CN101426494A - 艾司西酞普兰用于改善认知能力的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及化合物艾司西酞普兰(INN名称)，即(S)－1－[3－(二甲基氨基)丙基]－1－(4－氟苯基)－1，3－二氢－5－异苯并呋喃腈或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，该药物在其中认知过程减弱的病症中用于改善认知能力。

Description

艾司西酞普兰用于改善认知能力的用途
本发明涉及化合物艾司西酞普兰(INN名称)，即(S)-1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，该药物在其中认知过程减弱的病症中用于改善认知能力。
发明背景
艾司西酞普兰是下列结构的(S)-对映体：
Figure A200780014675D00071
式I
该化合物和其制备方法被公开在美国专利US 4,943,590中。它是选择性的、中枢作用的血清素(5-羟色胺；5-HT)再摄取抑制剂，相应地具有抗抑郁活性。该化合物的抗抑郁活性和作用的快速发挥已经在Montgomery SA等人Pharmacol Toxicol(2001)88：282-286中进行了报道。
艾司西酞普兰是现在已经上市的抗抑郁剂，并且用于治疗广义性焦虑症(GAD)、恐慌症(PD)和社交焦虑症(SAD)。
WO0103694公开了艾司西酞普兰用于治疗神经病症的用途。
Sanchez等人，2004，Psychopharmacology，174，163-176，公开了R-西酞普兰对艾司西酞普兰的抑制效果数据，提出了用艾司西酞普兰比西酞普兰观察到较好的临床效果，这是由于消除了抑制作用。
认知过程减弱可以在若干患者群中体验到，例如在精神分裂症、压抑或精神病患者和患有注意力欠缺性机能亢进病症(ADHD)、帕金森氏症、轻微认知损伤(MCI)、痴呆、焦虑、年龄相关的记忆损伤、阿尔茨海默氏病或创伤后精神紧张性障碍的患者中，以及服用苯并二氮杂
Figure A200780014675D0008132317QIETU
或三环抗忧郁药的患者中，还有除了帕金森氏症和阿尔茨海默氏病之外的许多神经变性疾病的患者中。
认知过程减弱指的是注意力集中、学习、记忆和执行功能(对外界刺激进行相关反应)困难。这些可以包括：注意力欠缺、思维紊乱、思维缓慢、理解困难、专心程度差、解决问题能力削弱、记忆力差、表达思想困难和/或整合思想、感觉和行为困难，和无关想法以及注意力和警惕性、语言学习和记忆力、视觉学习和记忆力、处理速度和社交认知能力的消退。
上述研究表明，增加腹侧背盖区(VTA)中的多巴胺神经元活性，尤其是在阵发放电过程中，似乎可以在内侧额叶前皮质中选择性地增加多巴胺的释放。已经显示，在该脑部区域中，通过增加谷氨酸盐功能，多巴胺在调节某些认知功能例如工作记忆过程中起重要作用。临床前的研究表明，一些SSRFs(即氟西汀、西酞普兰、帕罗西汀、舍曲林和氟伏沙明)对于在VTA中的中脑皮层边缘多巴胺能神经元的放电率都可以产生微小的抑制作用(Prisco和Eposito，1995，Br J Pharmacol116：1923-31；Di Masico等人，1998，Brain Res Bull 46(6)：547-54)，认为这些化合物不能用于改善认知过程。此外，已经报道西酞普兰作为非典型性抗精神病治疗的辅助疗法，在患有精神分裂症的患者中没有产生显著的认知提高(Friedman等人，2005，J.Clinical Psychopharmacology，25(3)，237-42)。
相反，选择性的去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NRI)，例如瑞波西汀(reboxetine)，可以增强VTA中多巴胺能神经元的兴奋性，优先激活它们的阵发放电模式(Linner等人，2001，JPET，297(2)：540-9)，并且已经提出，在ADHD的治疗中给予瑞波西汀具有某些有利的效果。
非典型性的(但不是典型的)抗精神病药物(APD′s)的认知提高作用，是由于提高了多巴胺功能，并且促进了在额叶前皮层中谷氨酸能的神经传递(如NMDA受体功能的提高所证明的；Ninan等人，2003，Synapse，48(2)，66-79)。
在精神分裂症中的认知过程减弱，在某种程度上可以用非典型性的抗精神病药来治疗，然而，通常现有的抗精神病药对于认知能力的作用相对有限，即使第二代(＝非典型性的)抗精神病药具有一定作用(利培酮、奥氮平、氯氮平、喹硫平、色吲哚(Sertindole))。批准用于阿尔茨海默氏痴呆的药物也对认知过程减弱具有一定作用，但其通过完全不同的机制进行工作，反映了认知能力问题可能具有非常不同的病理，例如乙酰胆碱酯酶抑制剂例如多奈哌齐、利凡斯的明和加兰他敏(Galantamine)。美金胺(Memantine)具有弱的NMDA拮抗特性，其给与更加“生理性的”拮抗作用太多的背景激动，由此提高了谷氨酸盐活动的信噪比。
EP 474580公开了西酞普兰可有效用于治疗脑血管病症和脑损伤和与此相关的记忆功能损伤，而且其对于血小板凝聚显示了抑制作用。此外，EP 474580提出，在伴有痴呆的老年抑郁患者中，西酞普兰具有抗遗忘效果，并且可以改善认知功能。也提到可以使用该化合物的旋光异构体。在该公开中提到的效果提出了神经保护作用。
因此，对于疗法还存在显著的未满足的医学需要，与已知的认知症状治疗相比，这种疗法能够在各种疾病和病症中改善认知症状，和/或降低副作用。
现在发现，艾司西酞普兰可以提高VTA中多巴胺细胞的放电率，从而刺激谷氨酸盐激励VTA中的阵发放电，并且促进NMDA-诱导的电流。
本发明概述
在第一个方面，本发明涉及艾司西酞普兰或其盐用于制备药物的用途，该药物在其中认知过程减弱的病症中用于改善认知能力。
在第二个方面，本发明涉及艾司西酞普兰或其药学可接受盐与一或多种抗精神病药剂的组合用于制备药物的用途，该药物在认知过程减弱的病症中用于改善认知能力。
在第三个方面，本发明涉及艾司西酞普兰或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，该药物用于抗精神病药剂的辅助治疗，在其中认知过程减弱的病症中用于改善认知能力。
在第四个方面，本发明涉及药物组合物，其包含艾司西酞普兰或其药学可接受盐和一或多种抗精神病化合物，在其中认知过程减弱的病症中用于改善认知能力。
在第六个方面，本发明涉及在其中认知过程减弱的病症中改善认知能力的方法，包括给予艾司西酞普兰或其药学可接受的盐。
附图的简要说明
图1：艾司西酞普兰提高体内VTA中多巴胺细胞的放电率，和R-西酞普兰阻断艾司西酞普兰的作用。
图2：艾司西酞普兰在体内VTA多巴胺细胞中刺激谷氨酸盐激励的阵发放电，比西酞普兰和R-西酞普兰阻断艾司西酞普兰的作用更有效。
图3：利培酮(非典型性的抗精神病药)、西酞普兰、艾司西酞普兰和瑞波西汀(reboxetine)(NRI)对于内侧额叶前皮质锥体细胞中的NMDA-诱导的电流的体外作用。
本发明的详细说明
按照本发明，提供了艾司西酞普兰或其药学上可接受的盐的新用途，也就是用于制备药物的新用途，该药物在其中认知过程减弱的病症中用于改善认知能力。
现在已经发现，艾司西酞普兰提高了体内VTA中多巴胺细胞的放电率，这是一种被R-西酞普兰阻断的作用。另外，已经发现，与西酞普兰相比较，艾司西酞普兰更有效力，并且剂量依赖性地刺激体内VTA多巴胺细胞中谷氨酸盐激励的阵发放电，这是一种被R-西酞普兰阻断的作用。此外，已经发现，艾司西酞普兰和瑞波西汀(reboxetine)(而不是西酞普兰)可以促进体外内侧额叶前皮质的锥体细胞中的NMDA诱导的电流。
现有的发现表明，艾司西酞普兰与NRIs例如瑞波西汀(reboxetine)相似，可以提高多巴胺能系统的兴奋性。另外，现有的发现表明，艾司西酞普兰与非典型性的、而不是典型的抗精神病药以及瑞波西汀(reboxetine)相似，可以促进额叶前部谷氨酰胺能的神经传递。
这些作用强烈地表示，艾司西酞普兰可以在其中认知过程减弱的病症中用于改善认知能力，以及增加对暴露疗法的响应。
另外，现有发现还强烈表示，艾司西酞普兰可以作为典型抗精神病药物的辅助治疗，在其中认知过程减弱的病症中和在精神分裂症及其它相关疾病和病症的治疗中用于改善认知能力。
短语“认知过程减弱”是指注意力集中、学习、记忆和执行功能(对外界刺激进行相关反应)困难。这些可以包括：注意力欠缺、思维紊乱、思维缓慢、理解困难、专心程度差、解决问题能力削弱、记忆力差、表达思想困难和/或整合思想、感觉和行为困难，和无关想法以及注意力和警惕性、语言学习和记忆力、视觉学习和记忆力、处理速度和社交认知能力的消退。
本发明的一个实施方案涉及艾司西酞普兰或其药学可接受盐用于制备药物的用途，该药物在其中认知过程减弱的病症中用于改善认知能力，其中病症与精神分裂症有关。在本发明的另一个实施方案中，病症与帕金森氏症有关。在本发明的另一个实施方案中，病症与痴呆例如AIDS痴呆有关。在本发明的另一个实施方案中，病症与焦虑症有关。在本发明的另一个实施方案中，病症与年龄相关的记忆力削弱有关。在本发明的另一个实施方案中，病症与抑郁症有关，抑郁症包括大部分的抑郁症，尤其是老年人中的抑郁症。在本发明的另一个实施方案中，病症与使用苯并二氮杂
Figure A200780014675D0011113712QIETU
有关。在本发明的另一个实施方案中，病症与使用三环抗忧郁药有关。在本发明的另一个实施方案中，病症与阿尔茨海默氏病有关。在本发明的另一个实施方案中，病症与注意力欠缺性机能亢进病症(ADHD)有关。在本发明的另一个实施方案中，病症与创伤后精神紧张性障碍(PTSD)有关。
在本发明的进一步实施方案中，药物被以单位剂量的形式给药。在本发明的进一步实施方案中，单位剂量含有1.0mg至50mg数量，更优选5mg/天至20mg/天，最优选10mg的艾司西酞普兰。在本发明的进一步实施方案中，单位剂量被每日给予一次。在进一步实施方案中，每日剂量是5、10或20mg。
本发明的另一个实施方案涉及艾司西酞普兰或其药学上可接受的盐与一或多种抗精神病化合物的组合用于制备药物的用途，该药物在其中认知过程减弱的病症中用于改善认知能力，其中病症与精神分裂症有关。在本发明的另一个实施方案中，病症与帕金森氏症有关。在本发明的另一个实施方案中，病症与痴呆例如AIDS痴呆有关。在本发明的另一个实施方案中，病症与焦虑症有关。在本发明的另一个实施方案中，病症与年龄相关的记忆力削弱有关。在本发明的另一个实施方案中，病症与抑郁症有关，抑郁症包括大部分的抑郁症，尤其是老年人中的抑郁症。在本发明的另一个实施方案中，病症与使用苯并二氮杂
Figure A200780014675D0011113712QIETU
有关。在本发明的另一个实施方案中，病症与使用三环抗忧郁药有关。在本发明的另一个实施方案中，病症与阿尔茨海默氏病有关。在本发明的另一个实施方案中，病症与注意力欠缺性机能亢进病症(ADHD)有关。在本发明的另一个实施方案中，病症与创伤后精神紧张性障碍(PTSD)有关。在本发明的另一个实施方案中，抗精神病化合物是被批准用于治疗精神病的化合物。在本发明的进一步实施方案中，抗精神病化合物选自下列：阿莫沙平(Asenapine)，布南色林(Blonanserin)，伊潘立酮(Iloperidone)，帕潘立酮(Paliperidone)，bifeprunox，lurasidone，奥卡哌酮(Ocaperidone)，他奈坦，ACP 104，SLV 310，ACR 16，YKP 1358，GW 773812，RGH 188，SLV 314，Y-931，BL 1020，氯丙嗪，左米丙嗪，普马嗪，乙酰丙嗪，三氟普马嗪，氰美马嗪，氯丙沙嗪，地西拉嗪，氟奋乃静，奋乃静，康帕嗪，硫普哌嗪，三氟拉嗪，醋奋乃静，硫丙拉嗪，布他哌嗪，甲哌丙嗪，哌氰嗪(Periciazine)，硫利达嗪，甲砜达嗪，安乐嗪，氟哌丁苯，三氟哌啶醇，美哌隆(Melperone)，莫哌隆(Moperone)，匹泮哌隆(Pipamperone)，溴哌利多，苯哌利多，氟哌利多，氟阿尼酮，氧苯哌吲哚，吗啉吲酮，见色吲哚(Sertindole)，齐拉西酮，氟哌噻吨，氯哌噻吨，氯普噻吨，替沃噻吨(Tiotixene)，珠氯噻醇(Zuclopenthixol)，氟司必林，派迷清，五氟利多，克塞平，氯氮平，奥氮平，喹硫平，舒必利，舒多普利，硫利达嗪，瑞莫必利(Remoxipride)，氨磺必利，维拉必利(Veralipride)，左舒必利(Levosulpiride)，丙硫喷地，利培酮，氯噻平，莫沙帕明(Mosapramine)，佐替平和阿立哌唑。
本发明的进一步实施方案涉及艾司西酞普兰或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，该药物用于抗精神病化合物的辅助治疗，在其中认知过程减弱的病症中用于改善认知能力，其中病症与精神分裂症有关。在本发明的另一个实施方案中，病症与帕金森氏症有关。在本发明的另一个实施方案中，病症与痴呆例如AIDS痴呆有关。在本发明的另一个实施方案中，病症与焦虑症有关。在本发明的另一个实施方案中，病症与年龄相关的记忆力削弱有关。在本发明的另一个实施方案中，病症与抑郁症有关，该抑郁症包括重度抑郁症，尤其是老年人中的抑郁症。在本发明的另一个实施方案中，病症与使用苯并二氮杂
Figure A200780014675D0011113712QIETU
有关。在本发明的另一个实施方案中，病症与使用三环抗忧郁药有关。在本发明的另一个实施方案中，病症与阿尔茨海默氏病有关。在本发明的另一个实施方案中，病症与注意力欠缺性机能亢进病症(ADHD)有关。在本发明的另一个实施方案中，病症与创伤后精神紧张性障碍(PTSD)有关。在本发明的另一个实施方案中，抗精神病化合物是被批准用于治疗精神病的化合物。在本发明的进一步实施方案中，抗精神病药剂选自下列：阿莫沙平(Asenapine)，布南色林(Blonanserin)，伊潘立酮(Iloperidone)，帕潘立酮(Paliperidone)，bifeprunox，lurasidone，奥卡哌酮(Ocaperidone)，他奈坦，ACP 104，SLV 310，ACR 16，YKP 1358，GW 773812，RGH 188，SLV 314，Y-931，BL 1020，氯丙嗪，左米丙嗪，普马嗪，乙酰丙嗪，三氟普马嗪，氰美马嗪，氯丙沙嗪，地西拉嗪，氟奋乃静，奋乃静，康帕嗪，硫普哌嗪，三氟拉嗪，醋奋乃静，硫丙拉嗪，布他哌嗪，甲哌丙嗪，哌氰嗪(Periciazine)，硫利达嗪，甲砜达嗪，安乐嗪，氟哌丁苯，三氟哌啶醇，美哌隆(Melperone)，莫哌隆(Moperone)，匹泮哌隆(Pipamperone)，溴哌利多，苯哌利多，氟哌利多，氟阿尼酮，氧苯哌吲哚，吗啉吲酮，见色吲哚(Sertindole)，齐拉西酮，氟哌噻吨，氯哌噻吨，氯普噻吨，替沃噻吨(Tiotixene)，珠氯噻醇(Zuclopenthixol)，氟司必林，派迷清，五氟利多，克塞平，氯氮平，奥氮平，喹硫平，舒必利，舒多普利，硫利达嗪，瑞莫必利(Remoxipride)，氨磺必利，维拉必利(Veralipride)，左舒必利(Levosulpiride)，丙硫喷地，利培酮，氯噻平，莫沙帕明(Mosapramine)，佐替平和阿立哌唑。
本发明的进一步实施方案涉及提高其中认知过程减弱的病症中的认知能力的方法，该方法包括给予艾司西酞普兰或其药学上可接受的盐，其中病症与精神分裂症有关。在本发明的另一个实施方案中，病症与帕金森氏症有关。在本发明的另一个实施方案中，病症与痴呆例如AIDS痴呆有关。在本发明的另一个实施方案中，病症与焦虑症有关。在本发明的另一个实施方案中，病症与年龄相关的记忆力削弱有关。在本发明的另一个实施方案中，病症与抑郁症有关，抑郁症包括大部分的抑郁症，尤其是老年人中的抑郁症。在本发明的另一个实施方案中，病症与使用苯并二氮杂有关。在本发明的另一个实施方案中，病症与使用三环抗忧郁药有关。在本发明的另一个实施方案中，病症与阿尔茨海默氏病有关。在本发明的另一个实施方案中，病症与注意力欠缺性机能亢进病症(ADHD)有关。在本发明的另一个实施方案中，病症与创伤后精神紧张性障碍(PTSD)有关。
本发明的进一步实施方案涉及艾司西酞普兰用于制备药物的用途，该药物用于治疗精神分裂症，其中消极的认知症状得到改善。
本发明的进一步实施方案涉及艾司西酞普兰用于制备药物的用途，该药物用于治疗注意力欠缺性机能亢进病症(ADHD)。
已经证明，药理学上增加谷氨酸能的神经传递可用于提高基于暴露的治疗的效果，其有可能可转换到其它认知行为的治疗(Augmentation ofexposure therapy with D-cycloserine for social anxiety disorder，Arch GenPsychiatry，vol 63，298-304；Pharmacological Treatments that FacilitateExtinction of Fear：Relevance to Psychotherapy，The journal of Americansociety for experimental neurotherapeutics，vol.3，82-96；Ressler等人，Arch Gen Psychiatry，2004，61(11)：1136-44.Cognitive enhancers asadjuncts to psychotherapy：use of D-cycloserine in phobic individuals tofacilitate extinction of fear)。因此，对于艾司西酞普兰可以促进前额皮层中的谷氨酸能的神经传递，是指艾司西酞普兰可用于提高精神治疗例如基于暴露的治疗的效果。艾司西酞普兰能够直接通过SRI组分和通过促进例如精神治疗期间的消退进程来对焦虑症产生影响。
因此，本发明的进一步实施方案涉及艾司西酞普兰用于制备药物的用途，该药物用于促进精神治疗、认知行为治疗和基于暴露的治疗。
因此，在其中认知过程减弱的病症中的认知能力治疗方面，本发明提供了显著的改善。与已知的治疗相比，本发明的优点是更好的效果和潜在地降低了副作用。此外，先前根本不能治疗的某些患者，利用按照本发明的艾司西酞普兰，可以感受到认知过程的效果得到提高。
按照本发明，艾司西酞普兰或其药学可接受的盐可以以任何适宜的方法给药，例如口服或胃肠外给药，并且对于这种给药方式，可以以任何合适的形式提供，例如制片、胶囊、粉末、糖浆剂或注射用溶液或分散体的形式。优选地，按照本发明的目的，以固体药学实体形式给予本发明的化合物，合适的是，以片剂或胶囊形式，或以注射用悬浮液、溶液或分散体形式。
制备固体药物制剂的方法在本领域为大家所熟知。因此，可以通过将活性组分与普通助剂和/或稀释剂混合、随后在适当的压片机中压制混合物来制备片剂。助剂或稀释剂的例子包括：玉米淀粉、乳糖、滑石粉、硬脂酸镁、凝胶、乳糖、树胶，等等。还可以使用任何其它助剂或添加剂，例如着色剂、调味剂、防腐剂等等，条件是，它们与活性组分相适合。
优选地，以草酸盐的形式使用艾司西酞普兰，还可以使用碱形式或HBr盐等等形式或其任何其它药学可接受盐形式的艾司西酞普兰。
最方便地，以单位剂型口服给予艾司西酞普兰，例如片剂或胶囊，含有大约1.0mg至50mg剂量的活性组分，更优选5mg/天至20mg/天，最优选10mg。优选地，每日给予一次这种单位剂量。优选的日剂量是5、10或20mg。
艾司西酞普兰的草酸盐可以如美国专利US 4,943,590所述来制备，碱及其它药学可接受的盐可以利用标准方法，由碱获得。
因此，按照本发明使用的酸加成盐可以如下获得：在惰性溶剂中，用酸处理艾司西酞普兰，然后利用已知的方法进行沉淀、分离和任选的重结晶，如果需要的话，利用湿或干磨或其它方便的方法，将晶体产品微粉化，或用溶剂-乳化方法来制备颗粒。
按照本发明，可以使用的抗精神病化合物优选选自下列：阿莫沙平(Asenapine)，布南色林(Blonanserin)，伊潘立酮(Iloperidone)，帕潘立酮(Paliperidone)，bifeprunox，lurasidone，奥卡哌酮(Ocaperidone)，他奈坦，ACP 104，SLV 310，ACR 16，YKP 1358，GW 773812，RGH 188，SLV314，Y-931，BL 1020，氯丙嗪，左米丙嗪，普马嗪，乙酰丙嗪，三氟普马嗪，氰美马嗪，氯丙沙嗪，地西拉嗪，氟奋乃静，奋乃静，康帕嗪，硫普哌嗪，三氟拉嗪，醋奋乃静，硫丙拉嗪，布他哌嗪，甲哌丙嗪，哌氰嗪(Periciazine)，硫利达嗪，甲砜达嗪，安乐嗪，氟哌丁苯，三氟哌啶醇，美哌隆(Melperone)，莫哌隆(Moperone)，匹泮哌隆(Pipamperone)，溴哌利多，苯哌利多，氟哌利多，氟阿尼酮，氧苯哌吲哚，吗啉吲酮，见色吲哚(Sertindole)，齐拉西酮，氟哌噻吨，氯哌噻吨，氯普噻吨，替沃噻吨(Tiotixene)，珠氯噻醇(Zuclopenthixol)，氟司必林，派迷清，五氟利多，克塞平，氯氮平，奥氮平，喹硫平，舒必利，舒多普利，硫利达嗪，瑞莫必利(Remoxipride)，氨磺必利，维拉必利(Veralipride)，左舒必利(Levosulpiride)，丙硫喷地，利培酮，氯噻平，莫沙帕明(Mosapramine)，佐替平和阿立哌唑。尤其是，利培酮，奥氮平，氯氮平，喹硫平，见色吲哚(Sertindole)，奥卡哌酮(Ocaperidone)，伊潘立酮(Iloperidone)，BL 1020，YKP 1358，齐拉西酮，帕潘立酮(Paliperidone)，Asenopine，Lurasidone，Aripripazol和Bifeprunox。按照本发明，这些抗精神病化合物应该分别以其临床批准的剂量给药，例如由FDA和/或EMEA批准。然而，应该理解，上述化合物的实际给药量，应该按照相关的情况由医师确定，相关的情况包括所治疗的病症，选择的给药途径，实际给予的化合物，个体患者的年龄、重量和响应，和患者症状的严重程度。
实验部分
在大鼠腹侧背盖区的多巴胺神经元放电的体内评价，是按照Schilstrom等人(Neuroscience 125：957-64，2004)所描述的方法进行的。简要地说，用水合氯醛(400mg/kg腹膜内)将雄性Sprague Dawley大鼠(250-300g)麻醉，并固定在立体定位框架上。在整个实验期间，通过定时注射水合氯醛来保持麻醉，并且用与电加热垫连接的肛门温度计将体温保持在37℃。在Narishige垂直拉出器中从硼硅玻璃毛细管(分别具有1.50和1.17mm的外径和内径，并充满2％滂胺天蓝/2M NaCl)中拉出记录电极。将电极在显微镜下断裂，在135Hz产生2-4MΩ的阻抗，然后慢慢地降入到钻过VTA上面头骨的孔(内侧线的3.2±0.3mm前部和中线外侧0.7±0.2mm，使用液压显微推进器)中。在示波器和监听器上，将胞外的电学活动放大、过滤(通带0.3-3kHz)、辩别和监测。通过CED 1401接口，将辩别的波峰输入运行CED Spike 2软件的电脑。实验之后，用滂胺天蓝的离子电渗将记录的位点标记到组织中。用过量麻药将大鼠杀死，除去脑，并放入25％蔗糖10％低聚甲醛溶液中。将VTA部分切下(50μM)，用中性红染色，并用光学显微镜检查记录的位点。
在内侧额叶前皮质的锥体细胞中促进NMDA感生电流的体外试验，是按照Jardemark等人(Int J Neuropsychopharmacol.8：157-162，2005)所描述的方法进行的。在标准实验室条件下，使用雄性Sprague-Dawley大鼠。用下面方式制备脑切片：在氟烷麻醉下，将大鼠切去头部，快速地摘除脑，并冷却在冰冷的林格溶液中。然后将脑沿冠状缝切开，以便制备450μm切片。在室温下，将脑切片浸没在充气的林格溶液之中至少1小时，以便回收。其后，将含有mPFC的单个切片转入记录舱(32℃)中，在记录舱中，将其浸没在两个尼龙网之间。将舱室连续地用充气的林格溶液喷洒，流速2ml/min。在预先所描述的切片标本中，使用标准胞内和单电极电压钳技术记录mPFC的层V和VI中的锥体细胞。简要地说，使用水平电极拉出器，将电极从硼硅玻璃毛细管中拉伸出来。使记录电极充满2M乙酸钾(尖端电阻在20和160MΩ之间)，并用于用Axoclamp 2A倍增器记录mPFC神经元。以不连续的模式操作单电极电压钳(保持电位60mV)，取样速率为5-6.2kHz。使用数字/模拟进样和采集软件，获取电压记录。在电压钳记录NMDA引起的电流期间，在林格溶液中通常包含河豚毒素(TTX；0.5μM，阻滞作用电位)、甘氨酸(1μM，提高NMDA诱导反应)、bicucculine(5μM，阻滞γ-氨基丁酸A型(GABAA)响应)。通过林格溶液的灌流，应用NMDA(5-25μM)，以诱导内向电流。药物浴应用之后的NMDA所诱导电流，除以对照物NMDA所诱导电流，从而计算药物或药物组合对NMDA所诱导电流的效果。示于图中的结果以平均值±S.E.M的形式提供。
结果说明：
图1描述了西酞普兰和其每个对映体对于VTA中多巴胺细胞的放电率的效果。显然，试验剂量(0-1280μg/kg)的西酞普兰不能提高放电率。另一方面，艾司西酞普兰在320μg/kg时可以统计上显著地提高放电率，并且似乎在较高剂量水平上(640μg/kg)可以维持此作用。此外表明，放电率不受R-西酞普兰的影响，而且通过用320μg/kg的R-西酞普兰进行预处理，能够阻断艾司西酞普兰(320μg/kg)的作用，因此进一步证实，这种作用对于艾司西酞普兰是专一的。
图2描述了西酞普兰和其每个对映体对于VTA中所记录的多巴胺细胞的阵发放电的效果。显然，艾司西酞普兰可以以统计上显著的剂量依赖性形式提高阵发放电，剂量等于和高于160μg/kg。最高剂量试验(640μg/kg)的艾司西酞普兰可以引起大约20％的阵发差异。西酞普兰似乎也可以提高阵发放电，尽管这种阵发放电只在以640μg/kg的剂量时才显现出来，并且最大响应大约有10％的阵发差异。进一步表明，单独的R-西酞普兰对阵发放电没有影响，而且R-西酞普兰(320μg/kg)可以显著地抑制艾司西酞普兰(320μg/kg)的作用。
图3描述了利培酮(非典型性的抗精神病药)、西酞普兰、艾司西酞普兰和瑞波西汀(reboxetine)(NRI)对于前额皮层的锥体细胞中的NMDA诱导的电流的效果。预先已经表明，非典型性的抗精神病药可以在这种制剂中提高NMDA诱导的电流。这是由利培酮证实的。这表明瑞波西汀(reboxetine)(NRI)可以提高NMDA诱导的电流，而西酞普兰(SSRI)和氟西汀(数据没有显示)则不能。意外地，艾司西酞普兰可以使NMDA诱导的电流达到与利培酮和瑞波西汀(reboxetine)类似的程度。此外表明，这种作用可能是通过多巴胺D1受体介导的，就象多巴胺D1受体拮抗剂(SCH 23390)可以逆转艾司西酞普兰的作用那样。

Claims (72)

1.艾司西酞普兰或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，该药物在其中认知过程减弱的病症中用于改善认知能力。
2.按照权利要求1的用途，其中所述病症与精神分裂症有关。
3.按照权利要求1的用途，其中所述病症与帕金森氏症有关。
4.按照权利要求1的用途，其中所述病症与痴呆例如AIDS痴呆有关。
5.按照权利要求1的用途，其中所述病症与焦虑症有关。
6.按照权利要求1的用途，其中所述病症与年龄相关的记忆力削弱有关。
7.按照权利要求1的用途，其中所述病症与抑郁症有关，该抑郁症包括重度抑郁症，尤其是老年人中的抑郁症。
8.按照权利要求1的用途，其中所述病症与使用苯并二氮杂
Figure A200780014675C0002164604QIETU
有关。
9.按照权利要求1的用途，其中所述病症与使用三环抗忧郁药有关。
10.按照权利要求1的用途，其中所述病症与阿尔茨海默氏病有关。
11.按照权利要求1的用途，其中所述病症与注意力欠缺性机能亢进病症(ADHD)有关。
12.按照权利要求1的用途，其中所述病症与外伤后的精神紧张性障碍(PTSD)有关。
13.按照前述权利要求中任一项的用途，其中所述药物用于以单位剂量的形式给药。
14.按照权利要求13的用途，其中所述单位剂量含有1.0mg至50mg数量，更优选5mg/天至20mg/天，最优选10mg的艾司西酞普兰。
15.按照权利要求13或14的用途，其中所述单位剂量被每日给予一次。
16.权利要求15的用途，其中每日剂量是5、10或20mg。
17.艾司西酞普兰或其药学上可接受盐与一或多种抗精神病化合物的组合用于制备药物的用途，该药物在其中认知过程减弱的病症中用于改善认知能力。
18.按照权利要求17的用途，其中所述病症与精神分裂症有关。
19.按照权利要求17的用途，其中所述病症与帕金森氏症有关。
20.按照权利要求17的用途，其中所述病症与痴呆例如AIDS痴呆有关。
21.按照权利要求17的用途，其中所述病症与焦虑症有关。
22.按照权利要求17的用途，其中所述病症与年龄相关的记忆力削弱有关。
23.按照权利要求17的用途，其中所述病症与抑郁症有关，该抑郁症包括重度抑郁症，尤其是老年人中的抑郁症。
24.按照权利要求17的用途，其中所述病症与使用苯并二氮杂有关。
25.按照权利要求17的用途，其中所述病症与使用三环抗忧郁药有关。
26.按照权利要求17的用途，其中所述病症与阿尔茨海默氏病有关。
27.按照权利要求17的用途，其中所述病症与注意力欠缺性机能亢进病症(ADHD)有关。
28.按照权利要求17的用途，其中所述病症与外伤后的精神紧张性障碍(PTSD)有关。
29.按照权利要求17-28中任一项的用途，其中所述的抗精神病药剂是被批准用于治疗精神病的药剂。
30.按照权利要求17-28中任一项的用途，其中所述的抗精神病化合物选自下列：阿莫沙平(Asenapine)，布南色林(Blonanserin)，伊潘立酮(Iloperidone)，帕潘立酮(Paliperidone)，bifeprunox，lurasidone，奥卡哌酮(Ocaperidone)，他奈坦，ACP 104，SLV 310，ACR 16，YKP 1358，GW 773812，RGH 188，SLV 314，Y-931，BL 1020，氯丙嗪，左米丙嗪，普马嗪，乙酰丙嗪，三氟普马嗪，氰美马嗪，氯丙沙嗪，地西拉嗪，氟奋乃静，奋乃静，康帕嗪，硫普哌嗪，三氟拉嗪，醋奋乃静，硫丙拉嗪，布他哌嗪，甲哌丙嗪，哌氰嗪(Periciazine)，硫利达嗪，甲砜达嗪，安乐嗪，氟哌丁苯，三氟哌啶醇，美哌隆(Melperone)，莫哌隆(Moperone)，匹泮哌隆(Pipamperone)，溴哌利多，苯哌利多，氟哌利多，氟阿尼酮，氧苯哌吲哚，吗啉吲酮，见色吲哚(Sertindole)，齐拉西酮，氟哌噻吨，氯哌噻吨，氯普噻吨，替沃噻吨(Tiotixene)，珠氯噻醇(Zuclopenthixol)，氟司必林，派迷清，五氟利多，克塞平，氯氮平，奥氮平，喹硫平，舒必利，舒多普利，硫利达嗪，瑞莫必利(Remoxipride)，氨磺必利，维拉必利(Veralipride)，左舒必利(Levosulpiride)，丙硫喷地，利培酮，氯噻平，莫沙帕明(Mosapramine)，佐替平和阿立哌唑。
31.艾司西酞普兰或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，该药物用于抗精神病药剂的辅助治疗，在其中认知过程减弱的病症中用于改善认知能力。
32.按照权利要求31的用途，其中所述病症与精神分裂症有关。
33.按照权利要求31的用途，其中所述病症与帕金森氏症有关。
34.按照权利要求31的用途，其中所述病症与痴呆例如AIDS痴呆有关。
35.按照权利要求31的用途，其中所述病症与焦虑症有关。
36.按照权利要求31的用途，其中所述病症与年龄相关的记忆力削弱有关。
37.按照权利要求31的用途，其中所述病症与抑郁症有关，抑郁症包括重度抑郁症，尤其是老年人中的抑郁症。
38.按照权利要求31的用途，其中所述病症与使用苯并二氮杂有关。
39.按照权利要求31的用途，其中所述病症与使用三环抗忧郁药有关。
40.按照权利要求31的用途，其中所述病症与阿尔茨海默氏病有关。
41.按照权利要求31的用途，其中所述病症与注意力欠缺性机能亢进病症(ADHD)有关。
42.按照权利要求31的用途，其中所述病症与外伤后的精神紧张性障碍(PTSD)有关。
43.按照权利要求31-42中任一项的用途，其中所述抗精神病药剂是批准用于治疗精神病的药剂。
44.按照权利要求31-42中任一项的用途，其中所述抗精神病药剂选自下列：阿莫沙平(Asenapine)，布南色林(Blonanserin)，伊潘立酮(Iloperidone)，帕潘立酮(Paliperidone)，bifeprunox，lurasidone，奥卡哌酮(Ocaperidone)，他奈坦，ACP 104，SLV 310，ACR 16，YKP 1358，GW 773812，RGH 188，SLV 314，Y-931，BL 1020，氯丙嗪，左米丙嗪，普马嗪，乙酰丙嗪，三氟普马嗪，氰美马嗪，氯丙沙嗪，地西拉嗪，氟奋乃静，奋乃静，康帕嗪，硫普哌嗪，三氟拉嗪，醋奋乃静，硫丙拉嗪，布他哌嗪，甲哌丙嗪，哌氰嗪(Periciazine)，硫利达嗪，甲砜达嗪，安乐嗪，氟哌丁苯，三氟哌啶醇，美哌隆(Melperone)，莫哌隆(Moperone)，匹泮哌隆(Pipamperone)，溴哌利多，苯哌利多，氟哌利多，氟阿尼酮，氧苯哌吲哚，吗啉吲酮，见色吲哚(Sertindole)，齐拉西酮，氟哌噻吨，氯哌噻吨，氯普噻吨，替沃噻吨(Tiotixene)，珠氯噻醇(Zuclopenthixol)，氟司必林，派迷清，五氟利多，克塞平，氯氮平，奥氮平，喹硫平，舒必利，舒多普利，硫利达嗪，瑞莫必利(Remoxipride)，氨磺必利，维拉必利(Veralipride)，左舒必利(Levosulpiride)，丙硫喷地，利培酮，氯噻平，莫沙帕明(Mosapramine)，佐替平和阿立哌唑。
45.药物组合物，其包含艾司西酞普兰或其药学上可接受的盐和一种或多种抗精神病化合物，在其中认知过程减弱的病症中用于改善认知能力。
46.在其中认知过程减弱的病症中改善认知能力的方法，包括给予艾司西酞普兰或其药学可接受的盐。
47.按照权利要求46的方法，其中所述病症与精神分裂症有关。
48.按照权利要求46的方法，其中所述病症与帕金森氏症有关。
49.按照权利要求46的方法，其中所述病症与痴呆例如AIDS痴呆有关。
50.按照权利要求46的方法，其中所述病症与焦虑症有关。
51.按照权利要求46的方法，其中所述病症与年龄相关的记忆力削弱有关。
52.按照权利要求46的方法，其中所述病症与抑郁症有关，该抑郁症包括重度抑郁症，尤其是老年人中的抑郁症。
53.按照权利要求46的方法，其中所述病症与使用苯并二氮杂有关。
54.按照权利要求46的方法，其中所述病症与使用三环抗忧郁药有关。
55.按照权利要求46的方法，其中所述病症与阿尔茨海默氏病有关。
56.按照权利要求46的方法，其中所述病症与注意力欠缺性机能亢进病症(ADHD)有关。
57.按照权利要求46的方法，其中所述病症与外伤后的精神紧张性障碍(PTSD)有关。
58.艾司西酞普兰用于制备药物的用途，该药物用于治疗精神分裂症，其中消极的认知症状得到改善。
59.按照权利要求58的用途，其中所述药物用于以单位剂量的形式给药。
60.按照权利要求59的用途，其中所述单位剂量含有1.0mg至50mg数量，更优选5mg/天至20mg/天，最优选10mg的艾司西酞普兰。
61.按照权利要求59或60的用途，其中所述单位剂量被每日给予一次。
62.按照权利要求61的用途，其中每日剂量是5、10或20mg。
63.艾司西酞普兰用于制备药物的用途，该药物用于治疗注意力欠缺性机能亢进病症(ADHD)。
64.按照权利要求63的用途，其中所述药物用于以单位剂量的形式给药。
65.按照权利要求64的用途，其中所述单位剂量含有1.0mg至50mg数量，更优选5mg/天至20mg/天，最优选10mg的艾司西酞普兰。
66.按照权利要求64或65的用途，其中所述单位剂量被每日给予一次。
67.按照权利要求66的用途，其中每日剂量是5、10或20mg。
68.艾司西酞普兰用于制备药物的用途，该药物用于促进精神治疗、认知行为治疗和基于暴露的治疗。
69.按照权利要求68的用途，其中所述药物被以单位剂量的形式给药。
70.按照权利要求69的用途，其中所述单位剂量含有1.0mg至50mg数量，更优选5mg/天至20mg/天，最优选10mg的艾司西酞普兰。
71.按照权利要求69或70的用途，其中所述单位剂量被每日给予一次。
72.按照权利要求71的用途，其中每日剂量是5、10或20mg。
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