na solução de Ringer. NMDA (5 a 25 μΜ tambémfoi aplicado através da perfusão de banho de uma solução de Ringer parainduzir as correntes interiores. Os efeitos dos medicamentos ou combinaçõesdos medicamentos nas correntes induzidas por NMDA foram calculadasdividindo-se as correntes induzidas por NMDA após a aplicação do banho dos medicamentos através do controle das correntes induzidas por NMDA. Osresultados mostrados na figura são apresentados como significai S.E.M.
Descrição dos resultados:
A Figura 1 descreve o efeito do citalopram e cada um dos seusenantiômeros na taxa de disparo das células de dopamina na VTA. E mostradoque o citalopram nas doses testadas (0 a 1280 não aumentam a taxa dedisparo. Por outro lado o escitalopram eleva a taxa de disparo estatisticamentesignificante a 320 μΒ/kg e este efeito parece ser mantido na dose mais alta (640μ§/1<£). Além disso é apresentado que a taxa de disparo é inafetada por R-citalopram e que o efeito do escitalopram (320 μ§/1<£) pode ser bloqueadoatravés do pré-tratamento com 320 μg/kg de R-citalopram, deste modo tambémsubstancialmente que este efeito é específico para o escitalopram.
A Figura 2 descreve o efeito do citalopram e cada um de seusenantiômeros em um disparo de rajada das células dopaminérgicas registradasna VTA. Foi apresentado que o escitalopram aumenta disparo de rajadaestatisticamente dependente da dose em doses iguais a e acima de 160 μg/kg.Na dose mais alta testada (640 μg/kg) escitalopram causa uma diferença demanifestação de cerca de 20 %. Citalopram também parece aumentar disparode rajada, embora isto somente alcance significância na dose de 640 μg/kg, ea resposta máxima parece ser aproximadamente de 10 % de diferença deruptura. Além disso é apresentado que r-citalopram sozinho não tem nenhumefeito no disparo de rajada e que o R-citalopram (320 μg/kg)significantemente inibe o efeito do escitalopram (320 μ§/1<£).
A figura 3 descreve o efeito do risperidona (antipsicótico atípico),citalopram, escitalopram e reboxetina (NRI) nas correntes induzidas por NMDAnas células piramidais do córtex pré-frontal. Foi previamente apresentado que osantipsicóticos atópicos aumentam as correntes induzidas por NMDA nestapreparação. Isto é exemplificado através da risperidona. E mostrado que areboxetina (NRI) mas não citalopram (SSRI), nem fluoxetina (dados nãoapresentados) aumenta as correntes induzidas por NMDA. Surpreendentemente oescitalopram facilita as correntes induzidas por NMDA à extensão similar como arisperidona e reboxetina. É além disso apresentado que este é do mesmo modomediado através do receptor de dopamina Dl como um antagonista do receptor dedopamina Dl (SCH 23390) reverte o efeito do escitalopram.
Claims (72)
1. Uso de escitalopram ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de ummedicamento para melhorar a cognição em uma condição onde o processocognitivo é diminuído.
2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que a condição é associada com esquizofrenia.
3. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que a condição é associada com Mal de Parkinson.
4. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que a condição é associada com demência, tal como demência deAIDS.
5. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que a condição é associada com um distúrbio de ansiedade.
6. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que a condição é associada com a perda de memória relacionada coma idade.
7. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que a condição é associada com depressão, incluindo depressãoprincipal, em particular na idade avançada.
8. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que a condição é associada com o uso de benzodiazepinas.
9. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que a condição é associada com o uso de antidepressivos tricíclicos.
10. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que a condição é associada com Mal de Alzheimer.
11. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que a condição é associada com distúrbio de hiperatividade comdéficit de atenção (ADHD).
12. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que a condição é associada com distúrbio de estresse pós-traumático(PTSD).
13. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesanteriores, caracterizado pelo fato de que o medicamento é para administraçãocomo um dose única.
14. Uso de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelofato de que a dose única contém escitalopram em uma quantidade de 1,0 mg a-50 mg, mais preferida de 5 mg/dia a 20 mg/dia, mais preferivelmente 10 mg.
15. Uso de acordo com as reivindicações 13 ou 14,caracterizado pelo fato de que a dose única é dada uma vez ao dia.
16. Uso de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelofato de que as doses diárias são de 5, 10 ou 20 mg.
17. Uso de escitalopram ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo em combinação com um ou mais compostosantipsicóticos, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de ummedicamento para melhorar a cognição em uma condição onde o processocognitivo é diminuído.
18. Uso de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelofato de que a condição é associada com esquizofrenia.
19. Uso de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelofato de que a condição é associada com a Mal de Parkinson.
20. Uso de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelofato de que a condição é associada com demência, tal como demência deAIDS.
21. Uso de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelofato de que a condição é associada com um distúrbio de ansiedade.
22. Uso de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelofato de que a condição é associada com perda de memória relacionada com aidade.
23. Uso de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelofato de que a condição é associada com depressão, incluindo depressãoprincipal, em particular na idade avançada.
24. Uso de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelofato de que a condição é associada com o uso de benzodiazepinas.
25. Uso de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelofato de que a condição é associada com o uso de antidepressivos tricíclicos.
26. Uso de acordo com a reivindicação 17 caracterizado pelofato de que a condição é associada com Mal de Alzheimer.
27. Uso de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelofato de que a condição é associada com distúrbio de hiperatividade comdéficit de atenção (ADHD).
28. Uso de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelofato de que a condição é associada com distúrbio de estresse pós-traumático(PTSD).
29. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações de 17a 28, caracterizado pelo fato de que o agente antipsicótico é um agenteaprovado para o tratamento de uma condição psicótica.
30. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações de 17a 28, caracterizado pelo fato de que o composto antipsicótico é selecionado dalista de Asenapina, Blonanserin, Iloperidona, Pali-peridona, Bifeprunox,Lurasidona, Ocaperidona, Talnetant, ACP 104, SLV 310, ACR 16, YKP-1358, GW 773812, RGH 188, SLV 314, Y-931, BL 1020, Clorpromazina,Levomepromazina, Promazina, Acepro-mazina, Triflupromazina,Ciamemazina, Clorproetazina, Dixirazina, Flufenazina, Perfenazina,Procloiperazina, Tiopropazato, Trifluo-perazina, Acetofenazina,Tioproperazina, Butaperazina, Perazina, Periciazina, Tioridazina,Mesoridazina, Pipotiazina, Haloperidol, Trifluperidol, Melperona, Moperona,Pipamperona, Bromperidol, Benperidol, Droperidol, Fluanisona, Oxipertina,Molindona, Sertindol, Ziprasidonaj Flupentixol, Clopentixol, Clorprotixeno,Tiotixeno, Zuclopentixol, Fluspirileno, Pimozida, Penfluridol, Loxapina,Clozapina, Olanzapina, Quetiapina, Sulpirida, Sultoprida, Tiaprida,Remoxiprida, Amisulprida, Veraliprida, Levosulpirida, Protipendila,Risperidona, Clotiapina, Mosapramina, Zotepina e Aripiprazol.
31. Uso de escitalopram ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de ummedicamento para ser usado no tratamento adjunto com um agenteantipsicóticos para melhorar a cognição em uma condição onde o processocognitivo é diminuído.
32. Uso de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelofato de que a condição é associada com esquizofrenia.
33. Uso de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelofato de que a condição é associada com Mal de Parkinson.
34. Uso de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelofato de que a condição é associada com demência, tal como demência deAIDS.
35. Uso de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelofato de que a condição é associada com um distúrbio de ansiedade.
36. Uso de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelofato de que a condição é associada com perda de memória relacionada com aidade.
37. Uso de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelofato de que a condição é associada com depressão, incluindo depressãoprincipal, em particular na idade avançada.
38. Uso de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelofato de que a condição é associada com o uso de benzodiazepinas.
39. Uso de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelofato de que a condição é associada com o uso de antidepressivos tricíclicos.
40. Uso de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelofato de que a condição é associada com a Mal de Alzheimer.
41. Uso de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelofato de que a condição é associada com distúrbio de hiperatividade comdéficit de atenção (ADHD).
42. Uso de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelofato de que a condição é associada com distúrbio de estresse pós-traumático(PTSD).
43. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações de 31a 42, caracterizado pelo fato de que o agente antipsicótico é um agenteaprovado para o tratamento de uma condição psicótica.
44. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações de 31a 42, caracterizado pelo fato de que o agente antipsicótico é selecionado dalista de Asenapina, Blonanserin, Iloperidona, Pali-peridona, Bifeprunox,Lurasidona, Ocaperidona, Talnetant, ACP 104, SLV 310, ACR 16, YKP-1358, GW 773812, RGH 188, SLV 314, Y-931, BL 1020, Clorpromazina,Levomepromazina, Promazina, Ace-promazina, Triflupromazina,Ciamemazina, Clorproetazina, Dixirazina, Flufenazina, Perfenazina,Proclorperazina, Tiopropazato, Trifluo-perazina, Acetofenazina,Tioproperazina, Butaperazina, Perazina, Periciazina, Tioridazina,Mesoridazina, Pipotiazina, Haloperidol, Trifluperidol, Melperona, Moperona,Pipamperona, Bromperidol, Benperidol, Droperidol, Fluanisona, Oxipertina,Molindona, Sertindol, Ziprasidona, Flupentixol, Clopentixol, Clorprotixeno,Tiotixeno, Zuclopentixol, Fluspirileno, Pimozida, Penfluridol, Loxapina,Clozapina, Olanzapina, Quetiapina, Sulpirida, Sultoprida, Tiaprida,Remoxiprida, Amisulprida, Veraliprida, Levosulpirida, Protipendila,Risperidona, Clotiapina, Mosapramina, Zotepina e Aripiprazol.
45. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende escitalopram ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo eum ou mais compostos antipsicóticos para melhorar a cognição em umacondição onde o processo cognitivo é diminuído.
46. Método para melhorar a cognição em uma condição onde oprocesso cognitivo é diminuído, caracterizado pelo fato de que compreendeadministrar escitalopram ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
47. Método de acordo com a reivindicação 46, caracterizadopelo fato de que a condição é associada com esquizofrenia.
48. Método de acordo com a reivindicação 46, caracterizadopelo fato de que a condição é associada com Mal de Parkinson.
49. Método de acordo com a reivindicação 46, caracterizadopelo fato de que a condição é associada com demência, tal como demência deAIDS.
50. Método de acordo com a reivindicação 46, caracterizadopelo fato de que a condição é associada com um distúrbio de ansiedade.
51. Método de acordo com a reivindicação 46, caracterizadopelo fato de que a condição é associada com perda de memória relacionadacom a idade.
52. Método de acordo com a reivindicação 46, caracterizadopelo fato de que a condição é associada com depressão, incluindo depressãoprincipal, em particular na idade avançada.
53. Método de acordo com a reivindicação 46, caracterizadopelo fato de que a condição é associada com o uso de benzodiazepinas.
54. Método de acordo com a reivindicação 46, caracterizadopelo fato de que a condição é associada com o uso de antidepressivostricíclicos.
55. Método de acordo com a reivindicação 46, caracterizadopelo fato de que a condição é associada com a Mal de Alzheimer.
56. Método de acordo com a reivindicação 46, caracterizadopelo fato de que a condição é associada com distúrbio de hiperatividade comdéficit de atenção (ADHD).
57. Método de acordo com a reivindicação 46, caracterizadopelo fato de que a condição é associada com distúrbio de estresse pós-traumático (PTSD).
58. Uso de escitalopram, caracterizado pelo fato de ser para apreparação de um medicamento para o tratamento de esquizofrenia, em que ossintomas negativos e cognitivos são melhorados.
59. Uso de acordo com a reivindicação 58, caracterizado pelofato de que o medicamento é para a administração como uma dose única.
60. Uso de acordo com a reivindicação 59, caracterizado pelofato de que a dose única contém escitalopram em uma quantidade de 1,0 mg a-50 mg, mais preferida de 5 mg/dia a 20 mg/dia, mais preferivelmente de 10mg.
61. Uso de acordo com as reivindicações 59 ou 60,caracterizado pelo fato de que a dose única é dada uma vez ao dia.
62. Uso de acordo com a reivindicação 61, caracterizado pelofato de que as doses diárias são de 5, 10 ou 20 mg.
63. Uso de escitalopram, caracterizado pelo fato de que é paraa preparação de um medicamento para o tratamento de distúrbio dehiperatividade com déficit de atenção (ADHD).
64. Uso de acordo com a reivindicação 63, caracterizado pelofato de que o medicamento é para a administração como uma dose única.
65. Uso de acordo com a reivindicação 64, caracterizado pelofato de que a dose única contém escitalopram em uma quantidade de 1,0 mg a-50 mg, mais preferida de 5 mg/dia a 20 mg/dia, mais preferivelmente de 10mg.
66. Uso de acordo com as reivindicações 64 ou 65,caracterizado pelo fato de que a dose única é dada uma vez ao dia.
67. Uso de acordo com a reivindicação 66, caracterizado pelofato de que as doses diárias são de 5, 10 ou 20 mg.
68. Uso de escitalopram, caracterizado pelo fato de ser para apreparação de um medicamento útil na facilitação da psicoterapia, terapia decomportamento cognitivo e terapia com base na exposição.
69. Uso de acordo com a reivindicação 68, caracterizado pelofato de que o medicamento é para a administração como uma dose única.
70. Uso de acordo com a reivindicação 69, caracterizado pelofato de que a dose única contém escitalopram em uma quantidade de 1,0 mg a-50 mg, mais preferida de 5 mg/dia a 20 mg/dia, mais preferivelmente de 10mg.
71. Uso de acordo com a reivindicação 69 ou 70, caracterizadopelo fato de que a dose única é dada uma vez ao dia.
72. Uso de acordo com a reivindicação 71, caracterizado pelofato de que as doses diárias são de 5, 10 ou 20 mg.
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