PT1703902E - Memantina para o tratamento da doença de alzheimer ligeira e ligeira a moderada - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "MEMANTINA PARA O TRATAMENTO DA DOENÇA DE ALZHEIMER LIGEIRA E LIGEIRA A MODERADA TÍTULO"

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se ao uso de memantina ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável para a produção de um medicamento para o tratamento monoterapêutico da doença de Alzheimer do tipo ligeiro a moderado, tal como especificado nas reivindicações. FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO Demência e Doença de Alzheimer A Demência é um distúrbio grave que afecta até 10% dos indivíduos com mais de 65 anos e mais de 24% dos indivíduos com mais de 85 anos (Hofman et al., Int. J. Epidemiol. 1991; 20:736-748; Jorm and Jolley, Neurology. 1998; 51:728-733; Lobo et al., Neurology 2000; 54 (Suppl. 5):S4-S9). A doença de Alzheimer (DA) é uma forma prevalente em crescimento de neurodegeneração que contribui para aproximadamente 50%-60% dos casos totais de demência entre pessoas com mais de 65 anos de idade. A demência associada à DA é referida como sendo uma demência senil do tipo Alzheimer (DSTA), em uso comum com a doença de Alzheimer. A DA é caracterizada clinicamente por perda progressiva da memória, cognição, raciocínio, juízo de valor e estabilidade emocional que leva gradualmente a uma deterioração mental profunda e, em última análise, à morte. A DA é um distúrbio progressivo com uma duração média de cerca de 8,5 anos entre o início dos sintomas clínicos e a morte. Acredita-se que a DA representa a quarta causa médica mais comum de morte e afecta cerca de 4-5 milhões de pessoas nos Estados Unidos. A prevalência da DA duplica a 2 cada 5 anos, além da idade de 65 anos (National institute on Aging: Prevalence and costs of Alzheimer's Disease. Progress Report on Alzheimer's Disease. NIH Publication No. 99 3616, Novembro de 1998; Polvikoski et al., Neurology. 2001; 56:1690-1696). A DA afecta normalmente cerca de 15 milhões de pessoas por todo o mundo (incluindo todas as raças e grupos étnicos) e devido ao aumento relativo de pessoas idosas na população é provável que a sua prevalência aumente ao longo das próximas duas a três décadas. A DA é actualmente incurável. Não é conhecido qualquer tratamento que previna com eficácia a DA ou reverta os seus sintomas e evolução.

Morte neuronal. A DA está associada à morte de neurónios piramidais e à perda de sinapses neuronais nas regiões do cérebro associadas às funções mentais superiores (Francis et al., J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1999; 66:137-147) . Os cérebros dos indivíduos com DA exibem lesões caracteristicas denominadas placas senis (ou amilóides), angiopatia amilóide (depósitos amilóides em vasos sanguíneos) e laminárias neurofibrilares. Também se encontram números inferiores destas lesões, com uma distribuição anatómica mais restrita, nos cérebros da maioria dos seres humanos idosos que não têm DA clinica. As placas amilóides e a angiopatia amilóide também caracterizam os cérebros dos indivíduos com Trissomia 21 (Sindroma de Down) e Hemorragia Cerebral Hereditária com Amiloidose do Tipo Holandês (HCHWA-D). Actualmente, um diagnóstico definitivo da DA normalmente requer a observação das lesões anteriormente mencionadas no tecido cerebral dos pacientes que morreram com a doença ou, raramente, em pequenas amostras de tecido cerebral, provenientes de biopsias, Retiradas durante um procedimento neurocirúrgico invasivo. Não obstante, os médicos 3 diagnosticam frequentemente a da com base numa série de sintomas, confiando na correlação conhecida entre tais sintomas e a sintomatologia obtida através da biopsia. A DA está associada a uma perda profunda dos neurónios colinérgicos dentro do núcleo basal de Meynert (Perry et al., Br. Med. J. 1978; 2:1456-1459; Geula and Mesulam, Cholinergic Systems and related neuropathological predilection patterns in Alzheimer disease. In: Alzheimer's Disease. Terry et al., eds.; New York: Raven Press; 1994, pp. 263-291). A sinalização nestes neurónios é mediada pelo neurotransmissor acetilcolina (ACh), libertada extra celularmente. Os fármacos que aumentam selectivamente a função colinérgica por inibição do enzima acetilcolinesterase catabólico colinérgico (AChE), que destrói a ACh após esta última ter sido secretada nas fendas sinápticas (Goff and Coyle, Am. j. Psychiatry. 2001; 158:1367-1377) foram usados para tratar a DA. Actualmente, os inibidores da acetilcolinesterase clinicamente mais usados (ACHEI) são o donepezil, a galantamina e a rivastigmina.

Demência e metabolismo. A neuroimagiologia estrutural tem um papel importante na avaliação inicial da demência para excluir causas potencialmente tratáveis. A demência associada à DA é distinguida das outras formas de demência através de um padrão bilateral caracteristico do metabolismo diminuído, que é mais predominante nas áreas de associação temporal, parietal e pré-frontal e, também, no cingulado posterior e precúneo, com poupança relativa dos córtexes primário sensorial e motor, gânglios basais, tálamo, tronco cerebral e cerebelo (Small & Leiter, j Clin Psychiatry. 1998; 59 Suppl 11: 4-7). A gravidade do declínio na taxa metabólica da glucose equipara-se à 4 gravidade da demência e correlaciona-se com a perda neuronal localizada (McGeer et al., Can J Neurol Sei. 1986; 13(4 Suppl): 511-6). As regiões cerebrais mais afectadas pela doença de Alzheimer variam ao longo do tempo. Os estudos metabólicos in vivo da tomografia de emissão do positrão 18F-fluorodesoxiglucose (FDG PET) demonstraram o hipometabolismo em vastas áreas corticais, incluindo o lobo frontal e temporal e a área do hipocampo, começando nos estádios iniciais da DA. A FDG PET mede o fluxo sanguíneo regional e/ou o metabolismo da glucose e é colocada a hipótese de ter a capacidade de detectar anormalidades funcionais antes das variações estruturais aparecerem (Ichimiya et al., Psychiatry Clin Neurosci. 1998; 52 Suppl: S223-5; Reiman et al., Proc Natl Acad Sei USA. 2001 13; 98(6): 3334-9; Silverman et al., J Nucl Med. 2002; 43(2): 253-66; Small et al., Curr Neurol Neurosci Rep. 2003; 3(5): 385-92).

Antagonistas de Receptores NMDA e Memantina A activação excessiva ou patológica dos receptores de glutamato, particularmente aqueles que são activados selectivamente pelo N-metil-D-aspartato (NMDA), também tem sido implicada nos processos subjacentes à degeneração das células colinérgicas nos cérebros de pacientes com DA (Greenamyre et al., Neurobiol. Aging. 1989; 10:593-602; Francis et al., J. Neurochem. 1993; 60:263-291; Li et al., J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1997; 56:901-911; Wu and Rowan, Neuroreport. 1995; 6:2409-2413). O receptor NMDA é pivot para vários processos de plasticidade sináptica fisiológicos graves, incluindo a memória e a aprendizagem (Collinridge and Singer, Trends Pharmacol. Sei. 1990; 11:290-296). 5

Os antagonistas dos receptores NMDA têm potencialmente um largo intervalo de aplicações terapêuticas em vários distúrbios do SNC, tais como a neurodegeneração aguda (p.ex., associada a um AVC e trauma), neurodegeneração crónica (p.ex., associada à doença de Parkinson, DA, doença de Huntington e esclerose lateral amiotrófica [ELA]), epilepsia, dependência de drogas, depressão, ansiedade e dor crónica (para consultar artigos, ver: Parsons et al., Drug News Perspect. 1998; 11:523-569; Parsons et al., 1999, supra; Jentsch and Roth, Neuropsychopharmacology. 1999; 20: 201-205; Doble, Therapie. 1995; 50: 319-337). A inibição funcional dos receptores de NMDA pode ser conseguida através de acções em locais de reconhecimento diferentes, dentro do complexo do receptor NMDA. Tais locais incluem i) o local transmissor primário (competitivo); ii) o local fenociclidina localizado no interior do canal catiónico (não competitivo); iii) local modulador de poliamina e iii) o local glicina insensível à estricnina, co-agonista, alostérico (glicina B) (Parsons et al., 1999, supra).

Acredita-se que o neurotransmissor glutamato excitante desempenha um papel importante na patofisiologia (como oposto à etiologia) das doenças neurodegenerativas, tais como a da, doença de Parkinson e esclerose lateral amiotrófica. Cerca de 70% de todas as sinapses excitantes no SNC são estimuladas pelo glutamato e a libertação crónica do glutamato disfuncional pode produzir um efeito excitante prolongado através da activação do receptor glutamato. Esta activação prolongada é mediada pelo receptor glutamato NMDA e pode resultar na degeneração e morte dos neurónios corticais. A memantina (l-amino-3,5-dimetiladamantano) é um análogo do 1-amino-ciclo-hexano (divulgado, p.ex., nos documentos de 6

Patente US N°s 4,122,193; 4,273,774; 5,061,703) o qual é um antagonista do receptor NMDA não competitivo, sistemicamente activo, tendo afinidade moderada para o receptor, uma forte dependência da voltagem e uma cinética rápida de bloqueio/desbloqueio. A memantina e outros 1-aminoalquilciclo-hexanos demonstraram ser úteis no alívio de vários distúrbios neurodegenerativos progressivos, tais como a demência em pacientes com DA moderada a grave, doença de Parkinson e espasticidade (ver, p.ex., os documentos de Patente US N°s 5,061,703; 5,614,560 e 6,034, 134; Parsons et al., 1999, supra; Moedius, ADAD. 1999; 13:S172-178; Danysz et al., Neurotox. Res. 2000; 2:85-97; Winblad and Poritis, Int. J. Geriatr. Psychiatry. 1999; 14:135-146; Gõrtelmeyer et al. 1992, supra; Danysz et al., Curr. Pharm. Des. 2002; 8-835-843; Jirgensons et al., Eur. J. Med. Chem. 2000; 35: 555-565). A memantina é hoje em dia aprovada na Europa para o tratamento da DA moderadamente grave a grave e nos Estados Unidos para o tratamento da DA moderada a grave. Adicionalmente, a memantina quando administrada a pacientes com DA moderada a grave mantidos em AChEI donezepil resultou num alívio dos sintomas inesperadamente maior, quando comparado com pacientes com DA administrados com um placebo. Este efeito não foi demonstrado em pacientes com DA ligeira a moderada, em que a terapia de combinação envolvendo a administração de memantina e de ACHEIS não resultou em qualquer benefício, quando comparada com a terapia apenas com AChEI. Gõrtelmeyer et al. divulga em "Memantine in the treatment of mild o moderate dementia syndrome. A double-blind placebo-controlled study.", Arzneimittel-Forschung, 1992, vol. 42, n° 7, páginas 904-913, que a memantina melhora o sindrome da demência ligeira a moderada. 7

Androsova et al. ensina em "Akatinol memantin in Alzheimer's disease: clinico-immunological correlates", Zhurnal nevrologii i psikhiatrii imeni S.S. Korsakova / Ministerstvo zdravookhraneniia i meditsinskoi promyshlennosti Rossiskoi Federatsii, Vserossiiskoe obshchestvo nevrologov [i] vserossiiskoe obshchestvo psikhiatrov, 2000, vol. 100, n° 9, páginas 36-38, que a memantina tem uma influência na produção de IL-1 em pacientes de Alzheimer com demência grave, moderada e ligeira. O documento do direito anterior WO 2004/071431 A divulga que a memantina demonstra ter eficácia no tratamento da doença de Alzheimer ligeira a moderada.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona, numa forma de realização, o uso da memantina ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável, na produção de um medicamento para o tratamento monoterapêutico da doença de Alzheimer ligeira a moderada, em que o medicamento é produzido para a administração da memantina numa dose inicial de 5 mg/dia, aumentando semanalmente em 5 mg/dia, até uma dose final de 20 mg/dia.

Numa outra forma de realização, a presente invenção proporciona o uso da memantina ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável na produção de um medicamento para o tratamento monoterapêutico da doença de Alzheimer ligeira a moderada, em que o medicamento é produzido para administração em indivíduos com doença de Alzheimer ligeira a moderada que foram previamente tratados com um inibidor da acetilcolinesterase mas descontinuaram o referido tratamento prévio, pelo menos um dia antes de começar a administração da memantina.

Numa forma de realização, a memantina é administrada num intervalo compreendido entre cerca de 5-100 mg/dia.

Numa outra forma de realização, a memantina é administrada num intervalo compreendido entre cerca de 10-40 mg/dia.

Ainda numa outra forma de realização, a memantina é administrada numa dose de cerca de 20 mg/dia.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

Figura 1. A figura 1 demonstra as diferenças da actividade metabólica na região cerebral, avaliada por PET em indivíduos com DA ligeira a moderada, após 24 semanas de placebo comparadas com a linha base. Os níveis médios da actividade metabólica relativa são sobrepostos num modelo que representa a superfície padrão do SPM. O vermelho indica níveis elevados da actividade metabólica a seguir ao placebo; o azul indica níveis mais baixos de actividade. São determinadas diferenças regionais (p<0,025) estatisticamente significativas, com um limiar de extensão de 10 voxel para se ajustar a múltiplas comparações. As imagens a e b representam as superfícies corticais laterais; as imagens c através de i são imagens axiais (z= -31 mm, -19 mm, -8 mm, 8 mm, 14 mm, 29 mm, 60 mm relativamente à linha AC-PC, respectivamente); a imagem j é uma imagem sagital a 33 mm (lado direito do cérebro) . As coordenadas x, y e z correspondem ao espaço de Talairach.

Figura 2. A figura 2 demonstra diferenças na actividade metabólica cerebral regional, avaliada por PET em indivíduos com DA após 24 semanas de 20 mg de memantina por dia, comparativamente com a linha base. O vermelho indica níveis superiores da actividade metabólica a seguir à memantina; o azul indica níveis inferiores da actividade. 9

As diferenças regionais estatisticamente significativas (p<0,025) são determinadas com um limiar de extensão de 10 voxel para se ajustar a múltiplas comparações. As descrições de imagem são as mesmas que as fornecidas na Figura 1, excepto que a imagem j é uma imagem sagital a -4 mm (lado esquerdo do cérebro).

DESCRIÇÃO DETALHADA A presente invenção demonstra inesperadamente que os pacientes com demência senil ligeira a moderada do tipo Alzheimer (DSTA) beneficiam do tratamento com memantina, quando comparado com o placebo. Este resultado é surpreendente, tendo em consideração um estudo anterior, no qual a adição de memantina a um regime de administração de AChEI não demonstrou uma melhoria na eficácia, quando comparado com uma terapia de AChEI isolada, para o tratamento da DA ligeira a moderada. O presente resultado é inesperado pela razão adicional de que a maioria da população do pacientes tratados com memantina foram indivíduos que foram anteriormente tratados com AChEI mas que ou descontinuaram a terapia com AChEI porque não responderam à mesma ou porque não conseguiram tolerar os efeitos secundários associados, ou por ambos os motivos. A presente invenção é baseada nos resultados obtidos a partir de um estudo aleatório, duplo-cego, controlado com placebo, múlti-centro, em grupos paralelos, comparando a memantina com um placebo em pacientes externos diagnosticados com DA provável, de acordo com os critérios NINCDS-ADRDA. A gravidade de ligeira a moderada foi estabelecida utilizando a escala de classificação do Exame de Estado Mini-Mental (MMSE) (>0 e <22; 0 corresponde à classificação mais baixa e 30 à mais alta). 10 A presente invenção demonstra também, inesperadamente, que a memantina administrada a pacientes com DA ligeira a moderada previne a redução do metabolismo da glucose nas regiões cortical e sub-cortical de tais pacientes, relativamente ao placebo. Estes dados são baseados em resultados a partir de procedimentos de diagnóstico PET em 10 pacientes (5 com memantina e 5 com placebo) num local do ensaio multi-centro descrito acima.

No estudo da presente invenção, incluiram-se aproximadamente 400 pacientes associados a 42 centros. A avaliação da eficácia primária foi conseguida pela sub-escala cognitiva da Escala de Avaliação da Doença de Alzheimer (ADAS-cog) e pela Percepção de Alterações com base na Entrevista com o Clinico, incluindo a informação fornecida pela pessoa encarregue do tratamento (CIBIC-plus). A eficácia secundária foi determinada, utilizando os critérios do Estudo Cooperativo da Doença de Alzheimer -Actividades da Vivência Diária (ADCS-ADL) e do Inventário Neuropsiquiátrico. O ADAS-cog compreende uma escala de 11 itens que é utilizada para avaliar a gravidade de áreas seleccionadas das deficiências cognitivas (memória, linguagem, orientação, razão e praxis) . Os resultados estão compreendidos entre 0 e 70, em que os resultados mais baixos indicam uma gravidade menor e um resultado de 70 representa a pior deficiência cognitiva. A sua utilização na avaliação e no acompanhamento das alterações nos pacientes com doença de Alzheimer ligeira a moderada tem sido extensivamente validada. O ADAS-cog foi administrado em cada visita clínica, com início na primeira visita de referência e no final das semanas 4, 8, 12 18 e 24 (ou até ao término precoce). 11 A ClBlC-plus é uma escala global que derivou de uma entrevista independente e estruturada com o paciente e com a pessoa encarregue do tratamento, realizada por um avaliador/clinico experiente que não teve acesso a todos os restantes resultados dos testes psicométricos (após a primeira visita de referência), conduzida como parte deste protocolo e que não tenha outro vinculo relacional com o paciente. Os resultados 1-3 indicam melhoria; um resultado 4 indica não ter havido alteração (quando comparado com o resultado obtido na primeira visita de referência); os resultados 5-7 indicam pioria. 0 avaliador CIBIC avaliou a gravidade da doença na primeira visita de referência. Utilizando os resultados desta primeira visita como base de referência, o avaliador que entrevistou o paciente e a pessoa encarregue do tratamento no final das semanas 4, 8, 12, 18 e 24 (ou aquando do término precoce), Para obter uma avaliação do tipo "Percepção da Alteração". 0 formato para esta escala derivou do Estudo Cooperativo da Doença de Alzheimer - Percepção Global pelo Clinico da Escala de Alterações (ADCS-CGIC) (Schneider, L. et al, Alzheimer Dis Assoe Disord. 1997; 11 Suppl 2:S22-32). 0 CIBIC-plus foi administrado a cada visita clinica, com inicio na primeira visita de referência. 0 inventário ADCS-ADL consiste em 23 questões utilizadas para medir as capacidades funcionais dos pacientes com demência. Estas questões são seleccionadas de um conjunto maior d 49 questões na escala ADL original. Uma selecção mais comum é a de 19 questões a partir do mesmo grupo de 49 questões. Cada item ADL compreende uma série de sub-questões hierárquicas, que compreendem desde o nivel mais elevado de desempenho independente de cada ADL até à perda total. A escala global do Inventário ADSC-ADL compreende desde 0 (estado de funcionamento inferior) a 78 (estado de funcionamento superior). Um resultado mais elevado indica 12 um estado de funcionamento melhor. 0 inventário é realizado através da entrevista a uma pessoa que esteja próxima do paciente e esteja a par do desempenho mais usual e consistente do paciente ao longo das duas semanas anteriores (Galasko et al., Alzheimer's Dis Assoe Disord. 1997; 11 Suppl 2:S33-9). 0 ADCS-ADL foi administrado em casa visita clinica, com inicio na primeira visita de referência. A NPI é uma escala validada que avalia distúrbios comportamentais em pacientes com demência (Cummings et al., Neurology. 1994; 44(12):2308-14). Proporciona a ambos, o resultado total (soma de 12 resultados dominantes) assim como os resultados para cada sub-escala (p.ex., visões, alucinações, agitação/agressão, depressão/disforia, ansiedade, desinibição, elação/euforia, apatia/indiferença, irritabilidade/labilidade, actividade motora aberrante). Para cada sub-escala são medidas ambas frequência e gravidade de cada comportamento. O resultado total npi está compreendido entre 0 (estado de funcionamento superior) e 144 (estado de funcionamento inferior). O NPI é baseado nas respostas dadas pela pessoa encarregue de prestar tratamento ao paciente. O NPI foi administrado na primeira visita de referência e no final das semanas 12 e 24 (ou aquando do término precoce).

Após 24 semanas foram verificadas melhorias significativas em termos estatísticos, de acordo com os critérios globais do ADAS-cog, CIBIC-plus e NPI.

Definições O termo "memantina" refere-se a l-amino-3,5-dimetiladamanteno ou aos seus sais farmacêuticamente aceitáveis, tais como o sal cloridrato. Nos Estados Unidos, 13 o nome comercial para a memantina é Namenda®, na Alemanha é Akatinol e na União Europeia é Auxura e Ebixa. A memantina é o objecto da invenção descrita nas Patentes U.S. Nos. 4,122,193 e 4,273,774. Vários sais e isómeros (incluindo os estereoisómeros e enantiómeros) da memantina podem ser utilizados. 0 termo "sais" pode incluir sais de adição ácida ou sais de adição de bases livres. Os exemplos de ácidos que podem ser empregues para formar sais de adição ácida farmacêuticamente aceitáveis incluem ácidos inorgânicos tais como o ácido clorídrico, sulfúrico ou fosfórico e ácidos orgânicos tais como o ácido acético, maleico succínico ou cítrico. Todos estes sais (ou outros sais semelhantes) podem ser preparados através de meios convencionais) . A natureza do sal não é crítica, desde que não seja tóxico e não interfira substancialmente com a actividade farmacológica desejada. Um sal preferido para a presente invenção é o sal cloridrato. A frase "farmacêuticamente aceitável", tal como usada em associação com composições da invenção, refere-se a entidades moleculares e a outros ingredientes de tais composições que são fisiologicamente toleráveis e não produzem tipicamente reacções adversas (toxicidade ou efeitos secundários) quando administradas a um mamífero (p.ex., humano). Preferencialmente, tal como aqui usado, o termo "farmacêuticamente aceitável" significa que tal composição foi aprovada por uma agência reguladora do governo federal ou estatal ou se encontra numa lista da Farmacopeia dos E.U.A. ou outra farmacopeia com reconhecimento geral, para utilização em mamíferos, e mais em particular, em humanos. 14 0 termo "veículo" aplicado às composições farmacêuticas da invenção refere-se a um diluente, excipiente ou veículo com o qual um composto activo (p.ex., um derivado do 1-aminociclo-hexano) é administrado. Tais veículos farmacêuticos podem ser líquidos estéreis, tais como a água, soluções salinas, soluções aquosas de dextrose, soluções aquosas de glicerol e óleos, incluindo aqueles de origem no petróleo, animal, vegetal ou sintética, tais como o óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral e óleo de sésamo. São descritos veículos adequados em "Remington's Pharmaceutical Sciences" por E.W. Martin, 18a Edição. 0 termo "paciente" ou "indivíduo em necessidade de" como aqui utilizado refere-se a um mamífero. Em particular, o termo refere-se a seres humanos diagnosticados com DA ligeira a moderada. Em particular, o termo refere-se a seres humanos diagnosticados com DA ligeira a moderada que também evidenciaram reduções na taxa metabólica da glucose (TMG), quando comparados com indivíduos sem DA. A "demência senil ligeira a moderada do tipo Alzheimer" (SDAT) ou Alzheimer ligeira a moderada pode ser avaliada através de um diagnóstico como "provável Alzheimer" de acordo com os critérios do Instituto Nacional de Distúrbios Neurológicos e Comunicativos e Enfarte/Associações da Doença de Alzheimer e Distúrbios Relacionados (NINCDS-ADRDA), descritos acima e nos Exemplos abaixo. Os critérios NINCDS-ADRDA para a provável Alzheimer são fornecidos no Exemplo I. 0 diagnóstico de "ligeira a moderada" está bem enquadrado no âmbito das competências de médicos comuns, utilizando os critérios padrão, incluindo as escalas de avaliação clínicas descritas acima e abaixo. A título de exemplo, os seguintes intervalos numéricos no Exame de Estado Mini- 15

Mental padronizado (MMSE; escala 0-30) têm sido utilizados para diagnosticar Alzheimer ligeira a moderada, moderada e moderada a grave. A DA ligeira a moderada foi diagnosticada através da determinação por resultados de MMSE de 10 a 22 no presente estudo e também de 10-26 em estudos utilizando outras terapêuticas para o tratamento de Alzheimer ligeira a moderada (p.ex., donepezil). A Alzheimer moderada a grave foi diagnosticada em indivíduos com resultados MMSE de 3 a 14, ou 5 a 14.

De um modo concordante, pode ser feito um diagnóstico da doença de Alzheimer "ligeira" para indivíduos contendo os resultados mais altos dentro dos intervalos acima descritos, p.ex., cerca de 15 a 26 na MMSE, preferencialmente cerca de 15-22. A Alzheimer ligeira também foi diagnosticada dentro de um intervalo MMSE de 18-22. A informação acima contrasta com a doença de Alzheimer grave, que foi determinada por resultados de 5 a 9 na MMSE. A Alzheimer grave também foi diagnosticada quando o resultado MMSE foi inferior a 10.

Deve notar-se que a escala MMSE não é o único modo de diagnosticar a doença de Alzheimer ligeira, mas representa uma conveniência. Nem as reivindicações devem ser construídas como requerendo um passo de "posicionamento" de um paciente na escala MMSE a ser concretizado. Portanto, um paciente com doença de Alzheimer ligeira é um paciente com um resultado de 15 ou mais se o paciente for classificado de acordo com a escala MMSE. Se for utilizada uma escala diferente, a DA ligeira seria definida como um diagnóstico de DA ou DA provável, feito com base num resultado que 16 claramente não se sobrepõe ao intervalo de resultados para a DA moderada a grave, estabelecido para a mesma escala. 0 termo "tratar" é aqui utilizado para significar a diminuição ou o alivio de, pelo menos, um sintoma de uma doença num indivíduo. Por exemplo, em relação à demência, o termo "tratar" pode significar a diminuição ou o alívio da deficiência cognitiva (tal como a deficiência na memória e/ou orientação) ou deficiência no funcionamento global (actividades da vivência diária) e/ou abrandamento ou inversão da deterioração progressiva na ADL ou deficiência cognitiva nos indivíduos com SDAT ligeira a moderada.

Dentro do contexto da presente invenção, o termo "tratar" também denota inibição, i.e., a prevenção ou atraso da progressão da doença em pacientes que se apresentam com sintomas adicionais associados à SDAT, tais como aqueles identificados utilizando um ou mais dos critérios ADAS-cog e ClBlC-plus, os critérios ADCS-ADL ou os critérios NPI totais, definidos acima. O termo "atraso na progressão" é aqui utilizado para significar o desenvolvimento mais lento que o esperado ou continuação do agravamento de uma doença num indivíduo, quando comparado com um indivíduo não tratado. Tal poderá ser determinado para a doença de Alzheimer, por exemplo, através da obtenção de uma deterioração mais lenta que a esperada em medidas tais como o desempenho cognitivo em pacientes não tratados (que representam a progressão esperada da doença). 0 desempenho cognitivo pode ser medido utilizando, p.ex., a Escala de Avaliação da Doença de Alzheimer (ADAS-cog) ou do Estudo Cooperativo da Doença de Alzheimer - Actividades da Vivência Diária (ADCS-ADL). Por exemplo, a típica progressão da doença em indivíduos com doença de Alzheimer ligeira representa um aumento de cerca de 1 a cerca de 3 pontos na escala ADAS-cog ao longo d e um período de tempo 17 de cerca de 6 meses. No entanto, a progressão da doença é altamente individualizada e também depende de factores tais como o estado inicial do paciente. Assim, o declive esperado de deterioração será menos acentuado para um paciente que esteja em boas condições fisicas e tenha apenas uma deficiência ligeira do que o de um paciente que esteja em piores condições fisicas e tenha uma deficiência mais pronunciada, mesmo que ambos os pacientes estejam classificados como sofrendo de doença de Alzheimer ligeira. Esta situação é analisada pelos peritos na técnica. 0 termo "tratar" também significa o aumento da taxa metabólica da glucose, ou a inibição de uma redução adicional na taxa metabólica nas regiões cortical e sub-cortical nos cérebros dos pacientes com DA ligeira a moderada, que está associado à regressão. Esta situação também pode ser avaliada através da comparação do metabolismo da glucose em pacientes tratados com o dos pacientes não tratados. Uma redução no decréscimo do metabolismo da glucose em pacientes tratados ou um decréscimo inferior ao esperado, ou estabilidade do metabolismo da glucose em pacientes tratados, comparativamente com pacientes não tratados, é indicativo de uma vantagem associada ao tratamento. Tal poderá ser determinado, p.ex., através de um controlo por tomografia de emissão de positrões (PET) ou, como calculado, p.ex., por super imposição num molde de superfície padrão e estatisticamente determinado utilizando o mapeamento paramétrico estatístico. No entanto, qualquer técnica pertinente conhecida nesta área pode ser utilizada para avaliar as alterações no metabolismo da glucose, incluindo a mri de alta resolução. 0 termo "tratar profilaticamente" também significa o uso profilático da memantina num indivíduo para prevenir o 18 18 comportamento ou eventos associados à SDAT numa DA ligeira a moderada. Os indivíduos com DA ou em risco de a desenvolver, tais como aqueles que tenham um padrão familiar de DA, podem ser identificados através de diagnóstico ou de ensaios de prognóstico de acordo com as técnicas comuns nesta área. Numa forma de realização especifica, o termo "tratar profilaticamente" refere-se à inibição (i.e.f prevenção, atraso ou alivio) da redução no metabolismo da glucose nas regiões cortical e sub-cortical dos cérebros dos indivíduos com DA ligeira a moderada ou indivíduos que apresentam este sintoma sem cumprir os outros critérios para um diagnóstico definitivo ou mesmo uma tentativa de diagnóstico de DA. 0 termo "quantidade terapeuticamente eficaz" é aqui utilizado para representar uma quantidade ou dose de memantina eficaz para melhorar, atrasar ou prevenir um sintoma, comportamento ou evento associado à SDAT em pacientes com DA ligeira a moderada. Alternativamente, uma quantidade terapeuticamente eficaz é suficiente para causar uma melhoria numa condição ou parâmetro clinicamente significativo (de acordo com a utilização pelo médico assistente de um ou mais dos respectivos conjuntos de critérios) associado à SDAT num indivíduo em necessidade da mesma. semana 24.

Um "indivíduo com resposta" é definido como um paciente para quem a alteração a partir da linha de base (Visita 2) até à semana 24 em ADAS-cog é inferior ou igual a -4. Um indivíduo com resposta em termos de ClBlC-plus é definido como um paciente para quem o ClBlC-plus corresponde a "significativamente melhor" ou "moderadamente melhor" ou "minimamente melhor" ou "sem alteração" à 19

Um "evento adverso" (EA) é determinado de acordo com o Dicionário da Organização Mundial de Saúde (WHOART), Versão 1998/Q4). Um EA que ocorre durante o período de tratamento duplo-cego foi considerado um tratamento emergente EA (TEAE) se não estiver presente antes do início da medicação para o estudo duplo-cego, ou se esteve presente antes do início da medicação do estudo duplo-cego mas aumentou em gravidade durante o período de tratamento duplo-cego. Um EA que ocorreu mais de 30 dias após a data da última medicação do estudo duplo-cego (data de início do EA - data da última medicação do estudo duplo-cego > 30) não foi contabilizado como TEAE. Um "evento adverso grave" (SAE) é tal que resulta na morte, é uma ameaça imediata à vida, requer hospitalização do paciente ou resulta em deficiência/incapacidade permanente ou significativa.

As regiões "cortical e subcortical" do cérebro incluem mas não se limitam ao córtex orbital; cingulado posterior; giro para-hipocampal posterior e retrosplénico; giro temporal superior; córtexes visuais; córtex pré-frontal dorsolateral; tálamo posterior; córtex do cerebelo; pólo temporal direito e giro temporal médio; tálamo médio direito; putamen esquerdo; parietal superior direito e córtex pré-motor direito, córtex motor esquerdo; ínsula direita; estruturas límbicas tais como a amígdala lateral, córtex orbital; a fronteira entre o giro para-hipocampal e o giro fusiforme médio; lobo temporal anterior e sistema atencional posterior; o pré-motor, a extremidade temporal parietal inferior (relacionada com a linguagem); e os córtexes pré-frontais orbital e dorsal.

Os termos "bilateral" ou "bilateralmente" referem-se a ambos os lados do cérebro a ser incluídos, ou suas regiões, enquanto que o termo "unilateral" ou "unilateralmente" se referem a apenas um lado do cérebro. 20 O termo "FDG PET" refere-se a uma imagem computorizada, utilizada para quantificar alterações na actividade metabólica dos tecidos corporais. O termo "taxa metabólica da glucose (GMR)" refere-se à rapidez com que o cérebro metaboliza a glucose. O cérebro representa aproximadamente 2% do peso corporal total, no entanto contribui para 20% da utilização total de oxigénio no corpo e 65% das necessidades de glucose (Lundgren (ed.) Acute neuroscience nursing: concepts and care. Boston: Jones & Bartlett, 1986). As diferentes estruturas do cérebro têm necessidades metabólicas diferentes. A matéria cinzenta, particularmente os lobos frontais, tem os requisitos metabólicos mais elevados. As taxas metabólicas nos lobos occipital, parietal e temporal juntamente com os gânglios basais e o cerebelo são mais baixas. O tronco cerebral tem as necessidades metabólicas mais reduzidas.

Os termos "cerca de" e "aproximadamente" geralmente significam um grau aceitável de erro ou variação para a quantidade medida, dada a natureza ou precisão das medidas. Tipicamente, os graus de erro ou variação estão compreendidos nos 20 por cento (%), preferencialmente dentro dos 10% e mais preferencialmente dentro dos 5% de um dado valor ou intervalo de valores. As quantidades numéricas aqui dadas são aproximadas a não ser quando mencionado de outra forma, o que significa que o termo "cerca de" ou "aproximadamente" pode ser deduzido quando não é expressamente mencionado.

Formulação, Dosagem e Administração A memantina (NAMENDA®) encontra-se comercialmente disponível como sal cloridrato. De acordo com a presente invenção, a forma de dosagem da memantina pode ser uma 21 formulação sólida, semi-sólida ou líquida. A formulação da memantina na forma semi-sólida ou líquida está compreendida no âmbito da técnica, uma vez que o ingrediente activo é altamente solúvel em meio aquoso. Normalmente, a substância activa, i.e., a memantina ai constituir entre 0,1 e 99% em peso da formulação, mais especificamente, entre 0,5 e 20% em peso para formulações destinadas a injecção e entre 0,2 e 50% em peso para formulações adequadas para a administração oral. A formulação farmacêutica compreende os ingredientes activos, opcionalmente em associação com os adjuvantes, diluentes, excipientes e/ou veículos inertes farmacêuticamente aceitáveis.

Para produzir formulações farmacêuticas com a combinação da invenção na forma de unidades de dosagem para aplicação oral, os compostos seleccionados podem ser misturados com um excipiente sólido, p.ex., lactose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos tais como amido da batata, amido de milho ou amilopectina, derivados da celulose, um agente ligante tal como a gelatina ou a polivinilpirrolidona, agentes desintegrantes, p.ex., glicolato de amido de milho, PVP reticulada, carmelose de sódio reticulada e um agente lubrificante tal como o estearato de magnésio, estearato de cálcio, polietilenoglicol, ceras, parafina e semelhantes e, depois, prensados em forma de comprimidos. Se são necessários comprimidos revestidos, os núcleos, preparados como acima descrito, podem ser revestidos com uma solução concentrada de açúcar que pode conter, p.ex., goma arábica, gelatina, talco, dióxido de titânio e semelhantes. Alternativamente, os comprimidos podem ser revestidos com um polímero conhecido do perito na técnica, em que o polímero é dissolvido num solvente orgânico prontamente 22 volátil ou numa mistura de solventes orgânicos. Os corantes podem ser adicionados a estes revestimentos de modo a distinguir prontamente os comprimidos que contêm diferentes substâncias activas ou diferentes quantidades dos compostos activos.

Para a formulação das cápsulas de gelatina moles, as substâncias activas podem ser co-misturadas com, p.ex., um óleo vegetal ou polietilenoglicol. As cápsulas de gelatina duras podem conter grânulos das substâncias activas utilizando quer os excipientes acima mencionados para os comprimidos, p.ex., lactose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos (p.ex., amido da batata, amido de milho ou amilopectina), derivados da celulose ou gelatina. Também as formas liquida e semi-sólida do fármaco podem ser enchidas nas cápsulas de gelatina duras.

As formulações em unidades de dosagem para a administração oral podem ser fornecidas em, p.ex., embalagens blister. Os comprimidos de memantina estão disponíveis em embalagens blister com 50 a 100 comprimidos.

As unidades de dosagem para aplicação rectal podem ser soluções ou suspensões ou podem ser preparadas na forma de supositórios compreendendo as substâncias activas numa mistura com uma base gorda neutra, ou cápsulas de gelatina rectais compreendendo as substâncias activas numa co-mistura com óleo vegetal ou óleo de parafina. As formulações líquidas para a aplicação oral podem estar na forma de xaropes ou suspensões, por exemplo, soluções contendo desde cerca de 0,2% a cerca de 20% em peso das substâncias activas aqui descritas, sendo o equilíbrio açúcar e uma mistura de etanol, água, glicerol e propilenoglicol. Opcionalmente, tais formulações líquidas 23 podem conter agentes corantes, agentes aromatizantes, sacarina e carboximetilcelulose como agente espessante ou outros excipientes conhecidos para um perito na técnica.

As doses diárias adequadas de memantina para o tratamento terapêutico de seres humanos são cerca de 0,01-10 mg/kg do peso corporal para a administração peri-oral e 0,001-10 mg/kg de peso corporal para a administração parentérica.

Numa forma de realização, 5 ou 10 mg de comprimidos revestidos a filme, são administrados duas vezes ao dia para um intervalo de dosagem de 10-40 mg/dia. No entanto, podem e são administradas dosagens inferiores e superiores compreendidas no intervalo de 5-100 mg/dia e no intervalo maior de 5-150 mg/dia.

Numa forma de realização preferida, a memantina é administrada dentro do intervalo e 5 mg a 100 mg por dia, preferencialmente, desde 10 a 40 mg por dia, mais preferencialmente cerca de 20 mg/dia, tal como especificado nas reivindicações 3-5.

No entanto, para qualquer composição farmacêutica utilizada na invenção, a dose terapeuticamente eficaz pode ser estimada inicialmente para modelos animais de modo a conseguir um intervalo de concentração do plasma circulante que inclui a CI50 (i.e., a concentração do composto de teste que consegue atingir metade da inibição máxima da actividade do receptor NMDA na áreas relevantes do cérebro) . As curvas dose-resposta derivadas dos sistemas animais são então usadas para determinar doses de teste para os estudos clínicos iniciais em seres humanos. Nas determinações da segurança para cada composição, a dose e a frequência da administração devem ir de encontro ou exceder as expectativas para a utilização nos ensaios clínicos. 24

Outros factores a considerar são o procedimento da dosagem, as condições de um paciente ou do sujeito animal, tais como a idade, peso corporal, sexo, sensibilidade, alimentação, período de dosagem, fármacos combinados e gravidade da doença. A dose e tempos de dosagem apropriados sob certas condições podem ser determinados pelo teste com base nos índices acima descritos mas podem ser refinados e ultimamente decididos de acordo com a opinião do médico e com as circunstâncias de cada paciente (idade, condição geral, gravidade dos sintomas, sexo, etc.) de acordo com as técnicas clínicas padrão. A toxicidade e a eficácia terapêutica das composições da invenção podem ser determinadas através de procedimentos farmacêuticos padrão em animais experimentais, p.ex., através da determinação da DL50 (a dose letal para 50% da população) e a DE50 (a dose terapeuticamente eficaz em 50% da população). O rácio de dosagem entre os efeitos terapêuticos e tóxicos é o índice terapêutico e pode ser expresso como o rácio DE5o/DL5o. As composições que exibem índices terapêuticos elevados são preferidas. A duração do tratamento pode ser a curto prazo, p.ex., várias semanas (por exemplo 10-14 semanas) ou a longo prazo até o médico assistente considerar que já não é necessária a administração adicional para obter um benefício.

EXEMPLOS A invenção também é descrita por meio de exemplos particulares. No entanto, o uso de tais exemplos é apenas ilustrativo. A invenção deve, portanto, ser limitada apenas pelas reivindicações em apêndice. 25

EXEMPLO 1: ESTUDO DUPLO-CEGO DA MEMANTINA ALEATÓRIO, CONTROLADO POR PLACEBO, PARA O TRATAMENTO DA DOENÇA DE ALZHEIMER LIGEIRA A MODERADA O estudo consistiu em 1-2 semanas de tratamento num ensaio cego com placebo, seguido de 24 semanas de tratamento duplo-cego. Os resultados foram avaliados ao longo de sete visitas clinicas; na visita de avaliação inicial, linha de base e ao fim das semanas 4, 8, 12, 18 e 24.

População de pacientes e diagnóstico. A população do estudo consistiu em pacientes externos que tinham pelo menos 50 anos de idade e foram diagnosticados com DA provável aquando da avaliação de acordo com os critérios NINCDS-ADRDA. Estes critérios consistiram no seguinte: - demência estabelecida por exame clínico e por MMSE, adicionalmente confirmados por testes neurológicos; - défices em 2 ou mais áreas de cognição; pioria progressiva da memória e de outras funções cognitivas; - sem distúrbio da consciência; - inicio entre as idades de 40-90; ausência de doenças sistémicas, tais como doenças cardiovasculares, que possam explicar as variações cognitivas.

Os critérios de suporte incluem: deterioração progressiva das funções cognitivas especificas tais como a linguagem, capacidades motoras e percepção (afasia, apraxia, agnosia, respectivamente); - actividades da vivência diária com perturbações;

Histórico familiar positivo, particularmente se documentado neuropatologicamente; - resultados laboratoriais: punção lombar normal, EEG e evidências de atrofia cerebral na CT ou MRI. 26

As características clínicas também podem incluir: - plataformas em curso clínico; - sintomas associados: depressão, insónia, incontinência, delírios, ilusões, alucinações, verborreia, acessos emocionais ou físicos, distúrbios sexuais e perda de peso; - tonicidade motora aumentada, mioclonia ou distúrbios da marcha; - ataques; - CT normal para a idade.

Estes critérios também incluem inventários tais como a escala de Hachinski (Rosen et al., Ann. Neurol. 1980; 7(5): 486-8-isquémia < 4), Escala de Classificação da Depressão de Montgomery e Asburg (MADRS<22 aquando da avaliação) e a MMSE descrita abaixo. Os testes CT ou MR de confirmação também foram conduzidos nos 12 meses posteriores à entrada. Foi obtida autorização informada por parte do paciente, pessoa encarregue do tratamento ou representante legal antes do início. Também foram obtidas amostras de sangue e urina e um exame físico completo aquando da avaliação. A população de pacientes que receberam pelo menos uma dose de memantina no ensaio duplo-cego e completaram, pelo menos, uma avaliação da eficácia pós-linha de base, quer a ADAS-cog ou a CIBIC-plus, foi designada como população "com intenção de tratar" (ITT). A população de pacientes aleatórios que receberam pelo menos uma dose da medicação no âmbito do estudo duplo-cego, foi designada como "população de segurança". A população aleatória designa todos os pacientes aleatórios no estudo. A população de pacientes e características da linha de base são apresentadas na Tabela 1, abaixo: 27

Tabela 1: (População Características de Segurança) do Ensaio e da Linha de Base População, n Placebo Memantina Total Aleatória 202 201 403 Segurança (tratada) 202 201 403 Com intenção de tratar 198 196 394 Desistência (s- \ Total 17, 30 17,90 17, 60 \ o } Desistência devida a EA 5, 00 9,50 7, 20 Idade (Anos) Média 77 78 77, 5 Mediana 78 79 79 Intervalo 51-95 53-92 51-95 Linha de base MMSE <22 Média 17, 2 17, 4 17, 3 <14, n 49 50 99 >14, n 153 151 304

Intervenções

Os pacientes foram associados ao tratamento duplo-cego durante 24 semanas, precedidas por um período iniciador de 7-14 dias num ensaio cego com placebo. 0 período iniciador teve somente o propósito de avaliar a conformidade. Os pacientes foram aleatoriamente distribuídos por grupos de memantina ou placebo em blocos permutados de quatro, de acordo com a lista de aleatorização. Na visita linha de base, foram sequencialmente atribuídos aos pacientes os números de aleatorização. Durante o ensaio não foi revelado qualquer código de aleatorização individual de um paciente. Os códigos do tratamento foram revelados no final do estudo, após a base de dados se encontrar bloqueada. 28

Este estudo foi conduzido como um estudo de dose fixa. Todos os pacientes associados ao grupo da memantina receberam uma dose inicial de 5 mg/dia; a dose foi titulada em incrementos semanais de 5 mg até uma dose final de 20 mg/dia (administrada na forma de dois comprimidos de 5 mg, duas vezes ao dia). O fármaco estudado foi fornecido na forma de embalagens blister contendo a medicação em estudo mascarada, de tal modo que os comprimidos de placebo e da memantina eram visualmente idênticos e todos os pacientes receberam quatro comprimidos do fármaco estudado por dia (em combinações de comprimidos de memantina com 5 mg e comprimidos equivalentes de placebo). Os ajustes da dose transiente foram permitidos entre as semanas 3 e 8, para os pacientes que experimentaram eventos adversos que limitaram a dose. No entanto, foi pedido a todos os pacientes que recebessem a dose alvo de 20 mg/dia ao final da semana 8. Os pacientes incapazes de tolerar a dose alvo à semana 8 foram descontinuados do estudo. Não foi administrado nenhum outro antagonista do receptor NMDA como medicação concomitante pela população de pacientes.

Análise estatística. Para as medições de eficácia primárias (p.ex., alteração desde a linha de base (visita 2) até à semana 24 nos resultados totais ADAS-cog da população ITT) a comparação entre a memantina e o placebo foi realizada utilizando uma análise por duas vias de covariância (ANCOVA) com o grupo de tratamento e o centro como os dois factores e os resultados da linha de base como covariante. Ambas as abordagens por imputação da Última Observação Levada a Termo(LOCF)e pelos Casos Observados (OC) foram realizadas à semana 24. 29 A classificação CiBiC-plus foi analisada utilizando o teste CMH, controlando para o centro de estudo (35 centros totais). As estatísticas descritivas foram calculadas por visita.

Para as medições de eficácia secundárias, a comparação entre a memantina e o placebo foi realizada utilizando a análise por duas vias da covariância (ANCOVA) com o grupo de tratamento e o centro como os dois efeitos principais e os resultados da linha de base como covariantes. As estatísticas descritivas foram calculadas por visita. Novamente, todas as análises foram realizadas utilizando ambas as abordagens por imputação da Última Observação Levada a Termo(LOCF)e pelos Casos Observados (OC).

Os resultados da ANCOVA foram resumidos utilizando o método dos mínimos quadrados (LS) para cada grupo de tratamento com o correspondente erro padrão (SE), a diferença do tratamento intermédio (semana 2-24) no método dos mínimos quadrados com um intervalo de confiança correspondente a 95% e o valor p do tratamento intermédio corresponde à soma dos quadrados SAS Tipo III.

Eficácia. As melhorias estatísticas nos parâmetros de eficácia primários do ADAS-cog e do CIBIC-plus foram conseguidas através da análise LOCF na população ITT, com um valor p de 0,003 e 0,004, respectivamente. Ver a Tabela 2, abaixo:

Tabela 2: Eficácia à Semana 24 (População ITT)

Análise LOCF Análise OC Diferença* Valor p Diferença* Valor p ADAS-cog -1,9 0,003 -1,1 0,130 CIBIC+ -0, 32 0,004 -0, 26 0,030 ADCS-ADL 0,1 0,890 0, 0 0, 975 NPI total -3,5 0,011 -2,1 0,143 *: Memantina menos placebo, com base no valor médio para o CIBIC+ e valor médio LS para o ADAS-cog, ADL e NPI total 30

De um modo notável, tal como determinado por ClBIC-plus e análise LOCF na população ITT, dos 196 pacientes aleatorizados para a memantina, 9 demonstraram uma "melhoria significativa" e 27 demonstraram uma "melhoria moderada" quando comparada com 7 e 21 na população aleatorizada para o placebo (198) . De um modo semelhante, 18 e 1 da população tratada com memantina demonstraram uma pioria moderada ou uma pioria significativa, respectivamente, quando comparados com 34 e 3, respectivamente, do grupo tratado com placebo (dados não apresentados). Por análise OC, 8 pacientes tratados com memantina exibiram uma melhoria moderada e 24 exibiram uma melhoria mínima, quando comparados com 7 e 19 pacientes, respectivamente, na população tratada com placebo. Além disso, 1 paciente tratado com memantina demonstrou uma pioria significativa quando comparado com 3 do grupo placebo e 17 pacientes tratados com memantina comparados com 27 pacientes tratados com placebo apresentaram uma pioria moderada (dados não apresentados). A população dos indivíduos que responderam ao CIBIC-plus e ADAS-cog foi comparada com a dos que não responderam para avaliar o efeito placebo. Tal como apresentado na Tabela 3, abaixo, a análise por CIBIC-plus de acordo com a LOCF demonstrou que 100 pacientes designados como tendo respondido, receberam o placebo, enquanto 132 receberam memantina e 97 descritos como não tendo respondido receberam placebo enquanto apenas 64 dos que não responderam receberam memantina. Foram obtidos resultados semelhantes com análise OC a partir do CIBIC-plus, onde 85 indivíduos que responderam receberam placebo e 108 receberam memantina e 81 dos que não responderam receberam placebo e 56 receberam memantina. 31

Tabela 3: Indivíduos com resposta a CIBIC+ e ADAS-cog a 31 ITT) Análise LOCF Pla/Mem Valor p 100/132 0,001 97/64 40/47 0,352 158/148 isposta em ADAS- semana 24 (População cibic+ Com resposta Sem resposta ADAS-cog Com resposta Sem resposta Nota: Indivíduos com

Análise OC Pla/Mem Valor p 85/108 0,007 81/56 33/34 0,846 129/126 >g: alteração desde a linha de base no ADAS-cog total < 4. Indivíduos com resposta em CIBIC+: classificações CIBIC+ = 1, 2, 3, 4 (sem alteração ou melhoria)

Da população de pacientes de segurança, cerca de 66% tinha tomado previamente pelo menos um medicamento antes deste estudo (nenhum paciente tinha sido administrado com qualguer medicamento anti-demência durante um mês antes do início deste estudo). Destes, cerca de 69% dos pacientes tratados com placebo e 62% dos pacientes tratados com memantina tinham estado sob medicação prévia para a demência. Destes, cerca de 65% dos indivíduos tratados com placebo e 59% dos indivíduos tratados com memantina usaram um AChEI tal como o donezepil, galantamina ou rivastigmina. Estes resultados mostram que a memantina foi eficaz para os indivíduos com SDAT ligeira a moderada em cujo tratamento prévio com outros fármacos anti-demência, em particular com AChEls, foi descontinuado.

Os resultados foram apresentados tão cedo como à semana 8, por LOCF, quando a variação pelo método dos mínimos quadrados do grupo aleatorizado com placebo, e medida usando o ADAS-cog, foi de 0,2 e a do grupo aleatorizado com memantina foi de -1,2 (valor p de 0,003). À semana 12, o 32 método dos mínimos quadrados foi de -0,1 para o grupo tratado com placebo e -1,4 para o grupo tratado com memantina (p = 0,009).

As medições OC do ADAS-cog também mostraram melhorias significativas à semana 8 na população tratada com memantina, onde o método dos mínimos quadrados foi -1,1 comparado com 0,2 para o placebo (p = 0,006).

De um modo semelhante para o CIBIC-plus, foi conseguida uma melhoria estatisticamente significativa no grupo tratado com memantina, quando comparado com o placebo à semana 12, utilizando LOCF e OC.

Para a NPI total, a signif icância utilizando LOCF foi conseguida à semana 24. Dos critérios NPI individuais, três foram significativamente melhores no grupo tratado com memantina, quando comparado com o grupo tratado com placebo. A consecussão da significância estatística na classificação NPI total é atribuída a um benefício sub-limite em vários critérios, não apenas aos três critérios que mostraram uma variação significativa, individualmente. A falha em observar estatisticamente uma variação significativa em ACDS-ADL pode ser devida a uma selecção particular de 23 questões ou simplesmente ao facto deste tipo de população de pacientes (com DA ligeira a moderada) não apresentar ainda uma deterioração grave nos vários sintomas que constituem os critérios de avaliação. Em qualquer circunstância, uma falha prévia de um estudo clínico para demonstrar que a memantina conferia qualquer benefício adicional relativamente ao donepezil em pacientes com DA ligeira a moderada (especialmente após o sucesso de um estudo semelhante em pacientes com DA moderada a grave) 33 teria desencorajado os peritos na técnica de utilizar a memantina na população com DA ligeira a moderada.

Cada uma das considerações seguintes e todas elas tornam os presentes resultados clínicos inesperados.

EXEMPLO 2: OS EFEITOS DA MEMANTINA NO METABOLISMO DA GLUCOSE NO CÉREBRO EM DOENÇA DE ALZHEIMER LIGEIRA A MODERADA

Tratamento com fármaco. Tal como acima mencionado, os pacientes foram aleatorizados para receber 20 mg/dia (10 b.i.d.) de memantina ou de placebo durante 24 semanas. As análises PET foram realizadas a 10 (5 recebendo memantina e 5 recebendo placebo) pacientes na linha de base e ao final da semana 24.

Aquisição da análise PET. Os indivíduos foram analisados por PET na Universidade da Califórnia, no Centro de

Imagiologia Cerebral Irvine, utilizando um analisador GE 2048-15B específico para a cabeça. Foram obtidas trinta secções transversais com intervalos de 6,5 mm (15 em cada um de dois conjuntos) de modo a cobrir a totalidade do cérebro. A correcção da atenuação foi realizada uma imagem de transmissão utilizando uma fonte de cavilha 68Ge. Foi utilizada uma máscara facial termoplástica para manter o indivíduo estável durante os 60 minutos de duração da captação da imagem total. As imagens foram reconstruídas com um branco e uma imagem de transmissão. A contagem da imagem PET foi utilizada para as análises do estudo e ajustada para as diferenças globais intra-indivíduo, utilizando a normalização (escala proporcional).

Metodologia e Análise da Imagem PET. As diferenças na captação FDG regional foram analisadas utilizando o 34 software SPM99 (Departamento de Boas Vindas de Neurologia Cognitiva, Londres, Reino Unido), implementado na plataforma Matlab (MathWorks Inc., Sherborn, MA). Os mapas de parâmetros estatísticos (SPMs) são processos estatísticos espacialmente estendidos que são construídos para testar hipóteses acerca dos efeitos regionalmente específicos nos dados de neuroimagiologia. 0 mapeamento paramétrico estatístico combina o modelo linear geral e a teoria de campos aleatórios gaussianos para fazer inferências estatísticas acerca dos efeitos regionais. As imagens foram espacialmente normalizadas utilizando uma transformação afim de doze parâmetros, estimada por minimização da soma residual dos quadrados entre cada análise e uma imagem padrão ou referência conforme com o espaço padrão definido por Talairach e Tournoux. A matriz da imagem original obtida a 256 x 256 x 30 com um tamanho de voxel com 4,5 mm x 4,5 mm x 6,5 mm numa separação de planos em que a matriz transformada e redividida numa matriz com 79 x 95 x 68 e um tamanho de voxel de 2 mm x 2 mm x 2 mm numa separação de planos correspondendo mais aproximadamente ao espaço anatómico padrão Talairach e foram regularizados usando um núcleo Gaussiano isotrópico (5 mm FWHM). Antes da inferência estatística, foram adaptadas imagens a um formato canónico normal para contribuir para as variações globais entre indivíduos ao longo do tempo (escalarização proporcional).

Para testar as hipóteses relativamente aos efeitos de condições específicas regionais, as estimativas foram comparadas utilizando contrastes lineares. O conjunto resultante de valores de voxel para cada contraste representa um mapeamento paramétrico da estatística t, SPM(t), o qual foi transformado numa distribuição normal unitária SPM(z) e limitada a p<0,025 não corrigido. Os focos resultantes foram então caracterizados em termos da 35 altura do pico (u) . A significância de cada região foi estimada com base na probabilidade de que a altura do pico observada pode ter ocorrido por probabilidade P (Zmax>u). Como a intensidade máxima e a extensão espacial de uma região acima de u não são independentes, uma simples correcção "Bonferroni" para múltiplas comparações seria inapropriada. De um modo concordante, os limites da extensão espacial com base na teoria do campo aleatório Gaussiano foi realizada a 10 voxels para corrigir as múltiplas comparações. A localização anatómica das regiões significativas foi conseguida através da comparação com o atlas de Talaraich e Tournoux e a confirmação por um neuroanatomista que não teve conhecimento da associação dos pacientes aos grupos. As coordenadas de Talairach e Tournoux são fornecidas entre parêntesis, a seguir às regiões do cérebro relevantes. Deve ser notado, no entanto, que a presente tecnologia de imagiologia PET não permite localizações anatómicas precisas para determinados núcleos sub-corticais e áreas corticais sub-lobulares. Algumas abordagens aplicaram o co-registo compreendido nos moldes MRI individuais de modo a auxiliar na verificação da localização anatómica. Tais moldes não estiveram disponíveis neste estudo. A interpretação por um neuroanatomista sem conhecimento deste estudo ajudou na verificação anatómica através do emprego de uma interpretação dinâmica dos circuitos cerebrais, com base nas estruturas anatómicas conhecidas e alterações subsequentes no metabolismo regional entre secções transversais adjacentes. Técnica de Denominação de Imagens Snodgrass. Vários estudos de capacidades semânticas na demência do Tipo Alzheimer sugere que as suas anormalidades semânticas podem afectar certas categorias do conhecimento. Na presente invenção, 36 todos os pacientes que foram sujeitos a análise PET foram avaliados durante a imagiologia, utilizando a técnica de activação da Denominação de Imagens Snodgrass. A recorrência a uma técnica durante a captação FDG foi utilizada para o aumento da imagem no hipocampo e no lobo temporal. Esta Técnica de Activação da Denominação de Imagens Snodgrass é sensível à denominação do objecto, o que é prejudicado na DA ligeira a moderada. A Técnica de Activação da Denominação de Imagens Snodgrass e a análise do desempenho foi baseada, em parte, na velocidade da identificação e articulação do nome que corresponde a um conjunto de 260 imagens (Snodgrass e Vanderwart, J. Experimental Psychology: Human Learning and Memory 1980; 6(2): 174-215). As imagens são desenhos lineares a preto e branco, executados de acordo com um conjunto de regras que proporcionam consistência de representação gráfica. As imagens foram padronizadas em quatro variáveis de relevância central para a memória e processamento cognitivo:

Resultados

Na condição placebo vs. linha de base (Figura 1), a maioria das alterações são decréscimos em GMR bilateralmente através das regiões cortical e subcortical. Estas incluem decréscimos bilaterais no córtex orbital, cingulado posterior, giro para-hipocampal posterior e retrosplénico, giro temporal superior, córtexes visuais, córtex pré-frontal dorsolateral, tálamo posterior e córtex do cerebelo. Os decréscimos unilaterais foram observados no pólo temporal direito e no giro temporal médio, tálamo médio direito, putamen esquerdo, parietal superior direito e córtex pré-motor direito, córtex motor esquerdo e ínsula direita. Os aumentos limitados foram demonstrados nas estruturas límbicas tais como a amígdala lateral, o córtex 37 orbital e a fronteira entre o giro para-hipocampal e o giro fusiforme médio e o lobo temporal anterior.

Nos pacientes tratados com memantina (Figura 2), os aumentos metabólicos foram observados bilateralmente através do SNC, incluindo o córtex cerebral, cerebelo e tronco cerebral. No córtex cerebral, são encontrados aumentos superiores no hemisfério direito, assim como bilateralmente no córtex orbital, córtexes visuais, córtex parietal superior e inferior, cingulado posterior, giro para-hipocampal posterior e retrosplénico, córtexes pré-frontal médio e do cingulado anterior, córtex pré-motor e córtex pré-frontal dorsal. Subcorticalmente, os aumentos estiveram presentes numa vasta região dos núcleos da ponte esquerda, o tecto direito, a região nuclear vermelha/núcleo subtalâmico esquerdo e o putamen direito. Uma região isolada do córtex visual esquerdo e do putamen esquerdo exibiu decréscimos no metabolismo da glucose.

Considerando a Técnica de Activação da Denominação de Imagens Snodgrass, os indivíduos tratados com memantina foram capazes de desempenhar melhor a tarefa associada a esta técnica do que o esperado pela probabilidade. Não houve diferença significativa no desempenho Snodgrass entre os dois grupos de tratamento.

Discussão

Neste estudo piloto, foi demonstrado que os pacientes tratados com placebo geralmente apresentaram os decréscimos metabólicos esperados na maioria das áreas corticais ao longo do período das 24 semanas. Também houveram aumentos metabólicos ligeiros em algumas áreas límbicas (p.ex., no córtex orbital e nas estruturas do lobo temporal anterior, tal como anteriormente apresentado (Potkin et al., int J órtexpsychopharmacol. 2001; 4(3):223-30). No córtex 38 occipital médio, alguns decréscimos metabólicos também foram observados nos pacientes tratados com placebo, no presente estudo. Isto surge em contraste com os aumentos metabólicos ligeiros no pólo occipital observados no nosso estudo anterior. As alterações metabólicas observadas nos pacientes tratados com placebo foram consistentes com o funcionamento diminuído do sistema atencional, especialmente do sistema atencional posterior (tecto, tálamo posterior, cingulado posterior e lóbulo parietal superior e precúneo).

Foi observado um padrão inteiramente diferente nos indivíduos tratados com memantina. Em geral, as áreas que apresentaram decréscimos estatisticamente significativos nos pacientes tratados com placebo apresentaram um aumento metabólico. Estas áreas de metabolismo acrescido subsequente à memantina incluem estruturas corticais do sistema atencional anterior e posterior, assim como o pré-motor, parietal inferior (relacionado com a linguagem), extremidade temporal e os córtexes orbital e pré-frontal dorsal. Adicionalmente, foram verificados aumentos isolados unilateralmente no tecto assim como nos gânglios basais/estruturas extra piramidais (núcleos da ponte, região nuclear vermelha/subtalâmica, putamen e cerebelo). 0 uso da PET para documentar os efeitos do tratamento tem vantagens distintas ao ser capaz de examinar variações regionais no metabolismo do cérebro, ao longo do tempo. Estas medições oferecem vantagens relativamente às medições de diagnósticos correntes, p.ex., ClBIC-plus e ADAS-cog. Por exemplo, o ClBIC-plus é dependente das observações da pessoa encarregue do tratamento, o que pode ser afectado pelas flutuações nas capacidades dessa pessoa. 0 FDG PET ultrapassa algumas destas limitações. 39

Adicionalmente, todos os indivíduos foram capazes de desempenhar melhor a tarefa associada à Técnica de Activação da Denominação de Imagens Snodgrass do que o esperado pela probabilidade; consequentemente, a tarefa não sofreu quer do efeito tecto, quer do efeito chão, ao contrário de muitas das tarefas de memória. Esta característica do procedimento teste protege contra a motivação para a apatia e desencorajamento como factores interferentes com o desempenho. Não houve diferença significativa no desempenho Snodgrass; portanto, o desempenho não explica as evidências observadas. A memantina, um antagonista NMDA não competitivo com eficácia demonstrada em pacientes com DA ligeira a moderada, também foi eficaz para o tratamento da DA ligeira a moderada e pode reverter as alterações metabólicas esperadas associadas à regressão na DA.

Lisboa, 10 de Novembro de 2010.

Claims (6)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Uso da memantina ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável na produção de um medicamento para o tratamento monoterapêutico da doença de Alzheimer ligeira a moderada, em que o medicamento é produzido para a administração da memantina numa dose inicial de 5 mg/dia, aumentando semanalmente em 5 mg/dia até uma dose final de 20 mg/dia.

2. Uso da memantina ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável na produção de um medicamento para o tratamento monoterapêutico da doença de Alzheimer ligeira a moderada, em que o medicamento é produzido para administração a indivíduos com doença de Alzheimer ligeira a moderada, que tenham sido previamente tratados com um inibidor da acetilcolinesterase mas tenham descontinuado o referido tratamento prévio, pelo menos, um dia antes de iniciar a administração da memantina.

3. Uso de acordo com o reivindicado na reivindicação 2, em que o medicamento é produzido para administração da memantina numa dose compreendida no intervalo de 5 a 100 mg/dia.

4. Uso de acordo com o reivindicado na reivindicação 3, em que a referida dose está compreendida no intervalo de 10 a 40 mg/dia.

5. Uso de acordo com o reivindicado na reivindicação 4, em que a referida dose é cerca de 20 mg/dia.

6. Uso de acordo com o reivindicado na reivindicação 2, em que o medicamento é produzido para administração da memantina numa dose inicial de 5 mg/dia, aumentando 2 semanalmente em 5 mg/dia até atingir uma dose final de 20 mg/dia. Lisboa, 10 de Novembro de 2010.