TW200812993A

TW200812993A - New uses of escitalopram

Info

Publication number: TW200812993A
Application number: TW096114520A
Authority: TW
Inventors: Hans Torgny Svensson
Original assignee: Lundbeck & Co As H
Priority date: 2006-05-02
Filing date: 2007-04-25
Publication date: 2008-03-16
Also published as: CA2651002A1; WO2007124757A2; JP2009535367A; KR20090009820A; AU2007245983A1; AR060732A1; IL194628A0; EP2026793A2; NO20085009L; CN101426494A; BRPI0710230A2; WO2007124757A3; EA200870491A1; ZA200808632B; MX2008013911A

Description

200812993 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於化合物艾司西S太普蘭（escitalopram ) (INN-命名），意即（S ) (二曱基胺基）丙基]-卜 (4-氟本基）-1，3-二氫-5-異苯並咬喃曱腈，或其醫藥上可接受之鹽類於製備用於改善在認知歷程降低之情況下的認知之藥劑之用途。【先前技術】 * 又司西®太普蘭係下列結構之（S )-鏡像異構物：

NC 化合物及用於其製備之方法係揭示於美國專利第 4,943,590號中。它係選擇性，在中心作用的血清素（5-經色胺；5-HT)再吸收抑制劑，據此具有抗抑鬱活性。抗抑鬱活性及該化合物之快速開始的作用已經被報導於例如 Montgomery SA，等人，Pharmacol T〇xic〇1 (2〇〇1) 88 : 282-286 。乂司西酞普蘭現在係被銷售作為抗抑鬱劑及用以治療廣泛性焦慮症（GAD ) ’恐慌症（PD )及社交焦慮失協症 (SAD)。 200812993 WOO 103 694揭示艾司西献普蘭於治療神經官能症之用途0

Sanchez 等人，2004，Psychopharmacology，174， 1 63 1 76 ’揭示關於以R-西醜普蘭（R_citai〇pram )抑制艾司西酞普蘭效用之數據及建議所觀察到艾司西酞普蘭對於西酞普蘭較佳之臨床作用係歸因於移除此種抑制。降低 δ忍知歷程（Diminished cognitive process)可以在數種病患族群中經歷，例如精神分裂症，抑鬱症或精神病性病患及患有注意力不足過動障礙症（ADHD )，帕金森氏症，輕度知能障礙（MCI)，痴呆症，焦慮症，年齡相關性記憶缺損，阿滋海默症或創傷後壓力心理障礙症之病患及服用苯二氮平類（benz〇diazepines )或三環抗憂鬱劑之病患及除了帕金森氏症及阿滋海默症以外之廣泛神經退化性疾病。降低認知歷程係涉及對於專注，學習，記憶及執行功能（對外在刺激之相關反應）具有困難。這些可以包括：注意力不足，思緒散亂，思緒緩慢，認知困難，注意力缺乏問題解决IV礙’記憶力缺乏，表達想法困難及/或整合想法’感覺及行為困難及不對題思想以及注意力及墊戒：消滅，字句學習及記憶’視覺學習及記憶，歷程之速社會認知。先刖之研究已經證明增加在中腦腹側蓋區（V 多巴胺神^之活性’特別是猝發性，顯露出選擇地择加内側皮質中多巴胺釋放。纟此腦部區域中之多巴胺 200812993 已經被證明在調節某些認知功能（例如工作記憶）上扮演重要的角色，其係透過增強麩胺酸功能。臨床前研究證實數種SSRI’s，意即百憂解（fiuoxetine )，西酞普蘭，帕羅西 >丁（ paroxetine )，舍曲林（sertraline )及樂服克 (fluvoxamine)，全部可以造成輕微抑制在VTA中皮質邊緣多巴胺神經元之發放速率（Prisc〇及Ep0Sit0，1995，

Br.J Pharmacol 1 16: 1923_31 ; DiMasico 等人 1998, Brain

ReSBull 46 ( 6 ) :547_54)，建議這些化合物不能被使用於改善認知歷程。此外，已經報導西酞普蘭作為非典型抗精神病治療之附屬療法無法在精神分裂症病患上產生足夠之認知改善（Friedman 等人，2005，J. Clinical Psychopharmacology，25 ( 3 )，237-42 ) 〇對照之下，選擇性去甲腎上腺素再吸收抑制劑（NRI )，例如瑞波西汀（reboxetine)，以優先活化他們的猝發性模式，增強在VTA中多巴胺神經元之應激性（Unner等人， 2001，JPET，297 ( 2 ) ·· 540-9 )及給予瑞波西汀已經建議在ADHD的治療上具有一些優勢效用。非典型，但不是典型抗精神病藥物（ApD，s )之認知_ 增強效用已經被歸屬於增加多巴胺功能及幫助在前額葉皮質區中之麵胺酸能神經神經傳遞（如同藉由器功能所證實；N_ 等人，2003，Synapes，48(2)，66^ 對於某種延伸’在精神分裂症中降低認知歷程可以以非典型抗精神病藥被治療’然而通常目前抗精神病藥在認知上的效用係相對受限，雖然第2代（=非典型）抗精神 200812993 病萬/、有些作用（利培酮（riSpei*id〇ne)，奥氮平 (olanzapme) ’ 氣氮平片（cl〇zapine)，奎硫平 ^⑽hpine)，舌引木）被°心可用於阿茲海默氏痴呆症之藥物在降低認知歷程上也具有—些作用，但是作用經由完全不同之機制，反映出認知問題可以具有非常不同之病狀，例如乙醯膽鹼酯酶抑制劑像是多奈哌齊（d〇nepezil)，酒石酸卡巴拉 >丁（rivastigmine)及加蘭他敏（galantamine)。美金胺 f (memantine)具有微弱的NMDA拮抗特性，其給定太多背景激發之較“生理學上的，，拮抗作用，藉此它增加麩胺酸活性之訊號對雜訊比。 EP 474580揭示西酞普蘭係有用於治療腦血管循環障礙及腦部傷害及在與此有關聯之記憶功能損傷，及它顯示在血小板;旋集上之抑制作用。更進一步E p 4 7 4 5 8 0建議西酉大普蘭在具有相伴的失憶症之老年憂鬱病患上係具有抗失憶作用及改善認知功能。據提及，化合物之光學異構物也 , 可以被使用。在此揭示中所提及之效用建議神經保護角色。據此，對於治療有顯著未滿足之醫藥需求，其在不同疾病及失調中可以改善認知症狀及/或當與已知認知症狀之治療相比較，具有降低之副作用。艾司西酞普蘭現在已經被發現增加在VTA中多巴胺細胞之發放速率（firing rate)，以刺激在VTA中麩胺酸所驅使之猝發發放（burst firing)及幫助NMDA-引發之電流。【發明内容】 8 200812993 本發明之第-方面係關於艾司西酜普蘭及其鹽類於製備用於在認知歷程降低情況中改善認知之藥劑之用途。本毛月之第一方面係關於艾司西g太普蘭及其醫藥上可接又之鹽類’肖一或多個抗精神病藥結合於製備用於在切、知歷程降低情況中改善認知之藥劑之用途。〜本^月之第一方面係關於艾司西酞普蘭及其醫藥上可接又之孤類於製備其係與抗精神病藥被使用附屬治療中，以用於在認知歷程降低情況中改善認知之藥劑之用途、。本發明之第四方面係關於一種醫藥組成物，直包括^ =西醜普蘭或其醫藥上可接受之鹽類及—或多㈣精神= 樂化合物，以用於在認知歷程降低情況下改善認知。、本發明之第六方面係關於一種改善在認知歷程降低情兄下之<知之方法，其包括給予艾司西酞普蘭或其醫藥上可接受之鹽類。【實施方式】根據本發明，艾司西酞普蘭或其醫藥上可接受鹽類之新颖用途，即用於製備改善認知歷程降低情況下之：知之藥劑。現在已經被發現艾司西酞普蘭在活體内增加在ντΑ中多巴胺細胞之發放速率’其作㈣R•西酞普蘭所阻斷。同時已經被發現在活體内，艾司西酞普蘭與西酞普蘭相比較較有效及也劑量依存地刺激在VTA多巴胺細胞中麵胺酸所驅使之猝發發放，其作用係i R_西賦普蘭所阻斷。此外已經被發現在活體外，艾司西酞普蘭及瑞波西汀但非西酞普 200812993 蘭幫助在内側前額葉皮質之錐狀細胞中NMD A所引發之電流。本發現指出艾司西酞普蘭與NRJs相似，例如瑞波西 >丁 ’增強多巴胺系統之應激性。同時本發現指出艾司西酞曰蘭舁非典型，但不是典型之抗精神病藥，以及瑞波西汀相似，幫助前額葉谷氨酸能神經之神經傳遞。沒些效用強烈建議艾司西酞普蘭可以被使用於在認知歷程降低情況下改善認知，以及增加對暴露治療之反應。另外本發現也強烈建議艾司西酞普蘭可以被使用作為典型抗精神病藥物之附屬治療，以用於在認知歷程降低情况中及在/口療精神分裂症及其他相關疾病及失調中改善認知0 敘述“降低認知歷程（diminished cognitive processes) ” 係關於專注，學習，記憶及執行功能（對外在刺激之相關反應）之困難。這些可以包括：注意力不足，思緒散亂，思緒緩慢，認知困難，注意力缺乏，問題解決障礙，記憶力缺乏，表達想法困難及/或整合想法，感覺及行為困難及不對題思想以及注意力及警戒之消滅，字句學習及記憶，視覺學習及記憶，歷程之速度及社會認知。本發明之一個具體實例係關於使用艾司西献普蘭及其醫藥上可接受之鹽類，以用於藥劑之製備，該藥劑用於在認知歷程降低情況下（其中該情況係有關於精神分裂症）改善認知。在本發明之另一個具體實例中，該情況係有關於帕金森氏症。在本發明之另一個具體實例中，該情況係 10 200812993 有關於癡呆症，例如aids、肉·? e W 〇在本發明之另-個具 =例中，錢況係有關於焦慮症。在本發明之另一個且體貫例中’該情況係有關於年齡相關記憶損傷。在本於明之另—個具體實例巾，該情況係有關於憂鬱症相關，：括 :要憂營症，特別在老年人。在本發明之另一個具體實：中、亥情況係有關於苯二氮平類藥物之使用。在本發明之另-個具體實例中’該情況係有關於三環抗憂鬱劑之使用。在本發明之另一個具體實例中，肖情況係有關於阿滋海：症。在本發明之另一個具體實例中，該情況係有關於注意力不足過動障礙症（ADHD )。在本發明之另一個具體貫例中，該情況係有關於創傷後壓力心理障礙症 (PTSD) 〇在本發明之進一步具體實例中，藥劑係以單位劑量給予。在本發明之進一步具體實例中，單位劑量係包括艾司西酞普蘭，其含量自1.0毫克至50毫克，更佳係自5毫克 /天至20¾克/天，最佳係1〇毫克。在進一步具體實例中，單位劑量係每天被給予一次。在進一步具體實例中，每天劑量係5，10或20毫克。本發明之另一個具體實例係關於使用艾司西酞普蘭及其醫藥上可接受之鹽類，其與一或多種抗精神病化合物結合’以用於藥劑之製備，該藥劑用於在認知歷程降低情況下（其中該情況係有關於精神分裂症）改善認知。在本發明之另一個具體實例中，該情況係有關於帕金森氏症。在本發明之另一個具體實例中，該情況係有關於癡呆症，例 11 200812993 如aIDS癡呆症。在本發明之另一個具體實例中，該情況係有關於焦慮症。在本發明之另一個具體實财，該情況係有關於年齡相關記憶損傷。在本發明之另—個具體實例中’該情況係有關於憂鬱症相關，包括主要憂鬱症，特別在老年人。在本發明之另—個具體實例中，該情況係有關於苯二氮平類藥物之使用。在本發明之另-個具體實例中，該情況係有關於三環抗憂鬱劑之使用。在本發明之另 -個具體實例該情況係有關於阿滋海默症。在本發明之另-個具體實例+，該情況係有關於注意力不足過動障礙症（ADHD )。在本發明之另一個具體實例中，該情況係有關於創傷後壓力心理障礙症（PTSD )。在本發明之另一個具體實例中，抗精神病化合物係被認可用於治療精神病情況之化合物。在本發明之進一步具體實例中，抗精神病化合物係被挑選自阿莫沙平（Asenapine)，布南色林 (Blonanserin)，伊潘立 _ (Iloperidone)，帕潘立嗣 (Paliperidone)，必芬普諾（Bifeprunox)，魯拉西 _ (Lurasidone) ’ 奥卡 π辰 _ (Ocaperidone)，他奈坦

(Talnetant)，ACP 104，SLV 310，ACR 16，YKP 1358，GW 773812，RGH 188，SLV 314，Y-931，BL 1020，氯丙嗓 (Chlorpromazine)，左美丙嗓（Levomepromazine)，異丙口秦 (Promazine)，馬來酸乙醜丙嗪（Acepromazine)，三氟i丙嗪 (Triflupromazine)，氰美馬嗪（Cyamemazine)，鹽酸氣丙他喚（Chlorproethazine)，地西拉喚（Dixyrazine)，氟奮乃靜 (Fluphenzaine)，氟西汀聯合奮乃靜（Perphenazine)，縮水 12 200812993 蘋果酸丙氯倍拉辛（Prochlorperazine)，奮乃靜醋酸_ (Thiopropazate)，三氟拉嗪（Trifluoperazine)，醋奮乃靜 (Acetophenzaine)，硫丙拉嗪（Thioproperazine)，布他呱嗪 (Butaperazine)，培拉嗓（Perazine)，旅氰嗪（Periciazine)，硫利達嗪（Thioridazine)，美索達嗓（Mesoridazine)，旅泊塞嗪（Pipotiazine)，氟哌啶醇（Haloperidol)，三氟哌啶醇 (Trifluperidol)，美哌隆（Melperone)，莫旅隆（Moperone)，匹泮旅隆（Pipamperone)，漠派利多（Bromperidol)，苯口底利多（Benperidol)，氟派利多（Droperidol)，氟阿尼 0¾ (Fluanisone)，奥普旅汀（Oxypertine)，嗎茚 _ (Molindone)，舍叫丨 σ朵，齊拉西®I (Ziprasidone)，氟旅 °塞 σ頓（Flupentixol)，氣口辰嗟嘲（Clopenthixol)，氯普嗟嘲（Chlorprothixene)，替沃°塞°頓（Tiotixene)，珠氯嗟醇（Zuclopenthixol)，氟司必林 (Fluspirilene)，略口米清（Pimozide)，五氟利多（Penfluridol)，洛沙平（Loxapine)，氯氮平片（Clozapine)，奥氮平 (Olanzapine)，奎硫平（Quetiapine)，舒必利（Sulpiride)，舒托必利（Sultopride)，泰必利（Tiapride)，瑞莫必利 (Remoxipride)，氨石黃必利（Amisulpride)，維拉必利 (Veralipride)，左旋舒必利（Levosulpiride)，丙胺氮嗪 (Prothipendyl)，利培酮（Risperidone)，氣嗟平（Clotiapine)，莫沙帕明（Mosapramine)，佐替平（Zotepine)及阿立旅。坐 (Aripiprazole)之清單。本發明之一個具體實例係關於使用艾司西酞普蘭及其醫藥上可接受之鹽類，以用於藥劑之製備，該藥劑與抗精 13 200812993 神病化合物被使用於附屬了獨/〇療，以用於在認知歷程降低愔況下（其中該情況係有關於# 一 ’關於精神分裂症）改善認知。在本發明之另一個具體實例中貝11平’该情況係有關於帕金森氏症。在本發明之另一具體個眘、们貫例中’該情況係有關於癡呆症，例如AIDS癡呆症。在太菸仕尽^明之另一個具體實例中，該情況係有關於焦慮症。在太菸少社尽^明之另一個具體實例中，該情況係有關於年齡相關記憶損傷。在本發明之另一個具體實例中，該情況係有關於憂鬱症相關，包括主要憂鬱症，特別在老年人。在本發明之另—個具體實例中，該情況係有關於苯二氮平類藥物之使用。在本發明之另一個具體實例中’違情 >兄係有關於三環抗憂.劑之使用。在本發明之另個具體貫例中’該情況係有關於阿滋海默症。在本發明之另個具體貝例中’該情況係有關於注意力不足過動障礙症（ADHD )。在本發明之另一個具體實例中，該情況係有關於創傷後壓力心理障礙症（pTSD )。在本發明之另一個具體實例中，抗精神病化合物係被認可用於治療精神病情況之化合物。在本發明之另一具體實例中抗精神病化合物係被挑選自阿莫沙平，布南色林，伊潘立酮，帕潘立酌，必芬普諾，魯拉西酮，奥卡哌酮，他奈坦，AcP 104，

SLV 310，ACR 16，YKP 1358，GW 773812，RGH 188，SLV 314 ’ Y-931，BL 1020，氯丙嗪，左美丙嗪，異丙嗪，馬來酸乙酰丙嗪，三氟丙嗪，氰美馬嗪，鹽酸氣丙他嗪，地西拉嗪，氟奮乃靜，氟西汀聯合奮乃靜，縮水蘋果酸丙氯倍拉辛，奮乃靜醋酸酯，三氟拉嗪，醋奮乃靜，硫丙拉嗪， 14 200812993 布竭，培拉.，°底氰琉利達嗪，㈣達噑，派、、白塞嗪’氟㈣㈣’美耗，莫錢，听隆，漠°底利多，苯旅利多，敦娘利多，氣阿尼嗣，奥J 派叮’嗎節酮’舍°引°朵，齊拉西剩’氟_，氯派㈣，氯普噻噸，替沃噻噸，珠氯噻醇，卜鼠司必林，旅口米清，五氟利多，洛沙平，氯氮平片，奥氧承 . 六氣干，奎硫平，舒必利，舒托必利，泰必利，瑞莫必利，每虱％必利，維拉必利，左旋舒必利，丙胺氮嗓’利㈣，氣Μ，#沙_，㈣平及阿立旅吐之清單。本發明之進一步具體實降低情況下之認知的方法，醫藥上可接受之鹽類，其中在本發明之另一個具體實例症。在本發明之另一個具體例係關於一種改善在認知歷程其包括給予艾司西酜普蘭或其該情況係有關於精神分裂症。中’該情況係有關於帕金森氏實例中，該情況係有關於癡呆症，例如AIDS癡呆症。在本發明之另一個具體實例中该情況係有關於焦慮症。在本發明之另一個具體實例中该情況係有關於年齡相關記憶損傷。在本發明之另一個具體實例中，該情況係有關於憂鬱症，包括主要憂鬱症，特別在老年人。在本發明之另一個具體實例中，該情況係有關於苯二氮平類藥物之使用。在本發明之另一個具體實例中°亥情況係有關於三環抗憂鬱劑之使用。在本發明之另個具體貫例中，該情況係有關於阿滋海默症。在本發明之另一個具體實例中，該情況係有關於注意力不足過動障礙症（ADHD )。在本發明之另一個具體實例中，該情況 15 200812993 係有關於創傷後壓力心理障礙症（PTSD )。本發明之進一步具體實例係關於艾司西酞普蘭用於製備治療精神分裂症之藥劑之用途，其中消極及認知症狀係被改善。本發明之進一步具體實例係關於艾司西酞普蘭用於製備治療注意力不足過動障礙症（ADHD )之藥劑之用途。醫藥上增加麵胺酸能神經之神經傳遞已經被證實係有用於增強基於暴露療法之效用，其係可能轉換成其他認知行為療法（以D-環絲胺酸擴大對社交焦慮失協症之暴露療法，Arch Gen psychiatry，卷 63，298_3〇4 ;幫助消滅憂慮之醫藥治療：關於精神療法，用於實驗神經療法之美國社會期刊，卷3，82-96 ; Ressler等人，Arch如， 2004，61 ( 11) : 1136_44。作為附屬精神療法之認知增進劑：使用D·環絲胺酸於於恐懼症患者個體，以幫慮）。因此對於艾司西醜普蘭，幫助在前額葉皮胺酸能神經之神經傳遞’可能意指艾司西酞普蘭用於增強精神療法之效用，例如，基於暴露之療西酞普蘭可以影塑隹；t生+力— 〜曰焦慮失協症，其直接地透過SI 透過促進例如在精神療法期間之消滅過程。消滅憂區中麵以被使。艾司成分及因此本發明之進一步備有用於幫助精神療法，的藥劑。實例係關於艾司西酞普蘭用於製認知行為療法及基於暴露之療法因此本發明提供顯荖下治療認知。本發明之於治療在認知歷程降低情況文J，與已知之治療相較，係較有 16 200812993 效及可能有較低之副作用。此外，在之前完全不能被治療 =-些病患族群可以藉由使用根據本發明之艾司西醜普蘭，體驗在認知歷程上之改善作用。根據本I明，艾司西酿普蘭或其醫藥上可接受之鹽類可以任何適當方式被給予，例如口服地或非經腸道地，及 =與該施藥’彳以任何適當之形式存在，例如以錢劑，膠襄’粉末，含藥糖浆或溶液的形式或用於注射之分散液。

::::地’及符合本發明之目#，本發明之化合物係以固體 =樂本質之形式被給^ ’其適合地作频劑或膠囊或以懸浮液，，谷液或分散液之形式，以用於注射。用於製備固體醫藥製劑之方法係完善熟知於本技藝 ^ 口此錠劑可以藉由混和活性成分與普通的佐藥及/或稀釋劑及繼而在方便的製錠機器中壓縮混合物被製備。佐藥或^釋劑的實例包括：玉米澱粉，乳糖，滑石，硬脂酸鎮，白：膠’礼糖’膠，及類似物。任何其他佐藥或添加劑例如著色劑’香料，防腐劑，等等，也可以被使用，其條件為匕們係相容於活性成分。乂司西献普蘭係較佳以其草酸鹽類形式被使用，豆殺=蘭作為鹼基或作為HBr鹽類或其類似物或任何其他 ”商藥上可接受之鹽類也可以被使用。又司西酞普蘭係最方便口服地被給予，其單位劑量形 ^例如錠劑或膠囊，包含活性成分，其劑量由大約1〇毫克至5〇臺古，笔見更佳5毫克/天至20毫克/天，最佳1〇毫吉。該單位劑|^ ^ d里係杈佳每天被給予一次。較佳每天劑量係 17 200812993 或20毫克。艾司西酞普蘭之草酸鹽可以以描述於美國專利第 4,943,590號中被製備及鹼基與其它醫藥上可接受之鹽類可以藉由標準程序從鹼基中被獲得。因此根據本發明所使用之酸加成鹽類可以藉由在惰性溶液中以酸處理艾司西酞普蘭而獲得，接著藉由沈澱，分離及可選擇地藉由已知方法再結晶，及如果需要藉由濕式或乾式碾磨或另一個方便的程序使結晶產物微粉化，或從溶劑乳化程序來製備顆粒。根據本發明可以被使用之抗精神病藥化合物係較佳挑遠自阿莫沙平，布南色#，伊潘立酮，帕潘立_，必芬普諾，魯拉西酮，奥卡哌酮，他奈坦（Talnetant)，Acp 1〇4，

SLV 310 , ACR 16 , YKP 1358 > GW 773812 ? RQH 188 > SLV 314’ Y-931 ’ BL 1〇2〇,氣丙嗪，左美丙嗪異丙唤馬來酸乙酰丙嗪，三氟丙°秦，氰美馬嗓，鹽酸氯丙他嗓，地西拉嗪’氟奮乃靜，氟西汀聯合奮乃#，縮水蘋果酸丙氯倍拉辛，奮乃靜醋酸_，三氟拉。秦，醋奮乃靜，硫丙拉唤， =他吸嗪，培拉°秦"底氰嗪，硫利達嗪，纟索達嗪"底泊 ^ 氟辰定醇，二氟0底啶醇，美0底隆，莫0底隆，匹泮派隆’演哌利多，苯哌利多，氟哌利多，氟阿尼蜩，奥普哌 :，嗎節，’舍，嘴，齊拉西酮，氟哌噻噸，氯哌噻噸，氣普噻噸’替沃噻噸’珠氣噻醇，氟司必林，哌咪清，五氟利多，洛沙平，a氮平片’奥氮平，奎硫平，舒必利，舒托必利，泰必利，瑞莫必，，氨磺必利，維拉必利，左 18 200812993 旋舒必利，丙胺氮嗪，利培酮，氯噻平，莫沙帕明，佐替平及阿立哌唑之清單。特別是，利培酮，奥氮平，奎硫平，舌引木’奥卡口辰_，伊潘立酮，1〇2〇，YKP 1358，齊拉西酮，帕潘立S同，Asen〇pine，魯拉西酮，Aripripazol及必分9 6右。根據本發明這些抗精神病藥化合物係應該以它們刀別地臨床5忍可劑量被給予，例如被fdA及/或A 所w可然而，應該瞭解的是，上述提及化合物之實際給 (予含量將被醫師所決定，根據相關的情況，包括被治療之情況，被選取之施藥路徑，實際所施藥之化合物，年齡，體重，及個別病患之反應，及病患症狀之嚴重度。實驗在活體内，評估在大鼠中腦腹側被蓋區多巴胺神經之發放係藉由如Schilstrom等人所描述（Neur〇science 125 : 957-64，2004 )來實施。簡而言之，雄性Sprague 大鼠（250-3 00 g)係以水合氣醛（4〇〇 mg/kg i p·)被麻醉及固定於立體定位裝置。麻醉係以水合氯醛定時注射被維持持續整個實驗，及體溫係藉由連結至電熱墊之肛用溫度计而被保持於37 C。記錄電極係從硼矽酸鹽玻璃毛細管被拉至Narishige垂直式拉針器，其外部及内部之直徑分別為1.50及1.70 mm，及注滿2%之滂胺天藍（p〇ntamineSky Blue)(在2 M NaCl中）。電極係在顯微鏡下被打破以產生在135 Hz下之2_4 ΜΩ的阻抗，及然後緩慢地降入VTA 上方頭蓋骨鑽鑿之洞中（兩耳線前方3·2±〇·3 mm及中線側邊〇·7±0·2 mm)，其藉由水力微型傳動裝置。細胞外之電 19 200812993 活性係被放大，過濾（通頻帶係〇3-3kHz)，在示波器及監聽器上辨識及監控。所辨識的尖峰係經由CeD 1401介面被送到運轉CED spike 2軟體之電腦。在實驗後記錄位置係藉由離子導入滂胺天藍至組織中而被標記。大鼠係以過量麻醉劑而被殺死，及腦部係被移除及放置於25 %蔗糖 10〇/〇二聚甲酸溶液中。VTA部位係被切片（5〇 μΜ)及以中性紅染色，及所記錄位置係藉由光學顯微鏡被證實。

在内側前額葉皮質之錐狀細胞中，幫助NMD Α所引發電流之活體外研究係如Jardemark等人所描述（Int J

Neuropsychopharmacol· 8 : 157-162，2005 )被實施。飼養於標準實驗室條件下之雄性Sprague-Dawley大鼠係被使用。腦部切片係以下述方法被製備：大鼠係在氟烷麻醉下被斬首，及腦部係快速被移出及冷卻於冰冷的林格氏液中。為了產生450 μΜ之切片，腦部係然後被冠向切片。月甸部切片係被保持淹沒於通氣之林格氏液中，在室溫中至少1小時以允許回復。其後，含有mPFC之單一切片係然後被轉移至紀錄腔室中（3 2 °C )，在其中它係被保持淹沒於兩片尼龍網中。腔室係被連續不斷地以通氣之林格氏液傾注（流速係為2 ml/min )。標準細胞外及單一電極電壓箝制技術係被使用以記錄在切片製備物，mPFC之V及VI 層中之錐狀細胞（如先前所描述）。簡而言之，電極係藉由使用Narishige垂直式拉針器從矽酸鹽玻璃毛細管被拉出。記錄電極係被注滿2 Μ醋酸鉀（尖端電阻係介於2〇及160ΜΩ之間）及以Axoclamp 2Α放大器使用於記錄 20 200812993 mPFC神經元。單一電極電編（保持電位係-60 mV) 係以採樣速率5-6.2 kHz，在不連續模式中被實行。電磨記錄係使用數位/類比信號採樣及收取軟體來收取。在NMda 所引發電流之電Μ箝制記錄期間，河豚毒素驗（ττχ; 〇5 μΜ，用以阻斷動作電位），甘脸醅f

户电1 J甘妝酉夂（bM，用以增強NMDA 所引發反應）bi⑽culine(5 μΜ，用以_ “ 胺基丁酸（GABAa)反幻係被常規性地包括於林格氏液中。匪μ (5-25 μΜ係也被應用，其經由灌注林格氏液以引發向内電流。藥物或藥物結合物在NMDA所引發電流上之效用係藉由將在藥物洗浴應用之後NMDA所引發電流除以對照 NMDA所引發電流。在圖中所顯示之結果係以平均值土 S. E. Μ.被呈現。結果描述：圖1描述西酞普蘭及每一個它的鏡像異構物對在vta 中多巴胺細胞之發放速率的效用。它顯示在所測試劑量 (0-1280 pg/kg)之西酞普蘭不增加發放速率。另一方面， k司西酞普蘭在320 pg/kg時，統計上顯著地提高發放速率及這種效用顯現出在較南劑量（640 pg/kg )時被維持。此外’它顯示發放速率係不被r_西酜普蘭影響及艾司西欧普蘭（320 pg/kg)之效用可以被前處理32〇吨/kg之r-西敗普蘭所阻斷，因此進一步證實這個效用係專一性於艾司西酞普蘭。圖2描述西酞普蘭及每一個它的鏡像異構物對記錄於 VTA中多巴胺細胞之择發發放的效用。它顯示艾司西酉太普 21 200812993 闌在蜊畺相同於及咼於丨60 時，統計上顯著的、劑量依存地增加猝發發放。在最高測試劑量（ 640 pg/kg)時，乂司西酞普蘭造成大約2〇%之猝發差別。西酞普蘭係也顯現出增加猝發發放，雖然這個只有在64〇劑量時達到顯著’及最大之反應顯現大約丨〇Q/。之猝發差別。進一步，它顯不’單獨R_西酞普蘭對猝發發放不具有效用及r_西酉太、k蘭（320 pg/kg )顯著地抑制艾司西酞普蘭（320 gg/kg ) 之效用。圖3描述利培酮（非典型抗精神病藥），西酞普蘭，艾司西酞普蘭及瑞波西汀（NRI )在内側前額葉皮質之錐狀細胞中NMDA所引發電流的效用。先前已經證明，非典型抗精神病藥在此種製備中增加NMDA所引發之電流。此係以利培酮為例子。它顯示瑞波西汀（Nri )但非西酞普蘭（SSRI ) ’也不是氟西，;丁（fiu〇xetine)(數據未出示）增加NMDA所引發之電流。令人驚訝地，艾司西酞普蘭幫助 NMDA所引發之電流到如同利培酮及瑞波西汀之相似的程度。它進一步顯示這種作用係可能透過多巴胺D1受器被調節，當多巴胺D1受器拮抗劑（SCH 23390 )反轉艾司西酉大普蘭之效用。【圖式簡單說明】圖1 :在活體内，艾司西酞普蘭增加在VTA中多巴胺細胞之發放速率及R-西酞普蘭阻斷艾司西酞普蘭之效用。圖2 ··在活體内，艾司西酞普蘭比西酞普蘭較有效刺激在VTA中麵胺酸所·|區使（giutaniate-driven)之猝發發放， 22 200812993 及R-西酞普蘭阻斷艾司西酞普蘭之效用。圖3 :在活體外，利培酮（非典型抗精神病藥），西酞普蘭，艾司西酞普蘭，及瑞波西汀（NRI )在内側前額葉皮質之錐狀細胞中，對於NMD A所引發電流上之效用。【主要元件符號說明】 (無） 23

Claims

200812993 十、申請專利範圍： 1. 種艾司西酞普蘭（escitalopram)或其醫藥上可接受鹽類之用途，其係用於製備改善在認知歷程降低情況下之 s忍知之樂劑。 2. 根據申請專利範圍第丨項之用途，其中該情況係有關於精神分裂症。 3·根據申請專利範圍第丨項之用途，其中該情況係有關於帕金森氏症。 4 ·根據申請專利範圍第1項之用途，其中該情況係有關於癡呆症，例如AIDS癡呆症。 5 ·根據申請專利範圍第1項之用途，其中該情況係有關於焦慮症。 6·根據申請專利範圍第1項之用途，其中該情況係有關於年齡相關記憶損傷。 7 ·根據申請專利範圍第1項之用途，其中該情況係有關於憂鬱症，包括主要憂鬱症，特別在老年人。 8·根據申請專利範圍第1項之用途，其中該情況係有關於苯二氮平類（benzodiazepines)之使用。 9·根據申請專利範圍第1項之用途，其中該情況係有關於二環抗憂鬱劑之使用。 !〇·根據申請專利範圍第1項之用途，其中該情況係有關於阿滋海默症。 1 1 ·根據申請專利範圍第1項之用途，其中該情況係有關於注意力不足過動障礙症（ADHD )。 24 200812993 1 2 ·根據申請專利範圍第1項之用途，其中該情況係有關於創傷後壓力心理障礙症（PTSD)。 13·根據先前申請專利範圍中任一項之用途，其中該藥劑係以單位劑量施藥。 1 4 ·根據申請專利範圍里係包含艾司西g太普蘭，佳5毫克/天至20毫克/天 1 5 .根據申請專利範圍隹劑量係每日被給予一次第13項之用途，其中該單位劑其含量自1.0毫克至50毫克，更 ’最佳1 0毫克。第13或14項之用途，其中該單 16·根據申請專利範圍第旦後、图弟15項之用途，其中該每日劑里係為5’ 1〇或20毫克。 17·—種艾司西酞普蘭稽m ^ a 樂上可接受«與-或多種抗扣神病化合物結合之苴 P条侗悴、w /、用於製備改善認知歷程 I牛低If況下之認知之藥劑。 1 8 ·根據申睛專利範圍第1 7 有關於精神分裂症。、肖途，其中該情況係 19 ·根據申請專利範圍第有關於帕金森氏症。 2〇·根據申請專利範圍第有關於癡呆症，例如AIDS癡 21·根據申請專利範圍第有關於焦慮症。 22.根據申請專利範圍第有關於年齡相關記憶損傷。 17項之用途，其中該情況係 17項之用途，其中該情況係呆症。 1 7項之用途，其中該情況係 1 7項之用途，其中該情況係 25 200812993 23·根據中請專利範圍第17狀用途，其中該情況係有關於憂鬱症，包括主要憂鬱症，特別在老年人。 24.根據申請專利範圍帛17 $之用途，其中該情況係有關於本一氮平類之使用。 25·根據申請專利範圍第17項之用途，其中該情況係有關於三環抗憂鬱劑之使用。 26. 根據申請專利範圍第17項之用途，其中該情況係有關於阿滋海默症。 27. 根據申請專利範圍第17項之用途，其中該情況係有關於注意力不足過動障礙症（ADHD )。 28. 根據申請專利範圍第17項之用途，其中該情況係有關於創傷後壓力心理障礙症（pTSD )。 29. 根據申請專利範圍第1 7-28項中任一項之用途，其中該抗精神病藥劑係被認可用於治療精神病情況之藥劑。 3 0·根據申請專利範圍第1 7-28項中任一項之用途，其中β抗和神病化合物係被挑選自阿莫沙平（Asenapine)，布南色林（Blonanserin)，伊潘立酮（ll〇peridone)，帕潘立酮 (Paliperidone)，必芬普諾（Bifeprunox)，魯拉西酮 (Lurasidone)’ 奥卡派_(〇caperidone)，他奈坦（Talnetant)， ACP 104，SLV 310，ACR 16，YKP 1358，GW 773812，RGH 188 ’ SLV 314，Y-931，BL 1020，氯丙嗪（Chlorpromazine)，左美丙 σ秦（Levomepromazine)，異丙嗪（Promazine)，馬來酸乙酰丙嗓（Acepromazine)，三氟丙嗪（Triflupromazine)，氰美馬嗓（Cyamemazine)，鹽酸氯丙他嗓（Chlorproethazine)， 26 200812993 地西拉嗪（Dixyrazine)，氟奮乃靜（Fluphenazine)，氟西汀聯合奮乃靜（Perphenazine)，縮水蘋果酸丙氯倍拉辛 (Prochlorperazine)，奮乃靜醋酸酯（Thiopr〇pazate)，三氟拉嗪（Trifluoperazine)，醋奮乃靜（Acetophenazine)，硫丙拉嗪（Thioproperazine)，布他呱嗪（Butaperazine)，培拉嗪 (Perazine) ’ 旅氣嘻（Periciazine) ’ 硫利達嘻（Thioridazine)，美索達嗪（Mesoridazine)，哌泊塞嗪（Pipotiazine)，氟哌啶醇（Haloperidol)，三氟哌啶醇（Trifluperidol)，美哌隆 (Melperone)，莫哌隆（Moperone)，匹泮哌隆（Pipamperone)，溴哌利多（Bromperidol)，苯哌利多（Benperidol)，氟哌利多 (Droperidol)，氟阿尼蒙1 (Fluanisone)，奥苦派汀 (Oxypertine)，嗎茚酮（Molindone)，舍吲哚（Sertindole)，齊拉西酮（Ziprasidone)，氟旅嗟4員（Flupentixol)，氯旅嗟4員 (Clopenthixol)，氯普嗟嘲（Chlorprothixene)，替沃嗔口頓 (Tiotixene)，珠氯口塞醇（Zuclopenthixol)，氣司必林 (Fluspirilene)，口辰口米清（Pimozide)，五氟利多（Penfluridol)，洛沙平（Loxapine)，氣氮平片（Clozapine)，奥氮平 (Olanzapine)，奎硫平（Quetiapine)，舒必利（Sulpiride)，舒托必利（Sultopride)，泰必利（Tiapride)，瑞莫必利 (Remoxipride)，氨石黃必利（Amisulpride)，維拉必利 (Veralipride)，左旋舒必利（Levosulpiride)，丙胺氮嗓 (Prothipendyl)，利培酮（Risperidone)，氯嗟平（Clotiapine)，莫沙帕明（Mosapramine)，佐替平（Zotepine)及阿立派σ坐 (Aripiprazole)之清單。 27 200812993 31· —種艾司西酞普蘭及其醫藥上可接受鹽類之用途，其係用於製備欲被使用在抗精神病藥劑之附屬治療中以改善在認知歷程降低情況下之認知之藥劑。 32·根據申請專利範圍第3 1項之用途，其中該情況係有關於精神分裂症。 3 3 ·根據申請專利範圍第3 1項之用途，其中該情況係有關於帕金森氏症。 f 34·根據申請專利範圍第31項之用途，其中該情況係有關於癡呆症，如AIDS癡呆症。 35·根據申請專利範圍第31項之用途，其中該情況係有關於焦慮症。 36·根據申請專利範圍第31項之用途，其中該情況係有關於年齡相關記憶損傷。 37.根據申請專利範圍第31項之用途，其中該情況係有關於憂鬱症，包括主要憂鬱症，特別在老年人。 ^ 38·根據申請專利範圍第31項之用途，其中該情況係有關於笨二氮平類之使用。 39·根據申請專利範圍帛31 $之用途，其中該情況係有關於二環抗憂鬱劑之使用。 40·根據申請專利範圍第31工貝之用途，其中該情況係有關於阿滋海默症。 41·根據申請專利範圍第31歡用途，其中該情況係恥於左意力不足過動障礙症（adhd )。 42·根據申請專利範圍帛31 $之用途，其中該情況係 28 200812993 有關於創傷後壓力心理障礙症（pTSD )。 43. 根據申請專利範圍第31_42項中任一項之用途，其中該抗精神病藥劑係被認可用於治療精神病情況之藥劑。 44. 根據申請專利範圍第31_42項中任一項之用途，其中該抗精神病化合物係被挑選自阿莫沙平，布南色林，伊潘立酮，帕潘立酮，必芬普肖，魯拉西明，奥卡哌酮，他奈坦，ACP 104, SLV 310, ACR 16, YKP 1358’ GW 773812， RGH 188，SLV 314，γ_93 卜 BL 1〇2〇，氣丙嗅，左美丙唤，異丙嗪，馬來酸乙酰丙嗪，x氟丙嗪，氰美馬嗪，鹽酸氯丙他嗪’ i也西拉嗪，氟奮乃靜，氟西汀聯合奮乃靜，縮水類果酸丙氯倍拉辛’奮乃靜醋酸酿，三氟拉嗪，醋奮乃靜，硫丙拉嗪，布他呱嗪，培拉嗪’哌氰嗪，硫利達嗪，美索達嗪"底泊塞唤，氟旅咬醇，三氟旅唆醇’美派隆，莫哌隆’匹泮哌隆’溴哌利多，苯哌利多，氟哌利多，氟阿尼酮’奥苷哌汀，嗎茚酮’舍吲哚’齊拉西酮，氟哌噻噸，氯哌噻噸’氣普噻噸，替沃噻噸，珠氣噻醇，t司必林，口底味清，五說利彡，洛沙平，氣氮平片，奥氣平，奎硫平，舒必利’舒托必利，泰必利，瑞莫必#，氨續必利，”維拉必利，左旋舒必利，丙胺氮嗪，利培酮，氯噻平，莫沙帕明’佐替平及阿立派嗤之清單。 45·—種用於改善在認知歷程降低情況下之認知之醫藥組成物包括艾司西酞普蘭或其醫藥上可接受鹽類：二或多種抗精神病化合物。 46 .種改善在認知歷程降低情況下之認知之方法，其 29 200812993 醫藥上可接受之鹽類。 46項之方法，其中該情況係包括施藥艾司西酞普蘭或其 47·根據申請專利範圍第有關於精神分裂症。其中該情況係 48.根據申請專利範圍第46項之方法有關於帕金森氏症。 49·根據申請專利範圍第有關於癡呆症，例如AIDS癡 5〇·根據申請專利範圍第有關於焦慮症。 4 6項之方法，其中該情況係呆症。 46項之方法，其中該情況係 η.根據申請專利範圍第46項之方法，其中該情況係有關於年齡相關記憶損傷。項之方法，其中該情況係 ’特別在老年人。項之方法，其中該情況係 52·根據申請專利範圍第46 有關於憂鬱症，包括主要憂鬱症 53. 根據申請專利範圍第46 有關於苯二氮平類之使用。 54. 根據申請專利範圍第46項之方法，其中該情況係有關於三環抗憂鬱劑之使用。 55. 根據申請專利範圍第牝項之方法，其中該情況係有關於阿滋海默症。 56·根據申請專利範圍第46項之方法，其中該情況係有關於注意力不足過動障礙症（ADHD )。 57.根據申請專利範圍第46項之方法，其中該情況係有關於創傷後壓力心理障礙症（pTSD )。 58·—種艾司西酞普蘭之用途，其係用於製備治療精神 30 200812993 分裂症之藥劑，其中陰性及認知症狀係被改善。 59.根據申請專利範圍第58項之用途，其中該藥劑係以單位劑量施藥。 6 0 ·根據申凊專利範圍第$ 9項之用途，其中該早位劑置係包含艾司西酞普蘭，其含量自1.0毫克至50毫克，更佳5毫克/天至20毫克/天，最佳1〇毫克。 61·根據申請專利範圍第59或6〇項之用途，其中該單位劑量係每日被給予一次。 62·根據申請專利範圍第61項之用途，其中該每曰劑罝係為5，1〇或2〇毫克。 63. —種艾司西酞普蘭之用途，其係用於製備治療注意力不足過動障礙症（ADHD )之藥劑。 64·根據申請專利範圍第63項之用途，其中該藥劑係以單位劑量施藥。曰65·根據申請專利範圍第64項之用途，其中該單位劑量係包冬# q IT M u u 又司西酞普闌之含量自1·0毫克至50毫克，更佳毛克/天至20毫克/天，最佳10毫克。 66·根據申請專利範圍第04或65項之用途，其中該單位劑量係每日被給予一次。曰〃 67·根據申請專利範圍第66項之用途，其中該每曰 $係為5，1〇或20毫克。 68· 一種艾司西酞普蘭之用途，其係用於製備有用於助精神痗、本 _ , ^ ^ ' … ’ &知行為療法及基於暴露之療法之藥劑。 69.根據申請專利範圍第68項之用途，其中該藥劑係 31 200812993 以單位劑量施藥。 70. 根據申請專利範圍第69項之用途，量係包含艾司西酞普蘭，其含量自1.0毫克J 佳5毫克/天至20毫克/天，最佳10毫克。 71. 根據申請專利範圍第69或70項之用位劑量係每日被給予一次。 72. 根據申請專利範圍第71項之用途，量係為5，10或20毫克。十一、圖式：如次頁。其中該單位劑 l 50毫克，更途，其中該單其中該每曰劑 32