JPH037218A

JPH037218A - 薬剤組成物

Info

Publication number: JPH037218A
Application number: JP2062449A
Authority: JP
Inventors: Adrian Francis Davis; アドリアン・フランシス・デイビス; Kenneth William James; ケネス・ウイリアム・ジェイムス
Original assignee: Beecham Group PLC; SmithKline Beecham Ltd
Current assignee: Beecham Group PLC; SmithKline Beecham Ltd
Priority date: 1989-03-14
Filing date: 1990-03-13
Publication date: 1991-01-14
Also published as: ZA901879B; GB8905815D0; EP0388125A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野１本発明は、激痛治療用の医薬を製造するためのイブプロ
フェンおよびコデインの併用、その新規な組成物、並び
に激痛を治療するためのその使用に関する。

［従来の技術、発明が解決しようとする課題１イブプロ
フエン［、−メチル−４−（２−メチルプロピル）ベン
ゼン酢酸］は、十分に確立された末梢性非ステロイド系
抗炎症薬であり、またいろいろな疼痛症状に対して鎮痛
作用を示す。

コデインは中枢性誤痛薬であり、複数回の服用で臨床的
に有効であるが、６０ｍｇ（リン酸塩）以下の１回服用
では、効力があるにしても、わずかである（ｌｌｏｎｉ
ｇ　Ｓ、、　Ｍｕｒｒａｙ　Ｋ−Ａ、、　Ｊ、Ｃｌ１ｎ
。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、；　１９８４；　２４；　９６−
１０２）。コデインはモルヒネに代謝されるので、これ
が原因で鎮痛作用を示すと考えられ、またこれにより鎮
痛作用の発現が遅れると思われる。

イブプロフェンとコデインの併用は、それぞれの異なる
作用機序のために、単独で用いるよりも併用した方が強
い鎮痛効果を現すであろうという考えに基づいて、疼痛
（例えば、歯科手術後の痛み）の治療のために以前に提
案されたことがある。

こうして、歯科手術後に、イブプロフェン（４００ｍｇ
）とリン酸コデイン（３０ｍｇ）の組合せを投与すると
、効果的であることが判明した（Ｇｉｌｅｓ　Ａ、Ｄ、
、　Ｐｉｃｋｖａｎｃｅ　Ｎ、Ｊ、；　Ｃ１１ｎｉｃａ
ｌ　ＴｒｉａｌｓＪｏｕｒｎａｌ；　１９８５；　２２
（４）；　３００−３１２）が、この組合せは複数回投
与したときのみ効果的であった。

さらに、イブプロフェン（４００ｍｇ）とリン酸コデイ
ンの組合せは、１回の服用量として投与した場合、同じ
量のイブプロフェンを単独で用いた場合よりも、歯科手
術後の痛みの緩和において効果的であることが分かった
（Ｃｏｐｐｅｒ　Ｓ、Ａ、　ｅシミｌ、　Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｔｈａｒａｐｙ；　１９８２．２；　１６２−７）
が、リン酸コデインの必要量は６０ｒｒｉｇであり、こ
れは多重投与療法で用いる量の２倍である。

疼痛が現れる多くの症状のうち、特に重要な症状は激痛
、例えば頭痛（多数の人々にしばしば起こり、早急な痛
みの除去が望まれる）である。１回の服用で疼痛を速や
かに除去するばかりでなく、消費者が医師の処方箋なし
で店頭で購入しうる医薬（このような医薬をｏｖｅｒ−
ｔｈｅ−ｃｏｕｎｔｅｒ（ＯＴＣ）ｍｅｄｉａｉｎｓと
いう）の必要性が存在している。

英国では、ＯＴＣ医薬品に配合できるコデインの量は、
薬物依存症を誘発する恐れがあるために、「医薬品（家
畜用薬剤以外の製剤）（処方薬のみ）規則１９８３Ｊの
第１項、第■部によって、単位用量あたり２０ｍｇに制
限されている。さらに、英国においてＯＴＣ医薬品に配
合しうるイブプロフェンの量は、［医薬品（家畜用薬剤
以外の製剤）（処方薬のみ）修正規則１９８８Ｊにより
修正された「医薬品（家畜用薬剤以外の製剤）（処方薬
のみ）規則」の第１項、第１部によって、単位用量あた
り４００ｍｇに制限されている。

驚いたことに、コデインがイブプロフェンに対して比較
的少ない量で存在するイブプロフェンとコデインの混合
物は、１回の服用後に効果的な疼痛緩和をもたらし、激
痛の治療に有用でありうることが見いだされた。

［課題を解決するための手段］本発明は、ヒトにおける激痛の治療用医薬を製造するた
めの、イブプロフェンまたはその薬学的に許容しうる塩
；およびコデインまたはその薬学的に許容しうる酸付加
塩；の使用を提供し、前記医薬は１００−６００ｍｇ、
好ましくは２００〜５００ｍｇ、有利には４００　ｍ　
ｇ以下（遊離酸の重量として表す）のイブプロフェンま
たはその薬学的に許容しうる塩、および１２〜４０ｍｇ
、好ましくはｌ　５−２２．５ｍｇ、有利には２０ｍｇ
以下（遊離塩基の重量として表す）のコデインまたはそ
の薬学的に許容しうる酸付加塩を含有し、成人に１回の
服用で投与される点に特徴がある。

有利には、前記医薬の有効量は単位用量として投与され
るだろう。好ましくは、成人の単位用量は４００ｍｇの
イブプロフェン（または等量の薬学的に許容しうる塩）
と２０ｍｇのコデイン（または等量の薬学的に許容しう
る酸付加塩）を含む。

英国の規則は単位用量あたり２０ｍｇまでのコデインお
よび４００ｍｇまでのイブプロフェンをＯＴＣ医薬品に
配合することを許可している。

本発明の医薬が特に効力を生じる激痛の例は、痛みを早
急に除去することが望まれる頭痛および歯痛である。

イブプロフェンの適当な薬学的に許容しうる塩にはナト
リウム塩が含まれる。

コデインの適当な薬学的に許容しうる塩には酢酸コデイ
ン、臭化水素酸コデイン、塩酸コデイン、リン酸コデイ
ン、サリチル酸コデインおよび硫酸コデインが含まれる
。

本発明の医薬は必要量の諸成分を混合することにより調
製され、適当には経口投与に適合するものであり、それ
自体は錠剤、カプセル剤、経口液体製剤、粉剤、頼粒剤
、ロゼンジ剤または用時調製粉剤の形でありうる。

経口投与用の錠剤およびカプセル剤は通常単位用量で提
示され、そして結合剤、充填剤、希釈剤、錠剤形成剤、
滑沢剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、湿潤剤のような慣用
賦形剤を含む。錠剤は当分野でよく知られた方法に従っ
て、例えば腸溶皮で、被包することができる。

本発明組成物において用いるのに適した充填剤はセルロ
ース、マンニトール、ラクトースなどである。適当な崩
壊剤はデンプン、ポリビニルピロリドン、デンプン誘導
体（例、ナトリウムデンプングリコレート）などである
。適当な滑沢剤は例えばステアリン酸マグネシウムであ
る。適当な薬学的に許容しうる湿潤剤にはラウリル硫酸
ナトリウムが含まれる。

経口液体製剤は、例えば水性または油性の懸濁剤、溶液
剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤などの形をしてお
り、あるいは水や他の適当なビヒクルを用いて用時調製
するための乾燥製剤として提示されてもよい。このよう
な液体製剤は懸濁化剤（例、ソルビトール、シロップ、
メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アル
ミニウムゲル、水素化食用脂）；乳化剤（例、レシチン
、ソルビタンモノオレエート、アラビアゴム）；非水性
ビヒクル（食用油を含む）（例、アーモンド油、分溜ヤ
シ油、グリセリンのエステルのような油性エステル、プ
ロピレングリコール、エチルアルコール）；防腐剤（例
、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはエチル、ソルビ
ン酸）および所望により香味剤または着色剤−などの慣
用添加剤を含むことができる。

経口液体製剤は通常、水性または油性の懸濁剤、溶液剤
、乳剤、シロップ剤、もしくはエリキシル剤の形である
か、あるいは水や他の適当なビヒクルを用いて用時幅製
するだめの乾燥製剤として提示される。このような液体
製剤は懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含
む）、防腐剤、および香味剤または着色剤のような慣用
添加剤を含むことができる。

経口製剤は混合、充填または打錠の慣用方法により製剤
化される。大量の充填剤を用いる組成物に活性薬剤を均
一に分布させるために、反復混合操作が用いられる。こ
の抄の操作はもちろん当分野でよく行われている。

本発明はさらに、１００〜６００ｍｇ、好ましくは２０
０〜５００ｍｇ、有利には４００ｍｇ以下（遊離酸の重
量として表す）のイブプロフェンまたはその薬学的に許
容しうる塩、および１２〜４０ｍｇ、好ましくは１５−
２２．５ｍｇ、有利には２０ｍｇ以下（遊離塩基の重量
として表す）のコデインまたはその薬学的に許容しうる
酸付加塩を含有する医薬を成人患者に１回投与すること
から成る、ヒトにおける激痛の治療方法を提供する。前
記治療は先に述べたような方法で投与される。

また、本発明は、ｔｏｏ−６００ｍｇ、好ましくは２０
０〜５００ｍｇ、有利には４００ｍｇ以下（遊離酸の重
量として表す）のイブプロフェンまたはその薬学的に許
容しうる塩、および１２〜４０ｍｇ、好ましくは１５−
２２．５ｍｇ、有利には２０ｍｇ以下（遊離塩基の重量
として表す）のコデインまたはその薬学的に許容しうる
酸付加塩、並びに製剤学的に許容しうる担体を単位用量
として含有する、成人における激痛を１回の服用で治療
するための単位用量薬剤組成物を提供する。

好ましくは、薬剤組成物の成人のための単位用量は４０
０ｍｇのイブプロフェンおよび２０ｍｇのコデインと等
しい量を含むだろう。前記組成物は医薬について先に記
載した方法に従って製剤化される。

以下の配合例および臨床試験結果は本発明を例示するも
のである。

［実施例］イブプロフェン（２００ｍｇ）およびリン酸コデイン（
１３，２７ｍｇ）［ｌ０ｍｇのコデイン遊離塩基に等し
い１を含有する錠剤の例。錠剤２個で成人のＩ；めの単
位用量を構成する。

例！イブプロフェンリン酸コデイントウモロコシデンプン微結晶質セルロース予備糊化デンプンタルクナトリウムデンプングリコレートヒユームドシリカステアリン酸ラクトース　ＤＴｍ工ｇ／錠剤２００、　０１３．２７５０、０４０、０＋００．０５．０７．５１．３６．７２４３、　７例２イブプロフェンリン酸コデイントウモロコシデンプン微結晶質セルロースポリビニルピロリドンタルクナトリウムデンプングリコレートヒユームドシリカステアリン酸ラクトース臨床試験結果ｍｇ／錠剤２００．０１３．２７７０．０２０．０１０．０５．０両側の上第三大臼歯の外科的抜歯を受けた２５人の患者
に対して二重盲検・交差実験を行った。

それぞれの薬剤を１回投与した後で鎮痛作用を評価した
。

薬剤は手術後経口的に投与した。疼痛強度は１００ｍｍ
目視アナログスケールおよび４ポイントの絶対的言語評
価を使って、投与直後、投与後０５時間および１時間に
、その後は投与後１２時間まで１時間ごとに記録した。

疼痛緩和指数（ｐａｉｎｒｅｌｉｅｆ　１ｎｄｅｘ　：
　ＰＲＩＸ）は５ｌａＬｉｓ　Ｐ、　ｅｔ　ａｔ、、　
Ｃｕｒｒ。

Ｔｈｅｒ、　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、　１９８０．２７．５
９５−６００に記載の通りに導いた。

表１より、イブプロフェン＋コデインの１回投与はイブ
プロフェン単独の１回投与よりも有意に強い鎮痛作用を
示すことが分かる。

歯痛に対して２回目の同様の実験を行った。疼痛強度は
薬剤の１回投与後に評価し、鎮痛作用は合計した疼痛強
度の差（Ｓ　Ｐ　ｒ　Ｄ）として表した。

＊ｐ＜Ｏ。

０５で統計学的に有意に異なっている。

＊　　ｐ＜０．０５で統計学的に有意に異なっている。

＊　＊ＳＬｅｒｌｉｎｇ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈから商標名
Ｓｏ　ｌ　ｐａｄｅ　ｉ　ｎｅとして市販されている。

表２より、イブプロフェン＋コデインの１回投与からの
鎮痛作用はバラセタモール士カフェイン士コデインの１
回投与からの鎮痛作用のほぼ２倍であることが分かる。

上記の臨床データは、イブプロフェン＋コデインの１回
服用か激痛の治療に効果的であることを証明している。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）１００〜６００ｍｇ（遊離酸の重量として表す）
のイブプロフェンまたはその薬学的に許容しうる塩、お
よび１２〜４０ｍｇ（遊離塩基の重量として表す）のコ
デインまたはその薬学的に許容しうる酸付加塩、並びに
製剤学的に許容しうる担体を含有する、成人における激
痛を１回の服用で軽減するための単位用量薬剤組成物。
（２）激痛は頭痛の症状である、請求項１記載の組成物
。
（３）激痛は歯痛の症状である、請求項１記載の組成物
。
（４）経口投与するための、請求項１〜３のいずれか１
項記載の組成物。
（５）４００ｍｇ（遊離酸の重量として表す）のイブプ
ロフェンまたはその薬学的に許容しうる塩、および２０
ｍｇ（遊離塩基の重量として表す）のコデインまたはそ
の薬学的に許容しうる酸付加塩を含有する、請求項１〜
４のいずれか１項記載の組成物。