JP3521143B2 - グラニセトロンおよびデキサメタゾン含有の医薬組成物 - Google Patents

グラニセトロンおよびデキサメタゾン含有の医薬組成物

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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は嘔吐治療における５−HT3受容体拮抗剤活性
を有する化合物およびデキサメタゾン（dexamethason
e）の使用、ならびにこの２つの化合物を含有する医薬
組成物に関する。
欧州特許公開明細書第200444号（EP−Ａ−200444）
（ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・カ
ンパニー（Beecham Group p.l.c.）は実施例６でグラニ
セトロン（granisetron）、およびその抗催吐薬とし
て、特に細胞毒性薬剤誘発の悪心および嘔吐の治療にて
有用な使用を開示している。本明細書中でグラニセトロ
ンに対する言及はすべて、塩差塩のような医薬上許容さ
れる塩、および溶媒和物のような水和物を包含する。
グラニセトロンの抗催吐性は、その化合物をデキサメ
タゾンのような全身系コルチコステロイドと組み合わせ
て投与することにより潜在的に強化される。デキサメタ
ゾンは全身系抗炎症性コルチコステロイドであり、それ
は抗催吐性を有し、化学療法、特に、例えば、シスプラ
チン（cisplatin）の使用を包含する癌化学療法に由来
する嘔吐の治療において有用であることが知られてい
る。
したがって、本発明は、悪心および嘔吐の治療および
／または予防における同時、分離または逐次的使用用の
配合調製物として、グラニセトロンとデキサメタゾンと
からなる医薬生成物を提供するものである。
本発明はさらに、グラニセトロンおよびデキサメタゾ
ンまたはその医薬上許容される塩あるいはエステルをヒ
トまたは哺乳動物対象に投与することからなる、悪心お
よび嘔吐の治療および／または予防方法を提供する。
さらには、本発明は、デキサメタゾンまたはその医薬
上許容される塩あるいはエステルと組み合わせて投与
し、悪心および嘔吐を治療および／または予防するため
の医薬の製造についてのグラニセトロンの使用を提供す
る。
グラニセトロンとデキサメタゾンとの共同投与は、細
胞毒性薬剤を用いる化学療法、特に、例えば、シスプラ
チンまたはカーボプラチン（carboplatin）のような白
金複合体、またはシクロホスファミド（cylcophosphami
de）あるいはドキソルビシン（doxorubicin）の使用を
包含する癌化学療法に付随する悪心および嘔吐の治療お
よび／または予防に特に有用である。このような共同投
与はさらにこの種の化学療法に伴う遅延型または持続型
悪心および嘔吐を縮小することができる。さらに、他の
細胞毒性薬剤に伴う悪心および嘔吐、例えば、放射線治
療法に付随する悪心などの治療において用いることにも
言及できる。
グラニセトロンおよびデキサメタゾンまたはその医薬
上許容される塩あるいはエステルは、有効量のこの２種
の活性成分を配合した単一の医薬組成物として投与でき
る。別法として、該２種の活性成分は、同時または逐次
的使用のための２つの分離した医薬組成物の形態にて共
同投与してもよい。
本発明によって使用するグラニセトロンの適当な医薬
上許容される塩は、有機または無機酸により形成される
酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リ
ン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩およびマレイン酸塩を
包含する。溶媒和物は、例えば、水和物であってもよ
い。本発明によって好ましい形態のグラニセトロンはそ
の塩酸塩である。
本発明によれば、デキサメタゾンは、デキサメタゾン
・アルコールとして、または医薬上許容される塩または
エステルの形態にて投与できる。適当な塩およびエステ
ルはアセタート、イソニコチノアート、フェニルプロピ
オナート、ピバラート、ｔ−ブチルアセタート、トリオ
キサウンデカノアート、メタスルホ安息香酸二ナトリウ
ムおよびリン酸二ナトリウムを包含する。
（体重約70kgの）ヒトに投与する場合に、本発明に従
って用いるグラニセトロンの提案用量は、遊離塩基の重
量として換算して0.05〜25mg/単位用量、より好ましく
は0.05〜20mg/単位用量、最も好ましくは0.1〜10mg/単
位用量である。本発明に従って用いるデキサメタゾンの
好ましい用量は、そのアルコールの重量として換算して
0.5〜20mg/投与単位の範囲にある。
単位用量は、例えば、一日に１〜４回投与してもよ
い。正確な用量は投与経路および治療すべき症状に依存
し、患者の年齢および体重ならびに治療すべき症状の重
篤度に依存して投与量に慣用的変形を施すことが必要で
あることが認識されるであろう。
該２種の活性成分を分離調製物として投与する場合、
腸溶的に、例えば、経口的にまたは非経口的（例えば、
筋肉内、またはさらに言えば静脈内）に投与することが
好ましい。
さらなる態様によれば、本発明は、グラニセトロン、
およびデキサメタゾンまたはその医薬上許容される塩あ
るいはエステルからなる、ヒトまたは獣医学用医薬に用
いるための医薬組成物を提供するものである。
本発明に係る組成物は、１またはそれ以上の生理学的
に許容される担体または賦形剤を用いる常法にて処方で
きる。かくして、該組成物は、例えば、経口、バッカ
ル、非経口または直腸投与用に処方してもよい。組成物
は、例えば、錠剤またはカプセルの形態の経口経路によ
る投与用のものが好ましい。
錠剤およびカプセルのような経口使用用の組成物は、
結合剤（例えば、予めゼラチン化されたトウモロコシ澱
粉、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメ
チルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結
晶セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；滑沢剤
（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシ
リカ）；崩壊剤（例えば、ポテト澱粉またはナトリウム
澱粉グルコラート）；または湿潤剤（例えば、ラウリル
硫酸ナトリウム）のような医薬上許容される賦形剤と一
緒に常套手段により製造できる。錠剤は当該分野におい
てよく知られた方法により被覆してもよい。経口投与用
の液体調製物は、例えば、溶液、シロップまたは懸濁液
の形態としてもよく、または使用前に水または他の適当
なビヒクルで復元する乾燥生成物として提供することが
できる。このような液体調製物は、沈殿防止剤（例え
ば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または硬
化食用脂）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシ
ア）；非−水性ビヒクル（例えば、扁桃油、油状エステ
ル、エチルアルコールまたは分別植物油）；および保存
剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロ
ピルまたはソルビン酸）のような医薬上許容される添加
剤と一緒に常套手段により製造できる。該調製物はさら
に、適宜、緩衝塩、フレーバー剤、着色剤および甘味剤
を含有していてもよい。
経口投与用の調製物は、適当には、活性成分の一方ま
たは両方の放出を調節するように処方してもよい。
非経口投与の場合、該組成物は、ボーラス注射または
連続注入に適する形態にて提供することができる。注射
用の処方は、添加保存剤と一緒に、単位投与形にて、例
えば、シリンジ、アンプル、またはマルチ−用量コンテ
ナーにて投与することができる。その組成物は、油性ま
たは水性ビヒクル中、懸濁液、溶液またはエマルジョン
のような形態とすることができ、沈殿防止剤、安定化剤
および／または分散剤のような配合剤を含有していても
よい。また、その活性成分は、使用前に適当なビヒク
ル、例えば、滅菌発熱因子不含水で復元する粉末形であ
ってもよい。
直腸投与の場合、組成物は、例えば、カカオ脂または
他のグリセライドのような通常の坐剤基剤含有の坐剤ま
たは停留浣腸剤として処方できる。
本発明の医薬組成物は、製薬工業の分野にてよく知ら
れた慣用的技法に従って製造できる。かくして、例え
ば、グラニセトロンおよびデキサメタゾンまたはデキサ
メタゾンの塩あるいはエステルを、所望により、適当な
賦形剤と一緒に混合してもよい。錠剤は、例えば、この
ような混合物を直接打錠することにより製造できる。カ
プセルは、適当な充填機を用い、そのブレンドを適当な
賦形剤と一緒にゼラチンカプセル中に充填することによ
り製造できる。経口または直腸投与用の放出調節形は、
放出調節形に関連する慣用的方法にて処方できる。
本発明に従って用いる組成物は、所望により、活性成
分含有の単位投与形を１またはそれ以上含有していても
よいパックまたはディスペンサー装置にて投与できる。
該パックは、例えば、ブリスターパックのような金属ま
たはプラスチック製ホイルからなっていてもよい。該パ
ックまたはディスペンサー装置には、投与用の使用説明
書が添付されていてもよい。グラニセトロンおよびデキ
サメタゾンを２つの分離組成物として投与しようとする
場合、これらは、例えば、一対のパックの形態にて提供
することができる。
臨床実験 第１の実験 シスプラチン（≧50mg/m2）誘発の悪心および嘔吐の
予防対照に対するグラニセトロンおよび／またはデキサ
メタゾンの使用を比較する、無作為化した二重盲検の同
目的群の実験を７日間にわたって実施する。無作為化体
をシスプラチン用量（50−74mg/m2および≧75mg/m2）に
より等級別に分類する。患者は、グラニセトロンを７日
間、グラニセトロンとデキサメタゾンを７日間、または
グラニセトロンとデキサメタゾンを１日、つづいてデキ
サメタゾンを６日間受けるかのいずれかとする。
次の事項を評価する： ○ グラニセトロンとデキサメタゾンの両方の薬物を24
時間にわたっておよび７日間投与した場合の、デキサメ
タゾンによるグラニセトロンの効能の改良。
○ グラニセトロンを２〜７日に投与した場合の、遅延
型悪心および／または嘔吐の罹患の防止におけるデキサ
メタゾンの効能の改良。
悪性の症状でシスプラチン（≧50mg/m2）療法を受け
る患者を、二重盲検方式にて無作為化に付し、シスプラ
チン用量に従って等級別に分類し、実験薬物を投与す
る。
該実験設計は、３つの処理アームからなる： 1.プラセボ（生理食塩水）の15分間注入を、シスプラ
チン注入（時間０）の20分前に完了し、グラニセトロン
3mg（I.V.）の15分間注入を、時間０の５分前に完了
し、ついで６および12時間後にグラニセトロン1mg（p.
o.）を投与する。グラニセトロン1mg（p.o.、B.I.D.）
を24時間後に開始し、６日間連続で行う。
2.デキサメタゾン10mg（I.V.）の15分間注入を、シス
プラチン注入（時間０）の20分前に完了し、グラニセト
ロン3mg（I.V.）の15分間注入を、時間０の５分前に完
了し、ついで６および12時間後にグラニセトロン1mg
（p.o.）を行う。
グラニセトロン1mg（p.o.、B.I.D.）およびデキサメタ
ゾン8mg（p.o.、B.I.D.）を24時間後に開始し、６日間
連続で行う。
3.デキサメタゾン10mg（I.V.）の15分間注入を、シス
プラチン注入（時間０）の20分前に完了し、グラニセト
ロン3mg（I.V.）の15分間注入を、時間０の５分前に完
了し、ついで６および12でグラニセトロン1mg（p.o.）
を投与する。デキサメタゾン8mg（p.o.B.I.D.）を24時
間後に開始し、６日間連続で行う。
患者の疾患症状をWHO分類法を用いて評価する。該患
者は２またはそれ以下の評点でなければならない。すべ
ての患者は細胞毒性療法に対して未経験であり、先行嘔
吐を回避している。
そのシスプラチン療法の後に悪心および嘔吐を発現す
る患者は、一日に４回までのプロクロルペラジン（10mg
坐剤）を受ける。この後も悪心および嘔吐が続くなら
ば、その場合、他の抗催吐薬を投与しなければならず、
医者が薬物実験を停止するか否かを、および／または標
準的抗催吐薬で処理するかどうかを決定する。医学的に
安全である限り、患者は、できる限り７日間の治療期
間、薬物実験を続ける。
該実験における一次効能を、完全な応答者の割合、最
初の嘔吐までの時間、および７日間の期間にわたる他の
抗催吐薬の使用で評価する。
最初の24時間の間の悪心および嘔吐の二次効能評価
は、デキサメタゾンによるグラニセトロンの効能の増加
を測定する。なお、最初の24時間後の悪心および嘔吐の
評価は、治療のメインテナンス期におけるグラニセトロ
ンによるデキサメタゾンの効能の増加を測定するもので
ある。
第２の実験 無作為化した二重盲検の同目的群の実験は、経口グラ
ニセトロン（1.0mg、bd）を、経口グラニセトロンと初
日だけデキサメタゾン（12mg、iv）、およびシスプラチ
ン誘発の悪心および嘔吐を７日間にわたって調整するに
おける、慣用の抗催吐薬治療（メトクロプラミド7mg/kg
iv＋初日にデキサメタゾン12mg iv、ついでメトクロプ
ラミド10mg tds po）との組み合わせにおいて比較して
行う。
一次効能の評価は以下のとおりである： ○ ７日間にわたる完全な応答者の割合 ○ 不完全な応答に至るまでの時間および７日間にわた
る他の抗催吐薬の使用 二次効能評価は以下のとおりである： ○ 臨界的な24時間のわたる完全な応答者の割合 ○ 悪心および嘔吐についての主観的徴候評点
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ドワト クリストファー スチュアート イギリス国サリー・アールエイチ２・９ ワイエフ、ライゲイト、ロンドン・ロー ド47−49番 (56)参考文献 Ｓｃａｎｄ． Ｊ． Ｇａｓｔｒｏｅ ｎｔｅｒｏｌ． Ｓｕｐｐｌ．， 1989， Ｖｏｌ．24， Ｎｏ. Ｂｒ． Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ．， 1990， Ｖｏｌ．62， Ｎｏ．３， ｐ．480 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/573 A61K 31/439 A61P 1/08 ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ) ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (10)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】悪心および嘔吐の治療および／または予防
    における同時、分離または逐次的使用のための組み合わ
    せ調製物であって、グラニセトロンとデキサメタゾンと
    からなることを特徴とする医薬生成物。
  2. 【請求項２】グラニセトロン、およびデキサメタゾンま
    たはその医薬上許容される塩あるいはエステルからな
    る、ヒトまたは獣医用の悪心および嘔吐の治療および／
    または予防に用いるための医薬組成物。
  3. 【請求項３】悪心および嘔吐が細胞毒性剤により誘発さ
    れる請求項１記載の生成物。
  4. 【請求項４】悪心および嘔吐が細胞毒性剤により誘発さ
    れる請求項２記載の組成物。
  5. 【請求項５】細胞毒性剤がシスプラチンである請求項３
    記載の生成物。
  6. 【請求項６】細胞毒性剤がシスプラチンである請求項４
    記載の組成物。
  7. 【請求項７】悪心および嘔吐が遅延型悪心および嘔吐で
    ある請求項３記載の生成物。
  8. 【請求項８】悪心および嘔吐が遅延型悪心および嘔吐で
    ある請求項４記載の組成物。
  9. 【請求項９】グラニセトロンが塩酸塩の形態である請求
    項１、３、５または７のいずれか１つに記載の生成物。
  10. 【請求項１０】グラニセトロンが塩酸塩の形態である請
    求項２、４、６または８のいずれか１つに記載の組成
    物。
JP50278692A 1991-01-19 1992-01-16 グラニセトロンおよびデキサメタゾン含有の医薬組成物 Expired - Lifetime JP3521143B2 (ja)

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